一種溴隱亭組合物緩釋制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，公開了一種溴隱亭組合物緩釋制劑及其制備方法。本發(fā)明提供的溴隱亭組合物緩釋制劑包括10～70重量份的溴隱亭、15～60重量份的緩釋材料。該溴隱亭組合物緩釋制劑的緩釋效果好、給藥后血藥濃度平穩(wěn)、能夠較長時(shí)間維持有效血藥濃度，可大幅縮減給藥次數(shù)，提高病人的服藥順應(yīng)性，且其制備方法簡單，更有利于溴隱亭的推廣和使用。
【專利說明】一種溴隱亭組合物緩釋制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種溴隱亭組合物緩釋制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]溴隱亭，別名又叫麥角溴胺、溴角環(huán)肽甲磺酸鹽、溴麥角環(huán)肽、溴麥亭、抑乳亭、保乳調(diào)、溴麥角隱亭、溴隱庭、甲磺酸溴隱庭、溴隱亭甲。化學(xué)名稱為2-溴麥角環(huán)肽-單甲磺酸鹽，分子式為C32H40BrN505.CH403S，分子量為750.70。1978年6月美國FDA批準(zhǔn)了諾華(Novartis)的甲磺酸溴隱亭用于高泌乳素血癥相關(guān)的機(jī)能障礙、肢端肥大癥、帕金森氏病。
[0003]溴隱亭是一種多巴胺受體激動(dòng)劑，主要用于治療高泌乳素血癥、肢端肥大癥、帕金森病和糖尿病等。溴隱亭治療高泌乳素血癥的作用機(jī)制是抑制垂體前葉激素泌乳素的分泌，而不影響其它垂體激素的正常水平；治療肢端肥大癥的作用機(jī)制是降低肢端肥大癥患者中泌乳素和生長激素的水平；治療帕金森病的作用機(jī)制為直接興奮紋狀體的多巴胺受體，從而起到治療作用；而治療糖尿病的作用機(jī)制尚未明確。
[0004]目前，上市的溴隱亭的劑型主要有片劑和膠囊劑，劑型的規(guī)格分別為0.8mg片劑、
2.5mg片劑和5mg膠囊。針對(duì)0.8mg的片劑，在用于治療II型糖尿病時(shí)，成人患者需在晨起2h內(nèi)與食物共服，每日I次；用于治療高泌乳素血癥相關(guān)的機(jī)能障礙、肢端肥大癥、帕金森氏病時(shí)，需在餐中服用，每天2-3次。而規(guī)格為2.5mg片劑和5mg膠囊在用于治療內(nèi)分泌適應(yīng)癥月經(jīng)不調(diào)及女性不孕癥時(shí)，也需要每天服藥2-3次，給藥時(shí)間達(dá)6-8周甚至更長。所以，現(xiàn)有的溴隱亭的片劑或膠囊劑，給藥次數(shù)過于頻繁，藥物釋放不易控制，也造成血藥濃度的較大波動(dòng)，有效性和順應(yīng)性較差，副作用明顯。已有研究發(fā)現(xiàn)高劑量長期使用溴隱亭可能發(fā)生纖維化。因此，迫切需要發(fā)明一種溴隱亭緩釋劑型，來減少給藥次數(shù)、平穩(wěn)血藥濃度、降低副作用，更有利于溴隱亭的推廣和使用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種溴隱亭組合物緩釋制劑及其制備方法。該溴隱亭組合的緩釋制劑緩釋效果好，能夠較長時(shí)間維持有效血藥濃度，可大幅縮減給藥次數(shù)，提高病人的服藥順應(yīng)性，更有利于溴隱亭的推廣和使用。
[0006]為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案:
[0007]本發(fā)明提供了一種溴隱亭組合物緩釋制劑，包括如下重量份的組分:
[0008]溴隱亭 10~70份
[0009]緩釋材料 15~60份。
[0010]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的緩釋制劑，包括如下重量份的組分:
[0011]溴隱亭 12~70份
[0012]緩釋材料 15~41份。[0013]更為優(yōu)選地，本發(fā)明提供的緩釋制劑，包括如下重量份的組分:
[0014]溴隱亭 32份
[0015]緩釋材料 41份；
[0016]或
[0017]溴隱亭 70份
[0018]緩釋材料 15份；
[0019]或
[0020]溴隱亭 50份
[0021]緩釋材料 15份。
[0022]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的緩釋制劑中的組分還包括粘合劑、稀釋劑、潤滑劑或潤濕劑中的一種或兩者以上混合物。
[0023]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的緩釋制劑中，緩釋材料為海藻酸鈉、海藻酸鈣、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、殼聚糖、聚氧乙烯、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、環(huán)糊精、預(yù)制淀粉或甲殼素中的一種或兩者以上混合物。
[0024]更為優(yōu)選地，本發(fā)明提供的緩釋制劑中，緩釋材料為羥丙甲纖維素、海藻酸鈉、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮或殼聚糖中的一種或兩者以上混合物。這些緩釋材料遇水可形成凝膠層，藥物通過凝膠層逐漸釋放，達(dá)到較好的緩釋作用，能夠維持較理想的釋藥速度，釋藥后凝膠骨架溶解于體液中，無殘留成分，具有較好的生物相容性。
[0025]進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明提供的緩釋制劑中，緩釋材料為羥丙甲纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆中的一種或兩者以上混合物。
[0026]在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供的緩釋制劑中，緩釋材料為羥丙甲纖維素、海藻酸鈉或卡波姆中的一種或兩者以上混合物。羥丙甲纖維素是親水凝膠材料，生物相容性好；海藻酸鈉和卡波姆是植物提取物，粘度和流變學(xué)特性良好，無毒副作用，可作為長效緩釋輔料。
[0027]在本發(fā)明的另外一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供的緩釋制劑中，緩釋材料為羥丙甲纖維素時(shí)，具體為HPMC Methocel K4M。
[0028]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的緩釋制劑中，粘合劑為羥丙甲纖維素、淀粉漿、乙基纖維素、明膠、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇、聚維酮、水或乙醇中的一種或兩者以上混合物。
[0029]更為優(yōu)選地，本發(fā)明提供的緩釋制劑中，粘合劑為明膠、羧甲基纖維素鈉、淀粉漿或聚維酮中的一種或者兩者以上混合物。
[0030]在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供的緩釋制劑中，粘合劑為淀粉漿和/或聚維酮。淀粉漿具有良好的粘合作用，可以通過不同濃度來調(diào)節(jié)，能均勻地潤濕原料，不易出現(xiàn)局部過濕現(xiàn)象，用淀粉漿的水溶液為粘合劑制粒，壓成的片的外觀、硬度好，特別是藥物的溶出度好，其單一用量一般的為1%~4% ;聚維酮(簡稱PVP)采用K30型，平均分子量為6.0 X 104，可采用適宜濃度水溶液為粘合劑，單一用量一般為0.5%~2% ;聚維酮也可溶于乙醇，可用其醇溶液為潤濕粘合劑，既有利于潤濕藥物易于制粒，又因改善了藥物的潤濕性而有利于藥物溶出。本發(fā)明優(yōu)選采用淀粉漿和/或聚維酮作為潤濕粘合劑，明顯減低了粘合劑的用量，用更少量粘合劑就能達(dá)到潤濕粘合劑的作用。
[0031]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的緩釋制劑中，稀釋劑為淀粉、蔗糖、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、微晶纖維素、磷酸氫鈣、硫酸鈣或糊精中的一種或兩者以上混合物。
[0032]更為優(yōu)選地，本發(fā)明提供的緩釋制劑中，稀釋劑為甘露醇、硫酸鈣、淀粉或乳糖中的一種或兩者以上混合物。
[0033]在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供的緩釋制劑中，稀釋劑為淀粉和/或乳糖。
[0034]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的緩釋制劑中，潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅、氫化植物油、聚乙二醇、硬脂酸鈣、十二烷基硫酸鎂或十二烷基硫酸鈉中的一種或兩者以上混合物。
[0035]更為優(yōu)選地，本發(fā)明提供的緩釋制劑中，潤滑劑為聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、硬脂酸鎂或二氧化硅中的一種或兩者以上混合物。
[0036]在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供的緩釋制劑中，潤滑劑為硬脂酸鎂和/或
二氧化硅。
[0037]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的緩釋制劑中，潤濕劑為水和/或乙醇。
[0038]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的緩釋制劑，包括如下重量份的組分:
[0039]
溴隱亭10 ~ 70份
緩釋材料15 ~ 60份
粘合劑0.5 ~ 5份
稀釋劑10 ~ 70份
潤滑劑O ~ 0.1份
潤濕劑O ~ 0.1份。
[0040]更為優(yōu)選地，本發(fā)明提供的緩釋制劑，包括如下重量份的組分:
[0041]
溴隱亭12-70份
緩釋材料15 ~ 4丨份
軲合劑I ~ 5份
稀釋劑10,95~70份
潤滑劑0-0.1份
潤濕劑O-0.1份》
[0042]
[0043]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的緩釋制劑的劑型為片劑或膠囊劑。
[0044]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的緩釋制劑的劑型為片劑時(shí)，包括如下重量份的組分:
[0045]
溴隱亭10 ~ 70份
緩釋材料15 ~ 60份
枯合劑0.5 ~ 5份
稀釋劑10 ~ 70份
潤滑劑0.0i ~0.1份
潤濕劑0.01 ~0.1份.^[0046]更為優(yōu)選地，本發(fā)明提供的緩釋制劑的劑型為片劑時(shí)，包括如下重量份的組分:
[0047]
溴隱亭12 ~ 70份
緩釋材料15-41份
枯合劑I ~ 5份
稀釋劑10.95-70份
潤滑劑0.01-0.1份
潤濕劑0.01-0.1份。
[0048]在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供的緩釋制劑的劑型為片劑時(shí)，包括如下重量份的組分:
[0049]
溴隱亭32份 緩釋材料41份 枯合劑1份 稀釋劑25.85份 潤滑劑0.丨份
潤濕劑0.05份;
[0050]按照如上的制劑配方可以制備規(guī)格為5.6mg的溴隱亭組合物緩釋片劑。
[0051]在本發(fā)明的另外一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供的緩釋制劑的劑型為片劑時(shí)，包括如下重量份的組分:
[0052]
溴隱亭70份 緩釋材料15份 枯合劑4份 稀釋劑10.95份 潤滑劑0,04份
潤濕劑0.01份;
[0053]按照如上的制劑配方可以制備規(guī)格為17.5mg的溴隱亭組合物緩釋片劑。
[0054]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的緩釋制劑的劑型為膠囊劑時(shí)，包括如下重量份的組分:
[0055]
溴隱亭10 ~ 70份
緩釋材枓 60份
赫合劑0.5 ~ 5份
稀釋劑10 ~ 70份.[0056]更為優(yōu)選地，本發(fā)明提供的緩釋制劑的劑型為膠囊劑時(shí)，包括如下重量份的組
分:
[0057]溴隱亭12-70份
緩釋材料15 ~ 41份
粘合劑1~ 5份
稀釋劑 10.95-70份
[0058]在本發(fā)明的另外一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供的緩釋制劑的劑型為膠囊劑時(shí)，包括如下重量份的組分:
[0059]
澳隱亭50份
緩釋材料15份
粘合劑2份
稀釋劑22份；
[0060]按照如上的制劑配方可以制備規(guī)格為35mg的溴隱亭組合物緩釋膠囊。
[0061]本發(fā)明還提供了一種溴隱亭組合物緩釋制劑的制備方法，該緩釋制劑包括如下重量份的組分:
[0062]溴隱亭 10~70份
[0063]緩釋材料 15~60份；
[0064]該制備方法包括以下步驟:
[0065]取以上組分，經(jīng)混合、制成劑型，即得。
[0066]本發(fā)明還提供了一種溴隱亭組合物緩釋制劑的制備方法，該緩釋制劑為片劑時(shí)，包括以下步驟:
[0067]步驟1:取如下重量份的組分:
[0068]
溴隱亭10~70份
緩釋材料15 ~ 60份
耜合劑0.5 ~ 5份
稀釋劑10 ~ 70份
潤滑劑0.01 ~ 0.1份
潤濕劑O.01~ 0.1份；
[0069]步驟2:取溴隱亭、緩釋材料、稀釋劑混合后，加入粘合劑制軟材，經(jīng)制粒、干燥、整粒后，加入潤滑劑、潤濕劑，壓片，即得。
[0070]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的緩釋制劑的制備方法，該緩釋制劑為片劑時(shí)，包括以下步驟:
[0071]步驟1:取如下重量份的組分:
[0072]溴隱亭12 ~ 70份
緩釋材料15 ~ 41份
粘合劑卜5份
稀釋劑10.95 ~ 70份
潤滑劑0.01 ~ 0.1份
潤濕劑0,01 -0.1份；
[0073]步驟2:取溴隱亭、緩釋材料、稀釋劑混合后，加入粘合劑制軟材，經(jīng)制粒、干燥、整粒后，加入潤滑劑、潤濕劑，壓片，即得。
[0074]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的制備方法中，該緩釋制劑為片劑時(shí)，溴隱亭的粒徑為30
目~50目。
[0075]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的制備方法中，該緩釋制劑為片劑時(shí)，緩釋材料的粒徑為20
目~40目。
[0076]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的制備方法中，該緩釋制劑為片劑時(shí)，稀釋劑的粒徑為20
目~40目。
[0077]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的制備方法中，該緩釋制劑為片劑時(shí)，潤滑劑的粒徑為20
目~40目。
[0078]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的制備方法中，該緩釋制劑為片劑時(shí)，潤濕劑的粒徑為20
目~40目。
[0079]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的制備方法中，該緩釋制劑為片劑時(shí)，粘合劑的粒徑為20
目~40目。
[0080]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的制備方法中，該緩釋制劑為片劑時(shí)，干燥的溫度為50°C~70。。。
[0081]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的制備方法中，該緩釋制劑為片劑時(shí)，干燥的時(shí)間為60min~120mino
[0082]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的緩釋制劑的制備方法，該緩釋制劑為片劑時(shí)，步驟2中的混合為等比例逐步混合，具體為:將溴隱亭、緩釋材料、稀釋劑按照質(zhì)量分別均勻分成數(shù)份，所得溴隱亭的份數(shù)、緩釋材料的份數(shù)、稀釋劑的份數(shù)相同；然后分別取相同份數(shù)的溴隱亭、緩釋材料、稀釋劑進(jìn)行混合，此處所取溴隱亭的份數(shù)為溴隱亭總份數(shù)的35%~45%;混合均勻后，再加入相同份數(shù)的溴隱亭、緩釋材料、稀釋劑進(jìn)行混合，此處所取溴隱亭的份數(shù)為溴隱亭總分?jǐn)?shù)的25%~40% ;混合均勻后，再加入余量的溴隱亭、緩釋材料、緩釋劑進(jìn)行混合。[0083]在本發(fā)明提供的緩釋制劑中，因?yàn)殇咫[亭是結(jié)晶性粉末，所以采用普通的混合法不易混勻，影響所得藥物制劑的均勻度，本發(fā)明采用先將溴隱亭粉碎至“30目~50目”的細(xì)小粉末，再采用等比例逐步混合，使溴隱亭與其他輔料，尤其是緩釋材料，混合均勻，更有利于溴隱亭均勻地分散于緩釋制劑中，以達(dá)到良好的緩釋性能。
[0084]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的緩釋制劑的制備方法，該緩釋制劑為片劑時(shí)，步驟2中加入潤滑劑、潤濕劑的方法為:
[0085]將潤滑劑、潤濕劑噴涂在上下沖模的表面、中模的內(nèi)表面，然后加入整粒后所得產(chǎn)品，壓片，即得溴隱亭緩釋片劑。
[0086]在壓片過程中，傳統(tǒng)的工藝是將潤滑劑和潤濕劑加入到整個(gè)顆粒中，或者均勻分布在顆粒的周圍，經(jīng)過長時(shí)間混合才能混勻；然而長時(shí)間的混合，即影響了藥物的溶出又容易分層，而且真正在片表面起潤滑作用的潤滑劑和潤濕劑并不多，并且潤滑劑和潤濕劑的用量還大，通常為片劑總質(zhì)量的0.5%~5%。本發(fā)明采用噴霧裝置通過壓縮空氣的霧化處理，將潤滑劑和潤濕劑均勻地噴涂在每個(gè)上下沖模的表面及中模的內(nèi)表面，在壓片過程中減少了物料與模具表面的摩擦力，減少了出片力，提高了所得片劑的質(zhì)量；同時(shí)，大大降低了潤滑劑和潤濕劑的用量，片劑中潤滑劑和潤濕劑的用量僅為片劑總質(zhì)量的0.01%~0.1%，降低了成本。
[0087]在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供的緩釋制劑的制備方法，步驟2中噴涂潤滑劑和濕潤劑所用的裝置為噴霧裝置。
[0088]本發(fā)明還提供了一種溴隱亭組合物緩釋制劑的制備方法，該緩釋制劑為膠囊劑時(shí)，包括以下步驟:
[0089]步驟1:取如下重量份的組分:
[0090]
溴隱亭W~70份
緩釋材料15 ~ 60份
粘合劑0.5 ~5份
稀釋劑10 ~ 70份；
[0091]步驟2:取溴隱亭、緩釋材料、稀釋劑混合后，加入粘合劑制軟材，經(jīng)制粒、干燥、整粒后，填充至空膠囊，即得。
[0092]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的緩釋制劑的制備方法，該緩釋制劑為膠囊劑時(shí)，包括以下步驟:
[0093]步驟1:取如下重量份的組分:
[0094]
溴隱亭12~70份
緩釋材料15~4〖份
粘合劑1~5份
稀釋劑10.95 ~ 70份；
[0095]步驟2:取溴隱亭、緩釋材料、稀釋劑混合后，加入粘合劑制軟材，經(jīng)制粒、干燥、整粒后，填充至空膠囊，即得。
[0096]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的制備方法中，該緩釋制劑為膠囊劑時(shí)，溴隱亭的粒徑為30目~50目。
[0097]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的制備方法中，該緩釋制劑為膠囊劑時(shí)，緩釋材料的粒徑為20
目~40目。
[0098]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的制備方法中，該緩釋制劑為膠囊劑時(shí)，稀釋劑的粒徑為20
目~40目。
[0099]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的制備方法中，該緩釋制劑為膠囊劑時(shí)，潤滑劑的粒徑為20
目~40目。
[0100]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的制備方法中，該緩釋制劑為膠囊劑時(shí)，潤濕劑的粒徑為20
目~40目。[0101]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的制備方法中，該緩釋制劑為膠囊劑時(shí)，粘合劑的粒徑為20
目~40目。
[0102]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的緩釋制劑的制備方法，該緩釋制劑為膠囊劑時(shí)，步驟2中的混合為等比例逐步混合，具體為:將溴隱亭、緩釋材料、稀釋劑按照質(zhì)量分別均勻分成數(shù)份，所得溴隱亭的份數(shù)、緩釋材料的份數(shù)、稀釋劑的份數(shù)相同；然后分別取相同份數(shù)的溴隱亭、緩釋材料、稀釋劑進(jìn)行混合，此處所取溴隱亭的份數(shù)為溴隱亭總份數(shù)的35%~45%;混合均勻后，再加入相同份數(shù)的溴隱亭、緩釋材料、稀釋劑進(jìn)行混合，此處所取溴隱亭的份數(shù)為溴隱亭總分?jǐn)?shù)的25%~40%;混合均勻后，再加入余量的溴隱亭、緩釋材料、緩釋劑進(jìn)行混合。
[0103]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的制備方法中，該緩釋制劑為膠囊劑時(shí)，干燥的溫度為50°C~70。。。
[0104]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的制備方法中，該緩釋制劑為膠囊劑時(shí)，干燥的時(shí)間為60min ~120mino
[0105]本發(fā)明公開了一種溴隱亭組合物緩釋制劑及其制備方法。該溴隱亭組合物緩釋制劑包括10~70重量份的溴隱亭、15~60重量份的緩釋材料。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，本發(fā)明提供的緩釋制劑緩釋效果好、給藥后血藥濃度平穩(wěn)、能夠較長時(shí)間維持有效血藥濃度，可大幅縮減給藥次數(shù)，提高病人的服藥順應(yīng)性，且其制備方法簡單，更有利于溴隱亭的推廣和使用。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0106]圖1示實(shí)施例2制備獲得的溴隱亭組合物緩釋片的釋放曲線，其中曲線I代表對(duì)照組2 ;曲線2代表對(duì)照組3 ;曲線3代表對(duì)照組I ;曲線4代表實(shí)施例2制備獲得的溴隱亭組合物緩釋片；
[0107]圖2示實(shí)施例3制備獲得的溴隱亭組合物緩釋片的釋放曲線，其中曲線I代表對(duì)照組2 ;曲線2代表對(duì)照組3 ;曲線3代表對(duì)照組I ;曲線4代表實(shí)施例3制備獲得的溴隱亭組合物緩釋片；
[0108]圖3示實(shí)施例4制備獲得的溴隱亭組合物緩釋片的釋放曲線，其中曲線I代表對(duì)照組2 ;曲線2代表對(duì)照組3 ;曲線3代表對(duì)照組I ;曲線4代表實(shí)施例4制備獲得的溴隱亭組合物緩釋片；
[0109]圖4示實(shí)施例5制備獲得的溴隱亭組合物緩釋片的釋放曲線，其中曲線I代表對(duì)照組2 ;曲線2代表對(duì)照組3 ;曲線3代表對(duì)照組I ;曲線4代表實(shí)施例5制備獲得的溴隱亭組合物緩釋片；
[0110]圖5示實(shí)施例6制備獲得的溴隱亭組合物緩釋片的釋放曲線，其中曲線I代表對(duì)照組2 ;曲線2代表對(duì)照組3 ;曲線3代表對(duì)照組I ;曲線4代表實(shí)施例6制備獲得的溴隱亭組合物緩釋片；
[0111]圖6示實(shí)施例7制備獲得的溴隱亭組合物緩釋膠囊的釋放曲線，其中曲線I代表對(duì)照組2 ;曲線2代表對(duì)照組3 ;曲線3代表對(duì)照組I ;曲線4代表實(shí)施例7制備獲得的溴隱亭組合物緩釋膠囊；
[0112]圖7示實(shí)施例8制備獲得的溴隱亭組合物緩釋膠囊的釋放曲線，其中曲線I代表對(duì)照組2 ;曲線2代表對(duì)照組3 ;曲線3代表對(duì)照組I ;曲線4代表實(shí)施例8制備獲得的溴隱亭組合物緩釋膠囊；[0113]圖8示實(shí)施例9制備獲得的溴隱亭組合物緩釋膠囊的釋放曲線，其中曲線I代表對(duì)照組2 ;曲線2代表對(duì)照組3 ;曲線3代表對(duì)照組I ;曲線4代表實(shí)施例9制備獲得的溴隱亭組合物緩釋膠囊；
[0114]圖9示實(shí)施例10制備獲得的溴隱亭組合物緩釋膠囊的釋放曲線，其中曲線I代表對(duì)照組2 ;曲線2代表對(duì)照組3 ;曲線3代表對(duì)照組I ;曲線4代表實(shí)施例10制備獲得的溴隱亭組合物緩釋膠囊；
[0115]圖10示實(shí)施例11制備獲得的溴隱亭組合物緩釋膠囊的釋放曲線，其中曲線I代表對(duì)照組2 ;曲線2代表對(duì)照組3 ;曲線3代表對(duì)照組I ;曲線4代表實(shí)施例11制備獲得的溴隱亭組合物緩釋膠囊；
[0116]圖11示實(shí)施例2制備獲得的溴隱亭組合物緩釋片的血藥濃度-時(shí)間曲線，曲線I為對(duì)照組I ;曲線2為對(duì)照組2 ;曲線3為對(duì)照組3 ;曲線4為實(shí)施例2制備獲得溴隱亭組合物緩釋片；
[0117]圖12示實(shí)施例3制備獲得的溴隱亭組合物緩釋片的血藥濃度-時(shí)間曲線，曲線I為對(duì)照組I ;曲線2為對(duì)照組2 ;曲線3為對(duì)照組3 ;曲線4為實(shí)施例3制備獲得溴隱亭組合物緩釋片；
[0118]圖13示實(shí)施例4制備獲得的溴隱亭組合物緩釋片的血藥濃度-時(shí)間曲線，曲線I為對(duì)照組I ;曲線2為對(duì)照組2 ;曲線3為對(duì)照組3 ;曲線4為實(shí)施例4制備獲得溴隱亭組合物緩釋片；
[0119]圖14示實(shí)施例5制備獲得的溴隱亭組合物緩釋片的血藥濃度-時(shí)間曲線，曲線I為對(duì)照組I ;曲線2為對(duì)照組2 ;曲線3為對(duì)照組3 ;曲線4為實(shí)施例5制備獲得溴隱亭組合物緩釋片；
[0120]圖15示實(shí)施例6制備獲得的溴隱亭組合物緩釋片的血藥濃度-時(shí)間曲線，曲線I為對(duì)照組I ;曲線2為對(duì)照組2 ;曲線3為對(duì)照組3 ;曲線4為實(shí)施例6制備獲得溴隱亭組合物緩釋片；
[0121]圖16示實(shí)施例7制備獲得的溴隱亭組合物緩釋膠囊的血藥濃度-時(shí)間曲線，曲線I為對(duì)照組I ;曲線2為對(duì)照組2 ;曲線3為對(duì)照組3 ;曲線4為實(shí)施例7制備獲得溴隱亭組合物緩釋膠囊；
[0122]圖17示實(shí)施例8制備獲得的溴隱亭組合物緩釋膠囊的血藥濃度-時(shí)間曲線，曲線I為對(duì)照組I ;曲線2為對(duì)照組2 ;曲線3為對(duì)照組3 ;曲線4為實(shí)施例8制備獲得溴隱亭組合物緩釋膠囊；
[0123]圖18示實(shí)施例9制備獲得的溴隱亭組合物緩釋膠囊的血藥濃度-時(shí)間曲線，曲線I為對(duì)照組I ;曲線2為對(duì)照組2 ;曲線3為對(duì)照組3 ;曲線4為實(shí)施例9制備獲得溴隱亭組合物緩釋膠囊；
[0124]圖19示實(shí)施例10制備獲得的溴隱亭組合物緩釋膠囊的血藥濃度-時(shí)間曲線，曲線I為對(duì)照組I ;曲線2為對(duì)照組2 ;曲線3為對(duì)照組3 ;曲線4為實(shí)施例10制備獲得溴隱亭組合物緩釋膠囊；
[0125]圖20示實(shí)施例11制備獲得的溴隱亭組合物緩釋膠囊的血藥濃度-時(shí)間曲線，曲線I為對(duì)照組I ;曲線2為對(duì)照組2 ;曲線3為對(duì)照組3 ;曲線4為實(shí)施例11制備獲得溴隱亭組合物緩釋膠囊?！揪唧w實(shí)施方式】
[0126]本發(fā)明公開了一種溴隱亭組合物緩釋制劑及其制備方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以參考本文內(nèi)容，獲得該溴隱亭組合物緩釋制劑，實(shí)現(xiàn)其應(yīng)用，特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明內(nèi)。本發(fā)明的制備方法及應(yīng)用已經(jīng)通過較佳的實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
【發(fā)明內(nèi)容】
、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文制備方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。
[0127]本發(fā)明提供的一種溴隱亭組合物緩釋制劑及其制備方法中所用到的試劑和原料均可由市場(chǎng)購得。
[0128]為了使本【技術(shù)領(lǐng)域】的技術(shù)人員能夠更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明:
[0129]實(shí)施例1溴隱亭組合物緩釋制劑配方的篩選
[0130]為了獲得釋放均勻性和穩(wěn)定性較好的緩釋制劑，對(duì)緩釋材料、稀釋劑、粘合劑和潤滑劑的種類進(jìn)行了篩選試驗(yàn)。以緩釋效果作為參考指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)所得溴隱亭組合物片劑的性能。
[0131]釋放度測(cè)定方法:參照《中國藥典》2010年版二部附錄XC第二法，在自動(dòng)溶出儀中進(jìn)行，溶出介質(zhì)為PH6.8的磷酸鹽緩沖液，溶出介質(zhì)的溫度為37°C ±5°C，轉(zhuǎn)速為IOOrpm/min，采用10個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣，在規(guī)定取樣時(shí)間點(diǎn)，吸取溶液5mL濾過，及時(shí)補(bǔ)充相同體積的溫度為37V ±5°C的溶出介質(zhì)，自取樣至濾過應(yīng)在30秒鐘內(nèi)完成，取樣時(shí)間點(diǎn)分別為:lh、2h、4h、8h、12h、24h、48h、72h、120h、168h。按照各項(xiàng)下規(guī)定的高效液相色譜方法測(cè)定，計(jì)算每個(gè)待測(cè)樣品在不同時(shí)間的釋放量，進(jìn)而計(jì)算累計(jì)釋放百分比、繪制釋放曲線。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):
[0132]釋放均勻的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為:緩釋制劑中的藥物按適當(dāng)?shù)乃俣染徛尫牛识帩舛取胺骞取辈▌?dòng)較小，可避免超過治療血藥濃度范圍的毒副作用。
[0133]釋放不規(guī)則的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為:緩釋規(guī)律不易把握，藥物不能按適當(dāng)?shù)乃俣染徛尫?，在某個(gè)階段釋放過快或過慢，造成血藥濃度“峰谷”波動(dòng)較大。
[0134]緩釋溴隱亭組合物緩釋制劑輔料的篩選結(jié)果見表1。
[0135]篩選的溴隱亭組合物緩釋片的規(guī)格為17.5mg。
[0136]該溴隱亭組合物緩釋制片的配方(按1000個(gè)制劑單位計(jì))為:
[0137]
溴隱亭17.5g
緩釋材料3.75g
拈合I1]Ig
稀釋劑2,7375g
潤滑劑0.0 Ig
體積百分比為5%的乙醇水溶液 0.0025g
總計(jì)25g^
[0138]制備方法為:
[0139]取主藥溴隱亭，進(jìn)行粉碎，過40目篩子，得到細(xì)小粉末，備用；緩釋材料、稀釋劑和潤滑劑，分別粉碎，過40目篩子。將過篩后所得的溴隱亭按質(zhì)量均勻地分成20等份；緩釋材料按質(zhì)量均勻地分成20等份；稀釋劑按質(zhì)量均勻地分成20等份；潤滑劑按質(zhì)量均勻地分成20等份，備用。先分別取溴隱亭、緩釋材料和稀釋劑平分所得的20份中的8份，混合，以20次/秒的頻率震蕩10分鐘混合均勻；之后再加入溴隱亭、緩釋材料和稀釋劑平分所得的20份中的6份，混合，以20次/秒的頻率震蕩15分鐘混合均勻；最后，加入剩余的溴隱亭、緩釋材料和稀釋劑，以20次/秒的頻率震蕩20分鐘混合均勻。混合均勻后，加入粘合劑和體積百分比為5%的乙醇水溶液(體積百分比為5%的乙醇水溶液的質(zhì)量為粘合劑質(zhì)量的0.2倍)制軟材，過30目篩制粒，在60°C條件下干燥90分鐘，過30目篩整粒。采用潤滑劑噴霧裝置將潤滑劑和體積百分比為5%的乙醇水溶液(潤濕劑)均勻地噴涂在每個(gè)上下沖的表面及中模的內(nèi)表面，按照每片重量為25mg進(jìn)行壓片，即獲得規(guī)格為17.5mg的片劑。
[0140]表1溴隱亭組合物緩釋制劑輔料的篩選結(jié)果
[0141]
【權(quán)利要求】
1.一種溴隱亭組合物緩釋制劑，其特征在于，包括如下重量份的組分: 溴隱亭 10~70份 緩釋材料 15~60份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于，包括如下重量份的組分: 溴隱亭 12~70份 緩釋材料 15~41份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的緩釋制劑，其特征在于，所述組分還包括粘合劑、稀釋劑、潤滑劑或潤濕劑中的一種或兩者以上混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的緩釋制劑，其特征在于，所述緩釋材料為海藻酸鈉、海藻酸鈣、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、殼聚糖、聚氧乙烯、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、環(huán)糊精、預(yù)制淀粉或甲殼素中的一種或兩者以上混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的緩釋制劑，其特征在于，所述粘合劑為羥丙甲纖維素、淀粉漿、乙基纖維素、明膠、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇、聚維酮、水或乙醇中的一種或兩者以上混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的緩釋制劑，其特征在于，所述稀釋劑為淀粉、蔗糖、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、微晶纖維素、磷酸氫鈣、硫酸鈣或糊精中的一種或兩者以上混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的緩釋制劑，其特征在于，所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅、氫化植物油、聚乙二醇、硬脂酸鈣、十二烷基硫酸鎂或十二烷基硫酸鈉中的一種或兩者以上混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的緩釋制劑，其特征在于，所述潤濕劑為水和/或乙醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的緩釋制劑，其特征在于，其劑型為片劑或膠囊劑。
10.一種溴隱亭組合物緩釋制劑的制備方法，其特征在于，所述緩釋制劑為片劑時(shí)，包括以下步驟: 步驟1:取如下重量份的組分:
溴隱亭10-70份
緩釋材料15-60份
粘合劑0.5 ~ 5份
稀釋劑請(qǐng)~70份
潤滑劑0.01-0.1份
潤濕劑0.01 ~0.1份; 步驟2:取所述溴隱亭、所述緩釋材料、所述稀釋劑混合后，加入所述粘合劑制軟材，經(jīng)制粒、干燥、整粒后，加入所述潤滑劑、所述潤濕劑，壓片，即得。
11.一種溴隱亭組合物緩釋制劑的制備方法，其特征在于，所述緩釋制劑為膠囊劑時(shí)，包括以下步驟: 步驟1:取如下重量份的組分:溴隱亭10 ~ 70份
緩釋材料15? 60份
粘合劑0.5~5份
稀釋劑10 ~ 70份； 步驟2:取所述溴隱亭、所述緩釋材料、所述稀釋劑混合后，加入所述粘合劑制軟材，經(jīng)制粒、干燥、整粒后，填充至空膠囊，即得。
【文檔編號(hào)】A61P5/08GK104013971SQ201410283043
【公開日】2014年9月3日 申請(qǐng)日期:2014年6月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月23日
【發(fā)明者】徐春蓮, 鄭春蓮, 陶安進(jìn), 馬亞平, 袁建成 申請(qǐng)人:深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司