一種治療心臟病的緩釋藥物制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種治療心臟病的緩釋藥物制劑及其制備方法，尤其是一種以介孔二氧化硅為載體的美托洛爾緩釋型藥物及其制備方法，屬于制藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著我國(guó)人民生活水平的日益提高，以及亞健康人群的同步增長(zhǎng)，2011年最新數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)高血壓患病人群超過(guò)2億，但七成不知道自己患病，每年因心腦血管疾病死亡大約300萬(wàn)人，其中有一半與高血壓有關(guān)，并且心腦血管疾病以人們意想不到的速度趨于年輕化，增大了患病群體。大多數(shù)高血壓原因不明，是一種終身性疾病。長(zhǎng)期有效的實(shí)施降壓藥物治療是高血壓患者提高生活質(zhì)量和存活率的主要途徑之一。
[0003]美托洛爾(metoprolol)，化學(xué)名為1-[4_(2_甲基乙基)苯氧基]-3-異丙氛基丙醇，是一種選擇性β 1-受體阻斷劑，臨床主要用于治療輕、中度高血壓、穩(wěn)定性心絞痛及心律失常。其口服吸收迅速完全，吸收率大于90 %，但肝臟代謝率達(dá)95 %，首過(guò)效應(yīng)為25% -60%，故生物利用度(F)僅為40% -75%?？诜獦獫舛润{峰時(shí)間一般在1.5小時(shí)，最大作用時(shí)間為1-2小時(shí)。快代謝型者的半衰期(tl/2)為3-4小時(shí)；慢代謝型者的半衰期(tl/2)可達(dá)7.55小時(shí)，血漿髙峰濃度的個(gè)體差異可達(dá)20倍，導(dǎo)致患者血漿藥物濃度波動(dòng)較大，不良反應(yīng)如心率減慢、血壓降低、疲乏和眩暈、抑郁、惡心、胃痛、氣急、關(guān)節(jié)痛等明顯。美托洛爾鹽類化合物廣泛而優(yōu)良的療效及吸收較快、半衰期短、首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)等特點(diǎn)，所以美托洛爾被廣泛制備成緩釋顆?；蚓忈屛⑼柚苿此幬锞忈屜到y(tǒng)。
[0004]介孔Si02 納米顆粒(mesoporous silica nanoparticles, MSN)是利用有機(jī)分子(表面活性劑或兩親性嵌段聚合物)作為模板劑，與無(wú)機(jī)硅源進(jìn)行界面反應(yīng)，形成由二氧化硅包裹的規(guī)則有序的組裝體，通過(guò)煅燒或溶劑萃取法除去模板劑后，保留下二氧化硅無(wú)機(jī)骨架，從而形成的多孔納米結(jié)構(gòu)材料。由于其具有在納米范圍內(nèi)介孔孔徑均一可調(diào)、規(guī)則的孔道、水熱穩(wěn)定性好、易于修飾的內(nèi)外表面和無(wú)生理毒性等特點(diǎn)，非常適合用作藥物分子的載體。此外，巨大的比表面積和比孔容也可以使其在孔道內(nèi)負(fù)載各種藥物，并且可對(duì)藥物起到緩釋作用，提高藥效的持久性。
[0005]有序介孔材料的潛在利用價(jià)值巨大，隨著不斷地深入研究，人們對(duì)于有序介孔材料的制備方法也非常關(guān)注，成為材料界的熱點(diǎn)話題。制備介孔材料的方法主要有溶膠-凝膠法、模板合成法，此外還有水熱合成法和其它方法等。
[0006]模板合成法是制備有序介孔材料的主要方法，也就是利用溶解在在溶劑中的表面活性劑形成膠束為模板，之后進(jìn)行干燥、煅燒等工序而形成介孔固體材料。模板法有兩種，分別為軟模板法和硬模板法。
[0007]其中，軟模板法是指通過(guò)有機(jī)表面活性劑分子與無(wú)機(jī)或有機(jī)分子之間反應(yīng)形成的非共價(jià)鍵(例如，氫鍵、靜電作用力、疏水作用力和范德華力等作用力)而自發(fā)形成的，結(jié)構(gòu)有序的超分子結(jié)構(gòu)且熱力學(xué)穩(wěn)定的過(guò)程。一般生成的產(chǎn)物尺寸在1-1OOOnm之間。2004年，Liang等人根據(jù)EISA制備過(guò)程原理，使得間苯二酚和PS-P4VP型嵌段共聚物相互作用組裝得到了具有周期性的復(fù)合結(jié)構(gòu)，之后利用甲醛蒸氣處理，使間苯二酚之間相互聚合從而得到嵌段共聚物一酚醛樹(shù)脂復(fù)合材料，最后通過(guò)直接碳化除掉有機(jī)模板劑得到有序程度很高的介孔碳膜，所得到的產(chǎn)物孔徑大約為35nm。而硬模板是使用預(yù)先制備好的固體納米晶或者介孔材料為模板，通過(guò)向固有模板主體的規(guī)則孔道中填充客體前驅(qū)物，經(jīng)過(guò)原位轉(zhuǎn)化而獲得反相復(fù)制結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物。由于最初使用的主體材料孔壁的尺度變化于2-50nm之間，因此在除去主體材料模板后所獲得的相應(yīng)客體產(chǎn)物的孔道尺寸也是屬于介孔尺寸范圍之內(nèi)的。這種合成過(guò)程并未涉及前驅(qū)物和模板劑的協(xié)同組裝，也就使這種方法非常適合于制備溶膠凝膠過(guò)程難以控制合成的有序介孔結(jié)構(gòu)。此方法也被稱為納米饒鑄法(Nano-casting)。
[0008]如今傳統(tǒng)的藥物載體主要使用的是天然或人工合成的聚合物(例如微膠囊、脂蛋白、脂質(zhì)體等)但人們對(duì)于一些新型替代品的研究也越來(lái)越關(guān)注。由于介孔二氧化硅具有良好的生物相容性、生物降解性、抗菌性以及它所具有一定的機(jī)械強(qiáng)度、熱穩(wěn)定性、在有機(jī)溶劑中相對(duì)于其它有機(jī)聚合物可以忽略不計(jì)的膨脹性。此外，氧化硅的物理化學(xué)性質(zhì)和其結(jié)構(gòu)都可以由特定的合成條件所改變。
[0009]載藥過(guò)程通常是將載體浸泡在高濃度的藥物溶液中，然后分離、干燥?？椎辣砻鎸?duì)藥物分子的吸附就是藥物負(fù)載，影響藥物負(fù)載的因素有多方面的。Vallet-Regi等人(Vallet-Regi, et al.Angew.Chem.2007，46(40):7548-7558)研究了 SBA-15 作為抗生素阿莫西林的緩釋載體。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，SBA-15對(duì)藥物的載藥量與所使用的溶劑、pH值及阿莫西林的濃度密切相關(guān)，在最佳條件下，可達(dá)到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為24%的載藥量。并且阿莫西林的釋放速度與樣品的物理狀態(tài)有關(guān)，粉末狀材料的釋藥速度大于片狀材料。
[0010]—般情況，只要MSN的孔徑稍大于藥物分子的尺寸就足以將藥物吸附到孔內(nèi)，但如果尺寸過(guò)大則無(wú)法顯示出其納米尺寸效應(yīng)，孔徑的大小決定著吸附量的多少。
[0011]由于MSN對(duì)藥物的負(fù)載是通過(guò)藥物分子與MSN表面吸附位點(diǎn)之間相互作用實(shí)現(xiàn)的，因此在一定程度上，比表面積的大小決定了藥物分子的負(fù)載量。Balas等排除了孔徑及孔形貌對(duì)吸附量的影響，研究了具有相同孔道不同比表面積的MCM-41和SBA-15(比表面積分別為1157和719m2/g)吸附阿侖膦酸的情況，發(fā)現(xiàn)飽和吸附量分別為139和83mg/g，可見(jiàn)比表面積大小是影響藥物負(fù)載量的主要因素之一。因此，在孔徑允許的情況下，比表面積越大吸附藥物的量也就越大。
[0012]此外，MSN對(duì)藥物分子的負(fù)載往往是單層吸附。然而在一些特定的情況下，表面吸附的藥物分子之間較弱的相互作用可能存在多層吸附現(xiàn)象，即藥物進(jìn)一步填充進(jìn)孔內(nèi)形成新的吸附層，從而帶來(lái)更大的負(fù)載量。因此，孔容量成為決定藥物負(fù)載量的另一個(gè)關(guān)鍵因素。Azais等發(fā)現(xiàn)對(duì)吸附材料多次反復(fù)浸泡負(fù)載可以有效地提高負(fù)載量。對(duì)于蛋白質(zhì)等的大分子而言，孔容有時(shí)會(huì)成為影響負(fù)載量的決定因素。除以上幾個(gè)因素之外，介孔表面與藥物分子的親和性同樣影響負(fù)載量，親和性越高，負(fù)載量也越大?？梢酝ㄟ^(guò)介孔材料的表面修飾來(lái)改變介孔表面與藥物之間的氫鍵、離子鍵、靜電等相互作用，從而提高藥物負(fù)載率。
[0013]然而，目前采用的藥物負(fù)載方法，所采用的二氧化硅載體內(nèi)外部孔道均為介孔材料。藥物進(jìn)入載體表面孔道后，沒(méi)有足夠大的傳質(zhì)推動(dòng)力來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物的進(jìn)一步負(fù)載，使得藥物最終負(fù)載量不高，緩釋效果不好，不能滿足需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014]本發(fā)明要解決的第一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供一種用作緩釋藥物載體的介孔二氧化硅納米粒子(MSNs)。
[0015]本發(fā)明要解決的第二個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供一種以上述介孔二氧化硅納米粒子為載體的治療心臟病的緩釋藥物制劑。
[0016]本發(fā)明要解決的第三個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供上述心臟病緩釋藥物制劑的制備方法。
[0017]為實(shí)現(xiàn)上述目的本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0018]—種介孔二氧化娃納米粒子，是孔徑為2.5-4.0nm,粒徑為100-200nm的MCM-41粒子。
[0019]所述介孔二氧化硅納米粒子的制備方法是:
[0020](I)取l-4mL氫氧化鈉溶液(2M)，0.5-2.0g的十六烷基溴化銨，2_5mL正硅酸乙酯，200-500mL去離子水加入三口瓶中，強(qiáng)力攪拌，然后在60-120°C下反應(yīng)1-6小時(shí)；收集反應(yīng)產(chǎn)物并進(jìn)行真空抽濾，然后將其在真空烘箱中進(jìn)行干燥，得到初產(chǎn)物；
[0021](2)取l-4g硝酸銨，100-400ml乙醇和初產(chǎn)物于三口燒瓶中，于80°C回流6_24小時(shí)；收集反應(yīng)產(chǎn)物并進(jìn)行真空抽濾，然后將其在真空烘箱中進(jìn)行干燥，得到產(chǎn)物MCM-41粒子;
[0022](3)取含0.5-2.0g MCM-41粒子的水溶液，0.5_2ml乙酸，(λ 5_2ml具有反應(yīng)性端基的化合物，25-100ml乙醇加入燒瓶中，超聲10-60分鐘，然后在10_100°C下反應(yīng)12-72小時(shí)；收集反應(yīng)產(chǎn)物并進(jìn)行真空抽濾，然后將其在真空烘箱中進(jìn)行干燥，得到干燥的功能化的MCM-41 粒子。
[0023]所述步驟(3)中具有反應(yīng)性端基的化合物為聚醚酰亞胺、硅烷偶聯(lián)劑、二甲基甲酰胺、乙二胺中的一種。
[0024]—種治療心臟病的緩釋藥物制劑，由美托洛爾和介孔二氧化硅納米粒子載體組成。
[0025]所述美托洛爾為酒石酸美托洛爾、琥珀酸美托洛爾或富馬酸美托洛爾。
[0026]所述介孔二氧化娃