專利名稱：一種酮咯酸氨丁三醇注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種酮咯酸氨丁三醇的注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
酮咯酸氨丁三醇(K etorolac Tromethamine)是由美國(guó)Syntex公司開(kāi)發(fā)的酮咯酸衍生物，并于1990年在意大利首先上市，為非留體抗炎藥，能有效抑制前列腺素(PG)合成，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱及抑制血小板聚集作用。其鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度近似阿司匹林，肌注后鎮(zhèn)痛作用近似中等量嗎啡，但沒(méi)有嗎啡抑制呼吸和成癮的缺點(diǎn)，口服和注射均有效。臨床適用于需要阿片水平鎮(zhèn)痛的急性較嚴(yán)重疼痛的短期治療，通常用于手術(shù)后鎮(zhèn)痛，不適用于輕度或慢性疼痛。國(guó)外的制劑處方(主要處方為主藥酮咯酸氨丁三醇、無(wú)水乙醇、氯化鈉、甘露醇(可不加)、氫氧化鈉、注射用水)，傳統(tǒng)酮咯酸氨丁三醇注射液的生產(chǎn)工藝中使用氯化鈉作為滲透壓調(diào)節(jié)劑，但在臨床使用中受到限制，對(duì)于臨床上需要限制鈉鹽的患者則不能使用，同時(shí)按照酮咯酸氨丁三醇為主藥、氯化鈉為滲透壓調(diào)節(jié)劑、乙醇為溶液穩(wěn)定劑及氫氧化鈉為PH調(diào)節(jié)劑的處方制備時(shí)，生產(chǎn)的酮咯酸氨丁三醇注射液容易變色，安瓿內(nèi)壁易出現(xiàn)白點(diǎn)結(jié)晶使澄明度檢查不合格，同時(shí)有關(guān)物質(zhì)在生產(chǎn)過(guò)程中也會(huì)增大。當(dāng)在實(shí)驗(yàn)室小試時(shí)，各質(zhì)量指標(biāo)基本都能達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量要求，但是在實(shí)際車(chē)間生產(chǎn)時(shí)卻十分不理想，可能是由于國(guó)產(chǎn)的的安瓿瓶質(zhì)量達(dá)不到國(guó)外的質(zhì)量要求，在實(shí)際生產(chǎn)時(shí)最終滅菌后極易產(chǎn)生白色的小點(diǎn)使得澄明度不合格，給實(shí)際生產(chǎn)帶來(lái)很大的困難。乙醇作為有機(jī)溶劑，不僅可以增加藥物的溶解度，而且會(huì)由于其良好的溶解性能，在存儲(chǔ)過(guò)程中使得藥液與國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的安瓿瓶發(fā)生反應(yīng)，使得安瓿瓶玻璃中的有害物質(zhì)溶解到藥液中，從而增加了藥液的安全性風(fēng)險(xiǎn)。傳統(tǒng)酮咯酸氨丁三醇注射劑含有乙醇等有機(jī)溶媒，注射時(shí)容易產(chǎn)生刺激性，降低病人依從性，臨床上，酮咯酸氨丁三醇常與嗎啡等注射液合用，而乙醇對(duì)嗎啡的吸收代謝有一定影響，增大不良反應(yīng)發(fā)生概率，因此含有乙醇的酮咯酸氨丁三醇注射液有增大不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，且酮咯酸氨丁三醇注射液由于含乙醇成分，禁用于鞘內(nèi)或硬膜外給藥，限制了藥物的給藥范圍。中國(guó)專利CN 101199514B通過(guò)在傳統(tǒng)處方中加入10-60%丙二醇的方法，使酮咯酸氨丁三醇注射液的澄明度得到了改善，使滅菌后的白色小點(diǎn)得到改善，但是高達(dá)60%丙二醇的加入，無(wú)疑會(huì)使注射液的安全性大打折扣，且該制劑中均使用乙醇溶劑，還是不能解決目前使用乙醇注射液注射的不良刺激，不利于藥物的推廣應(yīng)用。為了有效的解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，申請(qǐng)人通過(guò)研究發(fā)明了一種新的酮咯酸
氨丁三醇注射液。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性好、安全性高、質(zhì)量可靠、療效顯著的酮咯酸氨丁三醇注射制劑。
本發(fā)明所述的注射制劑，包括以下成分
酮咯酸氨丁三醇 I-5% (W/V)
穩(wěn)定劑O. 1-20% (W/V)
pm周節(jié)劑適量
余量為注射用水。其中，所述穩(wěn)定劑選自膽固醇、油酸、油酸鈉、甘油或泊洛沙姆188。優(yōu)選，甘油或泊洛沙姆188，甘油在制劑中所占百分比為5-10%，泊洛沙姆188在制劑中所占百分比為 1-5%。其中，所述PH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、磷酸、NaOH溶液，優(yōu)選pH調(diào)節(jié)劑為lmol/L NaOH溶液。優(yōu)選的，本發(fā)明所述的注射制劑，包括以下成分
酮咯酸氨丁三醇 3% (W/V)
穩(wěn)定劑1-10% (W/V)
PH調(diào)節(jié)劑適量
余量為注射用水。根據(jù)實(shí)施例，本發(fā)明所述的注射制劑，包括以下成分
酮咯酸氨丁三醇 3% CW/V)
甘油5-10% (W/V)
NaOH適量
余量為注射用水。根據(jù)實(shí)施例，本發(fā)明所述的注射制劑，包括以下成分
酮咯酸氨丁三醇 3% (W/V)
泊洛沙姆1881-5% (W/V)
NaOH適量
余量為注射用水。本發(fā)明的配方是經(jīng)過(guò)優(yōu)選得到的，其他優(yōu)選的配方組成請(qǐng)見(jiàn)實(shí)施例。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供酮咯酸氨丁三醇注射制劑的制備方法。本發(fā)明所述的制備方法，包括以下步驟I)稱取處方量主藥、用少量注射用水?dāng)嚢柚镣耆芙夂?，加入處方量穩(wěn)定劑并補(bǔ)加注射用水至60-80%處方量，攪拌均勻，加入ph調(diào)節(jié)劑粗調(diào)PH值6. 8-7. O ；2)加入針用活性炭攪拌，脫碳過(guò)濾，補(bǔ)加注射用水至處方量，用Ph調(diào)節(jié)劑調(diào)至最終PH值7. 0-7. 5，過(guò)濾至藥液澄清，檢測(cè)半成品含量；3)向每支潔凈的安瓿中充氮灌裝合格藥液，封口，裝盤(pán)；4)在121°C下流通蒸汽下滅菌15分鐘；5)對(duì)滅菌后藥品進(jìn)行燈檢，合格品包裝入庫(kù)。優(yōu)選的，本發(fā)明的制備方法，包括以下步驟I)稱取處方量主藥、用少量注射用水?dāng)嚢柚镣耆芙夂螅尤胩幏搅扛视突虿绰迳衬?88并補(bǔ)加注射用水至80%處方量，攪拌均勻，用lm/L NaOH溶液粗調(diào)PH值至6. 8左右； 2)加入針用活性炭攪拌20分鐘，脫碳過(guò)濾，補(bǔ)加注射用水至全量，在用NaOH溶液調(diào)最終PH值7. 0-7. 5，過(guò)濾至藥液澄清，檢測(cè)半成品含量；3)半成品檢測(cè)合格后，向每支潔凈的安瓿中充氮并灌裝Iml合格藥液,封口，裝盤(pán)；4)在121°C下，流通蒸汽下滅菌15分鐘；5)對(duì)滅菌后藥品進(jìn)行燈檢，即得。本發(fā)明通過(guò)對(duì)配方和制備方法的改進(jìn)，有效的解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)，篩選出用甘油或泊洛沙姆188作穩(wěn)定劑，可以很好的解決安瓿內(nèi)壁易出現(xiàn)白點(diǎn)結(jié)晶和傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)的酮咯酸氨丁三醇注射液易變色的問(wèn)題，而且用HPLC檢測(cè)得知有關(guān)物質(zhì)明顯減少，制備工藝穩(wěn)定可靠，同時(shí)對(duì)穩(wěn)定劑的用量進(jìn)行了優(yōu)化處理，最終得到穩(wěn)定劑的最佳使用量。本發(fā)明和傳統(tǒng)處方的區(qū)別還在于不需要加入常規(guī)溶劑乙醇，相對(duì)于現(xiàn)有注射液，本發(fā)明可以有效解決含有乙醇的酮咯酸氨丁三醇注射液注射時(shí)的刺激性問(wèn)題，提高藥品安全性和用藥的依從性。本發(fā)明中采用甘油作為注射液的穩(wěn)定劑得到了意想不到的效果，使酮咯酸氨丁三醇注射液的澄明度得到改善，制劑穩(wěn)定性更加良好，可以完全避免傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)滅菌后中所產(chǎn)生的白色小點(diǎn)。同時(shí)其加入量為5%-10%，完全符合藥用輔料的加入標(biāo)準(zhǔn)，不會(huì)產(chǎn)生安全性題。在制備過(guò)程中，沒(méi)有加入乙醇溶劑，避免了因采用乙醇產(chǎn)生的刺激。本發(fā)明中，泊洛沙姆188的加入，同樣可以起到改善注射液澄明度和穩(wěn)定性的作用，并且完全避免傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)滅菌后中所產(chǎn)生的白色小點(diǎn)。同時(shí)其加入量為1%_5%，完全符合藥用輔料的加入標(biāo)準(zhǔn)，不會(huì)產(chǎn)生安全性問(wèn)題。在制備過(guò)程中，沒(méi)有加入乙醇溶劑，避免了因采用乙醇產(chǎn)生的刺激。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的范圍并不局限于此，普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的一般修飾和改變均在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實(shí)施例I :酮咯酸氨丁三醇注射液處方
權(quán)利要求
1.ー種酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于，包括以下成分 酮咯酸氨丁三醇 1-76 CW V)穩(wěn)定劑0. 1-20% (W/V) PH調(diào)節(jié)劑適量余量為注射用水 其中，所述穩(wěn)定劑選自膽固醇、油酸、油酸鈉、甘油或泊洛沙姆188 ； 其中，所述PH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、磷酸、NaOH溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的注射液，其特征在于，包括以下成分酮咯酸氨丁三醇 3% (W/V)穩(wěn)定劑1-10% (W/V) PH調(diào)節(jié)劑適量余量為注射用水。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的注射液，其特征在于，所述穩(wěn)定劑選自甘油或泊洛沙姆188，所述PH調(diào)節(jié)劑為ImoI/L NaOH溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的注射液，其特征在于，包括以下成分酮咯酸氨丁三醇 3% (W/V) 甘油5-10% (W/V) NaOH溶液適量余量為注射用水。
5.權(quán)利要求I所述的注射液，其特征在于，包括以下成分酮咯酸氨丁三醇 3% (W/V) 泊洛沙姆1881-5% (W/V) NaOH溶液適量余量為注射用水。
6.權(quán)利要求I所述的注射液，其特征在于，包括以下成分 處方
7.權(quán)利要求I所述的注射液，其特征在于，包括以下成分 處方
8.權(quán)利要求I所述的注射液，其特征在于，包括以下成分
9.一種權(quán)利要求1-5中任一注射液的制備方法，包括以下步驟 1)稱取處方量主藥、用少量注射用水?dāng)嚢柚镣耆芙夂?，加入處方量穩(wěn)定劑并補(bǔ)加注射用水至60-80%處方量，攪拌均勻，加入ph調(diào)節(jié)劑粗調(diào)PH值6. 8-7. 0 ； 2)加入針用活性炭攪拌，脫碳過(guò)濾，補(bǔ)加注射用水至處方量，用Ph調(diào)節(jié)劑調(diào)至最終PH值7. 0-7. 5，過(guò)濾至藥液澄清，檢測(cè)半成品含量； 3)向每支潔凈的安瓿中充氮灌裝合格藥液，封ロ，裝盤(pán)； 4)在121攝氏度下流通蒸汽下滅菌15分鐘； 5)對(duì)滅菌后藥品進(jìn)行燈檢，合格品包裝入庫(kù)。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 1)稱取處方量主藥、用少量注射用水?dāng)嚢柚镣耆芙夂?，加入處方量甘油或泊洛沙?88并補(bǔ)加注射用水至80%處方量，攪拌均勻，用IM NaOH溶液粗調(diào)PH值至6. 8左右； 2)加入針用活性炭攪拌20分鐘，脫碳過(guò)濾，補(bǔ)加注射用水至全量，在用NaOH溶液調(diào)最終pH值7. 0-7. 5，過(guò)濾至藥液澄清，檢測(cè)半成品含量； 3)半成品檢測(cè)合格后，向姆支潔凈的安瓿中充氮并灌裝Iml合格藥液,封ロ，裝盤(pán)； 4)在121°C下，流通蒸汽下滅菌15分鐘； 5)對(duì)滅菌后藥品進(jìn)行燈檢，即得。
全文摘要
本發(fā)明提供一種酮咯酸氨丁三醇注射液的處方及制備方法，本發(fā)明所述注射液不僅本發(fā)明可以有效解決現(xiàn)含有乙醇的酮咯酸氨丁三醇注射液注射時(shí)的刺激性問(wèn)題，提高藥品安全性和用藥的依從性，且完全避免傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)滅菌后中所產(chǎn)生的白色小點(diǎn)，且穩(wěn)定性好、安全性高、質(zhì)量可靠、療效顯著。
文檔編號(hào)A61P29/00GK102846542SQ201210365740
公開(kāi)日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2012年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月27日
發(fā)明者李寶齊, 董凱, 王瑞卿 申請(qǐng)人:天津紅日藥業(yè)股份有限公司