專利名稱：用于經鼻內投與酮咯酸(ketorolac)的治療組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有麻醉和抗炎活性且適于經鼻內投與的治療組合物，其包括作為活性成份的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽及局部麻醉劑以減輕刺痛感并提高效能。本發(fā)明還涉及一種提供用于將所述組合物經鼻投與個體以治療疼痛的醫(yī)療方法，其中所述個體具有減輕的刺痛感且效能與已知組合物相比有所提高。
背景技術：
具有下式(I)的酮咯酸或5-苯甲?；?2，3-二氫-1H-吡咯嗪-1-甲酸 其已被人們了解多年(美國專利第4,089,969號)且作為具有鎮(zhèn)痛與抗炎作用的氨丁三醇鹽用于人類治療中。美國專利第4,089,969號以引用的形式并入本文中。
該化合物的外消旋形式以及各右旋與左旋異構體已為人們所熟知。許多醫(yī)藥上可接受的鹽也為人們所熟知，其中最常用的是氨丁三醇(2-胺基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)鹽。在下文中，名稱酮咯酸將個別地或總體地涵蓋外消旋混合物或任一光學活性化合物且將涵蓋游離酸以及上述任一者的氨丁三醇鹽或任何其它醫(yī)藥上可接受的鹽。
關于酮咯酸的文獻有很多(例如，″Ketorolac-A review of its pharmacodynamic andpharmacokinetic properties and its therapeutic potential″，Drugs 39(1)86-109，1990)。酮咯酸被描述為一種鎮(zhèn)痛活性顯著高于許多其它非類固醇抗炎藥物的藥物。最重要的是，其鎮(zhèn)痛活性與鴉片制劑例如嗎啡的鎮(zhèn)痛活性相當且沒有后者的已知副作用。
眾所周知，酮咯酸可調配為經鼻投與組合物。參見授予Recordati的美國專利第6,333,044號。然而，人們發(fā)現(xiàn)，在一些個體的鼻通道中存在能造成刺痛感或刺激的負面局部反應。盡管酮咯酸的經鼻組合物具有Recordati專利中所論述的許多優(yōu)點，但為了有助于患者接受，應最小化任何刺痛感同時不會對該經鼻調配物的藥物動力學特性造成負面影響。
已知許多物質可用作局部麻醉劑并在各種情形下局部施用以減弱疼痛感。通常已知這些局部麻醉劑在溶液中無活性且因此通常用作懸浮液或用于某種其中活性麻醉劑不溶于其中的局部調配物中。令人驚奇的是，人們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)局部麻醉劑溶液可與酮咯酸一起用于最小化當經鼻投與酮咯酸時經歷刺痛的某些人中的刺痛感。
美國專利申請公開案第2003/0022894 A1號闡述了一種供經鼻投與的組合物，其是cGMP PDE V抑制劑與局部麻醉劑的組合。如該公開案所述，在試圖投與PDE V抑制劑(例如Viagra)時存在某些問題。PDE V抑制劑是血管舒張劑，且經鼻投與會造成鼻粘膜血管的成倍擴張，且據(jù)稱此會在某些患者中引起瘙癢、刺痛、流淚或其它刺激。此劑型中所用局部麻醉劑的量通常明顯小于獲得局部麻醉所需的量。尤其是在美國專利公開案第2003/0022894 A1第 段中教示“該組合物...包含的局部麻醉劑的濃度低于市售局部表面麻醉制劑中的標準量，即其濃度低于4％(m/v)”。與此美國專利公開案的教示相反，我們發(fā)現(xiàn)由投與酮咯酸(酮咯酸不是血管舒張劑)引起的刺痛可通過在呈溶液形式的組合物中使用高于4％w/v(即，重量體積，其與質量體積m/v可互換，質量體積被定義為物質質量(″g″)除以溶液體積(″L″)乘以100％％ g/L)的量而降低從而減輕此群體中某些成員經歷的刺痛問題。
英國專利申請案第GB 2315673 A號描繪了通過經鼻內投與局部麻醉劑和5-HT1D激動劑來治療偏頭痛。其基于下述假設5-HT1D激動劑的吸收將會由于局部麻醉劑的存在而增強，此被教示為具有血管舒張作用。據(jù)稱該經增強的吸收會導致5HT1D激動劑的更快分布和更快發(fā)揮作用。未有人提供數(shù)據(jù)支持此假設，且未有人提及達到5HT1D最大濃度的時間。令人驚奇的是，人們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明的優(yōu)選調配物中酮咯酸達到其最大或峰值濃度(Cmax)的時間(Tmax)縮短了，由此可提供更優(yōu)選的疼痛緩解作用。

發(fā)明內容
本發(fā)明的一個方面是一種供經鼻投與的組合物，其包括有效量的式(I)化合物5-苯甲酰基-2，3-二氫-1H-吡咯嗪-1-甲酸 其光學活性形式、外消旋混合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽、與醫(yī)藥上可接受的稀釋劑和4％至10％(w/v)的局部麻醉劑例如鹽酸利多卡因的組合。優(yōu)選地，所述化合物是酮咯酸氨丁三醇，其以約2.5-22.5％(w/v)的量存在，麻醉劑以5％-10％w/v的量存在，且所述組合物是可噴霧水溶液。
本發(fā)明的另一方面是一種用于噴入人類個體鼻通道的組合物，其包括(a)水；(b)化合物5-苯甲?；?2，3-二氫-1H-吡咯嗪-1-甲酸、其光學活性形式、外消旋混合物、或醫(yī)藥上可接受的鹽(例如，氨丁三醇)，其中所述化合物以足以被所述個體吸收的量溶解于水中以治療疼痛或炎癥；(c)局部麻醉劑(例如，鹽酸利多卡因)，其以足以減輕由單獨將所述化合物經鼻投與所述個體引起的刺痛感的量溶解于水中；及(d)視情況其它醫(yī)藥上可接受的賦形劑。
本發(fā)明的再一方面是一種用于在需要疼痛或炎癥治療的個體中治療疼痛或炎癥的方法，所述方法包括經鼻內向所述個體投與本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的又一方面是包含于容器中的本發(fā)明組合物，所述容器配備有用于將所述組合物噴入患者鼻通道的裝置。
本發(fā)明的另一方面是化合物5-苯甲?；?2，3-二氫-1-H-吡咯嗪-1-甲酸、其光學活性形式、外消旋混合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽、與局部麻醉劑組合用于制備供經鼻投與個體以治療疼痛或炎癥的組合物的用途。
本發(fā)明所有方面的一個重要特征是所選麻醉劑是以不會負面影響酮咯酸血漿藥物動力學(PK)的量存在。


圖1顯示24小時內的平均線性及半對數(shù)血漿酮咯酸濃度曲線。
圖2顯示24小時內的平均線性及半對數(shù)血漿利多卡因濃度曲線。
具體實施例方式
所有引用專利和文獻的全文均以引用的方式并入本文中。
我們已發(fā)現(xiàn)可制備包含酮咯酸作為活性成份的鎮(zhèn)痛/抗炎調配物以治療人類個體中的疼痛和/或炎癥。該等調配物適于以治療有效量經鼻內投與個體，使得如此投與的酮咯酸能被快速且徹底地吸收，從而獲得與前述經鼻內調配物相當或優(yōu)于其的治療效果且減輕某些個體經歷的刺痛。所設計的調配物使用一定量的麻醉劑來減輕那些原本在經鼻投與時會經歷刺痛感的患者中的此種刺痛感，同時不會產生麻木感。重要的是，看起來酮咯酸的PK并未由于存在麻醉劑而受到負面影響。也就是說，血漿酮咯酸濃度對時間曲線未因麻醉劑的存在而發(fā)生顯著不利變化。令人驚奇地，優(yōu)選以5-6％w/v的量存在的麻醉劑例如鹽酸利多卡因實際上可降低酮咯酸的Tmax以達到其在個體血漿中的Cmax。此與不含鹽酸利多卡因的酮咯酸經鼻調配物相比可提供出乎意料的優(yōu)點，因為以更快的時間到達Cmax通常會為個體提供更優(yōu)選的疼痛緩解。
本發(fā)明的經鼻內調配物具有2.5-22.5％的酮咯酸濃度，例如5％-20％，優(yōu)選占最終調配物的約15％w/v。或者此可表示為25-225毫克(mg)/毫升(mL)，優(yōu)選50-200mg/mL，且最優(yōu)選150mg/mL。當然，特定賦形劑的選擇取決于期望的調配物劑型，即取決于是期望溶液以滴劑形式使用還是以噴霧形式(氣溶膠)使用或者期望懸浮液、軟膏或凝膠直接施于鼻腔。在任何情況下，本發(fā)明均能制備單劑量或多劑量劑型，從而確保施用最佳量的藥物。通常將約25-200微升本發(fā)明的可噴霧水性調配物、優(yōu)選50-100微升投與個體的一個或兩個鼻孔中。例如，向每個鼻孔中投與100μL 15％(pH7.2)w/v酮咯酸溶液可造成個體血漿中的酮咯酸高達30mg。盡管所述組合物通常每天投與四次，但在某些情況下可視需要以較低頻率投與。以介于0.5毫克(mg)/公斤(kg)/天與4mg/kg/天的量經鼻內投與本發(fā)明組合物將使酮咯酸血漿水平達到0.3-5mg/L血漿的范圍，此通常可有效治療中度至重度疼痛，無論是病理性疼痛還是神經性疼痛，例如創(chuàng)傷導致的疼痛、手術后疼痛、偏頭痛及諸如此類。通常，18歲-65歲個體可通過每天向每個鼻孔經鼻內投與4次100微升15％w/v酮咯酸溶液接受高達120mg/天的酮咯酸。青少年個體或超過65歲的個體可通過每天向每個鼻孔經鼻內投與4次50微升15％w/v酮咯酸調配物接受60mg/天的酮咯酸。12歲及以下的兒童可接受適當更低的量。
本發(fā)明調配物的優(yōu)選稀釋劑是水，且若需要可添加其它賦形劑。優(yōu)選的15％w/v酮咯酸調配物是高滲性的，即，其展示高于生物流體的滲透壓。在酮咯酸濃度較低的情況下，添加選自那些在藥劑學中常用的等滲劑可能是有用的。用于此目的的物質是(例如)氯化鈉和葡萄糖。等滲劑的量取決于期望的調配物滲透壓(考慮到活性成份的滲透作用)。通常，其介于約150至約850毫滲摩爾(mOsm)。
如果期望以懸浮液或凝膠代替溶液，可使用適當?shù)挠托曰蚰z媒劑或其中可包括一或多種優(yōu)選應能將生物粘結特性賦予聚合物材料的媒劑。
在藥劑學中可使用若干聚合物制備凝膠；以下是可提及的非限制性實例羥丙基纖維素(KLUCEL)、羥丙基甲基纖維素(METHOCEL)、羥乙基纖維素(NATROSOL)、羧甲基纖維素鈉(BLANOSE)、丙烯酸系聚合物(CARBOPOL，POLYCARBOPHIL)、黃原膠、黃蓍膠、藻酸鹽及瓊脂。括號內的字詞給出了市售產品的商品名。
其中的某些物質例如羧甲基纖維素鈉(通?？s寫為CMC鈉)及丙烯酸系聚合物具有顯著的生物粘結性質且在需要生物粘結性時是優(yōu)選的。
適于經鼻內投與酮咯酸的其它調配物可通過將能夠隨溫度改變組合物流變特性的聚合物添加至水性媒劑中而獲得。
使用這些聚合物可獲得在室溫下呈低粘度的溶液，其可通過例如鼻噴霧施用且其粘度在體溫時會增加，從而產生一種能增加與鼻粘膜接觸更長時間的可能性的粘性流體。此類聚合物包括但不限于聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(POLOXAMER)。聚氧乙烯通常縮寫為POE，而聚氧丙烯縮寫為POP。
除了水性、油性或凝膠稀釋劑外，其它還可用于本發(fā)明組合物中的稀釋劑包括含有乙醇、異丙醇、丙二醇、聚乙二醇、其混合物或上述中的一或多種與水的混合物的溶劑系統(tǒng)。
在任何情況下，均應存在一種醫(yī)藥上可接受的緩沖劑以產生能達成產品穩(wěn)定性和耐受性的最優(yōu)pH值條件(pH值范圍介于約4至約8；優(yōu)選約6.0至7.5)。適宜緩沖劑包括但不限于三(氨丁三醇)緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑、等等。優(yōu)選地，使用磷酸鉀NF將pH值調節(jié)至7.2。
其它賦形劑包括化學增強劑，例如吸收促進劑。該等包括脂肪酸、膽汁酸鹽及其它表面活性劑、梭鏈孢酸、溶血磷脂、環(huán)肽抗生素、防腐劑、羧酸(抗壞血酸、氨基酸)、甘草次酸、o-酰基肉堿。優(yōu)選促進劑是己二酸二異丙酯、POE(9)月桂醇、甘氨膽酸鈉及溶血磷脂酰膽堿，其經證明特別具有活性。
可用于本發(fā)明組合物中的另一賦形劑為螯合劑，即，主要結合可影響活性成份穩(wěn)定性或活性的二或三價金屬離子(例如鈣)的物質。業(yè)內技術人員可通過參閱最近版本的″Remington′s Pharmaceutical Sciences″而了解螯合劑。一種優(yōu)選的螯合劑是乙二胺四乙酸鈉(EDTA鈉)，USP。
最后，本發(fā)明組合物優(yōu)選包含能確?；钚猿煞菸⑸锓€(wěn)定性的防腐劑。適宜防腐劑包括但不限于對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉、苯甲醇、苯扎氯銨及氯丁醇。
優(yōu)選呈溶液形式的液體酮咯酸調配物可以液滴或噴霧形式使用配備有機械閥且可能包括市售類型推進劑(例如丁烷、N2、Ar、CO2、一氧化二氮、丙烷、二甲醚、氯氟碳化合物(例如FREON)等)之噴霧器投與。適于噴霧投與的稀釋劑(例如，溶劑)是水、乙醇、二醇、甘油及丙二醇，其可單獨使用或以兩或多種之混合物形式使用。優(yōu)選地，使用水作為唯一溶劑。
可根據(jù)本發(fā)明使用的局部麻醉劑本身已為人們所熟知且列于例如Remington′sPharmaceutical Sciences 1990第1048-1056頁中。局部麻醉劑是能以可逆方式抑制感覺神經末梢興奮性或神經元在身體局限區(qū)域內對疼痛或其它感覺刺激的傳導性且不會造成永久性損害的化合物(參見J.L.McGuire(編輯)，Pharmaceuticals，第2卷，Wiley-VCH，Weinheim 2000，第539頁，以及下列各頁)。屬于本發(fā)明含義內的局部麻醉劑優(yōu)選意指列于Index Nominum 2000(International Drug Directory，ScientificPublishers Stuttgart 2000)中屬于治療類″局部麻醉劑″的物質。視所用的具體麻醉劑及患者敏感性而定，麻醉劑以4％w/v-約10％w/v的量存在。
本發(fā)明的優(yōu)選局部麻醉劑是式(II)化合物 其中R1代表H、NH2、NH(C1-6烷基)、O-C1-6-烷基或CH2Oph；R2代表O-C1-6-烷基，其可視情況具有來自由下列組成的群組的基團NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2或含有至少一個氮原子且通過其連接的飽和5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)視情況可含有一個或兩個來自由N、O、S組成的群組的其它雜原子且視情況帶有1至3個其它C1-6烷基，或R2代表(CH2)1-6-Het，其中Het代表含有至少一個氮原子且通過其連接的飽和5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)視情況可含有一個或兩個來自由N、O、S組成的群組的其它雜原子且視情況帶有1至3個其它C1-6烷基；且R3代表H、鹵素或O--C1-6-烷基。
其它有用的化合物包括式(III)的那些化合物 其中R1代表H或OH；R2代表C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2，其中橋接烷基鏈可視情況帶有一個或更多C1-6-烷基，或代表含有至少一個氮原子及視情況一個或兩個來自由N、O、S組成的群組的其它雜原子且視情況帶有1至3個其它C1-6烷基的飽和5或6元環(huán)，R3代表C16-烷基、鹵素或COOC1-6-烷基；且n代表1或2。
其它有用的化合物選自由下列組成的群組 及聚多卡醇(polidocanol)和奧布卡因(benoxinate)及其生理上可接受的鹽和/或水合物。
特別優(yōu)選的本發(fā)明局部麻醉劑是上述的那些式(II)化合物，其中R1代表H、NH2、NH-n-C4H9、O-n-C3H7、O-n-C4H9或CH2Oph；R2代表OC2H5、O-n-C4H9、O-(CH2)2N(C2H5)2、O(CH2)2N(CH3)2、或來自由下列組成的群組的基團 ；及
R3代表H、Cl、O-n-C3H7或O-n-C4H9。
其它優(yōu)選的化合物是上述的那些式(III)化合物，其中R1代表H或OH；R2代表CH2N(C2H5)2、CHCH3NH-n-C3H7、CH2NH-n-C4H9或來自由下列各基團組成的群組的基團 R3代表CH3、Cl或COOCH3；n代表1或2；以及奧布卡因和其生理上可接受的鹽和/或水合物。
本發(fā)明可使用的特別優(yōu)選的局部麻醉劑是苯佐卡因(benzocaine)、氨苯丁酯(butambene)、哌羅卡因(piperocaine)、鹽酸哌羅卡因、普魯卡因(procaine)、鹽酸普魯卡因、氯普魯卡因(chloroprocaine)、鹽酸氯普魯卡因、奧布卡因(oxybuprocaine)、鹽酸奧布卡因、丙美卡因(proxymetacaine)、鹽酸丙美卡因、丁卡因(tetracaine)、鹽酸丁卡因、nirvanin、利多卡因(lidocaine)、鹽酸利多卡因、丙胺卡因(prilocaine)、鹽酸丙胺卡因、甲哌卡因(mepivacaine)、鹽酸甲哌卡因、布比卡因(bupivacaine)、鹽酸布比卡因、羅哌卡因(ropivacaine)、鹽酸羅哌卡因、依替卡因(etidocaine)、鹽酸依替卡因、布坦卡因(butanilicaine)、鹽酸布坦卡因、阿替卡因(articaine)、鹽酸阿替卡因、辛可卡因(cinchocaine)、鹽酸辛可卡因、奧昔卡因(oxetacaine)、鹽酸奧昔卡因、丙哌卡因(propipocaine)、鹽酸丙哌卡因、達克羅寧(dyclonine)、鹽酸達克羅寧、普莫卡因(pramocaine)、鹽酸普莫卡因、福莫卡因(fomocaine)、鹽酸福莫卡因、奎尼卡因(quinisocaine)、鹽酸奎尼卡因、奧布卡因(benoxinate)和聚多卡醇。這些化合物可購得或可以業(yè)內技術人員所熟知的方式制得，例如如J.L.McGuire(編輯)在Pharmaceuticals(第2卷，Wiley-VCH 2000，第539頁及以下各頁)中所述。
可根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選使用的局部麻醉劑是苯佐卡因、利多卡因、丁卡因、奧布卡因、聚多卡醇或其醫(yī)藥上可接受的鹽。利多卡因、鹽酸利多卡因、及甲磺酸利多卡因尤其優(yōu)選。根據(jù)本發(fā)明，局部麻醉劑是以4％w/v-約10％w/v的量、優(yōu)選約5-6％w/v的量存在。盡管4-10％w/v是一般范圍，但調節(jié)至較窄范圍可能較為有用，例如5-10％、5-9％、5-8％、5-7％及諸如此類。
例示性調配物除酮咯酸、水及麻醉劑外還可以下列數(shù)量(w/v)包含下列成份。
成份 寬廣范圍(％)優(yōu)選范圍(％)螯合劑(1)0.001-1 0.01-0.1防腐劑(2)0-2 0-0.25吸收促進劑(3)0-100-10膠凝聚合物(4)0-5 0-3
共溶劑(5) 0-990(1)例如，EDTA鈉(2)例如，對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或其混合物(3)例如，甘氨膽酸鈉(4)例如，CMC鈉(5)例如，甘油熟悉此項技術的一般技術人員應了解，諸如CMC鈉及被稱為CARBOPOL的聚合物等成份可以粘度不同的多種型式存在。因此應對其數(shù)量進行相應調整。亦可能需要對每一調配物進行不同調整，包括去掉某些可選成份及添加其它成份。因此，不可能對每一成份給出涵蓋各種情況的數(shù)量范圍，但對本發(fā)明各制劑的最優(yōu)化已為業(yè)內技術人員所熟知。
供經鼻內投與的以酮咯酸為主的組合物的另一替代組合物包括微粉化酮咯酸(通常從1到200微米，更優(yōu)選從5到100微米)存于推進劑或油性媒劑或另一其中不溶解所述藥物的媒劑中的懸浮物。所述媒劑與所述推進劑混合或經其乳化。適于此替代組合物的媒劑可為(例如)植物油及礦物油及甘油三酯混合物。將適用于制藥的適宜表面活性劑、懸浮劑和稀釋劑加至這些媒劑中。表面活性劑包括但不限于倍半油酸山梨坦、單油酸山梨坦、三油酸山梨坦(數(shù)量介于約0.25-約1％之間)；懸浮劑包括但不限于肉豆蔻酸異丙酯(數(shù)量介于約0.5-約1％)及膠態(tài)二氧化硅(數(shù)量介于約0.1-約0.5％)；且稀釋劑包括但不限于硬脂酸鋅(約0.6-約1％)。
通過使有其需要的患者的鼻通道與足以使該患者達成酮咯酸吸收的量的本發(fā)明組合物接觸而將該組合物投與該患者以減輕該患者所經歷的疼痛和/或炎癥。此優(yōu)選通過將本文所述溶液從配備有可產生噴霧(例如霧化微粒)的裝置(例如噴霧器)的容器噴入該患者的鼻通道來實施。該裝置能產生流體微粒細霧或懸浮物，其經所述患者吸入她或他的鼻通道后會很快被吸收于血流中從而發(fā)揮其鎮(zhèn)痛及抗炎作用。業(yè)內技術人員可通過參閱″Remington′s Pharmaceutical Sciences.″而了解適宜容器和噴霧裝置。此等容器的一個來源是Ing.Erich Pfeiffer GmbH(Radolfzell，德國)。另一來源是Valois(50 avenue de l′Europe，78164 MARLY-LE-ROI，法國)。
下列供經鼻內投與酮咯酸的調配物實例僅用于闡釋本發(fā)明而非限定其范圍。
實例1該實例描述了供經鼻投與的本發(fā)明組合物的制備。按表1所示比例制備溶液。將鹽酸利多卡因加入該溶液以得到表2所示的本發(fā)明組合物。
表1酮咯酸氨丁三醇，USP 15％EDTA鈉，NF0.02％磷酸鉀，NF(適量直至pH7.2)注射用水USP(適量) 100g
表2成份 I II III酮咯酸氨丁三醇，USP15％15％15％EDTA鈉，NF 0.02％ 0.02％ 0.02％磷酸鉀，NF(適量直至pH7.2)鹽酸利多卡因 4％ 5％ 6％注射用水USP(適量) 100g100g100g實例2該實例描述了當經鼻投與的酮咯酸調配物中存在鹽酸利多卡因對酮咯酸的PK特性曲線具有負面影響時所實施的用以確定內在活性(i.a.)的I期臨床研究(雙盲、隨機化4向交叉研究)。結果表明在優(yōu)選調配物中由于存在麻醉劑鹽酸利多卡因(5-6％w/v)而使PK特性有所提高，且其它方面未受到負面影響。此外，還對調配物的安全性和耐受性數(shù)據(jù)進行了評價。
該臨床研究包括16名為進行該項研究招募的健康志愿者，其中每一志愿者接受4種經鼻投與噴霧調配物，其中的3種是代表本發(fā)明方面的組合物。在各次投藥之間有3-7天的間歇期。這4種水性噴霧組合物按下述制備KT(1) L(2) NaEDTA(3) K3PO4(4) 水(5)A15％0 0.02％ pH7.2 100gB15％4％0.02％ pH7.2 100gC15％5％0.02％ pH7.2 100gD15％6％0.02％ pH7.2 100g(1)酮咯酸氨丁三醇，USP(2)鹽酸利多卡因，USP(3)EDTA鈉，NF(4)磷酸鉀，NF(5)注射用水，USP調配物A是已知調配物且其為比較目的而納入。調配物B-D是本發(fā)明組合物，其中以C和D為優(yōu)選。
從每一患者處采血如下投藥前(時間(t)＝0小時)、0.25、0.50、0.75、1、1.5、2、4、6、8、12、15及24小時。分析血樣的酮咯酸及利多卡因水平以確定酮咯酸和利多卡因血漿濃度，該濃度以納克(ng)/毫升(mL)表示。然后組合這些值以獲得特定群體中的平均濃度時間特性曲線。針對酮咯酸的結果示于圖1(線性)和圖2(半對數(shù))中，而針對利多卡因的結果示于圖3(線性)及圖4(半對數(shù))中。在每一曲線中″SE″均為標準誤差。每一個體在階段1中研究藥物投與21天內接受醫(yī)學篩選。適于參與本研究的個體參加4個階段。這些個體在各階段的第1天被同意加入該組并保留在其中直至第2天早晨。在各階段之間有3-7天的間歇期。在最后治療期投藥7天內實施研究后醫(yī)療。
從圖1和圖2可明顯看出，酮咯酸PK基本上未因4％利多卡因的存在而受影響，而優(yōu)選減少了到達Cmax的時間。
醫(yī)師對每一患者進行評價以確定鼻通道刺痛、無知覺、潰瘍、紅斑、及水腫程度。盡管結果趨向于顯示個體經歷的刺痛感降低，但其由于評價過程的困難性而不具有結論性。
實例3該實例描述了對術后患者的研究以比較3種鼻內(IN)酮咯酸氨丁三醇調配物的安全性、耐受性及藥物代謝動力學(PK)。
該研究是在術后患者中進行的雙盲、平行研究。各個體接受3種IN酮咯酸氨丁三醇調配物中的1種(30mg)或安慰劑。其中的兩種調配物是本發(fā)明的優(yōu)選調配物。該研究包括總共60名個體，每組中登記有15名個體。以IN方式將每一調配物投與每一個體(每個鼻孔噴入一次)。
適于該項研究的術后患者包括年齡在18歲至60歲、體重在理想體重(MetLife男性及女性高度及重量表(1999版))的20％以內的患者。
隨機指定各位個體接受下述任一種治療□治療A(業(yè)內已知的組合物)-單IN劑量為30mg酮咯酸氨丁三醇(每個鼻孔噴入一次100μL 15％(pH7.2)的溶液)。
□治療B(本發(fā)明的優(yōu)選組合物)-單IN劑量為30mg酮咯酸氨丁三醇與5％鹽酸利多卡因(每個鼻孔噴入一次100μL 15％(pH7.2)的溶液)。
□治療C(本發(fā)明的優(yōu)選組合物)-單IN劑量為30mg酮咯酸氨丁三醇與6％鹽酸利多卡因(每個鼻孔噴入一次100μL 15％(pH7.2)的溶液)。
□治療D-單IN劑量安慰劑(每個鼻孔噴入一次100μL媒劑溶液)。
程序

數(shù)據(jù)分析鼻刺激記分及負面事件數(shù)據(jù)按治療組制成表格，身體檢查結果和實驗室試驗結果按個體列出。
產品名稱附錄及市售來源實例酮咯酸氨丁三醇Union Quimico Farmaceutico，S.A.，西班牙羥丙基纖維素(KLUCEL)Dow Chemical公司，Midland MI USA羥丙基甲基纖維素(METHOCEL)Dow Chem.公司，Midland MI羥乙基纖維素(NATROSOL)Hercules公司，Wilmington DE USA羧甲基纖維素鈉(BLANOSE)Hercules公司，Wilmington DECARBOPOLBF Goodrich Chemical公司，Cleveland，OH，USA聚卡波非(POLYCARBOPHIL)BF Goodrich Chemical公司，Cleveland，OH，USA黃蓍膠Colony進出口公司，New York，NY，USA黃原膠Aldrich Chemie，Stanheim，德國藻酸鈉Edward Mandell公司，Carmel，New York，USA瓊脂Aldrich Chemie，Stanheim，德國泊洛沙姆(POLOXAMER)(LUTROLfl27)BASF Wyndotte公司，Parsippany，NJ，USA乙醇Eastman Chemical Products公司，Kingsport，TN，USA異丙醇Baker Chemical公司，New York，NY，USA丙二醇Dow Chemical公司，MIDLAND，MI，USA聚乙二醇BASF Wyndotte公司，Parsippany，NJ，USA己二酸二異丙基酯Croda，Goole，North Humerside，UK甘氨膽酸鈉Sigma Chemical公司，St.Louis，MO，USA溶血磷脂酰膽堿American Lecithin，Long Island，NY，USA對羥基苯甲酸甲酯(NIPAGIN)BDH Chemical有限公司，Poole，Dorset，UK對羥基苯甲酸丙酯BDH Chemical有限公司，Poole，Dorset，UK苯甲酸鈉Pfizer公司，New York，NY，USA.
苯甲醇BDH Chemical有限公司，Poole Dorset，UK苯扎氯銨ION Pharmaceuticals，Covina，CA，USA氯丁醇Eastern Chemical Products，Smithtown，NY USAEDTA鈉Grace And Co.，London，UK.
POE(9)月桂醇BASF Wyndotte公司，Parsippany，NJ，USA甘油Dow Chemical公司，Midland，MI，USA氯化鈉Aldrich Chemie，Stanheim，德國葡萄糖Roquette有限公司，Tunbridge Wells，Kent，UK
權利要求
1.一種經鼻投與患者的組合物，其包括治療有效量的下式化合物5-苯甲?；?2，3-二氫-1H-吡咯嗪-1-甲酸， 其光學活性形式、外消旋混合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，以及醫(yī)藥上可接受的稀釋劑和4％w/v至10％(w/v)的局部麻醉劑。
2.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述化合物是呈外消旋混合物形式的酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)。
3.根據(jù)權利要求2所述的組合物，其包括25mg-225mg經溶解的所述化合物/mL，其中所述稀釋劑是水及所述組合物是可噴霧液體。
4.根據(jù)權利要求3所述的組合物，其包括50-200mg所述化合物/mL。
5.根據(jù)權利要求2所述的組合物，其中存在螯合劑。
6.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其包括2.5-22.5％w/v溶解于所述稀釋劑中的所述化合物，所述稀釋劑是水。
7.根據(jù)權利要求6所述的組合物，其包含15％w/v所述化合物。
8.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其呈單劑量形式供投與單一患者，其中所述組合物是可噴霧液體及所述稀釋劑是水。
9.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其呈多劑量調配物形式，其中所述組合物是可噴霧液體及所述稀釋劑是水。
10.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其呈水溶液形式。
11.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述麻醉劑是鹽酸利多卡因(lidocainehydrochloride)。
12.根據(jù)權利要求11所述的組合物，其中所述麻醉劑是以5％-10％w/v的量存在，及所述稀釋劑是水，及所述組合物是可噴霧溶液。
13.根據(jù)權利要求11所述的組合物，其中所述麻醉劑是以5％-6％w/v的量存在。
14.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其包含于容器中，所述容器配備有用于將所述組合物噴入個體鼻通道的裝置，其中所述組合物是水溶液。
15.根據(jù)權利要求14所述的組合物和容器，其中所述容器裝有約50至2000微升(μL)。
16.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中pH值為6至7.5。
17.一種適于噴入人類個體鼻通道的組合物，其包括(a)水；(b)化合物5-苯甲?；?2，3-二氫-1H-吡咯嗪-1-甲酸、其光學活性形式、外消旋混合物、或醫(yī)藥上可接受的鹽，其中所述化合物以足以被個體吸收以治療疼痛或炎癥的量溶解于水中；(c)局部麻醉劑，其以足以減輕由單獨將所述化合物經鼻投與所述個體引起的刺痛感的量溶解于水中；及(d)視情況添加的其它醫(yī)藥上可接受的賦形劑。
18.根據(jù)權利要求17所述的組合物，其中(a)水是唯一的稀釋劑，(b)所述化合物是外消旋酮咯酸氨丁三醇，其以2.5-22.5％w/v的量溶解；(c)所述局部麻醉劑是鹽酸利多卡因，其以5-10％w/v的量溶解，及(d)所述組合物的pH值被調節(jié)至7.2及存在螯合劑。
19.根據(jù)權利要求18所述的組合物，其中所述化合物以15％w/v的量存在，所述局部麻醉劑以5-6％w/v的量存在，磷酸鉀是pH值調節(jié)劑，及所述螯合劑是乙二胺四乙酸(EDTA)鈉。
20.一種在需要治療疼痛或炎癥的個體中治療疼痛或炎癥的方法，所述方法包括經鼻內投與權利要求1至19中任一項所述的組合物。
21.根據(jù)權利要求20所述的方法，其中所述方法用于治療疼痛。
22.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中所述疼痛是由所述個體遭受的創(chuàng)傷所致。
23.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中所述疼痛是由對所述個體進行手術所致。
24.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中所述疼痛是病理性疼痛。
25.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中所述疼痛是神經性疼痛。
26.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中所述疼痛是偏頭痛或其它頭痛。
27.一種化合物5-苯甲?；?2，3-二氫-1-H-吡咯嗪-1-甲酸、其光學活性形式、外消旋混合物、或其醫(yī)藥鹽與局部麻醉劑組合的用途，其用于制備供經鼻投與個體以治療疼痛或炎癥的組合物。
28.根據(jù)權利要求27所述的用途，其中所述化合物是酮咯酸氨丁三醇，其以2.5-22.5％w/v的量存在；所述局部麻醉劑是鹽酸利多卡因，其以4-10％w/v的量存在；及所述組合物是水性可噴霧組合物，其pH值為6-8.5。
29.根據(jù)權利要求28所述的用途，其中所述化合物以15％w/v的量存在，所述局部麻醉劑以5-6％w/v的量存在，所述pH值為7.2，及EDTA鈉是作為螯合劑存在。
全文摘要
治療組合物，具體而言可噴霧水性組合物，包括酮咯酸(ketorolac)或醫(yī)藥上可接受的鹽，以及局部麻醉劑例如鹽酸利多卡因(lidocaine)。所述組合物經鼻投與有其需要的個體以治療疼痛或炎癥并且與已知經鼻投與組合物相比具有減輕刺痛和提高效能的益處。
文檔編號A61K31/167GK101083984SQ200580043771
公開日2007年12月5日 申請日期2005年12月15日 優(yōu)先權日2004年12月23日
發(fā)明者羅杰·懷廷, 拉馬錢德蘭·提魯科特 申請人:羅克斯羅制藥公司