專利名稱：：酮咯酸氨丁三醇注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種新的非甾體抗炎藥醐咯酸氨r三醇的注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：兩咯酸氨丁三醇(KetorolacTromethamine)是由美國(guó)Syntex公司開發(fā)的吡咯酸衍生物，并于l的O年在意大利首先上市的新的非裕體抗炎藥，能有效抑制前列腺素(PG)合成，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱及抻制血小板聚集作用。其鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度近似阿司匹林，肌注后鎮(zhèn)痛作用近似中等量嗎啡，但有不抑制呼吸也無成癮的特點(diǎn)，口服和注射均有效，無局部剌激性。臨床適用于需要阿片水平鎮(zhèn)痛藥的急性較嚴(yán)重疼痛的短期治療，通常用于手術(shù)后鎮(zhèn)痛，不適用于輕度或慢性疼痛的治療。臨床上用翻咯酸氨丁三醇鹽，傳統(tǒng)兩咯酸氨丁三醇注射液的生產(chǎn)工藝中使用氯化鈉作為滲透壓調(diào)節(jié)劑，但在臨床使用中受到限制，對(duì)于臨床上需要限制鈉鹽的患者則不能使用，同時(shí)按照酮咯酸氨丁三醇為主藥、氯化鈉為滲透壓調(diào)節(jié)劑、乙醇為溶液穩(wěn)定劑及氫氧化鈉為pH調(diào)節(jié)劑的處方制備時(shí)，生產(chǎn)的酮咯酸氨丁三醇注射液容易變色，安瓿內(nèi)壁易出現(xiàn)白點(diǎn)結(jié)晶使澄明度檢査不合格，同時(shí)有關(guān)物質(zhì)含量在生產(chǎn)過程中也會(huì)增大。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明克服兩咯酸氨丁三醇注射液在傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝上技術(shù)的不足，用丙二醇作溶劑，可以很好的解決安瓿內(nèi)壁易出現(xiàn)白點(diǎn)結(jié)晶和傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)的翻咯.酸氨丁三醇注射液易變色的問題，而且用HPLC檢淵得有關(guān)物質(zhì)含量明顯減少。在車間實(shí)際的大生產(chǎn)中如果參考國(guó)外的制劑處方工藝(主要處方為主藥酮咯酸氨丁三醇、無水乙醇、氯化鈉、甘露醇(可不加)、氫氧化鈉、注射用水)，當(dāng)在實(shí)驗(yàn)室小試時(shí)，各種質(zhì)量指標(biāo)基本都能達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量要求，但是在實(shí)際車間生產(chǎn)時(shí)卻十分不理想，可能是由于國(guó)產(chǎn)的的安瓿瓶質(zhì)量達(dá)不到國(guó)外的質(zhì)量，在實(shí)際生產(chǎn)時(shí)最終滅菌后極宜產(chǎn)生白色的小點(diǎn)使得澄明度不合格，給實(shí)際生產(chǎn)帶來很大的困難。本發(fā)明的酮咯酸氨丁三醇注射液中加入丙二醉不僅可以作為溶劑，并且和水以及乙醇組成復(fù)合溶劑系統(tǒng)，而且在加入丙二醇以后不僅使得注射液的穩(wěn)定性得到了很大的提高，而且處方制劑滅菌后的白色小點(diǎn)得到最大程度的改善，是制備工藝穩(wěn)定可靠，同時(shí)又對(duì)丙二醇的用量進(jìn)行了優(yōu)化處理，最終得到丙二醇的最佳用量。丙二醇的常規(guī)用法多是作為溶劑或是增溶劑來使用，但是在本發(fā)明中采用丙二醇得到了意想不到的效果，丙二醇不僅具有增溶效果，更使酮咯酸氨丁三醇注射液的澄明度得到改善，制劑穩(wěn)定性良好?？梢酝耆苊鈧鹘y(tǒng)工藝生產(chǎn)滅菌后中所產(chǎn)生的白色小點(diǎn)。本發(fā)明的兩咯酸氨丁三醇注射液包括主藥闌咯酸氨丁三醇、溶劑丙二醇和藥用無水乙醇、PH調(diào)節(jié)劑NaOH溶液及注射用水藥用載體，其中丙二醇在處方中含量在1%~60%的范圍內(nèi)。丙二醇在處方中的含量范圍優(yōu)選為20%~40%,其中丙二醇為l,2-丙二醇。本發(fā)明的兩咯酸氨丁三醇注射液的制備方法具體如下1)稱取處方量主藥、藥用無水乙醇，用少量注射用水?dāng)嚢柚镣耆芙?，后加入處方量丙二醇并補(bǔ)加注射用水至80%處方量，攪拌均勻，NaOH溶液粗調(diào)PH值6.8左右。2)加入針用活性炭攪拌，脫碳過濾。補(bǔ)加注射用水至處方量，NaOH溶液調(diào)至最終PH值7.20~7.30，微孔濾膜過濾至藥液澄清，檢測(cè)半成品含量。3)向每支潔凈的安瓿中充氮瞎裝合格藥液，封口，裝盤。4〉在100'C流通蒸汽下滅菌45分鐘。5)對(duì)滅菌后藥品進(jìn)行燈檢，合格品包裝入庫(kù)。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一歩詳細(xì)說明，但本發(fā)明的范圍并不局限于此，普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的一般修飾和改變均在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實(shí)施例1處方酮咯酸氨丁三醇600g藥用無水乙醇2000g1，2-丙二醇5Llmol/LNaOH溶液適量補(bǔ)加注射用水至_制成細(xì)oo支制備工藝1.稱取處方蛩主藥、藥用無水乙醇，用少量注射用水?dāng)嚢柚镣耆芙?，后加入處方量丙二醇并補(bǔ)加注射用水至80%處方量，攪拌均勻，lmol/I.NaOH溶液粗諷PH值6.8左右。2.加入針用活性炭撹拌20分鐘，脫碳過濾。補(bǔ)加注射用水至處方量，lmol/LNaOH溶液調(diào)最終PH值7.20-7.30，微孔濾膜過濾至藥液澄清，檢測(cè)半成品含量。3.向每支潔凈的安瓿中充氮皤裝lml合格藥液，封口，裝盤。4.在100X:流通蒸汽下滅菌45分鐘。5.對(duì)滅菌后藥品進(jìn)行燈檢，即得。實(shí)施例2處方兩咯酸氨丁三醇600g藥用無水乙醇2000g1,2-丙二醇2Llmol/LNa0H溶液適量補(bǔ)加注射用水至_g^k制成20000支制備工藝1.稱取處方量主藥、藥用無水乙醇，用少量注射用水?dāng)嚢柚镣耆芙?，后加入處方量丙二醇并補(bǔ)加注射用水至80%處方量，攪拌均勻，lmol/LNaOH溶液粗調(diào)PH值6.8左右。2.加入針用活性炭挽拌20分鐘，脫碳過濾。補(bǔ)加注射用水至處方量，lmol/LNaOH溶液調(diào)最終l，H值7.20~7.30，微孔濾膜過濾至藥液澄清，檢測(cè)半成品含量。3.向每支潔凈的安瓿中充氮罐裝lml合格藥液，封口，裝盤。4.在100'C流通蒸汽下滅菌45分鐘。5.對(duì)滅菌后藥品進(jìn)行燈檢，即得。實(shí)施例3處^r:酮咯酸^丁三醉6oog藥用無水乙醇200()g1，2-丙二醉12Llmol/LNaOH溶液適量補(bǔ)加注射用水至_制成20000支制備工藝1.稱取處方量主藥、藥用無水乙醇，用少量注射用水撹拌至完全溶解，后加入處方量丙二醇并補(bǔ)加注射用水至洲％處方量，攪拌均勻，1mol/LNaOH溶液粗調(diào)PH值6.8左右。2.加入針用活性炭攪拌20分鐘，脫碳過濾。補(bǔ)加注射用水至處方量，lmol/LNaOH溶液調(diào)最終PH值7.20-7.30,微孔濾膜過濾至藥液澄清，檢測(cè)半成品含量。3.向每支潔凈的安瓿中充氮瞎裝lml合格藥液，封口，裝盤。4.在100TC流通蒸汽下滅菌45分鐘。5.對(duì)滅菌后藥品進(jìn)行燈檢，即得。實(shí)施例4對(duì)翻嗜酸ft丁三醉注射液的考察試獫L樣品試制按本發(fā)明實(shí)施例1的處方工藝試制樣品四批，批號(hào)分別為070506(4146支)，070508(4220支)，070510(4301支)，070512(4187支)。經(jīng)檢驗(yàn)四批樣品均符合要求。2.考察項(xiàng)目2.1光照試驗(yàn)和高溫試驗(yàn)將樣品除去外包裝，取經(jīng)過全檢合格的稱咯酸氨丁三醇注射液(批號(hào)為070506)分別置于強(qiáng)光照射(4500士500Lx)、高溫(60'C)下放置10天，于第5天和IO天分別取樣測(cè)定，并與O天同批樣品數(shù)據(jù)對(duì)照，結(jié)果見表K表2。表1高溫(&or)試驗(yàn)結(jié)果時(shí)糾外觀性狀PH值澄明度有關(guān)物質(zhì)(％)含量(％)o天微黃色澄明液體+7.26符合規(guī)定0.2199.85天微黃色澄明液體+7.25符合規(guī)定0.2499.910天微黃色澄明液體"7.23符合規(guī)定().2999.8從以上結(jié)果著出，本品在除去外包裝，6()'C高溫條件下放置10天，其外觀性狀、PH值、有關(guān)物質(zhì)及含量均無明顯變化。表2光照(4500土500Lx)試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>從以上結(jié)果看出，本品在除去外包裝，于強(qiáng)光照射(4500士500Lx)條件下有關(guān)物質(zhì)含量略有升高，但仍在規(guī)定范圍以內(nèi)。通過光照和高溫影響因素考察試驗(yàn)結(jié)果表明，注射液樣品對(duì)熱、光基本穩(wěn)定，根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明本品釆用一般包裝，遮光貯存即可。2.2加速試驗(yàn)將經(jīng)過全檢合格的S咯酸氨丁三醇注射液(批號(hào)為070506〉置于40TC土21C/RH75先土5b的恒溫恒濕箱內(nèi)儲(chǔ)存六個(gè)月，于第l、2、3、6月末各取樣一次檢査，并與0天同批樣品數(shù)據(jù)對(duì)照，結(jié)果見表3。表3加速試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>經(jīng)過6個(gè)月的加速試驗(yàn)后，試驗(yàn)結(jié)果表明，與試驗(yàn)前相比，本注射液的PH值基本穩(wěn)定，變化在正常范圍內(nèi)，有關(guān)物質(zhì)和有效成分含量基本穩(wěn)定。2.3長(zhǎng)期試驗(yàn)將經(jīng)過全檢合格的兩咯酸氨丁三醇注射液(批號(hào)為070506)置于室溫放置12個(gè)月，于第1、3、6、9、12月末各取樣一次檢查，并與0天同批樣品數(shù)據(jù)對(duì)照，結(jié)果見表4。表4長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果<table>complextableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>經(jīng)過12個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)后，試驗(yàn)結(jié)果表明，與試驗(yàn)前相比，本注射液的PH值基本穩(wěn)定，變化在正常范圍內(nèi)，有關(guān)物質(zhì)和有效成分含量基本穩(wěn)定。3.試驗(yàn)結(jié)論由本發(fā)明制備工藝制備的稱咯酸氨丁三醇注射液在以上影響因素試驗(yàn)結(jié)果中表明在光照試驗(yàn)、高溫試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)的條件下，其PH基本穩(wěn)定在正常范圍內(nèi)變化，主藥含量變化穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)含量變化有升高，但仍在規(guī)定的范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.一種酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于所述的酮咯酸氨丁三醇注射液包括主藥酮咯酸氨丁三醇和溶劑丙二醇，其中丙二醇在處方中含量在10％～60％的范圍內(nèi)。2.如權(quán)利要求1所述的兩咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于丙二醇在處方中的含量范圍為20%~40%。3.如權(quán)利要求1所述的翻咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于所述的丙二醇為1，2-丙二醇。4.如權(quán)利要求1所述的S咯酸氨丁三醇注射液的制備方法，其特征在于1)稱取處方量主藥、藥用無水乙醇，用少量注射用水?dāng)嚢柚镣耆芙?，后加入處方量丙二醇并補(bǔ)加注射用水至80%處方量，攪拌均勻，NaOH溶液粗調(diào)PH值6.8左右。2)加入針用活性炭撹拌，脫碳過濾。補(bǔ)加注射用水至處方量，NaOH溶液調(diào)至最終PH值7.20~7.30,微孔濾膜過濾至藥液澄清，檢測(cè)半成品含量。3)向每支潔凈的安瓿中充氮鐮裝合格藥液，封口，裝盤。4)在100℃流通蒸汽下滅菌45分鐘。5)對(duì)滅菌后藥品進(jìn)行燈檢，即得。全文摘要酮咯酸氨丁三醇是由美國(guó)Syntex公司開發(fā)的吡咯酸衍生物，能有效抑制前列腺素(PG)合成，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱及抑制血小板聚集作用，本發(fā)明提供一種酮咯酸氨丁三醇注射液的制備方法，使制劑的穩(wěn)定性和澄明度得到很好的改善，工藝穩(wěn)定。文檔編號(hào)A61K31/407GK101199514SQ200710113179公開日2008年6月18日申請(qǐng)日期2007年10月22日優(yōu)先權(quán)日2007年10月22日發(fā)明者趙志全申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司