專利名稱：酮咯酸氨丁三醇外用膏劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鎮(zhèn)痛藥的膏劑及其制備方法，尤其是涉及一種含有作為有效成分的非甾體抗炎止痛藥酮咯酸氨丁三醇的膏劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
酮咯酸氨丁三醇和其它非甾體抗炎藥一樣，其作用機理為合成前列腺素抑制劑。但它的全身鎮(zhèn)痛作用較強。在標(biāo)準(zhǔn)的鎮(zhèn)痛活性動物模型中，酮咯酸氨丁三醇的鎮(zhèn)痛活性是阿司匹林的800倍，比消炎痛和萘普生強得多，相當(dāng)或優(yōu)于保泰松。多次試驗中，其消炎活性相當(dāng)于或強于消炎痛，強于萘普生，明顯優(yōu)于保泰松。在大鼠模型，酮咯酸氨丁三醇的退熱活性強于阿司匹林和保泰松，相當(dāng)于消炎痛和萘普生。酮咯酸氨丁三醇似乎抑制花生四烯酸和膠原引起的血小板凝集，但是不抑制腺苷二磷酸引起的血小板凝集，延長平均出血時間，所以傳統(tǒng)未見有將酮咯酸氨丁三醇應(yīng)用于現(xiàn)有的鎮(zhèn)痛、消炎的外用藥物；此外，將酮咯酸氨丁三醇作為外用膏劑的穩(wěn)定性和皮下滲透性的有關(guān)文獻(xiàn)未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
1、發(fā)明目的本發(fā)明提供酮咯酸氨丁三醇外用膏劑及制備方法，其目的是解決以住的外用鎮(zhèn)痛、消炎藥物效果不好，及將酮咯酸氨丁三醇作為外用膏劑時的穩(wěn)定性和皮下滲透性等方面存在的問題。
2、技術(shù)方案本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的一種酮咯酸氨丁三醇外用膏劑，其特征在于該膏劑的組方主要含有如下重量百分比的藥物酮咯酸氨丁三醇1～5％基質(zhì) 90～95％抑菌劑0.005～0.02％氮酮 1～4％pH調(diào)節(jié)劑 0.2～1％丙二醇0.5～2％其中基質(zhì)為天然甘油脂類、烴類、類脂、水包油型基質(zhì)和水溶性基質(zhì)；其中天然甘油脂類為豚脂類和植物油；烴類為凡士林、石蠟和地蠟；類脂為羊毛脂、羊毛醇、蜂蠟和鯨蠟固體醇；水包油型基質(zhì)為一價皂、十六醇和十八醇；油包水型基質(zhì)為二價或多價金屬皂、司盤和甘油脂；水溶性基質(zhì)為甘油明膠、淀粉甘油、海藻酸鈉、纖維素類及伯洛沙姆。
組方中的抑菌劑為苯甲酸及其鹽類、尼泊金酯類，pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉溶液、三乙醇胺、稀鹽酸的堿性或酸性溶液。
苯甲酸及其鹽類選用苯扎氯銨，pH調(diào)節(jié)劑選用硼砂。
一種酮咯酸氨丁三醇外用膏劑的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟a、按權(quán)利要求1所述的組方取各組份備用；b、藥液配制稱取蒸餾水加入氮酮、丙二醇和苯扎氯銨充分溶解均勻，再稱取酮咯酸氨丁三醇攪拌至溶解完全；c、膏劑的制備將基質(zhì)適量加入步驟b的藥液中，充分?jǐn)嚢柚辆惑w系，用硼砂溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值到6.0～7.0，加蒸餾水達(dá)到膏劑濃度，并攪拌均勻即得。
一種酮咯酸氨丁三醇外用凝膠，其特征在于該凝膠的組方主要含有如下重量百分比的藥物酮咯酸氨丁三醇1～3％基質(zhì) 0.5～2％抑菌劑0.01～0.04％。
氮酮 1～6％pH調(diào)節(jié)劑 0.2～0.5％丙二醇1～2％蒸餾水90～95％組方中的基質(zhì)為聚乙二醇、卡波姆。
基質(zhì)為卡波姆時，其用量為聚合物總重量的1.0％，組份中的氮酮為聚合物總重量的1.0％，丙二醇為聚合物總重量的1.0％。
組方中的抑菌劑為苯甲酸及其鹽類、尼泊金酯類及其他類型的抑菌劑，pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉溶液、三乙醇胺、稀鹽酸的堿性或酸性溶液。
苯甲酸及其鹽類選用苯扎氯銨，pH調(diào)節(jié)劑選用硼砂。
一種酮咯酸氨丁三醇外用凝膠的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟
a、按權(quán)利要求1所述的組方取各組份備用；b、空白基質(zhì)的制備將基質(zhì)按照處方重量百分比的二倍稱量，加入注射用水溶脹備用；c、藥液配制稱取蒸餾水加入氮酮、丙二醇和苯扎氯銨充分溶解均勻，再稱取酮咯酸氨丁三醇攪拌至溶解完全；d、膏劑的制備將b步驟制備的基質(zhì)適量加入步驟c的藥液中，充分?jǐn)嚢柚辆惑w系，用硼砂溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值到6.0～7.0，加蒸餾水達(dá)到膏劑濃度，并攪拌均勻即得。
上述步驟d中，用硼砂溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為6.0。
3、優(yōu)點及效果通過本發(fā)明技術(shù)方案的實施，能夠很好地解決以住的外用鎮(zhèn)痛、消炎藥物效果不好，及將酮咯酸氨丁三醇作為外用膏劑時的穩(wěn)定性和皮下滲透性等方面存在的問題。本發(fā)明外用膏劑的優(yōu)點如下具有透皮滲透給藥的特殊性質(zhì)，皮下滲透效果好，本發(fā)明所用基質(zhì)為卡波姆、加入透皮劑氮酮，能與水溶液混合，藥物釋放較快，不沾污皮膚，容易用水洗滌除去?？捎糜谥委熀途徑飧鞣N肌肉、軟組織和關(guān)節(jié)的中度及劇烈疼痛。如緩解和治療由肌肉、軟組織的扭傷、挫傷、勞損、腰背部損傷等引起的中度及劇烈疼痛，以及各種關(guān)節(jié)疼痛。治療效果好，在多次臨床試驗中，給中度或嚴(yán)重術(shù)后疼痛病人一次肌注酮咯酸氨丁三醇30mg-90mg，其鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于類阿片鎮(zhèn)痛劑嗎啡6-12mg，度冷丁50-100mg，鎮(zhèn)痛新30mg。酮咯酸氨丁三醇較小劑量(10mg)的療效至少與類阿片鎮(zhèn)痛劑相同。大手術(shù)后，酮咯酸氨丁三醇單劑口服5-30mg的療效相當(dāng)于或優(yōu)于阿司匹林650mg、撲熱息痛500-1000mg、格拉非寧400mg和萘普生500mg。
四

附圖1為本發(fā)明膏劑的pH值對酮咯酸氨丁三醇經(jīng)皮滲透的影響示意圖；附圖2為本發(fā)明中卡波姆的用量對酮咯酸氨丁三醇經(jīng)皮滲透的影響示意圖；附圖3為本發(fā)明中氮酮的用量對酮咯酸氨丁三醇經(jīng)皮滲透的影響示意圖；附圖4為本發(fā)明丙二醇的用量對酮咯酸氨丁三醇經(jīng)皮滲透的影響示意圖。
五具體實施例方式實施例1
本發(fā)明酮咯酸氨丁三醇外用膏劑，該膏劑的組方含有如下重量百分比的藥物酮咯酸氨丁三醇2％凡士林91％苯扎氯銨 0.01％氮酮 1.2％硼砂 0.2％丙二醇1％其它為蒸餾水本發(fā)明酮咯酸氨丁三醇外用膏劑的制備方法，該方法包括如下步驟a、按權(quán)利要求1所述的組方取各組份備用；b、藥液配制稱取蒸餾水加入氮酮、丙二醇和苯扎氯銨充分溶解均勻，再稱取酮咯酸氨丁三醇攪拌至溶解完全；c、膏劑的制備將基質(zhì)適量加入步驟b的藥液中，充分?jǐn)嚢柚辆惑w系，用硼砂溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值到6.0～7.0，加蒸餾水達(dá)到膏劑濃度，并攪拌均勻即得。
實施例2本發(fā)明酮咯酸氨丁三醇外用凝膠，該凝膠的組方含有如下重量百分比的藥物酮咯酸氨丁三醇2％卡波姆0.5％苯扎氯銨 0.01％氮酮 1％硼砂 0.2％丙二醇1％其它為蒸餾水本發(fā)明酮咯酸氨丁三醇外用凝膠的制備方法，該方法包括如下步驟a、按上述組方取各組份備用；b、空白基質(zhì)的制備將基質(zhì)按照處方重量百分比的二倍稱量，加入注射用水溶脹備用；c、藥液配制稱取蒸餾水加入氮酮、丙二醇和苯扎氯銨充分溶解均勻，再稱取酮咯酸氨丁三醇攪拌至溶解完全；
d、膏劑的制備將b步驟制備的基質(zhì)適量加入步驟c的藥液中，充分?jǐn)嚢柚辆惑w系，用硼砂溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值到6.0，加蒸餾水達(dá)到凝膠濃度，并攪拌均勻即得。
實施例3本發(fā)明酮咯酸氨丁三醇外用膏劑，該膏劑的組方含有如下重量百分比的藥物酮咯酸氨丁三醇2％甘油明膠 92％苯扎氯銨 0.01％氮酮 0.8％硼砂 0.2％丙二醇0.7％其它為蒸餾水本發(fā)明酮咯酸氨丁三醇外用膏劑的制備方法，該方法包括如下步驟a、按權(quán)利要求1所述的組方取各組份備用；b、藥液配制稱取蒸餾水加入氮酮、丙二醇和苯扎氯銨充分溶解均勻，再稱取酮咯酸氨丁三醇攪拌至溶解完全；c、膏劑的制備將基質(zhì)適量加入步驟b的藥液中，充分?jǐn)嚢柚辆惑w系，用硼砂溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值到6.0～7.0，加蒸餾水達(dá)到膏劑濃度，并攪拌均勻即得。
在上述步驟d前適量加入抑菌劑，抑菌劑為苯甲酸。
本發(fā)明涉及的酮咯酸氨丁三醇膏劑具有穩(wěn)定性好的特點，經(jīng)過加速試驗和常溫留樣觀察證明其穩(wěn)定性好。具體試驗結(jié)果如下表1加速試驗結(jié)果


表1中，各批號為采用同一技術(shù)方案，但部分組份不同所制得的成品膏劑，從表1中可以看出，本發(fā)明膏劑放置于溫度40℃±2℃、相對濕度75％±5％條件下放置6個月，各項指標(biāo)均無明顯變化。
表2室溫留樣考察試驗結(jié)果

從表2中可以看出，本發(fā)明膏劑放置于溫度25℃、相對濕度60％條件下6個月，各項指標(biāo)均無明顯變化。常溫下留樣觀察試驗結(jié)果表明其穩(wěn)定性良好。
本發(fā)明采用酮咯酸氨丁三醇膏劑劑進(jìn)行了透皮吸收試驗，結(jié)果表明，所選的處方和工藝經(jīng)過動物實驗驗證了其科學(xué)性和實用性。實驗的過程和結(jié)果如下1.儀器與試藥改良的Franz擴散池(沈陽玻璃儀器廠)，JASCO-PM1580型高效液相色譜儀(日本分光公司)，JASCO-MV1575型檢測器，JASCO-AS1555自動進(jìn)樣器，79HW-1型恒溫磁力攪拌器(浙江樂清樂成電器廠)，SCQ-50型超聲清洗器(上海申波超聲公司)。酮咯酸氨丁三醇原料藥(由沈陽新地藥業(yè)有限公司提供)，甲醇為色譜純(山東禹王試劑廠)，氮酮為藥用級(廣州化學(xué)助劑廠)，其它試劑為分析純。
2.實驗方法2.1色譜條件采用反相HPLC法測定經(jīng)皮滲透接受介質(zhì)中的酮咯酸氨丁三醇。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料；以甲醇-水-冰醋酸(66∶34∶0.3)為流動相；檢測波長為323nm。線性范圍為15～100μg/mL。
2.2離體鼠皮的制備取雄性大鼠斷頸處死，剃毛，剝離腹部皮膚，在玻璃板上小心除去皮下脂肪組織和粘連物，用水和生理鹽水沖洗干凈，冷凍保存，待用。
2.3酮咯酸氨丁三醇體外經(jīng)皮滲透實驗采用改進(jìn)的Franz擴散池，供藥池與接受池相連處有效面積為2.50cm2，接受液容積為13.0ml，在供藥池中加入1.0g不同處方的酮咯酸氨丁三醇膏劑，接受池中加入pH＝7.4的磷酸鹽緩沖液，按規(guī)定時間取樣，并全部更換接受液。所取樣品用0.45μm的微孔濾膜過濾，進(jìn)樣20μL，按標(biāo)準(zhǔn)曲線計算藥物的濃度，計算透過量。
2.4處方及工藝取卡波姆，用注射用水浸泡，使之溶脹；用1％的硼砂溶液調(diào)節(jié)卡波姆溶液的pH值，使之成為透明膏劑，加入丙二醇，攪拌均勻，備用。用適量的注射用水溶解酮咯酸氨丁三醇，苯扎氯銨并將其加入膏劑基質(zhì)中，加注射用水至全量，繼續(xù)攪拌使其均勻。各處方中酮咯酸氨丁三醇的含量均為2％。
3.處方篩選結(jié)果3.1膏劑的pH值對酮咯酸氨丁三醇經(jīng)皮滲透的影響如附圖1所示，表明了本發(fā)明膏劑的pH值對酮咯酸氨丁三醇經(jīng)皮滲透的影響的示意圖，圖中符號◆為pH＝6、Jss＝80.47μg/cm2時的測試結(jié)果，符號■為pH＝5，Jss＝41.8μg/cm2時的測試結(jié)果，符號▲為pH＝7，Jss＝30.53μg/cm2時的測試結(jié)果；固定卡波姆、丙二醇和氮酮的用量均為1.0％，用1％的硼砂溶液調(diào)節(jié)使膏劑的pH分別為5，6，7。考察膏劑的pH對酮咯酸氨丁三醇經(jīng)皮滲透的影響。結(jié)果表明膏劑的pH為6時藥物的滲透速度最大，Jss＝80.47μg/cm2。
3.2卡波姆的用量對酮咯酸氨丁三醇經(jīng)皮滲透的影響如附圖2所示，它表明了卡波姆的用量對酮咯酸氨丁三醇經(jīng)皮滲透的影響的示意圖，圖中符號■為0.8％Carbopol Jss＝104.7μg/cm2時的測試結(jié)果，符號◆為1.0％Carbopol Jss＝80.5μg/cm2時的測試結(jié)果，符號▲為1.2％Carbopol Jss＝19.3μg/cm2時的測試結(jié)果；固定丙二醇和氮酮的用量為1％，卡波姆的用量分別為0.8，1.0和1.2％并用硼砂調(diào)節(jié)膏劑的pH為6?？疾炜ú返挠昧繉ν┧岚倍∪冀?jīng)皮滲透的影響。結(jié)果見圖2。藥物的經(jīng)皮滲透速度為0.8％膏劑＞1.0％膏劑＞1.2％膏劑，但是由于卡波姆的用量為0.8％時，膏劑的強度不夠，所以卡波姆的用量選擇1.0％較為合適。
3.3氮酮的用量對酮咯酸氨丁三醇經(jīng)皮滲透的影響如附圖3所示，它表明了氮酮的用量對酮咯酸氨丁三醇經(jīng)皮滲透的影響的示意圖，圖中符號▲為2％Azone、Jss＝180.9μg/cm2時的測試結(jié)果，符號◆為1％Azone、Jss＝80.5μg/cm2時的測試結(jié)果，符號■為0.5％Azone、Jss＝23.3μg/cm2時的測試結(jié)果；固定卡波姆和丙二醇的用量為1.0％，氮酮的用量為0.5，1.0和2.0％，用硼砂調(diào)節(jié)膏劑的pH為6，考察氮酮的用量對酮咯酸氨丁三醇經(jīng)皮滲透的影響。結(jié)果見圖3。結(jié)果表明隨氮酮的用量的增加藥物的滲透速度增加，但是考慮到氮酮的用量為2.0％的膏劑的強度減弱，因此選擇氮酮的用量為1.0％。
3.4丙二醇的用量對酮咯酸氨丁三醇經(jīng)皮滲透的影響如附圖4所示，它表明了丙二醇的用量對酮咯酸氨丁三醇經(jīng)皮滲透的影響的示意圖，圖中符號◆為1.0％丙二醇、Jss＝80.5μg/cm2時的測試結(jié)果，符號▲為2％丙二醇、Jss＝62.2μg/cm2時的測試結(jié)果，符號■為0.5％丙二醇、Jss＝40.7μg/cm2時的測試結(jié)果；固定卡波姆和氮酮的用量為1.0％，丙二醇的用量分別為0.5，1.0和2.0％，用硼砂調(diào)節(jié)膏劑的pH為6，考察助滲劑丙二醇用量對酮咯酸氨丁三醇經(jīng)皮滲透的影響。結(jié)果見圖4。結(jié)果表明當(dāng)丙二醇的用量為1.0％時，膏劑的滲透速度最快，因此選擇丙二醇的用量為1.0％。
對本發(fā)明酮咯酸氨丁三醇制備的外用凝膠進(jìn)行主要藥效學(xué)試驗如下酮咯酸氨丁三醇外用凝膠對角叉菜膠致大鼠足腫脹有顯著的抑制作用，對大鼠棉球肉芽腫的形成有明顯的抑制作用；對二甲苯致小鼠耳腫脹有明顯的抑制作用；可使皮下注射甲醛所致疼痛反應(yīng)明顯減輕；小鼠尾根部加壓法實驗結(jié)果表明具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。以上結(jié)果提示，本發(fā)明外用凝膠對多種類型的炎癥及疼痛反應(yīng)有較強的抑制作用。
1.試驗?zāi)康耐ㄟ^多種抗炎、鎮(zhèn)痛試驗，驗證酮咯酸氨丁三醇外用凝膠抗炎鎮(zhèn)痛活性。
2.試驗材料2.1受試藥物酮咯酸氨丁三醇外用凝膠，含量為0.25％、0.5％和1.0％，基質(zhì)為卡波母，由遼寧長生藥物研究開發(fā)有限公司提供，批號20040301。扶他林乳膠劑，含量為1.0％，北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，批號20030208。
2.2受試動物昆明種小鼠，雌雄兼用，體重19～22g；Wistar種大鼠，雄性，體重140～175g。均由沈陽醫(yī)學(xué)院實驗動物中心提供，許可證號SCXK(遼)2003-0016。
2.3試劑角叉菜膠，由遼寧省醫(yī)藥工業(yè)研究院提供，臨用前一天用生理鹽水配成1％濃度。二甲苯和甲醛，均由上?；瘜W(xué)試劑二廠生產(chǎn)。
2.4實驗室條件實驗室溫度為18～22℃；實驗室相對濕度為40～65％。
3.試驗方法與結(jié)果3.1對角叉菜膠致大鼠足跖腫脹的抑制作用取50只雄性大鼠，按體重隨機分5組，每組10只。即，基質(zhì)對照組，涂卡波母；陽性對照組，涂1％扶他林乳膠劑；酮咯酸氨丁三醇外用凝膠大、中、小劑量組，分別涂1.0％、0.5％和0.25％本發(fā)明外用凝膠。試驗前用軟尺測每只大鼠右后足踝關(guān)節(jié)部周長，然后涂藥1次(0.05g/只)，藥后1h，在給藥部位皮下注射1％角叉菜膠0.1ml。之后，分別測定1、2、3、4、5小時右后足踝關(guān)節(jié)周長，與給藥前周長差值作為腫脹度，進(jìn)行組間t檢驗。結(jié)果見表1。
表1對角叉菜膠致大鼠足腫脹的影響

與基質(zhì)對照組比較，*p＜0.05**p＜0.01
結(jié)果表明，酮咯酸氨丁三醇外用凝膠對角叉菜膠致大鼠足腫脹有明顯的抑制用(p＜0.05，0.01)，且藥效隨劑量增加而增加，其作用與扶他林乳膠劑相當(dāng)。
3.2對大鼠棉球肉芽腫的抑制作用取上述大鼠50只，按體重隨機分為5組，每組10只。分組及給藥劑量同試驗1。大鼠腹腔注射戊巴比妥鈉30mg/kg麻醉，在每只鼠的左右蹊部用碘酒消毒，75％酒精棉球脫碘后，各切1cm長小口，用眼科鑷子將20mg的高壓滅菌棉球(青霉素和鏈霉素混合液0.2ml浸泡、烘干)從切口處植入皮下，隨即縫合皮膚。次日，開始在大鼠左右蹊部涂基質(zhì)或藥物，連續(xù)給藥5天。第6天打開原切口，將棉球連同周圍結(jié)締組織一起取出，剔除脂肪組織，放烘箱中70℃烘干，稱重。將稱得的重量減去棉球原重量即得肉芽腫重量，比較各組肉芽腫重量。結(jié)果見表2。
表2對大鼠棉球肉芽腫的抑制作用(X±SD)

與基質(zhì)對照組比較**p＜0.01；與扶他林組比較△△p＜0.01結(jié)果表明，酮咯酸氨丁三醇外用凝膠對大鼠棉球肉芽腫有明顯的抑制作用(p＜0.01)，其作用明顯強于扶他林乳膠劑。
3.3對二甲苯致小鼠耳腫脹的抑制作用取上述雄性小鼠60只，按體重隨機分為5組，每組12只。即基質(zhì)對照組，涂卡波母；陽性對照組，涂1％扶他林乳膠劑；酮咯酸氨丁三醇外用凝膠大、中、小劑量組，涂1％、0.5％和0.25％本發(fā)明外用凝膠。將藥物涂于動物。右耳廓，涂藥1次(0.01g/只)。藥后1h，右耳涂二甲苯致炎，致炎20分鐘后，脫臼處死動物，在左右耳相同部位用直徑7mm打孔器切下耳片，用扭力天平稱重，以左右耳重量差作為腫脹度進(jìn)行組間t試驗。結(jié)果見表3。
表3對二甲苯致小鼠耳腫脹的影響(X±SD)


與基質(zhì)對照組比較**p＜0.01與扶他林組比較△p＜0.0 1結(jié)果表明，酮咯酸氨丁三醇外用凝膠對二甲苯致小鼠耳腫脹有明顯的抑制作用(p＜0.01)，其作用強于扶他林乳膠劑。
3.4對小鼠甲醛致痛反應(yīng)的影響取60只雄性小鼠，隨機分5組，組別劑量同前。在右前足涂藥1次(0.01g/只)，給藥20分鐘后，所有小鼠右前足趾背部皮下注射2.5％甲醛溶液30ml/只，按4級評分定量表示痛反應(yīng)0分兩前足均接觸地面，行走自如；1分右前足輕微接觸地面，走動明顯跛行；2分右前足懸空抬起；3分小鼠舔咬或抖動注射側(cè)的右前足。
每間隔5分鐘，記錄1次反應(yīng)，觀察注射甲醛后5、15、30、45和60分鐘各時間的得分。結(jié)果見表4。
表4對甲醛致小鼠疼痛的影響(x±SD，n＝12)

與基質(zhì)對照組比較，*p＜0.05**p＜0.01結(jié)果表明，酮咯酸氨丁三醇外用凝膠對甲醛致小鼠疼痛有明顯的抑制作用(p＜0.05，0.01)，且大劑量與扶他林乳膠劑比較作用略強。
3.5小鼠尾根部加壓法試驗取上述小鼠若干，雌雄兼用，置彈簧壓力測痛儀的固定盒內(nèi)，測小鼠加壓重量(痛閾值，g)。挑選痛閾值在50～80g的小鼠50只，雌雄各半，隨機分為5組，每組10只。分組及給藥劑量同試驗4，給藥部位為距小鼠尾根部1cm處，每天給藥1次，連續(xù)給藥3天，于末次藥后1小時，測各組動物痛閾值。結(jié)果見表5。
表5小鼠尾根部加壓法試驗結(jié)果

與空白對照比較，*p＜0.05**p＜0.01結(jié)果表明，酮咯酸氨丁三醇外用凝膠明顯升高加壓法致小鼠尾根部疼痛的痛閥值(p＜0.05，0.01)，其作用與扶他林乳膠劑相當(dāng)。
4.試驗結(jié)論酮咯酸氨丁三醇外用凝膠對角叉菜致大鼠足腫脹有明顯的抑制作用；可明顯抑制大鼠棉球肉芽腫的形成對二甲苯致小鼠耳腫脹有顯著的抑制作用；可使皮下注射甲醛疼痛明顯減輕；小鼠尾根部加壓法實驗結(jié)果表明，具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。以上試驗結(jié)果表明，本發(fā)明外用凝膠具有抗炎鎮(zhèn)痛作用，其作用強于扶他林乳膠劑。
綜上所述，采用本發(fā)明組方和制備方法制備的外用鎮(zhèn)痛、消炎膏劑、凝膠，具有良好的皮下滲透性和穩(wěn)定性，尤其是當(dāng)卡波姆為膏體總重量的1.0％，氮酮為聚合物總重量的1.0％，丙二醇為聚合物總重量的1.0％，膏劑的pH為6時，達(dá)到了最佳的滲透速度和膏劑強度。
權(quán)利要求
1.一種酮咯酸氨丁三醇外用膏劑，其特征在于該膏劑的組方主要含有如下重量百分比的藥物酮咯酸氨丁三醇 1～5％基質(zhì)90～95％抑菌劑 0.005～0.02％氮酮1～4％pH調(diào)節(jié)劑0.2～1％丙二醇 0.5～2％其中基質(zhì)為天然甘油脂類、烴類、類脂、水包油型基質(zhì)和水溶性基質(zhì)；其中天然甘油脂類為豚脂類和植物油；烴類為凡士林、石蠟和地蠟；類脂為羊毛脂、羊毛醇、蜂蠟和鯨蠟固體醇；水包油型基質(zhì)為一價皂、十六醇和十八醇；油包水型基質(zhì)為二價或多價金屬皂、司盤和甘油脂；水溶性基質(zhì)為甘油明膠、淀粉甘油、海藻酸鈉、纖維素類及伯洛沙姆。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇外用膏劑，其特征在于組方中的抑菌劑為苯甲酸及其鹽類、尼泊金酯類，pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉溶液、三乙醇胺、稀鹽酸的堿性或酸性溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的酮咯酸氨丁三醇外用膏劑，其特征在于苯甲酸及其鹽類選用苯扎氯銨，pH調(diào)節(jié)劑選用硼砂。
4.一種酮咯酸氨丁三醇外用膏劑的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟a、按權(quán)利要求1所述的組方取各組份備用；b、藥液配制稱取蒸餾水加入氮酮、丙二醇和苯扎氯銨充分溶解均勻，再稱取酮咯酸氨丁三醇攪拌至溶解完全；c、膏劑的制備將基質(zhì)適量加入步驟b的藥液中，充分?jǐn)嚢柚辆惑w系，用硼砂溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值到6.0～7.0，加蒸餾水達(dá)到膏劑濃度，并攪拌均勻即得。
5.一種酮咯酸氨丁三醇外用凝膠，其特征在于該凝膠的組方主要含有如下重量百分比的藥物酮咯酸氨丁三醇 1～3％基質(zhì) 0.5～2％抑菌劑0.01～0.04％。氮酮 1～6％pH調(diào)節(jié)劑 0.2～0.5％丙二醇1～2％蒸餾水90～95％組方中的基質(zhì)為聚乙二醇、卡波姆。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的酮咯酸氨丁三醇外用凝膠，其特征在于基質(zhì)為卡波姆時，其用量為聚合物總重量的1.0％，組份中的氮酮為聚合物總重量的1.0％，丙二醇為聚合物總重量的1.0％。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的酮咯酸氨丁三醇外用凝膠，其特征在于組方中的抑菌劑為苯甲酸及其鹽類、尼泊金酯類及其他類型的抑菌劑，pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉溶液、三乙醇胺、堿性溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的酮咯酸氨丁三醇外用凝膠，其特征在于苯甲酸及其鹽類選用苯扎氯銨，pH調(diào)節(jié)劑選用硼砂。
9.一種酮咯酸氨丁三醇外用凝膠的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟a、按權(quán)利要求5所述的組方取各組份備用；b、空白基質(zhì)的制備將基質(zhì)按照處方重量百分比的二倍稱量，加入注射用水溶脹備用；c、藥液配制稱取蒸餾水加入氮酮、丙二醇和抑菌劑充分溶解均勻，再稱取酮咯酸氨丁三醇攪拌至溶解完全；d、膏劑的制備將b步驟制備的基質(zhì)適量加入步驟c的藥液中，充分?jǐn)嚢柚辆惑w系，用硼砂溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值到6.0～7.0，加蒸餾水達(dá)到凝膠濃度，并攪拌均勻即得。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的酮咯酸氨丁三醇外用凝膠，其特征在于上述步驟d中，用硼砂溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為6.0。
全文摘要
本發(fā)明涉及酮咯酸氨丁三醇外用膏劑及制備方法，它是由酮咯酸氨丁三醇1～5％和空白軟膏90～95％組成的外用軟膏劑，總膏劑中酮咯酸氨丁三醇的重量百分比含量為1～5％，0.5～95％軟膏基質(zhì)，0.2～2％抑菌劑，1～4％促滲劑，1～2％丙二醇和水介質(zhì)組成。其制備方法a.酮咯酸氨丁三醇藥液制備；b.空白膏劑的制備；c.軟膏劑的制備。本發(fā)明膏劑通過經(jīng)皮給藥吸收，藥效顯著，有較好的抗炎止痛作用；毒副作用小，皮膚急性毒性很低，無刺激性和弱致敏性；產(chǎn)品穩(wěn)定性好；本發(fā)明制備工藝簡單，適合工業(yè)化批量生產(chǎn)。
文檔編號A61P25/04GK1762349SQ20051004737
公開日2006年4月26日 申請日期2005年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月11日
發(fā)明者唐世軍 申請人:沈陽明華制藥有限公司