一種含有氫可酮和氯苯那敏的口服緩釋制劑的制作方法
【專利說明】一種含有氫可酮和氯苯那敏的口服緩釋制劑 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的長效鎮(zhèn)咳復(fù)方緩釋制劑，具體的涉及含有氫可酮和氯苯那 敏的口服緩釋制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 口服緩釋制劑系指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物的制劑。緩釋制劑中的藥 物按適當(dāng)?shù)乃俣染徛尫牛帩舛?峰谷"波動較小，可避免超過治療血藥濃度范圍的毒 副作用，又能較長時間保持在有效濃度范圍之內(nèi)以維持療效。與普通制劑比較，緩釋制劑可 延長治療作用持續(xù)時間，降低毒副作用，減少用藥次數(shù)，改善用藥的依從性。
[0003] 早在上個世紀(jì)三十年代，國外就已經(jīng)開始了緩釋制劑的研究工作，緩釋制劑作為 第三代藥物制劑它克服了頻繁給藥的弊端。當(dāng)前，為了適應(yīng)特殊醫(yī)療應(yīng)用，將成癮性藥物制 成緩釋制劑，在保證有效治療濃度的同時，降低藥物的毒副作用，避免藥物成癮性的產(chǎn)生。
[0004] 氫可酮為半合成的麻醉、鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)咳藥物，具有和可待因特性相似的多種活性，能 直接抑制延腦的咳嗽中樞，止咳作用迅速而強大，適用于各種原因引起的劇烈干咳和刺激 性咳嗽，尤其適用于伴有胸痛的劇烈干咳。氫可酮，1. 3±0. 3小時達到最大血清藥物濃度， 平均峰值濃度為23. 6±5. 2ng/ml，半衰期為3. 8±0. 3小時。氫可酮有復(fù)雜的代謝途徑，包 括〇-去甲基、N-去甲基和6-酮基還原為6-α或6-β羥基代謝物。
[0005] 馬來酸氯苯那敏為羥胺類抗組胺藥，其特點是抗組胺作用較強，用量小，副作用 小。臨床用于各種過敏性疾病、蟲咬和藥物過敏反應(yīng)等治療，與解熱鎮(zhèn)痛藥配伍用于治療感 冒。氯苯那敏口服吸收較慢，生物利用度為25% -50%，蛋白結(jié)合率為72%?？诜?0分 鐘起效，血藥濃度3-6小時達峰值。主要經(jīng)肝臟代謝，原藥與代謝物均經(jīng)尿排出，半衰期為 12-15小時。
[0006] 目前氫可酮主要以普通口服復(fù)方溶液劑用于止咳治療，該劑型主要利用離子交換 樹脂技術(shù)，，通過將氫可酮和離子交換樹脂發(fā)生離子交換反應(yīng)，生成樹脂復(fù)合物，口服使用 后，利用胃腸道內(nèi)的離子環(huán)境將藥物置換出來，發(fā)揮藥效。此種口服溶液需一天多次服用， 極容易造成濫用，產(chǎn)生成癮性和依賴性。
[0007] 目前，制備緩釋膠囊使用HPMC等骨架材料制備緩釋顆粒，直接填裝膠囊即可得到 緩釋膠囊，起制備工藝簡單，緩釋效果良好。但是使用該方法制得的緩釋膠囊不能滿足氫可 酮和氯苯那敏同時緩慢釋放的要求。
[0008] 發(fā)明人通過長期大量的實驗摸索，出人意料的發(fā)現(xiàn)一種新的制備氫可酮氯苯那敏 口服緩釋硬膠囊劑的方法，該方法是使用包衣造粒機，在空白丸芯外先裹上含氫可酮層，然 后包裹隔離層，接著是含氯苯那敏層，最后是包衣層得到氫可酮氯苯那敏緩釋微丸，再將氫 可酮氯苯那敏緩釋微丸裝入膠囊殼中即得。本發(fā)明工藝制備的樣品與常規(guī)緩釋膠囊制備工 藝所得的樣品進行了 12小時溶出度及有關(guān)物質(zhì)的對比研究。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的氫可酮氯苯那 敏緩釋膠囊具有十分優(yōu)良的復(fù)方緩釋溶出特性，這是常規(guī)方法制備的緩釋膠囊劑無法比擬 的。本發(fā)明的目的是提供一種氫可酮氯苯那敏口服緩釋膠囊劑，該組合物具有處方、工藝簡 單，無需特殊生產(chǎn)設(shè)備、成本低廉等優(yōu)點，很適合國內(nèi)大規(guī)模生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是提供一種氫可酮和氯苯那敏緩釋藥物速度適宜，利用度高，服藥 次數(shù)少，降低氫可酮的成癮性、依賴性，制備工藝簡單，攜帶和服用方便的氫可酮氯苯那敏 復(fù)方緩釋膠囊劑。
[0010] 經(jīng)過大量的試驗和分析，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)使用包衣造粒機，在空白丸芯外先裹上含氫 可酮層，然后包裹隔離層，接著是含氯苯那敏層，最后是包衣層得到氫可酮氯苯那敏緩釋微 丸，再將氫可酮氯苯那敏緩釋微丸裝入膠囊殼中，可以極大的控制兩種藥物的釋放速度，避 免出現(xiàn)藥物突釋現(xiàn)象，相對生物利用度顯著提高，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員無法預(yù)測的。
[0011] 下面將進一步對本發(fā)明作非限制性描述。
[0012] 本發(fā)明提供的氫可酮氯苯那敏緩釋膠囊劑內(nèi)容物包含如下組分，按重量百分比 計：
[0013]
[0014] 本發(fā)明所述的空白丸芯選自蔗糖丸芯、微晶纖維素丸芯、淀粉丸芯、預(yù)膠化淀粉丸 芯、乳糖丸芯、二氧化硅丸芯中的一種或幾種的混合物。
[0015] 本發(fā)明所述的隔離層選自PEG6000、PEG4000、滑石粉、玉米朊，硬脂酸、硬脂酸鎂、 硬脂酸鈣中的一種或幾種的混合物。
[0016] 本發(fā)明所述的包衣層選自乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖 維素、羥乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素中的一種或幾種混合物。
[0017] 為了更有效的達到控制兩種藥物釋放速度，更有利的是對活性成分進行預(yù)處理， 將氫可酮粉碎至80目以上，120目以下；將氯苯那敏粉碎至100目以上，150目以下。
[0018] 本發(fā)明的氫可酮氯苯那敏緩釋膠囊劑內(nèi)容物的制備方法，步驟如下：
[0019] 首先將氫可酮、氯苯那敏分別粉碎過篩，備用；然后使用離心式包衣造粒機，在空 白丸芯外先裹上含氫可酮層，然后包裹隔離層，接著是含氯苯那敏層，最后是包衣層得到微 丸。
[0020] 最后將氫可酮氯苯那敏緩釋微丸填充膠囊制成氫可酮氯苯那敏緩釋膠囊。
[0021] 本發(fā)明的氫可酮氯苯那敏緩釋膠囊與市售氫可酮氯苯那敏緩釋口服溶液在不同 介質(zhì)中的溶出度比較
[0022] 1、供試樣品：本發(fā)明吉所述的氫可酮氯苯那敏緩釋膠囊，批號：150412自制（處 方工藝同實施例1);氫可酮氯苯那敏緩釋口服溶液（Tussionex)，批號：141106,生產(chǎn)廠家： Cypress制藥公司；
[0023] 2、實驗方法：
[0024] 以pH4. 5磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，考察被供試樣品的溶出曲線。
[0025] 3、實驗結(jié)果：兩種供試樣品在pH4. 5磷酸鹽緩沖液中的溶出情況詳見表1。
[0026] 表1兩種供試樣品在pH4. 5磷酸鹽緩沖液中的溶出度
[0027]
[0028] 從以上實驗結(jié)果可看出，本發(fā)明的氫可酮氯苯那敏緩釋膠囊在同等條件下的釋放 曲線與氫可酮氯苯那敏緩釋口服溶液非常相似，f2值高達85. 7。因的氫可酮氯苯那敏具有 良好的體內(nèi)外相關(guān)性，所以理解為，本發(fā)明氫可酮氯苯那敏緩釋膠囊具有與市售氫可酮氯 苯那敏緩釋口服溶液相當(dāng)?shù)尼t(yī)療效果。
[0029] 附圖的簡要說明
[0030] 圖1為氫可酮氯苯那敏緩釋膠囊與市售氫可酮氯苯那敏緩釋口服溶液的氫可酮 溶出曲線。
[0031] 圖2為氫可酮氯苯那敏緩釋膠囊與市售氫可酮氯苯那敏緩釋口服溶液的氯苯那 敏溶出曲線。
【具體實施方式】
[0032] 以下用實施例對本發(fā)明作更詳細(xì)的描述。這些實施例僅僅是對本發(fā)明最佳實施方 式的描述，并不對本發(fā)明的范圍有任何限制。
[0033] 實施例1 :
[0034] 本發(fā)明氫可酮氯苯那敏緩釋膠囊組成（重量百分比，以下同）：微晶纖維素丸芯 23. 5%，氫可酮 21. 7%，氯苯那敏 12. 5%，PEG600024. 7%，乙基纖維素 17. 6%。
[0035] 制備方法為：
[0036] (1)將氫可酮粉碎過80目篩，將氯苯那敏粉碎過120目篩，備用；
[0037] (2)按重量百分比稱取氫可酮置離心造粒機的供粉室中，取微晶纖維素丸芯于造 粒鍋中，以水溶液為黏合劑，制備含氫可酮的微丸，微丸出鍋后在50~60°C烘干，篩分15~ 25目進行下一步包衣；
[0038] (3)按重量百分比稱取PEG6000置離心造粒機的供粉室中，取步驟（1)制得的含氫 可酮的微丸于造粒鍋中，以水溶液為黏合劑，給含氫可酮的微丸包裹隔離層，微丸出鍋后在 50~60°C烘干，篩分15~25目進行下一步包衣；
[0039] (4)按重量百分比稱取氯苯那敏置離心造粒機的供粉室中，取步驟⑶制得的微 丸于造粒鍋中，以水溶液為黏合劑，給步驟（3)制得的微丸包裹含氯苯那敏層，微丸出鍋后 在50~60°C烘干，篩分15~25目進行下一步包衣；
[0040] (5)用50%~75%的乙醇溶液溶解乙基纖維素，制得包衣液。
[0041] (6)將配好的包衣液均勻噴灑在步驟（4)制備好的含藥微丸表面，干燥后得到氫 可酮氯苯那敏緩釋微丸；
[0042] (7)制得的氫可酮氯苯那敏緩釋微丸裝入膠囊殼中，得到氫可酮氯苯那敏緩釋膠 囊。
[0043] 實施例2 :
[0044] 本發(fā)明氫可酮氯苯那敏緩釋膠囊組成（重量百分比，以下同）：乳糖丸芯29. 5%， 氫可酮18. 5%，氯苯那敏15%，玉米朊17. 3%，硬脂酸1.5%，鄰苯二甲酸醋酸纖維素 18. 2%〇
[0045] 制備方法為：
[0046] (1)將氫可酮粉碎過100目篩，將氯苯那敏粉碎過100目篩，備用；
[0047] (2)按重量百分比稱取氫可酮置離心造粒機的供粉室中，取乳糖丸芯于造粒鍋中， 以水溶液為黏合劑，制備含氫可酮的微丸，微丸出鍋后在50~60°C烘干，篩分15~25目進 行下一步包衣；
[0048] (3)按重量百分比稱取玉米朊、硬脂酸置離心造粒機的供粉室中，取步驟（1)制得 的含氫可酮的微丸于造粒鍋中，以水溶液為黏合劑，給含氫可酮的微丸包裹隔離層，微丸出 鍋后在50~60°C