專利名稱：精制冠心緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有丹參、赤芍、川芎、紅花和降香等藥材和/或提取物的緩釋制劑，確切地說它是一種精制冠心緩釋制劑及其制備方法，用于治療心血瘀阻之冠心病，心絞痛。
背景技術(shù)：
中醫(yī)中藥歷史悠久，療效確切的復(fù)方數(shù)量較多，但目前絕大多數(shù)的藥物劑型還停留在普通制劑，而高效、長效且劑量又小的緩釋中藥制劑極少。隨著現(xiàn)在輔料的發(fā)展、技術(shù)的應(yīng)用和中藥先進(jìn)的制備工藝等都為中藥緩釋制劑的問世提供了很好的條件。與普通制劑相比，口服緩釋制劑在臨床治療中具有以下優(yōu)點(diǎn)①對半衰期短或需頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，提高病人順應(yīng)性，使用方便。②使血液濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的不良反應(yīng)。③可減少用藥的總劑量，可用最小劑量達(dá)到最大藥效。
精制冠心方由丹參、赤芍、川芎、紅花和降香五味中藥的組成，《中華人民共和國藥典》2005年版收載有精制冠心片和精制冠心顆粒，是國家中藥保護(hù)品種。
精制冠心片為活血化瘀藥，用于心血瘀阻之冠心病，心絞痛。能明顯降低心肌耗氧量，增加冠脈血流量，明顯降低心肌缺血程度，減少體內(nèi)血栓形成和心肌梗塞范圍，并對心肌具有很好的保護(hù)作用，同時也可改善心悸、氣短、胸悶、煩躁等癥狀。
心腦血管疾病是老年人常發(fā)的一種疾病。冠心病、心絞痛屬中醫(yī)“胸痹”范疇，這些病皆是“血瘀則內(nèi)阻，血行不暢，氣機(jī)不通，固而百病叢生”。本方主功血瘀，消除內(nèi)阻，擴(kuò)張血管，改善血液循環(huán)，達(dá)到消除血栓、血行暢通的目的。心血管疾病長期綿延，用藥持久，所以療效確切、毒副作用小的中藥優(yōu)勢明顯，因此需求前景十分廣闊。
《中華人民共和國藥典》2005年版收載的精制冠心片服用量大，一次6～8片，一日3次，工藝條件落后，無定量檢測指標(biāo)。制成緩釋制劑后，可以減少藥物在體內(nèi)的峰谷現(xiàn)象，提高了藥物的安全性、有效性和適應(yīng)性。
本發(fā)明的目的是這樣來實(shí)現(xiàn)的a)本發(fā)明含有丹參、赤芍、川芎、紅花和降香藥材和/或提取物；a)起緩釋作用的輔料；b)其它輔料。
方中主藥原藥材比為丹參、赤芍、川芎、紅花、降香的重量比為2～10∶1～5∶1～5∶1～5∶0.6～4。
方中主藥原藥材比為丹參、赤芍、川芎、紅花、降香的重量比為6∶3∶3∶3∶2。
方中主藥比為丹參提取物、赤芍提取物、川芎提取物、紅花提取物、降香揮發(fā)油-β-環(huán)糊精包合物、降香提取物的重量比為4～100∶1～20∶0.2～5∶2～50∶1～40∶0.1～5。
方中主藥比為丹參提取物、赤芍提取物、川芎提取物、紅花提取物、降香提取物的重量比為20∶5∶1∶10∶7∶0.5。
按重量百分比該制劑含有如下成分丹參、赤芍、川芎、紅花和降香等藥材和/或提取物總量10-80％起緩釋作用的輔料20-90％其它輔料余量制劑的劑型為片劑。
先將藥物與輔料制成顆?；蛭⑼?，包衣后裝入膠囊制成膠囊劑。
本制劑包括膜控、骨架、凝膠、多孔基質(zhì)型的各種制劑，還包括先制成微囊、微球等再制成制劑的各種制劑。
上述的起緩釋作用的輔料為羥丙甲基纖維素和/或甲基纖維素和/或乙基纖維素和/或羥乙基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或聚羧乙烯類和/或羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯醇和/或山榆酸甘油酯和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或其它起緩釋作用的輔料，羥丙甲基纖維素采用內(nèi)含羥丙甲基纖維素(HPMC)的各種商品如各種規(guī)格的美多秀(Methocel)，乙基纖維素采用內(nèi)含乙基纖維素(EC)的各種商品，聚丙烯酸樹脂類采用內(nèi)含聚丙烯酸樹脂II、III類或類似物如各種規(guī)格的丙烯酸樹脂(Eudragit)。上述的輔料為致孔劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑、乳化劑、膜材料、溶劑或其它輔料，致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；填充劑可采用乳糖、淀粉、糊精等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液等；潤濕劑可采用水、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可采用硬脂酸、滑石粉、硬脂酸鎂、淀粉、石蠟等；增溶劑可采用酒石酸、檸檬酸等；乳化劑可采用span80\span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羥甲纖維素、羥乙纖維素、羥乙甲纖維素、甲基纖維素等；發(fā)泡劑可采用堿式碳酸鎂、碳酸氫鈉等；助漂劑可采用十六醇、十八醇、蜂蠟等；溶劑可采用無水乙醇、乙醇、水等。上述的制劑的劑型有片劑、膠囊劑或其它劑型。


附圖1精制冠心緩釋制劑的溶出曲線圖附圖2精制冠心普通片和緩釋片中芍藥苷的血藥濃度曲線圖
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1將精制冠心方中的各位藥材進(jìn)行提取分離，例如用水提醇沉法和/或其他方法提取以丹參素為主的有效部位群；以水提醇沉法和/或50％-98％濃度乙醇(包括水)提取后用大孔樹脂分離法和/或其他方法提取以芍藥苷為主的有效部位群；以水提醇沉法和/或不同濃度乙醇(包括水)提取后用大孔樹脂分離法和/或其他方法提取以阿魏酸為主的有效部位群；以水提醇沉法和/或不同濃度乙醇(包括水)提取后用大孔樹脂分離法和/或其他方法提取以紅花黃色素為主的有效部位群；以水蒸氣蒸餾法和/或其他方法提取降香揮發(fā)油，以β-環(huán)糊精包合法和/或其他方法對降香揮發(fā)油進(jìn)行包合，其中降香揮發(fā)油β-環(huán)糊精(v∶w)＝1∶1～1∶20；以水提醇沉法和/或其他方法提取以降香黃酮為主的有效部位群。
采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本實(shí)施例1片劑按重量百分比含如下成分丹參提取物27.5％赤芍提取物6.5％川芎提取物1.5％紅花提取物13.8％降香揮發(fā)油-β-環(huán)糊精包合物 9.5％降香提取物0.8％羥丙甲基纖維素K4M 19.7％羥丙甲基纖維素K100M 19.7％硬脂酸鎂 1.0％50％乙醇溶液 適量實(shí)施例2精制冠心方中的各位藥材進(jìn)行提取分離參照實(shí)施例1，采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本實(shí)施例2片劑按重量百分比含如下成分丹參提取物 23.0％赤芍提取物 5.4％川芎提取物 1.2％紅花提取物 11.5％降香揮發(fā)油-β-環(huán)糊精包合物 7.9％降香提取物 0.7％聚羧乙烯 32.9％乳糖 16.4％硬脂酸鎂 1.0％60％乙醇溶液 適量實(shí)施例3精制冠心方中的各位藥材進(jìn)行提取分離參照實(shí)施例1，采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本實(shí)施例3片劑按重量百分比含如下成分丹參提取物 27.5％赤芍提取物 6.5％川芎提取物 1.5％紅花提取物 13.8％
降香揮發(fā)油-β-環(huán)糊精包合物9.5％降香提取物 0.8％海藻酸鈉 35.5％海藻酸鈣 3.9％硬脂酸鎂 1.0％75％乙醇溶液 適量實(shí)施例4精制冠心方中的各位藥材進(jìn)行提取分離參照實(shí)施例1，采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本實(shí)施例4片劑按重量百分比含如下成分丹參提取物 23.3％赤芍提取物 5.5％川芎提取物 1.3％紅花提取物 11.7％降香揮發(fā)油-β-環(huán)糊精包合物8.0％降香提取物 0.7％乙基纖維素與硬脂酸 39.8％乳糖 8.7％硬脂酸鎂 1.0％90％乙醇溶液 適量實(shí)施例5精制冠心方中的各位藥材進(jìn)行提取分離參照實(shí)施例1，采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本實(shí)施例5片劑按重量百分比含如下成分丹參提取物 23.3％赤芍提取物 5.5％川芎提取物 1.3％紅花提取物 11.7％降香揮發(fā)油-β-環(huán)糊精包合物8.0％降香提取物 0.7％聚丙烯酸樹脂 23.6％微晶纖維素 16.2％乳糖 8.7％硬脂酸鎂 1.0％95％乙醇溶液 適量實(shí)施例6精制冠心方中的各位藥材進(jìn)行提取分離參照實(shí)施例1，采用制藥工業(yè)已知的方法制備的本實(shí)施例6的胃漂浮型片劑按重量百分比含如下成分丹參提取物 14.0％赤芍提取物 3.3％川芎提取物 0.8％紅花提取物 7.0％
降香揮發(fā)油-β-環(huán)糊精包合物4.8％降香提取物 0.4％HPMCK100LV 40.0％硬脂酸 9.0％堿式碳酸鎂 11.0％乳糖 8.7％硬脂酸鎂 1.0％80％乙醇溶液 適量實(shí)施例7精制冠心方中的各位藥材進(jìn)行提取分離參照實(shí)施例1，采用制藥工業(yè)已知的方法制備的本實(shí)施例7的包衣型制劑按重量百分比含如下成分丹參提取物 23.3％赤芍提取物 5.5％川芎提取物 1.3％紅花提取物 11.7％降香揮發(fā)油-β-環(huán)糊精包合物 8.0％降香提取物 0.7％聚丙烯酸樹脂 13.5％乳糖 35.0％硬脂酸鎂 1.0％97％乙醇溶液 適量先將藥物與輔料壓成片芯，再包上腸溶衣(即聚丙烯酸樹脂II)，當(dāng)藥物進(jìn)入腸道，腸溶衣溶解，釋放藥物起到延遲釋放作用，即腸溶膜控制釋放。
實(shí)施例8精制冠心方中的各位藥材進(jìn)行提取分離參照實(shí)施例1，采用制藥工業(yè)已知的方法制備的本實(shí)施例8的緩釋膠囊制劑按重量百分比含如下成分丹參提取物 23.3％赤芍提取物 5.5％川芎提取物 1.3％紅花提取物 11.7％降香揮發(fā)油-β-環(huán)糊精包合物8.0％降香提取物 0.7％羥丙甲基纖維素K4M9.5％乳糖 40.0％75％乙醇溶液 適量先將藥物與輔料制成微丸，再包上不同重量的腸溶衣(即聚丙烯酸樹脂II)，當(dāng)藥物進(jìn)入腸道，腸溶衣先后溶解，釋放藥物起到延遲釋放作用。
實(shí)施例9將實(shí)施例1制得的精制冠心緩釋片和相同劑量的精制冠心普通片用Beagle犬進(jìn)行體內(nèi)藥動學(xué)研究，所得芍藥苷相對生物利用度分別為106.3％，體內(nèi)血藥濃度曲線見附圖2。
權(quán)利要求
1.一種精制冠心緩釋制劑，其特征在于含有a)丹參、赤芍、川芎、紅花和降香藥材和/或提取物；b)起緩釋作用的輔料；c)其它輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制冠心緩釋制劑，其特征在于方中主藥原藥材比為丹參、赤芍、川芎、紅花、降香的重量比為2～10∶1～5∶1～5∶1～5∶0.6～4。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的精制冠心緩釋制劑，其特征在于方中主藥原藥材比為丹參、赤芍、川芎、紅花、降香的重量比為6∶3∶3∶3∶2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制冠心緩釋制劑，其特征在于方中主藥比為丹參提取物、赤芍提取物、川芎提取物、紅花提取物、降香揮發(fā)油-β-環(huán)糊精包合物、降香提取物的重量比為4～100∶1～20∶0.2～5∶2～50∶1～40∶0.1～5。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的精制冠心緩釋制劑，其特征在于方中主藥比為丹參提取物、赤芍提取物、川芎提取物、紅花提取物、降香提取物的重量比為20∶5∶1∶10∶7∶0.5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制冠心緩釋制劑，其特征在于按重量百分比該制劑含有如下成分丹參、赤芍、川芎、紅花和降香等藥材和/或提取物總量 10-80％起緩釋作用的輔料20-90％其它輔料余量。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制冠心緩釋制劑，其特征在于起緩釋作用的輔料為羥丙甲基纖維素和/或甲基纖維素和/或乙基纖維素和/或羥乙基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或聚羧乙烯類和/或羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯醇和/或山榆酸甘油酯和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制冠心緩釋制劑，其特征在于制劑的劑型為片劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制冠心緩釋制劑，其特征在于先將藥物與輔料制成顆?；蛭⑼?，包衣后裝入膠囊制成膠囊劑。
10.一種如權(quán)利要求1所述的精制冠心緩釋制劑的制備方法，其特征在于用水提醇沉法和/或其他方法提取以丹參素為主的有效部位群；以水提醇沉法和/或50％-98％濃度乙醇(包括水)提取后用大孔樹脂分離法和/或其他方法提取以芍藥苷為主的有效部位群；以水提醇沉法和/或50％-98％濃度乙醇(包括水)提取后用大孔樹脂分離法和/或其他方法提取以阿魏酸為主的有效部位群；以水提醇沉法和/或50％-98％濃度乙醇(包括水)提取后用大孔樹脂分離法和/或其他方法提取以紅花黃色素為主的有效部位群；以水蒸氣蒸餾法和/或其他常用方法提取降香揮發(fā)油，以β-環(huán)糊精包合法和/或其他方法對降香揮發(fā)油進(jìn)行包合，其中降香揮發(fā)油β-環(huán)糊精(v∶w)＝1∶1～1∶20；以水提醇沉法和/或其他方法提取以降香黃酮為主的有效部位群，將上述提取物按前述配比制備成片劑、膠囊劑等劑型。
全文摘要
本發(fā)明提供了口服給藥的中藥復(fù)方精制冠以緩釋藥物制劑。該制劑含有丹參、赤芍、川芎、紅花和降香等藥材和/或提取物。按重量百分比該制劑含丹參、赤芍、川芎、紅花和降香等藥材和/或提取物總量10－80％，起緩釋作用的輔料20－90％，其它輔料余量。起緩釋作用的輔料為羥丙甲基纖維素和/或甲基纖維素和/或乙基纖維素和/或羥乙基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或聚羧乙烯類和/或羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯醇和/或山榆酸甘油酯和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽。本發(fā)明緩釋制劑在12小時內(nèi)能保持有效、平穩(wěn)的血藥濃度，提高療效，減少服用次數(shù)，降低副作用發(fā)生率，服用攜帶方便。廣泛用于心血淤阻之冠心病，心絞痛的治療。
文檔編號A61K9/22GK1736413SQ200510047058
公開日2006年2月22日 申請日期2005年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月16日
發(fā)明者潘衛(wèi)三, 楊星鋼, 彭博, 張志宏 申請人:沈陽藥科大學(xué)