專利名稱：一種雷諾嗪口服緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物技術(shù)發(fā)明領(lǐng)域，涉及含有雷諾嗪的緩釋制劑及其制備方法。 技術(shù)背景
心絞痛是冠心病的常見癥狀，又是發(fā)現(xiàn)冠心病的重要信號。目前國內(nèi)臨床 上常用于治療抗心絞痛的藥物如心得安、硝苯吡啶、消心痛等，均對患者有不 同程度的依賴性、并發(fā)癥或?qū)е略l(fā)性紊亂。理想的抗心絞痛藥物應(yīng)既可降低 心肌代謝需氧量，又能增加冠脈血流量，對有癥狀和無癥狀心肌缺血都有效， 且患者易于接受，允許患者維持一定的體力活動，并且可與其他藥物合并使用， 不應(yīng)引起耐受性，不引起體位性低血壓，對左心室功能和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)無副作 用，最好能有有益的代謝作用及抗血栓和抗血小板作用。新型抗心絞痛藥物的 設(shè)計正向這個方向努力。而雷諾嗪正是這一新型抗心絞痛藥物的代表藥。
雷諾嗪由美國CVTherapeutics公司開發(fā)研制，屬部分脂肪酸氧化酶抑制劑， 是抗心肌缺血代謝療法中的一種新藥，臨床上主要用于治療包括心律不齊、變 異性和運動性誘發(fā)的心絞痛，以及心肌梗死所致的心血管疾病。雷諾嗪作用機 制是通過酶調(diào)節(jié)作用降低心臟需氧量，改善氧供需間的不平衡，緩解局部心肌 缺血的癥狀。此外，雷諾嗪還可通過調(diào)節(jié)機體的代謝，在減少游離脂肪酸氧化 作用的同時加強葡萄糖氧化作用，從而增加心臟氧利用率。雷諾嗪與其他治療 藥物的不同之處在于，它在發(fā)揮抗心絞痛作用的同時并不影響心率或血壓。雷 諾嗪可做為輔助治療藥物而與其他推薦的抗心絞痛藥物聯(lián)合應(yīng)用，有助于疾病 的控制和達到全部治療目標。
因其溶解度隨體液pH的增加而降低，同時該品血漿半衰期較短，由此導(dǎo)致 治療過程需要頻繁給藥，患者用藥順應(yīng)性差。為此，對該品進行緩釋制劑研究， 最典型的制劑為緩釋片，并對雷諾嗪緩釋片處方設(shè)計并進行優(yōu)化和工藝研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種雷諾嗪口服緩釋制劑，用于治療慢性穩(wěn)定型 心絞痛；本發(fā)明的另一目的是提供該藥物緩釋制劑制備方法。 本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案來實現(xiàn)的
本發(fā)明提供了一種雷諾嗪口服緩釋制劑，包括雷諾嗪、緩釋骨架材料、填 充劑、粘合劑及潤滑劑，其特征在于雷諾嗪在緩釋制劑中的重量為35%-85%。根 據(jù)本發(fā)明的目的，我們在研究雷諾嗪緩釋片的制備方法時，根據(jù)大量的試驗優(yōu) 選出處方組成，我們將羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基纖維素作為本發(fā) 明緩釋制劑的緩釋骨架材料，并且優(yōu)選出其重量比為2: 1-1.5;將微晶纖維素 作為添充劑，聚乙烯毗咯烷酮K29/30乙醇溶液作為粘合劑，選硬脂酸鎂作為潤 滑劑。
我們采用正交設(shè)計篩選出最佳制備工藝條件。根據(jù)羥丙基甲基纖維素鄰苯
二甲酸酯(hpmcp)、甲基纖維素(mo和微晶纖維素(raioi)用量及緩釋片的硬度
為因素進行試驗，確定出最佳制備工藝務(wù)件，并對優(yōu)化的試驗結(jié)果進行驗證， 同時考察其體外釋放效果。最佳工藝條件HPMCP、 MC、 PH101用量分別為150、 75、 30mg，壓片硬度10kg;所制備的雷諾嗪緩釋片在2、 6、 12h的體外累積釋放率分 別為(29. 33±1. 05)%、 (59. 93±1. 53)%、 (95. 60±1. 31)%。
本發(fā)明所述一種雷諾嗪口服緩釋制劑，其特征在于該緩釋制劑為骨架性緩 釋片，并且片芯外有歐巴代(Opadry II)防潮膜；該緩釋片每單片含有以下重量 的緩釋材料羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯100mg-200mg、甲基纖維素 40mg-100mg及微晶纖維素10mg-50rag組成。
根據(jù)實驗我們優(yōu)先選取緩釋材料的用量，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯 150mg、甲基纖維素75mg及微晶纖維素30mg組成。本發(fā)明所述一種雷諾嗪口服緩釋制劑，其特征在于可以是緩釋片、緩釋丸、 緩釋膠囊劑等藥學(xué)上可以接受的劑型。
本發(fā)明另外一個目的是提供一種雷諾嗪口服緩釋制劑的制備方法，其特征 在于制備方法如下
將處方量的雷諾嗪、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素及微晶
纖維素分別粉碎并過100目篩，混合均勻，加適量聚乙烯吡咯烷酮K29 / 30乙醇 溶液制軟材，制粒，于5(TC烘干，整粒，加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，混合 均勻，壓片，包衣，即得。
下述實驗例用于進一步說明本發(fā)明-
565例患者隨機接受本品初始劑量(500mg—日2次)或安慰劑服用l周，隨后6 周服用本品1000mg—日2次或安慰劑。與此同時均服用氨氯地平10mg—日4次， 450/^患者還接受長效硝酸酯類藥物。心絞痛發(fā)作時按需舌下給予硝酸酯類藥物。 結(jié)果顯示，本品組較安慰劑組心絞痛發(fā)生率顯著降低(P二0.028)，硝酸甘油服用 次數(shù)也顯著減低*=0.014)。
試驗例2、
慢性心絞痛患者175例(其中29人具有心衰病史)分別給予一周安慰劑、雷諾 嗪500mg、 1000mg和1500mg。在4個治療周期的每個周期末，對患者進行運動耐 量測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者癥狀顯著改善，且呈劑量依賴性，其中伴有心衰的 29例患者改善最為明顯。具體實施方法
下面通過具體實施例進一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案
實施例h
雷諾嗪 200g 羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯 150g
甲基纖維素 100g
微晶纖維素 50g
聚乙烯吡咯烷酮K29/30 20g
硬脂酸鎂 15g
制成 IOOO片 制備方法
將處方量的雷諾嗪、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素及微晶 纖維素分別粉碎并過100目篩，混合均勻，將聚乙烯吡咯烷酮K29加適量無水乙 醇制軟材，制粒，于5(TC烘干，整粒，加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，混合均 勻，壓片，包衣，即得。
適應(yīng)癥治療慢性穩(wěn)定型心絞痛。
用法用量每次2-4片，每日2-3次。
緩釋片實施例2:
雷諾嗪 300g
羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯 150g
甲基纖維素 75g
微晶纖維素 30g聚乙烯吡咯烷酮K29/30 20g
硬脂酸鎂 10g 制成 IOOO片 制備方法
將處方量的雷諾嗪、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素75mg及 微晶纖維素分別粉碎并過100目篩，混合均勻，將聚乙烯吡咯垸酮K29加適量無 水乙醇制軟材，制粒，于5(TC烘干，整粒，加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，混 合均勻，壓片，包衣，即得
適應(yīng)癥治療慢性穩(wěn)定型心絞痛。
用法用量每次2-3片，每日2-3次。
緩釋片實施例3:
雷諾嗪 350g 羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯 75g
甲基纖維素 40g
微晶纖維素 20g
聚乙烯吡咯烷酮K29/30 10g 硬脂酸鎂 5g 制備方法
將處方量的雷諾嗪、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素及微晶 纖維素分別粉碎并過100目篩，混合均勻，將聚乙烯吡咯烷酮K29加適量無水乙 醇制軟材，制粒，于5(TC烘干，整粒，加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，混合均 勻，壓片，包衣，即得適應(yīng)癥治療慢性穩(wěn)定型心絞痛。 用法用量每次2-4片，每日2-3次。
緩釋片實施例4:
雷諾嗪 500g
羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯 50g
甲基纖維素 20g
聚乙烯吡咯垸酮K29/30 10g
硬脂酸鎂 5g
制成 IOOO片 制備方法
將處方量的雷諾嗪、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素及微晶 纖維素分別粉碎并過100目篩，混合均勻，將聚乙烯吡咯烷酮K29加適量無水乙 醇制軟材，制粒，于5(TC烘干，整粒，加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，混合均 勻，壓片，包衣，即得。
適應(yīng)癥治療慢性穩(wěn)定型心絞痛。
用法用量每次2-3片，每日l-2次。
8
權(quán)利要求
1.一種雷諾嗪口服緩釋制劑，包括雷諾嗪、緩釋骨架材料、填充劑、粘合劑及潤滑劑，其特征在于雷諾嗪在緩釋制劑中的重量為35％-85％。
2. 如權(quán)利要求1所述一種雷諾嗪口服緩釋制劑，其特征在于該緩釋制劑為骨架 性緩釋片，并且片芯外有歐巴代(Opadry II)防潮膜。
3. 如權(quán)利要求1或2所述一種雷諾嗪口服緩釋制劑，其特征在于該緩釋制劑的緩釋骨架材料為羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基纖維素組成，其重量 比為2: 1-1.5;填充劑為微晶纖維素，粘合劑為聚乙烯毗咯垸酮K29/30乙醇溶液，潤滑劑為硬脂酸鎂。
4. 如權(quán)利要求2或3所述一種雷諾嗪口服緩釋制劑，其特征在于該緩釋片每單 片含有以下重量的緩釋材料羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯50mg-150mg、 甲基纖維素20mg-100mg及微晶纖維素5mg-15mg組成。
5. 如權(quán)利要求4所述一種雷諾嗪口服緩釋制劑，其特征在于該緩釋片每單片含 有以下重量的緩釋材料羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯100mg、甲基纖維 素75mg及微晶纖維素10mg組成。
6. 如權(quán)利要求1所述一種雷諾嗪口服緩釋制劑，其特征在于可以是緩釋片、緩 釋丸、緩釋膠囊劑等藥學(xué)上可以接受的劑型。
7. —種雷諾嗪口服緩釋制劑的制備方法，其特征在于制備方法如下將處方量的雷諾嗪、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素及微晶纖維素分別粉碎并過100目篩，混合均勻，加適量聚乙烯吡咯垸酮K29/ 30乙醇溶液制軟材，制粒，于5(TC烘干，整粒，加入羧甲基淀粉鈉和硬脂 酸鎂，混合均勻，壓片，包衣，即得。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種雷諾嗪口服緩釋制劑，包括雷諾嗪、緩釋骨架材料、填充劑、粘合劑及潤滑劑，其特征在于雷諾嗪在緩釋制劑中的重量為35％-85％。根據(jù)大量的試驗優(yōu)選出處方組成，將羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基纖維素作為本發(fā)明緩釋制劑的緩釋骨架材料，并且優(yōu)選出其重量比為2∶1-1.5；將微晶纖維素作為添充劑，聚乙烯毗咯烷酮K29/30乙醇溶液作為粘合劑，選硬脂酸鎂作為潤滑劑。
文檔編號A61K9/00GK101637442SQ20081013532
公開日2010年2月3日 申請日期2008年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月30日
發(fā)明者朱成功 申請人:輔仁藥業(yè)集團有限公司