緩釋制劑的制作方法【專利摘要】本發(fā)明提供了一種包含吡格列酮或其鹽作為活性成分的緩釋制劑，表現(xiàn)出很好的緩釋效果。包含吡格列酮或其鹽的緩釋制劑，表現(xiàn)出在2小時(shí)時(shí)間點(diǎn)具有平均25-58％溶出比例，在4小時(shí)時(shí)間點(diǎn)具有平均60-100％溶出比例，溶出實(shí)驗(yàn)根據(jù)50rpm美國藥典槳葉方法且使用在37℃的pH2.0KCl/HCl緩沖液作為實(shí)驗(yàn)溶液?！緦＠f明】緩釋制劑【
技術(shù)領(lǐng)域：
】[0001]本發(fā)明涉及一種包含吡格列酮或其鹽的緩釋制劑?！?br>背景技術(shù)：
】[0002]專利文獻(xiàn)I公開了一種包含治療有效量的藥物、增溶劑和釋放調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，其中藥物的釋放和增溶劑是同步的。但是，該文獻(xiàn)沒有公開涉及吡格列酮的骨架片類型的緩釋制劑。[0003]專利文獻(xiàn)2公開了一種包含含至少一種水溶性活性成分的核心成分、包含至少一種脂質(zhì)的脂質(zhì)體系、至少一種水不溶性釋放調(diào)節(jié)劑、至少一種通道形成因子，在某些情況下，一種或多種藥物添加劑和一種或多種包衣因子的制劑。但是，該文獻(xiàn)沒有公開涉及吡格列酮的骨架片(matrixtablet)類型的緩釋制劑。[0004]專利文獻(xiàn)3公開了一種包含(I)至少一種藥物，(2)用于將水滲透到制劑核心的添加劑和(3)形成水凝膠的聚合物的水凝膠型緩釋制劑，其中所述的制劑能夠在其停留在包括胃和小腸的上消化道的過程中基本上經(jīng)歷完全膠凝，能夠在包括結(jié)腸的下消化道釋放藥物。但是，該文獻(xiàn)沒有公開涉及吡格列酮的骨架片類型的緩釋制劑。[0005]由于藥物在結(jié)腸溶解和吸收很好，專利文獻(xiàn)3的制劑取得了穩(wěn)定的緩釋效果。由于吡格列酮在結(jié)腸表現(xiàn)出低吸收性，它不適合直接應(yīng)用。[0006][文獻(xiàn)清單][0007][專利文獻(xiàn)][0008]專利文獻(xiàn)1:JP-A-2008-540451[0009]專利文獻(xiàn)2:TO2007/054976[0010]專利文獻(xiàn)3:冊(cè)94/06414[0011]發(fā)明概述[0012]發(fā)明解決的問題[0013]這些年吡格列酮鹽酸鹽作為在治療效果和安全性方面都非常有優(yōu)勢(shì)的抗糖尿病藥物廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐，并獲得了高評(píng)價(jià)。具體地，作為速釋制劑被提供在臨床實(shí)踐。[0014]吡格列酮鹽酸鹽應(yīng)用于延遲阿爾茨海默病的發(fā)作已經(jīng)開始研究?？紤]到吡格列酮鹽酸鹽長期給病人用藥，包括預(yù)防阿爾茨海默病，本發(fā)明人已經(jīng)研究緩釋制劑。[0015]緩釋制劑希望提供下面的效果。[0016](I)藥物的緩釋能夠?qū)崿F(xiàn)，即使是低劑量，由于藥物以緩釋方式釋放，能夠產(chǎn)生穩(wěn)定的效果。[0017](2)藥物最大濃度(下面有時(shí)表示為Cmax)能夠控制(例如，能夠抑制低于速釋制劑)。[0018](3)當(dāng)結(jié)合與速釋制劑的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積相當(dāng)?shù)难獫{濃度-時(shí)間曲線下面積(下面有時(shí)表示為AUC)時(shí)，能夠產(chǎn)生足夠的效果。[0019](4)預(yù)期提供能夠經(jīng)受由于服用引起的物理刺激(不受飲食刺激的影響)的制劑。[0020]本發(fā)明的目的是提供一種包含吡格列酮或其鹽的緩釋制劑，其提供上述的效果⑴-⑷。[0021]解決問題的方式[0022]為了嘗試解決上述提到的問題，本發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)包含吡格列酮或其鹽、凝膠形成聚合物和凝膠形成促進(jìn)劑的制劑能夠解決上述提到的問題，從而完成本發(fā)明。而且，他們還發(fā)現(xiàn)包含吡格列酮或其鹽且具有下面提到的特別的溶出性質(zhì)的制劑，在預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病的方面特別優(yōu)選。[0023]因此，本發(fā)明如下。[0024][I]包含吡格列酮或其鹽的緩釋制劑，表現(xiàn)出在2小時(shí)時(shí)間點(diǎn)具有平均25-58%的吡格列酮溶出速度，在4小時(shí)時(shí)間點(diǎn)具有平均60-100%溶出比例，優(yōu)選在2小時(shí)時(shí)間點(diǎn)具有平均25-58%溶出比例，在4小時(shí)時(shí)間點(diǎn)具有平均60-100%溶出比例，在6小時(shí)時(shí)間點(diǎn)具有平均80-110%溶出比例，溶出實(shí)驗(yàn)根據(jù)50rpm美國藥典槳葉方法(USPPaddleMethod)且使用在37°C的pH2.0KC1/HC1緩沖液作為實(shí)驗(yàn)溶液。[0025][2]根據(jù)上述[I]的緩釋制劑，其含有0.l-8mg吡格列酮；或含有相當(dāng)于0.l_8mg吡格列酮的吡格列酮的鹽。[0026][3]根據(jù)上述[I]的緩釋制劑，其含有0.lmg、0.3mg、0.5mg、0.8mg、2.8mg或5.2mg批格列酮；或含有相當(dāng)于0.lmg、0.3mg、0.5mg、0.8mg、2.8mg或5.2mg吡格列酮的吡格列酮的鹽。[0027][4]根據(jù)上述[I]-[3]任一的緩釋制劑，其中吡格列酮或其鹽是吡格列酮鹽酸鹽。[0028][5]根據(jù)上述[I]-[4]任一的緩釋制劑，還包含凝膠形成聚合物和凝膠形成促進(jìn)劑。[0029][6]根據(jù)上述[5]的緩釋制劑，其中凝膠形成聚合物是聚環(huán)氧乙烷。[0030][7]根據(jù)上述[6]的緩釋制劑，其中包含聚環(huán)氧乙烷，以使得[0031]I)當(dāng)使用一種聚環(huán)氧乙烷時(shí)，聚環(huán)氧乙烷重均分子量xl/10000和聚環(huán)氧乙烷在制劑中的含量(%)的乘積為(7XM+1500)到(14.5XM+5410)，其中M表示聚環(huán)氧乙烷重均分子量xl/10000的計(jì)算值；或[0032]2)當(dāng)使用兩種或更多種具有不同平均分子量的聚環(huán)氧乙烷時(shí)，具有最高平均分子量的聚環(huán)氧乙烷的重均分子量Xl/10000和其在制劑中的含量)的乘積為(14XM-300)到(19XM+6700)，其中M表示使用的聚環(huán)氧乙烷中具有最高平均分子量的聚環(huán)氧乙烷的重均分子量xl/10000的計(jì)算值。[0033][8]根據(jù)上述[5]-[7]任一的緩釋制劑，其中凝膠形成促進(jìn)劑是水溶性親水基質(zhì)或水不溶性親水基質(zhì)。[0034][9]根據(jù)上述[8]的緩釋制劑，其中水溶性親水基質(zhì)是選自乳糖、葡萄糖、甘露醇和海藻糖的一種或兩種或多種的組合，水不溶性親水基質(zhì)是選自淀粉、部分預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、羧甲纖維素鈣和羧甲纖維素的一種或兩種或多種的組合。[0035][10]根據(jù)上述[I]-[9]任一的緩釋制劑，其是片劑。[0036][11]根據(jù)上述[10]的緩釋制劑，其具有60_600mg的片重。[0037][12]根據(jù)上述[I]-[11]任一的緩釋制劑，其中吡格列酮或其鹽具有1_25μπι的平均粒徑。[0038][13]一種包含吡格列酮或其鹽、凝膠形成聚合物和凝膠形成促進(jìn)劑的緩釋制劑。[0039][14]根據(jù)上述[13]的緩釋制劑，其中凝膠形成聚合物是聚環(huán)氧乙烷。[0040][15]根據(jù)上述[14]的緩釋制劑，其中包含聚環(huán)氧乙烷，以使得[0041]I)當(dāng)使用一種聚環(huán)氧乙烷時(shí)，聚環(huán)氧乙烷重均分子量xl/10000和聚環(huán)氧乙烷在制劑中的含量(%)的乘積為(7XM+1500)到(14.5XM+5410)，其中M表示聚環(huán)氧乙烷重均分子量xl/10000的計(jì)算值；或[0042]2)當(dāng)使用兩種或更多種具有不同平均分子量的聚環(huán)氧乙烷時(shí)，具有最高平均分子量的聚環(huán)氧乙烷的重均分子量Xl/10000和其在制劑中的含量)的乘積為(14XM-300)到(19XM+6700)，其中M表示使用的聚環(huán)氧乙烷中具有最高平均分子量的聚環(huán)氧乙烷的重均分子量xl/10000的計(jì)算值。[0043][16]根據(jù)上述[14]的緩釋制劑，其中聚環(huán)氧乙烷具有不小于1，000，000且小于4，000,000的重均分子量，且包含的比例是制劑的10-90wt%。[0044][17]根據(jù)上述[14]的緩釋制劑，其中聚環(huán)氧乙烷具有不小于1，000，000且小于4，000,000的重均分子量，且包含的比例是制劑的50-80wt%。[0045][18]根據(jù)上述[14]的緩釋制劑，其中聚環(huán)氧乙烷具有不小于4，000,000且不大于10，000,000的重均分子量，且包含的比例是制劑的5-70wt%。[0046][19]根據(jù)上述[13]-[18]任一的緩釋制劑，其中凝膠形成促進(jìn)劑是水溶性親水基質(zhì)或水不溶性親水基質(zhì)。[0047][20]根據(jù)上述[19]的緩釋制劑，其中水溶性親水基質(zhì)是選自乳糖、葡萄糖、甘露醇和海藻糖的一種或兩種或多種的組合，水不溶性親水基質(zhì)是選自淀粉、部分預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、羧甲纖維素鈣和羧甲纖維素的一種或兩種或多種的組合。[0048][21]根據(jù)上述[13]-[20]任一的緩釋制劑，其是片劑。[0049][22]根據(jù)上述[21]的緩釋制劑，其具有60_600mg的片重。[0050][23]根據(jù)上述[13]-[22]任一的緩釋制劑，其含有0.l_8mg吡格列酮；或含有相當(dāng)于0.l-8mg吡格列酮的吡格列酮的鹽。[0051][24]根據(jù)上述[23]的緩釋制劑，其含有0.11^、0.31^、0.51^、0.81^、2.811^或5.2mg吡格列酮；或含有相當(dāng)于0.lmg、0.3mg、0.5mg、0.8mg、2.8mg或5.2mg吡格列酮的批格列酮的鹽。[0052][25]根據(jù)上述[I]-[24]任一的緩釋制劑，其中吡格列酮或其鹽是吡格列酮鹽酸鹽。[0053][26]根據(jù)上述[13]-[25]任一的緩釋制劑，其中吡格列酮或其鹽具有1-25μm的平均粒徑。[0054][27]一種生產(chǎn)緩釋制劑的方法，其包括[0055]在噴灑含有凝膠形成促進(jìn)劑的水溶液或分散體的同時(shí)，將含有吡格列酮或其鹽、凝膠形成促進(jìn)劑和凝膠形成聚合物的混合物制粒，且壓縮模塑該得到的混合物的步驟；[0056]在噴灑含有凝膠形成促進(jìn)劑的水溶液或分散體的同時(shí)，將含有凝膠形成促進(jìn)劑和凝膠形成聚合物的混合物制粒，將所得顆粒和吡格列酮或其鹽混合，壓縮模塑所得混合物的步驟；或[0057]壓縮模塑含有吡格列酮或其鹽、凝膠形成促進(jìn)劑和凝膠形成聚合物的混合物的步驟。[0058][28]一種生產(chǎn)緩釋制劑的方法，其包括[0059]在噴灑含有凝膠形成促進(jìn)劑的水溶液或分散體的同時(shí)，將含有吡格列酮或其鹽、凝膠形成促進(jìn)劑和聚環(huán)氧乙烷的混合物制粒，且壓縮模塑所得顆粒的步驟；[0060]在噴灑含有凝膠形成促進(jìn)劑的水溶液或分散體的同時(shí)，將含有凝膠形成促進(jìn)劑和聚環(huán)氧乙烷的混合物制粒，將所得顆粒和吡格列酮或其鹽混合，壓縮模塑所得混合物的步驟；或[0061]壓縮模塑含有吡格列酮或其鹽、凝膠形成促進(jìn)劑和聚環(huán)氧乙烷的混合物的步驟。[0062][29]根據(jù)上述[I]-[26]任一的緩釋制劑，其用于預(yù)防和/或治療(包括延遲發(fā)作和抑制進(jìn)展)阿爾茨海默病。[0063][30]一種預(yù)防和/或治療(包括延遲發(fā)作和抑制進(jìn)展)阿爾茨海默病的方法，其包括給予需要的受試者上述[1]_[26]任一所述的緩釋制劑。[0064]發(fā)明效果[0065]本發(fā)明的含有吡格列酮或其鹽的緩釋制劑具有下面的效果。(I)藥物的緩釋能夠?qū)崿F(xiàn)，即使是低劑量，由于藥物以緩釋方式釋放，能夠產(chǎn)生穩(wěn)定的效果。(2)藥物最大濃度(Cmax)能夠控制(例如，能夠抑制低于速釋制劑)。(3)可實(shí)現(xiàn)相當(dāng)于速釋制劑的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積。(4)預(yù)期提供能夠經(jīng)受由于服用引起的物理刺激(不受飲食刺激的影響)的制劑。[0066]附圖簡要說明[0067]圖1表示實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1的結(jié)果。[0068]圖2表示實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2的結(jié)果。[0069]圖3表示實(shí)驗(yàn)實(shí)施例3的結(jié)果。[0070]圖4表示實(shí)驗(yàn)實(shí)施例4的結(jié)果。[0071]圖5表示實(shí)驗(yàn)實(shí)施例5的結(jié)果。[0072]圖6表示實(shí)驗(yàn)實(shí)施例10的結(jié)果。[0073]圖7表示實(shí)驗(yàn)實(shí)施例11和12的結(jié)果。[0074]圖8表示實(shí)驗(yàn)實(shí)施例11和12的結(jié)果。[0075]實(shí)施方式說明[0076]本發(fā)明在下面詳細(xì)解釋。[0077]在用于本發(fā)明緩釋制劑的“批格列酮或其鹽”中，吡格列酮的鹽的實(shí)施例包括藥理上可接受的鹽，例如無機(jī)酸鹽、有機(jī)酸鹽、酸性氨基酸鹽等。[0078]無機(jī)酸鹽的優(yōu)選實(shí)施例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等。[0079]有機(jī)酸鹽的優(yōu)選實(shí)施例包括甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等。[0080]酸性氨基酸鹽的優(yōu)選實(shí)施例包括天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等。[0081]另外，吡格列酮可以是酸酐或水合物，可以進(jìn)一步被同位素(例如3H,14C，35S，125I)等標(biāo)記。[0082]特別優(yōu)選吡格列酮或其鹽是吡格列酮鹽酸鹽。[0083]吡格列酮或其鹽可以被通常用于醫(yī)療保健，食品領(lǐng)域等的稀釋劑等稀釋。[0084]通常地，由于粉末是多種粒徑的顆粒的集合，顆粒的粒徑通過平均顆粒粒徑來表示。對(duì)于平均顆粒粒徑，使用中值粒徑、眾數(shù)直徑和算術(shù)平均直徑等。中值粒徑也被表示為d50，指以重量分布或數(shù)目分布將粗顆粒和細(xì)顆粒分為各50%的顆粒粒徑。用于本說明書的平均顆粒粒徑最經(jīng)常以中值粒徑表示。[0085]粉末的測(cè)定方法包括激光衍射法、動(dòng)態(tài)光散射法、離心沉降法、FFF方法和電感帶法等。激光衍射法顆粒粒徑分布測(cè)定設(shè)備包括Mastersizer2000(MalvernInstrumentsLtd.生產(chǎn))，HEL0S&R0D0S(SYMPATEC生產(chǎn))，SALD2200(ShimadzuCorporat1n生產(chǎn))，LA-920(Horiba,Ltd生產(chǎn))等。本說明書的平均顆粒粒徑是通過Mastersizer2000根據(jù)激光衍射法測(cè)定的值。[0086]在本發(fā)明緩釋制劑中，用作藥物物質(zhì)的吡格列酮或其鹽的平均粒徑通常是1-25μm,優(yōu)選2-21μm,更優(yōu)選2_10μm。使用所述平均粒徑能夠得到吸收性更好的制劑。[0087]上述提到的優(yōu)選平均粒徑應(yīng)用于用作藥物物質(zhì)(包括在生產(chǎn)緩釋制劑等過程中通過粉碎得到的粉碎產(chǎn)物)的吡格列酮或其鹽用于生產(chǎn)本發(fā)明的緩釋制劑。也就是說，由于吡格列酮或其鹽在生產(chǎn)本發(fā)明緩釋制劑的過程中的或生產(chǎn)后保存緩釋制劑過程中的聚集等，吡格列酮或其鹽的平均粒徑可以超出上述提到的范圍。粉碎通過使用制劑設(shè)備操作，例如研缽、氣流粉碎機(jī)、錘式粉碎機(jī)、篩分粉碎機(jī)等。[0088]盡管本發(fā)明緩釋制劑的吡格列酮或其鹽的含量根據(jù)緩釋制劑的劑量形式、目標(biāo)疾病、疾病的嚴(yán)重程度等改變，但通常的量是0.l_45mg，優(yōu)選0.l_30mg，更優(yōu)選0.l_15mg，仍然更優(yōu)選0.1-1Omg,進(jìn)一步更優(yōu)選0.l_8mg的批格列酮。例如,所述含量適合用于例如阿爾茨海默病的預(yù)防和/或治療。制劑只需要每天給藥1-3次(優(yōu)選一次)。[0089]更具體地，本發(fā)明緩釋制劑是包含0.lmg、0.3mg、0.5mg、0.8mg、2.8mg或5.2mg批格列酮，或相當(dāng)于0.lmg、0.3mg、0.5mg、0.8mg、2.8mg或5.2mg吡格列酮的吡格列酮鹽的制劑。制劑優(yōu)選每天給藥一次。[0090]本發(fā)明緩釋制劑的吡格列酮或其鹽的含量通常是0.05-20wt%，優(yōu)選0.06-15wt%,更優(yōu)選0.08-10wt%(以吡格列酮計(jì))。[0091]本發(fā)明的緩釋制劑提供一種含有吡格列酮或其鹽的制劑，其表現(xiàn)出在2小時(shí)時(shí)間點(diǎn)具有平均25-58%的吡格列酮溶出比例，在4小時(shí)時(shí)間點(diǎn)具有平均60-100%溶出比例，優(yōu)選在2小時(shí)時(shí)間點(diǎn)具有平均25-58%溶出比例，在4小時(shí)時(shí)間點(diǎn)具有平均60-100%溶出比例，在6小時(shí)時(shí)間點(diǎn)具有平均80-110%溶出比例，溶出實(shí)驗(yàn)根據(jù)50rpm美國藥典槳葉方法且使用在37°C的pH2.0KC1/HC1緩沖液作為實(shí)驗(yàn)溶液。[0092]對(duì)于特別的溶出性質(zhì)，提供具有上述效果(I)-⑷和用于預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病的制劑。[0093]本發(fā)明也涉及包含吡格列酮或其鹽、凝膠形成聚合物和凝膠形成促進(jìn)劑的緩釋制劑。[0094]用于本發(fā)明的凝膠形成聚合物的實(shí)施例包括聚環(huán)氧乙烷、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉等，優(yōu)選聚環(huán)氧乙烷。[0095]用于本發(fā)明的聚環(huán)氧乙烷具有通常100000-10，000，000的重均分子量，優(yōu)選300000-8，000，000。[0096]在本發(fā)明，聚環(huán)氧乙烷可以是市場上可買到的產(chǎn)品。其實(shí)施例包括PolyoxWSR-308(平均分子量:8，000，000，粘度:10000_15000cps(I%水溶液25°C))，PolyoxWSR-303(平均分子量:7，000，000，粘度:7500_10000cps(I%水溶液25°C))，PolyoxWSRCoagulant(平均分子量5，000,000,粘度:5500_7500cps(I%水溶液25°C))，PolyoxWSR-301(平均分子量:4，000,000,粘度:1650_5500cps(I%水溶液25°C))，PolyoxWSRN-60K(平均分子量:2，000，000，粘度:2000_4000cps(2%水溶液25°C))，PolyoxWSRN_12K(平均分子量:1,000，000，粘度:400_800cps(2%水溶液25°C))，PolyoxWSR-1105(平均分子量:900000，粘度:8800_17600cps(5%水溶液25°C))，PolyoxWSR205(平均分子量:600，000，粘度:4500-8800cps(5%水溶液25°C)),PolyoxWSRN-750(平均分子量:300000,viscosity:600-1200cps(5%水溶液25°C))，PolyoxWSRN-80(平均分子量:200000，粘度:65-115cps(5%水溶液25°C))，PolyoxWSRN-10(平均分子量:100000,粘度:30-50cps(5%水溶液25°C))，UCARFLOCPolymer310(平均分子量:10,000,000，粘度:不小于15000cps(l%水溶液25°C))，UCARFLOCPoIymer309(平均分子量:8，000，000，粘度:10000-15000cps(l%水溶液25°C))，UCARFLOCPoIymer304(平均分子量:7，000，000，粘度:7500-10000cps(I%水溶液25°C)),UCARFLOCPolymer302(平均分子量:5，000，000，粘度:5500-7500cps(l%水溶液25°C))，UCARFLOCPoIymer300(平均分子量:4，000，000，粘度:1650-5500cps(l%水溶液25°C))等。[0097]在本發(fā)明，當(dāng)使用一種聚環(huán)氧乙烷時(shí)，得到表現(xiàn)出“在2小時(shí)時(shí)間點(diǎn)具有平均25-58%溶出比例，在4小時(shí)時(shí)間點(diǎn)具有平均60-100%溶出比例，在6小時(shí)時(shí)間點(diǎn)具有平均80-110%溶出比例”(下面有時(shí)縮寫為“快速制劑”)的緩釋制劑，本發(fā)明的緩釋制劑中的聚環(huán)氧乙烷使用這樣的量:1)重均分子量xl/10000和聚環(huán)氧乙烷在制劑中的含量)的乘積的上限優(yōu)選為(14.5XM+5410)，更優(yōu)選(14.5XM+4970)，仍然更優(yōu)選(14.5XM+4530)，進(jìn)一步更優(yōu)選(14.5XM+4090)，和2)其下限優(yōu)選(7XM+1500)，更優(yōu)選(7XM+1545)，仍然更優(yōu)選(7XM+1590)，進(jìn)一步更優(yōu)選(7XM+1600)，其中M表示“聚環(huán)氧乙烷重均分子量，，x“1/10000”的計(jì)算值。[0098]例如，當(dāng)聚環(huán)氧乙烷的重均分子量為1，000,000(M=100)，重均分子量xl/10000和聚環(huán)氧乙烷在制劑中的含量)的乘積的上限進(jìn)一步更優(yōu)選14.5x100+4090=5540，其下限進(jìn)一步更優(yōu)選7x100+1600=2300。在緩釋制劑(實(shí)施例1)，其中聚環(huán)氧乙烷的重均分子量是1，000,000,聚環(huán)氧乙烷在制劑中的含量是30%，重均分子量xl/10000和聚環(huán)氧乙烷在制劑中的含量)的乘積是1，000，000x1/10000x30(%)=3000，進(jìn)入了2300-5540的范圍之內(nèi)。[0099]在本發(fā)明，當(dāng)組合使用具有不同平均分子量的兩種或多種聚環(huán)氧乙烷，且預(yù)期得到表現(xiàn)出“在2小時(shí)時(shí)間點(diǎn)具有平均25-58%溶出比例，在4小時(shí)時(shí)間點(diǎn)具有平均60-100%溶出比例，在6小時(shí)時(shí)間點(diǎn)具有平均80-110%溶出比例”的緩釋制劑時(shí)，在本發(fā)明的緩釋制劑中使用的聚環(huán)氧乙烷中具有最高平均分子量的聚環(huán)氧乙烷使用這樣的量:1)重均分子量xl/10000和在制劑中使用的聚環(huán)氧乙燒中具有最聞平均分子量的聚環(huán)氧乙燒的含量(%)的乘積的上限優(yōu)選(17XM+7700)，更優(yōu)選(17XM+6400)，仍然更優(yōu)選(17XM+5100),進(jìn)一步更優(yōu)選(17XM+3500)，和2)其下限優(yōu)選(14XM-300)，更優(yōu)選(14XM-100)，仍然更優(yōu)選(14XM+90)，進(jìn)一步更優(yōu)選(14XM+270)，其中M表示“使用的聚環(huán)氧乙烷中具有最高平均分子量的聚環(huán)氧乙烷的重均分子量”X“1/10000”的計(jì)算值。[0100]本發(fā)明緩釋制劑的聚環(huán)氧乙烷的含量通常是制劑的10-90wt%，優(yōu)選20-80wt%，更優(yōu)選30_80wt%。[0101]用于本發(fā)明的羥丙基甲基纖維素通常具有20000-500000的平均分子量，優(yōu)選20000-250000。[0102]在本發(fā)明，羥丙基甲基纖維素是市場上可以購買得到的，例如，可提及METH0CELKlOO(平均分子量:26000，2%粘度:1OOmPa.sec)，METH0CELK4M(平均分子量:86000,2%粘度:4000mPa.sec),METHOCELK15M(平均分子量:120000，2%粘度:15000mPa.sec),METHOCELK100M(平均分子量:246000，2%粘度:1OOOOOmPa.sec)等。[0103]當(dāng)?shù)玫奖憩F(xiàn)出“在2小時(shí)時(shí)間點(diǎn)具有平均25-58%溶出比例，在4小時(shí)時(shí)間點(diǎn)具有平均60-100%溶出比例，在6小時(shí)時(shí)間點(diǎn)具有平均80-110%溶出比例”的緩釋制劑時(shí)，當(dāng)平均分子量是26000時(shí)，本發(fā)明緩釋制劑的羥丙甲纖維素含量是10-60wt%(更優(yōu)選30-50wt%，仍然更優(yōu)選30-40wt%);當(dāng)平均分子量是86000時(shí)，10_50wt%(更優(yōu)選20-40wt%，仍然更優(yōu)選20-30wt%)；當(dāng)平均分子量是120000時(shí)，10_50wt%(更優(yōu)選20-40wt%，仍然更優(yōu)選20-30wt%);和當(dāng)平均分子量是246000時(shí)，10_50wt%(更優(yōu)選ICUOwt1^,仍然更優(yōu)選ICHOwt1^)。[0104]當(dāng)預(yù)期得到吡格列酮的溶出比例顯示為實(shí)施例4制劑的溶出形式(如以下實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2表示)的緩釋制劑(下面有時(shí)縮寫為中間制劑)時(shí)，優(yōu)選聚環(huán)氧乙烷具有不小于I,000,000且小于4，000,000的平均分子量，優(yōu)選在制劑的含量是50-80wt%。[0105]當(dāng)預(yù)期得到吡格列酮的溶出比例顯示為實(shí)施例5制劑的溶出形式(如以下實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2表示)的緩釋制劑(下面有時(shí)縮寫為緩慢制劑)時(shí)，優(yōu)選聚環(huán)氧乙烷具有不小于4，000,000和不大于10，000,000的平均分子量，優(yōu)選在制劑的含量是5-70wt%。[0106]在本發(fā)明中，凝膠形成促進(jìn)劑指的是在凝膠形成聚合物膠凝之前促進(jìn)水滲透到制劑的賦形劑，只要它能表現(xiàn)出所述作用就沒有特別限制。在本發(fā)明的緩釋制劑中，一部分凝膠形成促進(jìn)劑也可以具有表面修飾劑的作用。[0107]在本發(fā)明的說明書，只要它能通過凝膠形成聚合物的表面修飾而加快凝膠形成聚合物的膠凝，表面修飾劑沒有特別限制。[0108]用于本發(fā)明的凝膠形成促進(jìn)劑的實(shí)施例包括水溶性親水基質(zhì)和水不溶性親水基質(zhì)。[0109]用于本發(fā)明的水溶性親水基質(zhì)的實(shí)施例包括糖和糖醇，例如乳糖、葡萄糖、甘露醇、海藻糖、D-山梨醇、木糖醇、蔗糖、麥芽糖、乳果糖、D-果糖、右旋糖苷、葡萄糖等，水溶性聚合物，例如聚乙二醇(例如，聚乙二醇400，聚乙二醇1500，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，聚乙二醇20000(所有的都是NOFCorporat1n生產(chǎn)))、聚乙烯吡咯烷酮(例如，PVP(注冊(cè)商標(biāo))K30(BASF生產(chǎn)))等，表面活性劑，例如聚氧乙烯氫化蓖麻油(例如，Cremophor(注冊(cè)商標(biāo))RH40(BASF生產(chǎn))、HC0-40、HC0-60(NikkoChemicals生產(chǎn)))、聚氧乙烯聚氧丙二醇(例如，Pluronic(注冊(cè)商標(biāo))F68(AsahiDenkaKogyoC0.Ltd.生產(chǎn))等)、聚氧乙烯脫水山梨醇高級(jí)脂肪酸酯(例如，TWeen80(ΚΑΝΤ0KAGAKU生產(chǎn))等)等，鹽，例如氯化鈉、氯化鎂等，有機(jī)酸，例如檸檬酸、酒石酸等，氨基酸，例如甘氨酸、β-丙氨酸、賴氨酸鹽酸鹽等，氨基糖，例如甲葡胺等，等，一種或多種可組合使用。[0110]用于本發(fā)明的水不溶性基質(zhì)的實(shí)施例包括，淀粉、含有淀粉的谷類面粉(cerealflour)(例如，玉米淀粉、土豆淀粉、小麥淀粉、大米淀粉)、特別是預(yù)膠化淀粉、輕丙基淀粉、交聯(lián)聚維酮、結(jié)晶纖維素(CEOLUSKG801、KG802、PHlOUPH102、PH301、PH302、PH-F20、RC-A591NF、KG1000、PH101D、PH301D、PH301Z、UF702、UF711(商標(biāo)名，AsahiKaseiChemicalsCorporat1n生產(chǎn))，叫做微晶纖維素的那些)、細(xì)顆粒無水硅酸(沒有疏水處理的輕質(zhì)無水硅酸或粒徑不大于0.1微米的無定形二氧化硅細(xì)顆粒)，羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣(carmellosecalcium)、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素[優(yōu)選，例如LH-ll、LH-21、LH-31、LH-22、LH-32、LH-20、LH-30、LH-33、LH-B1、NBD-020、NBD-021、NBD-022(商標(biāo)名，Shin-EtsuChemicalCoLtd生產(chǎn))的低取代羥丙基纖維素]等，其具有5-16wt%的羥丙氧基含量]等，且一種或多種可組合使用。[0111]在本發(fā)明緩釋制劑的凝膠形成促進(jìn)劑的含量通常是2.5-80wt%，優(yōu)選5-80wt%，更優(yōu)選15-80%wt。[0112]在本發(fā)明緩釋制劑中，在禁食條件下(五肽促胃酸激素處理)的比格犬口服給藥包含Img吡格列酮的緩釋制劑后,和速釋片劑相比，Cmax優(yōu)選在5_90%的范圍內(nèi)，更優(yōu)選10-80%，仍然更優(yōu)選20-70%。在相同條件下，和速釋片劑相比，AUC優(yōu)選在30-150%的范圍內(nèi)，更優(yōu)選40-120%，仍然更優(yōu)選50-110%。[0113]而且，在本發(fā)明緩釋制劑中，在食物攝取條件下(從之前給藥那天開始禁食不小于18小時(shí)后，給予浸潰水(大約80ml)的固體食物(大約50g)，在喂食后大約I小時(shí)，通過強(qiáng)飼法給藥片劑，給水60(ml))的比格犬口服給藥包含Img批格列酮的緩釋制劑后，和速釋片劑相比，Cmax優(yōu)選通常在10-120%的范圍內(nèi)，更優(yōu)選30-120%，仍然更優(yōu)選50-120%。在相同條件下，和速釋制劑相比，AUC優(yōu)選在50-150%的范圍內(nèi)，更優(yōu)選60-140%，仍然更優(yōu)選70-130%。[0114]上面提到的數(shù)值根據(jù)下面提到的作為速釋片劑的對(duì)比實(shí)施例1的制劑和根據(jù)實(shí)驗(yàn)實(shí)施例3和4描述的實(shí)驗(yàn)方法的本發(fā)明緩釋制劑的評(píng)估結(jié)果計(jì)算。[0115]當(dāng)本發(fā)明緩釋制劑(包含Img吡格列酮)通過口服給藥于用五肽促胃酸激素處理的禁食比格犬時(shí)，最大藥物濃度(Cmax)的平均值是10-130(ng/mL)，血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)平均值優(yōu)選是70-470(ngmin/mL)。[0116]本發(fā)明緩釋制劑任選包含制劑【
技術(shù)領(lǐng)域：
】常用的添加劑。添加劑的實(shí)施例包括賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、PH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、矯味劑、甜味劑、調(diào)味劑、流化劑、抗靜電劑、遮光劑、抗氧化劑、還原劑、螯合劑等。這些添加劑以制劑【
技術(shù)領(lǐng)域：
】的常規(guī)用量使用。另外，這些添加劑的兩種或多種可以按照合適的比例混合使用。[0117]賦形劑的實(shí)施例包括結(jié)晶纖維素、無水磷酸鈣、無水磷酸氫鈣、磷酸氫鈣、沉淀的碳酸鈣、硅酸鈣、粉末纖維素、明膠、輕質(zhì)無水硅酸(例如，沒有疏水處理的輕質(zhì)無水硅酸或粒徑大于0.1微米的無定形二氧化硅細(xì)顆粒)、合成的硅酸鋁、偏硅酸鎂鋁、氧化鎂、磷酸鈣、碳酸鈣和硫酸鈣。這些中，優(yōu)選結(jié)晶纖維素。[0118]結(jié)晶纖維素的實(shí)施例包括CEOLUSKG801、KG802、PH10UPH102、PH301、PH302、PH-F20>RC-A59INF(商品名，AsahiKaseiChemicalsCorporat1n制造),包括叫做微晶纖維素的這些。[0119]崩解劑的實(shí)施例包括羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣(carmellosecalcium),羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素[優(yōu)選，具有羥基丙氧基的含量為5-16被％的低取代羥丙基纖維素，例如LH-11、LH-21、LH-31、LH-22、LH-32、LH-20、LH-30、LH-33、LH-BUNBD-020、NBD-021、NBD-022(商品名，Shin-EtsuChemicalCoLtd生產(chǎn))等]。[0120]粘合劑的實(shí)施例包括羥丙基纖維素[優(yōu)選，PC-SSL、SL、L(商品名，NIPPONSODACOLTD)]、羥丙基甲基纖維素、聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)、阿拉伯膠粉、明膠、普魯蘭多糖、甲基纖維素、結(jié)晶纖維素、具有羥丙氧基含量5-16%的低取代羥丙基纖維素，例如LH-11、LH-21、LH-31、LH-22、LH-32、LH-20、LH-30、LH-33、LH-B1、NBD-020、NBD-021、NBD-022(商品名，Shin-EtsuCoLtd生產(chǎn))等、右旋糖苷和聚乙烯醇。[0121]潤滑劑的實(shí)施例包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、脂肪酸蔗糖酯、硬脂酰富馬酸鈉、蠟、DL-亮氨酸、月桂硫酸鈉、月桂硫酸鎂、聚乙二醇和輕質(zhì)無水硅酸(沒有疏水處理的輕質(zhì)無水硅酸或粒徑大于0.1微米的無定形二氧化硅細(xì)顆粒)。這些之中，優(yōu)選硬脂酰富馬酸鈉。[0122]著色劑的實(shí)施例包括食品顏料，例如5號(hào)食品(晚霞黃，和美國食品顏料黃6號(hào)相同)，食品顏料紅2號(hào)、食品顏料藍(lán)2號(hào)等、食品胭脂紅顏料、黃色氧化鐵(黃色氧化鐵色素)、紅色氧化鐵(紅色氧化鐵色素)、黑色氧化鐵(黑色氧化鐵色素)、核黃素、核黃素有機(jī)酸酯(例如核黃素丁酸酯)、核黃素磷酸鹽或堿金屬或堿土金屬鹽、酚酞、氧化鈦、番茄紅素和β_胡羅卜素。[0123]pH調(diào)節(jié)劑的實(shí)施例包括檸檬酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽和氨基酸鹽。[0124]表面活性劑的實(shí)施例包括月桂硫酸鈉、聚山梨酯80、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇和聚氧乙烯氫化蓖麻油60。[0125]穩(wěn)定劑的實(shí)施例包括抗壞血酸鈉、生育酚、乙二胺四乙酸鈉、煙酰胺、環(huán)糊精、堿土金屬鹽(例如，碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂)和丁基羥基苯甲醚。[0126]矯味劑的實(shí)施例包括抗壞血酸、(無水)檸檬酸、酒石酸和蘋果酸。[0127]甜味劑的實(shí)施例包括阿司巴甜、乙酰氨基磺酸鉀、甜味蛋白、糖精鈉和甘草酸二鉀。[0128]調(diào)味劑的實(shí)施例包括薄荷醇、薄荷油、檸檬油和香草醛。[0129]流化劑的實(shí)施例包括輕質(zhì)無水硅酸(沒有疏水處理的輕質(zhì)無水硅酸或粒徑大于0.1微米的無定形二氧化硅細(xì)顆粒)和水合二氧化硅。這里，輕質(zhì)無水硅酸只需要含水合二氧化硅(Si02nH20)(η是整數(shù))作為主要成分，其具體實(shí)施例包括Sylysia320(商品名，F(xiàn)ujiSilysiaChemicalLtd)、AER0SIL200(商品名，NIPPONAER0SIL)等。[0130]抗靜電劑的實(shí)施例包括滑石和輕質(zhì)無水硅酸(沒有疏水處理的輕質(zhì)無水硅酸或粒徑大于0.1微米的無定形二氧化硅細(xì)顆粒)。[0131]遮光劑的實(shí)施例包括氧化鈦。[0132]抗氧化劑的實(shí)施例包括丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基苯甲醚(BHA)、生育酚、生育酚酯(例如，生育酚乙酯)、抗壞血酸或其堿金屬或堿土金屬鹽、番茄紅素和β_胡羅卜素。[0133]還原劑的實(shí)施例包括胱氨酸和半胱氨酸。[0134]螯合劑的實(shí)施例包括EDTA或其堿金屬或堿土金屬鹽。[0135]本發(fā)明緩釋制劑的形狀沒有特別限制，可以是圓形、囊片、圓環(huán)、橢園形等。[0136]本發(fā)明緩釋制劑使用上面提到的多種添加劑通過制劑【
技術(shù)領(lǐng)域：
】的常規(guī)方法制備。[0137]例如，本發(fā)明緩釋制劑可通過以下準(zhǔn)備，混合吡格列酮或其鹽(例如，吡格列酮鹽酸鹽)、凝膠形成促進(jìn)劑(例如，D-甘露醇，乳糖)、凝膠形成聚合物(例如，聚環(huán)氧乙烷)和任選添加的賦形劑，在噴灑含有凝膠形成促進(jìn)劑(例如，D-甘露醇，乳糖)的水溶液或分散液的同時(shí)，將混合物制粒，干燥顆粒，必要時(shí)過篩，混合任選加入的潤滑劑(例如，硬脂酰富馬酸鈉)，壓縮模塑所得顆?；蚧旌衔?。[0138]在上面提到的方法中，吡格列酮或其鹽和任選加入的輔料可以在上面提到的制粒和干燥之后加入。[0139]例如，本發(fā)明緩釋制劑可通過以下準(zhǔn)備，混合吡格列酮或其鹽(例如，吡格列酮鹽酸鹽)、凝膠形成促進(jìn)劑(例如，D-甘露醇，乳糖)、凝膠形成聚合物(例如，聚環(huán)氧乙烷)、和任選加入的賦形劑，混合任選加入的潤滑劑(例如，硬脂酰富馬酸鈉)，壓縮模塑所得混合物。[0140]混合可以使用混合機(jī)器進(jìn)行，例如V-型混合器、滾筒混合器等。例如，制?？梢允褂酶咚倩旌现屏Ｆ?、流化床干燥制粒器等進(jìn)行。例如，壓縮模塑可以使用單沖壓片機(jī)器、旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)器等。[0141]本發(fā)明緩釋制劑甚至以核心片的形式能夠產(chǎn)生足夠的緩慢釋放。必要時(shí)，應(yīng)用制劑【
技術(shù)領(lǐng)域：
】的常規(guī)方法包衣。另外，商標(biāo)或字母用于識(shí)別，或進(jìn)一步，應(yīng)用分割線分開片劑。[0142]包衣基質(zhì)的實(shí)施例包括糖包衣基質(zhì)、水溶性薄膜包衣基質(zhì)、腸薄膜包衣基質(zhì)、緩釋薄膜包衣基質(zhì)等。[0143]作為糖包衣基質(zhì)，使用蔗糖，而且選自滑石、沉淀的碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、普魯蘭多糖、巴西棕櫚蠟等的一種或多種可以組合使用。[0144]水溶性薄膜包衣基質(zhì)的實(shí)施例包括纖維素聚合物，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素等；合成的聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯乙縮醛二乙基氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[EudragitE(商品名)]、聚乙烯吡咯烷酮等；多糖，例如普魯蘭多糖等；等。[0145]腸薄膜包衣基質(zhì)的實(shí)施例包括纖維素聚合物，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸、羥丙基甲基纖維素乙酰琥珀酸、羧甲基乙基纖維素、纖維素乙酰鄰苯二甲酸等；丙烯酸聚合物，例如甲基丙烯酸共聚物L(fēng)[EudragitL(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D[EudragitL-30D55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S[EudragitS(商品名)]等；天然產(chǎn)生的物質(zhì),例如蟲漆等；等。[0146]緩釋薄膜包衣基質(zhì)的實(shí)施例包括纖維素聚合物，例如乙基纖維素、乙酰纖維素等；丙烯酸聚合物，例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[EudragitRS(商品名)]、乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物混懸物[EudragitNE(商品名)]等；等。[0147]上面提到的包衣基質(zhì)的兩種或多種可以按照合適的比例混合并使用。另外，包衣添加劑可以用于包衣。[0148]包衣添加劑的實(shí)施例包括遮光劑和/或著色劑，例如氧化鈦、滑石、紅色氧化鐵等；增塑劑，例如聚乙二醇、三乙基檸檬酸、蓖麻油、聚山梨酯等；等。[0149]除了上述解釋的優(yōu)異效果，本發(fā)明緩釋制劑還具有下面的效果。[0150]本發(fā)明緩釋制劑的釋放速率可以通過改變例如聚環(huán)氧乙烷的凝膠形成聚合物的量和分子量等控制。[0151]本發(fā)明緩釋制劑可以縮小尺寸和允許按照零級(jí)類型(zero-ordertype)藥物釋放。[0152]本發(fā)明緩釋制劑可以通過加入相容性差的成分(例如檸檬酸)作為顆粒外部的成分來改善吡格列酮或其鹽的穩(wěn)定性。[0153]本發(fā)明緩釋制劑可以實(shí)現(xiàn)快速膠凝，因?yàn)槠淠z形成作用通過將阻止水滲透的成分(例如羥基聚合物、粘合劑等)包封入顆粒而改善，且水滲透的途徑通過用表面修飾劑覆蓋阻止水滲透的成分來得到保證。因此，零級(jí)藥物釋放變得可能。而且，可賦予經(jīng)受由于吃在體內(nèi)引起的物理刺激所需的必要強(qiáng)度。[0154]當(dāng)本發(fā)明緩釋制劑含有作為凝膠形成聚合物的聚環(huán)氧乙烷，聚環(huán)氧乙烷由于氧化產(chǎn)生的分解可通過使用能減少聚環(huán)氧乙烷的氧化趨勢(shì)的凝膠形成促進(jìn)劑而抑制。[0155]本發(fā)明緩釋制劑的重量沒有特別限制，通常是60-600mg，優(yōu)選60_480mg，更優(yōu)選60-200mg，仍然更優(yōu)選100-200mg。[0156]本發(fā)明緩釋制劑可以安全的給哺乳動(dòng)物(例如，小鼠、大鼠、兔子、貓、狗、牛、馬、猴子、人)口服給藥。[0157]本發(fā)明緩釋制劑可以用于阿爾茨海默病(包括延遲發(fā)作和抑制進(jìn)展)的預(yù)防或治療。阿爾茨海默病是一種老年癡呆，其中個(gè)性改變是主要癥狀。作為阿爾茨海默病的病因?qū)W，有多種理論，例如由于細(xì)胞內(nèi)的β淀粉樣蛋白聚集的細(xì)胞衰減等。但是，病因?qū)W還沒有闡明，癥狀進(jìn)展伴隨著大腦萎縮，如下所述。[0158]I)輕度認(rèn)知功能障礙(阿爾茨海默的前兆)[0159]輕度的性格改變，例如焦慮、抑郁、睡眠障礙、視幻覺或妄想等，從大約2-3年在精神能力衰落之前出現(xiàn)。雖然觀察到輕度的記憶衰落，但是在日常生活沒有副作用，例如算錢，開車等。[0160]2)阿爾茨海默的第一階段[0161]第一階段也是已知的健忘癥階段，其中觀察到健忘、空間定位障礙、過度活動(dòng)、恍惚等。隨著細(xì)胞的改變，大腦皮層的一般功能開始減弱，衰落的記憶開始超過簡單健忘的水平。[0162]3)阿爾茨海默的第二階段[0163]也叫做混亂階段，其中大腦皮層的萎縮發(fā)展和起初的癥狀加重使交談困難等。嚴(yán)重的智力低下、失語癥、精神性失用癥、認(rèn)識(shí)不能出現(xiàn)。錐體束外的癥狀有時(shí)誤認(rèn)為帕金森病。[0164]4)阿爾茨海默的第三階段[0165]也叫做臥床休息階段，其中由于嚴(yán)重的癡呆的后面階段，病人臥床不起，觀察到不適、絕食、過食、重復(fù)的運(yùn)動(dòng)、痙攣等和失語癥。由于病人不能照顧自己，他們?cè)谕ǔ５纳钚枰疹?。[0166]由于阿爾茨海默病的癥狀進(jìn)展緩慢，在早期階段多種生物標(biāo)記已經(jīng)用于預(yù)測(cè)和阻止疾病的開始。生物標(biāo)記包括在腦脊髓的流體的Aβ42(β淀粉樣蛋白的42殘留片段)，在腦脊髓的流體tau蛋白，阿樸脂蛋白E(ApoE)ε4等位基因等。已經(jīng)報(bào)道Τ0ΜΜ40(線粒體外膜通道亞單元，40kDa)具體地和在線粒體外膜的ApoE作用，誘導(dǎo)線粒體凋亡(PCT/US2009/053373)。[0167]本發(fā)明緩釋制劑需要給基于上述生物標(biāo)記的高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展成阿爾茨海默病的病人，用于阻止疾病的開始。[0168]本發(fā)明緩釋制劑可以和除了吡格列酮和其鹽之外的活性成分聯(lián)合使用(下面有時(shí)縮寫為伴隨成分)。在這種情況下，吡格列酮或其鹽和伴隨成分的時(shí)間沒有特別限制，它們同時(shí)給藥受試者或以交錯(cuò)的方式給藥。[0169]而且，本發(fā)明緩釋制劑和伴隨成分可以作為含有每個(gè)活性成分的兩種制劑給藥，或含有兩種成分的一個(gè)制劑給藥。[0170]伴隨成分的劑量可以參考臨床使用的劑量來合適地決定。[0171]使用伴隨成分，可以得到優(yōu)異的效果，例如I)提高本發(fā)明緩釋制劑或伴隨成分(藥物作用的協(xié)同效果)的作用的效果，2)減少本發(fā)明緩釋制劑或伴隨成分(和單獨(dú)給藥相比)的劑量的效果，3)減少本發(fā)明緩釋制劑或伴隨成分的第二作用的效果等。[0172]作為伴隨成分，用于預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病的其它試劑的藥物被提到。實(shí)施例[0173]本發(fā)明在下面涉及的實(shí)施例、對(duì)比實(shí)施例、參考實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)解釋，而不是作為限制。[0174]實(shí)施例1[0175]在流化床干燥器制粒器(MP-01，P0WREX)中，根據(jù)表1的制劑，吡格列酮鹽酸鹽(細(xì)粉產(chǎn)品，平均粒徑大約5μπι)、微晶纖維素、D-甘露醇(表1，D-甘露醇-1)和聚環(huán)氧乙烷(PolyoxWSRN12-K,陶氏化工公司)均勻混合，在噴灑D-甘露醇水溶液(表1，D-甘露醇-2)的同時(shí)，將混合物制粒并在制粒器干燥。得到的顆粒使用16M篩過篩得到篩粉。將硬脂酰富馬酸鈉加入篩粉，在1L塑料袋中手工混合混合物得到用于壓片的顆粒。顆粒通過旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)器(Correct19K,KikusuiSeisakushoLtd.),用7mmΦ沖壓，壓成120mg的重量，得到每片含有Img吡格列酮的3000片核心片。[0176]表1[0177]【權(quán)利要求】1.包含吡格列酮或其鹽的緩釋制劑，其表現(xiàn)出在2小時(shí)時(shí)間點(diǎn)具有平均25-58%的吡格列酮溶出比例，在4小時(shí)時(shí)間點(diǎn)具有平均60-100%的吡格列酮溶出比例，該溶出實(shí)驗(yàn)根據(jù)50rpm美國藥典槳葉方法且使用在37°C的pH2.0KC1/HC1緩沖液作為實(shí)驗(yàn)溶液。2.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋制劑，其含有0.l-8mg吡格列酮；或含有相當(dāng)于0.l-8mg吡格列酮的吡格列酮的鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋制劑，其含有0.lmg、0.3mg、0.5mg、0.8mg、2.8mg或5.2mg批格列酮；或含有相當(dāng)于0.lmg、0.3mg、0.5mg、0.8mg、2.8mg或5.2mg吡格列酮的吡格列酮的鹽。4.根據(jù)上述權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的緩釋制劑，其中吡格列酮或其鹽是吡格列酮鹽酸鹽。5.包含吡格列酮或其鹽、凝膠形成聚合物和凝膠形成促進(jìn)劑的緩釋制劑。6.根據(jù)權(quán)利要求5的緩釋制劑，其中凝膠形成聚合物是聚環(huán)氧乙烷。7.根據(jù)權(quán)利要求6的緩釋制劑，其中包含聚環(huán)氧乙烷，以使得1)當(dāng)使用一種聚環(huán)氧乙烷時(shí)，聚環(huán)氧乙烷重均分子量xl/10000和聚環(huán)氧乙烷在制劑中的含量)的乘積為(7XM+1500)到(14.5XM+5410)，其中M表示聚環(huán)氧乙烷重均分子量xl/10000的計(jì)算值；或2)當(dāng)使用兩種或更多種具有不同平均分子量的聚環(huán)氧乙烷時(shí)，具有最高平均分子量的聚環(huán)氧乙烷的重均分子量xl/10000和其在制劑中的含量(％)的乘積為(14XM-300)到(19XM+6700)，其中M表示使用的聚環(huán)氧乙烷中具有最高平均分子量的聚環(huán)氧乙烷的重均分子量xl/10000的計(jì)算值。8.根據(jù)權(quán)利要求6的緩釋制劑，其中所述聚環(huán)氧乙烷具有不小于1，000，000且小于4，000,000的重均分子量，且包含的比例是制劑的50-80wt%。9.根據(jù)權(quán)利要求6的緩釋制劑，其中聚環(huán)氧乙烷具有不小于4，000，000且不大于10，000,000的重均分子量，且包含的比例是制劑的5-70wt%。10.根據(jù)權(quán)利要求5-9任一項(xiàng)的緩釋制劑，其中所述凝膠形成促進(jìn)劑是水溶性親水基質(zhì)或水不溶性親水基質(zhì)。11.根據(jù)權(quán)利要求10的緩釋制劑，其中所述水溶性親水基質(zhì)是選自乳糖、葡萄糖、甘露醇和海藻糖的一種或者為兩種或更多種的組合，所述水不溶性親水基質(zhì)是選自淀粉、部分預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、羧甲纖維素鈣和羧甲纖維素的一種或者為兩種或更多種的組合。12.根據(jù)權(quán)利要求5-11任一項(xiàng)的緩釋制劑，其是片劑。13.根據(jù)權(quán)利要求12的緩釋制劑，其具有60-600mg的片重。14.根據(jù)權(quán)利要求5-13任一項(xiàng)的緩釋制劑，其中吡格列酮或其鹽是吡格列酮鹽酸鹽。15.根據(jù)權(quán)利要求5-14任一項(xiàng)的緩釋制劑，其中吡格列酮或其鹽具有1-25μm的平均粒徑。16.一種制備緩釋制劑的方法，其包括在噴灑含有凝膠形成促進(jìn)劑的水溶液或分散體的同時(shí)，將含有吡格列酮或其鹽、凝膠形成促進(jìn)劑和聚環(huán)氧乙烷的混合物制粒，且壓縮模塑所得顆粒的步驟；在噴灑含有凝膠形成促進(jìn)劑的水溶液或分散體的同時(shí)，將含有凝膠形成促進(jìn)劑和聚環(huán)氧乙烷的混合物制粒，將所得顆粒和吡格列酮或其鹽混合，且壓縮模塑所得混合物的步驟；或壓縮模塑含有吡格列酮或其鹽、凝膠形成促進(jìn)劑和聚環(huán)氧乙烷的混合物的步驟。17.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的緩釋制劑，其用于預(yù)防阿爾茨海默病和/或延遲阿爾茨海默病的發(fā)作或抑制其進(jìn)展。18.一種預(yù)防阿爾茨海默病和/或延遲阿爾茨海默病的發(fā)作或抑制其進(jìn)展的方法，其包括給予需要的受試者權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的緩釋制劑。【文檔編號(hào)】A61K9/20GK104039313SQ201280062591【公開日】2014年9月10日申請(qǐng)日期:2012年10月19日優(yōu)先權(quán)日:2011年10月21日【發(fā)明者】田上寬,村川佑介,石井友美子,竹中薰申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社