專利名稱：陰道用藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及陰道用藥物組合物，具體的來說，本發(fā)明尤其涉及含有替硝唑和乳酸的藥物組合物，本發(fā)明還涉及該藥物組合物的制備方法，以及該組合物的pH值測(cè)定方法。
背景技術(shù)：
陰道感染包括霉菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎、細(xì)菌性陰道炎及混合性陰道炎，是威脅婦女生殖健康的重要疾病(付學(xué)艷等，哈爾濱醫(yī)藥，2004，24(4)16-17)。由于患者可繼發(fā)其它疾病并影響生活質(zhì)量，因而有必要開發(fā)相應(yīng)的治療藥物。
替硝唑在默克索引第13版有其詳細(xì)的描述，其英文名為Tinidazole。典型的替硝唑使用說明書這樣描述用于各種厭氧菌感染，如敗血癥、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支氣管感染、肺炎、鼻竇炎、皮膚蜂窩組織炎、牙周感染及術(shù)后傷口感染；用于結(jié)腸直腸手術(shù)、婦產(chǎn)科手術(shù)及口腔手術(shù)等的術(shù)前預(yù)防用藥；用于腸道及腸道外阿米巴病、陰道滴蟲病、賈第蟲病、加得納菌陰道炎等的治療；也可作為甲硝唑的替代藥用于幽門螺桿菌所致的胃竇炎及消化性潰瘍的治療。
對(duì)于替硝唑的使用，耿洪業(yè)主編《實(shí)用治療藥物學(xué)》，人民衛(wèi)生出版社，1996年，第183-184頁有詳細(xì)的描述。
這些資料表明，替硝唑可以用于滴蟲性陰道炎、細(xì)菌性陰道炎的治療，或這兩種疾病混合感染的治療。
替硝唑的臨床試驗(yàn)表明，用替硝唑2g單劑量口服治療滴蟲性陰道炎，治療后7日復(fù)查，與口服甲硝唑(0.2克/天，每天3次)治療組相比，替硝唑優(yōu)于甲硝唑，其總有效率有顯著差異(周小環(huán)等，第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，1995，16(6)413)。
替硝唑用來治療細(xì)菌性陰道病也有較好療效，如替硝唑片每天1g頓服，連用6天，其治愈率為82.5％，與甲硝唑每次0.5g，每天2次的7天療程療效相當(dāng)，而副作用較低(王惠萍，中國(guó)藥業(yè)2001，10(2)37)。
采用替硝唑頓服，1次2g，治療細(xì)菌性陰道病，有效率可達(dá)97.5％(張慧珍，長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1999，13(3)202-203)。
雖然口服替硝唑治療滴蟲性陰道炎和菌性陰道病的效果不錯(cuò)，但是，能引起惡心，嘔吐，腹痛以及口感不適等反應(yīng)。所以，替硝唑的外用制劑的開發(fā)是必要的。
替硝唑外用主要有兩種劑型替硝唑陰道泡騰片(國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)新藥數(shù)據(jù)庫替硝唑陰道泡騰片使用說明書)及替硝唑栓(國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)新藥數(shù)據(jù)庫替硝唑栓使用說明書)，這兩種藥物規(guī)格均為0.2g，用作抗滴蟲及厭氧菌，治療滴蟲性陰道炎，及厭氧菌引起的菌性陰道病的治療。
王克森等(中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，1996，16(1)17-18)采用大劑量替硝唑栓劑(規(guī)格1g)治療婦科感染，采用隔日療法，僅用藥2次即可取得滴蟲性陰道炎治愈率99.5％(200例)、霉菌性陰道炎99.0％(199例)、老年性陰道炎93.4％(197例)的療效。
用替硝唑陰道片0.5g/日(連續(xù)兩周)或口服替硝唑0.15g(2次/天，連續(xù)7天)治療厭氧菌引起的陰道炎進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，結(jié)果替硝唑陰道片給藥的治愈率為70％，口服替硝唑組為42％(Heikkinen J等，Gynecol.Obstet.Invest.1989，28(2)98-100)。
Ekgren J等的一個(gè)隨機(jī)，雙盲臨床研究發(fā)現(xiàn)，治療非特異性細(xì)菌性陰道炎，替硝唑2g單劑量(82病例)，替硝唑2g連續(xù)兩天(84病例)和空白給藥組(81病例)的治療有效率分別為51％，74％和4％(Gynecol.Obstet.Invest.1988；26(4)313-7)。
綜上所述，到目前為止，外用替硝唑治療細(xì)菌性陰道炎的療程長(zhǎng)，通常為0.5g或0.2g每天，連續(xù)7天，治療有效率為70％左右。
即使有大劑量(王克森等中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，1996，16(1)17-18)替硝唑栓且用藥周期短的文獻(xiàn)報(bào)道。但實(shí)際的情況是，在該劑量1g/栓的條件下，有兩個(gè)缺點(diǎn)第一，用藥劑量大，使得用藥成本高；第二，劑量太大，工業(yè)生產(chǎn)出的劑型大，不利于給藥。
連續(xù)7天的治療方法，雖然用藥劑量小，治療效果不錯(cuò)，但是由于需要連續(xù)用藥7天，給使用者帶來很大的不方便。
療效好，療程更短，用藥劑量不大的藥物是制藥工業(yè)和治療領(lǐng)域追求的目標(biāo)。比如，含量為150mg的氟康唑膠囊只需要口服一次就可以達(dá)到滿意的效果。
所以，具有更合理劑量，療程短的替硝唑制劑是更加適合制藥工業(yè)、治療領(lǐng)域、使用方便的要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及陰道用藥物組合物，具體的來說，本發(fā)明尤其涉及含有替硝唑和乳酸的藥物組合物，本發(fā)明還涉及該藥物組合物的制備方法，以及該組合物的pH值測(cè)定方法。
提供更加有效的藥物是藥學(xué)研究的一個(gè)重要工作。同時(shí)提供更加使用方便，治療療程短的藥物也是藥學(xué)的工作的重要目標(biāo)之一。
現(xiàn)在，本發(fā)明人出乎意料地得出結(jié)論，將替硝唑與乳酸混合后給藥，能夠在治療效果不變的前提下，只需首次用藥1次，隔天再用藥1次即可達(dá)到現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)的治療效果，用藥次數(shù)極大減少。
采用雙盲、對(duì)照實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例組合物(替硝唑∶乳酸＝500∶24，重量比)，每次1片，隔天給藥；而與對(duì)照組采用替硝唑(0.2g/片)陰道泡騰片進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療，每天1次，連續(xù)7日。治療后，本發(fā)明的替硝唑陰道片組與替硝唑陰道泡騰片組滴蟲轉(zhuǎn)陰率分別為90.00％、92.86％。組內(nèi)分析可見，滴蟲指標(biāo)，兩組療前與療后差異均有顯著性(P＜0.01)，兩藥療效確切；治療后兩組間差異仍無顯著性(P＞0.05)，本發(fā)明的試驗(yàn)藥物與市售的對(duì)照藥物療效相當(dāng)。
另外，治療后，本發(fā)明的替硝唑陰道片組BV藥盒陰性率由療前的60.91％升高到療后的95.45％，替硝唑陰道泡騰片組BV藥盒陰性率由療前的62.50％升高到療后的96.43％，對(duì)細(xì)菌性陰道病有一定的療效；治療后兩組間差異仍無顯著性(P＞0.05)，兩藥對(duì)細(xì)菌性陰道病的療效相當(dāng)。
相比之下，本發(fā)明所述的藥物組合物療效比標(biāo)準(zhǔn)治療效果一樣，但是療程出乎意料的縮短，標(biāo)準(zhǔn)療法為7天，本發(fā)明的方法為2天。直接的好處是不需要頻繁給藥，這是非常重要的。
本發(fā)明的實(shí)施，使得患者的用藥方便性得到極大的改善，但是用藥劑量卻比較低。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例表明，本發(fā)明的藥物組合物治療效果要比單獨(dú)使用替硝唑(0.5g/片，每天一次)的治療效果更好。
在本發(fā)明的實(shí)施例的提示下，本領(lǐng)域所屬的普通技術(shù)人員應(yīng)該明白，本發(fā)明的關(guān)鍵點(diǎn)在于替硝唑與乳酸的混合。這種混合的結(jié)果是，雖然療程很短，但是治療效果與標(biāo)準(zhǔn)7天療法的治療效果卻是一致。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例提供了替硝唑∶乳酸＝500∶24(重量比)的混合物。
在本發(fā)明的提示下，還可以加入乳酸的可藥用鹽。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例提供了替硝唑∶乳酸∶乳酸鈣＝500∶24∶30(重量比)的混合物。
同時(shí)，在本發(fā)明的提示下，本組合物還可以加入其它的活性成分，比如，抗生素，以擴(kuò)大組合物的治療范圍。
基于本發(fā)明的組合物經(jīng)陰道給藥，制成制劑時(shí)，適合于陰道內(nèi)給藥的制劑形式都是合適的，比如片劑、泡騰片、緩釋片、凝膠劑等。在這個(gè)方面，藥劑包括指定量的替硝唑和乳酸，以及在藥物制備中常用的粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑、顏色、甜料或香味劑等。比如，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例就選用了羥丙基甲基纖維素作為粘合劑；乳糖，淀粉，微晶纖維素為賦形劑；羧甲基淀粉鈉為崩解劑；硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑。
因?yàn)楸窘M合物中有乳酸，呈酸性，所以，使用乳酸后，最好不破壞陰道內(nèi)正常生理pH值。所以，本發(fā)明提供一種體外檢測(cè)pH的方法，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量控制。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例提供了藥物組合物的pH測(cè)定方法稱取一定量的組合物粉末，用一定量的水溶解，測(cè)該水溶液的pH值。
設(shè)計(jì)一組含有不同量的乳酸的組合物，在同樣測(cè)定條件下時(shí)，通過考察溶液的pH值，可以預(yù)計(jì)出不同量的乳酸對(duì)用藥環(huán)境的影響。
實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，單位制劑中，不同量的乳酸，其維持的pH值是不同的。在本發(fā)明的測(cè)試方法下，維持在3.5-4.5之間的pH的制劑是合適的。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例提供的方法是稱取混合物2.5g，溶于50mL水，再測(cè)其pH值。在本發(fā)明的提示下，常規(guī)的pH測(cè)定法應(yīng)該都是可以使用的。優(yōu)選的方法是使用酸度計(jì)測(cè)量。在本發(fā)明的提示下，混合物與水的稱樣量也是可以不限的，只要是在精度許可的范圍內(nèi)。


在附圖中涉及到的A組指的是給予實(shí)驗(yàn)藥物組在附圖中涉及到的A組指的是給予對(duì)照藥物組各指標(biāo)中，括號(hào)外為實(shí)驗(yàn)例數(shù)，括號(hào)內(nèi)為所占的百分?jǐn)?shù)。比如27(24.55)，即27例，24.55％。
圖1療前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(％)圖2A組療前療后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(％)
圖3B組療前療后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(％)圖4療后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(％)具體實(shí)施方式
實(shí)施例1、替硝唑陰道片的制備處方替硝唑 500g乳糖 100g淀粉 50g微晶纖維素 50g乳酸鈣 30g乳酸 24g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂 5g羧甲基淀粉鈉 50g制成 1000片制備工藝將替硝唑粉碎，過100目篩，將乳酸鈣粉碎，過100目篩，將乳糖、淀粉、微晶纖維素分別過100目篩，按處方量將上述原輔料混合，研勻，過60目篩，加入乳酸及適量2％HPMC水溶液制成軟材，用16目篩制粒，60℃干燥3小時(shí)，加入處方量的硬脂酸鎂及羧甲淀粉鈉，用18目篩整粒，壓片，片重0.8g。
實(shí)施例2、不同處方的考察對(duì)不同的處方進(jìn)行考察，以確定最合適的處方范圍。其中涉及到的檢查方法，在中國(guó)藥典和經(jīng)典的藥劑教材都有一般性的說明。
表1替硝唑陰道片處方篩選(單位g，100片用量)

以硬度、流動(dòng)性、融變時(shí)限、脆碎度為指標(biāo)考察的4個(gè)處方的結(jié)果見表2。
表2不同處方制備的替硝唑陰道片各項(xiàng)指標(biāo)測(cè)定

從指標(biāo)上看，處方二具有最佳的流動(dòng)性與成片后的硬度。
實(shí)施例3、替硝唑陰道片的中乳酸的檢查因?yàn)樵谔幏街泻腥樗?，通過考察加入的乳酸量與產(chǎn)品的pH值檢測(cè)來對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行進(jìn)一步的說明。
依據(jù)實(shí)施例處方II，通過改變?nèi)樗岬牧浚瞥善?。然后將片研?xì)，取產(chǎn)品細(xì)粉約2.5g，加水50ml，使溶解，濾過，取續(xù)濾液，按照中國(guó)藥典2000年版二部附錄VI(H)法測(cè)定pH值，結(jié)果見表3。
表3含有不同處方量的乳酸替硝唑陰道片酸度測(cè)定

本測(cè)試發(fā)現(xiàn)，當(dāng)乳酸的量在4-2.0mg/片時(shí)具有較好的pH范圍。
實(shí)施例4、替硝唑陰道片的藥效實(shí)驗(yàn)通過臨床試驗(yàn)，考察替硝唑陰道片的安全性、臨床療效、劑量、療程和不良反應(yīng)。
I、試驗(yàn)方法本項(xiàng)試驗(yàn)采用隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照、多中心的臨床試驗(yàn)。
II、適應(yīng)癥及診斷標(biāo)準(zhǔn)本品適用于滴蟲性陰道炎及細(xì)菌性陰道病(BV)。
入選病例標(biāo)準(zhǔn)1)年齡18～65歲，女性，住院或可隨訪病例；2)確認(rèn)有滴蟲性陰道炎及細(xì)菌性陰道病特征性臨床癥狀；3)陰道分泌物涂片可見陰道毛滴蟲或陰道分泌物的BV陰性。
完成有效病例總數(shù)240例，其中試驗(yàn)組100例，4個(gè)中心參加試驗(yàn)，每個(gè)中心60例。按隨機(jī)表進(jìn)行分組，隨機(jī)比例為1∶1。
III、試驗(yàn)藥品，劑量、療程1、試驗(yàn)藥品實(shí)施例1的產(chǎn)品，規(guī)格0.5g/片。
2、對(duì)照藥品市售替硝唑陰道泡騰片(生產(chǎn)廠家蘇州中化藥品工業(yè)有限公司，批號(hào)50303008)，規(guī)格0.2g/片。
3、劑量1)替硝唑陰道片首次0.5g，隔日再用0.5g。用藥第2、4、5、6、7天各一片空白片安慰劑。
2)替硝唑陰道泡騰片，一日一次，一次0.2g。
4、療程替硝唑陰道片用藥兩次為一療程，替硝唑陰道泡騰片連用7天。
IV、療效主要觀察指標(biāo)觀察指標(biāo)詳細(xì)詢問病史及進(jìn)行體格檢查(包括婦科檢查)，詢問并記錄受試者用藥后的自我感覺，并定期記錄各種化驗(yàn)結(jié)果。
標(biāo)準(zhǔn)如下①外陰陰道瘙癢0分無1分輕度，感覺外陰癢，但能忍受，不影響日常生活和睡眠；2分中度，介于輕重之間；3分重度，外陰癢，不能忍受，影響日常生活和睡眠。
②陰道分泌物增多0分無增加1分輕度，穹隆少量分泌物2分中度，穹隆可見分泌物，但不充滿3分重度，穹隆積滿分泌物③盆腔檢查宮頸0分正常1分充血接觸性出血宮體0分正常
1分活動(dòng)差2分壓痛附件0分正常1分增厚2分增厚、壓痛臨床癥狀和體征治療后的分值下降指數(shù)的臨床評(píng)價(jià)方法治療后的分值下降指數(shù)＝(治療前分值一治療后分值)÷治療前分值×100％④實(shí)驗(yàn)室檢查A清潔度I、II、III度B滴蟲陰性、陽性(入組前用光鏡鏡檢，治療后用液基薄層細(xì)胞病理學(xué)法在宮頸管、穹隆、陰道等多處取材。)C念珠菌陰性、陽性(鏡檢見芽孢菌絲為陽)D細(xì)菌性陰道病陰性、陽性(統(tǒng)一藥盒)痊愈總分值下降指數(shù)≥66％+滴蟲陰性顯效66％＞總分值下降指數(shù)≥33％+滴蟲陰性進(jìn)步總分值下降指數(shù)＜33％+滴蟲陰性無效滴蟲陽性痊愈率＝痊愈例數(shù)/可供療效評(píng)價(jià)的病例總數(shù)×100％有效率＝(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+進(jìn)步例數(shù))/可供療效評(píng)價(jià)的病例總數(shù)×100％如果滴蟲同時(shí)合并細(xì)菌性陰道病者，需另外說明。
①、②在三次就診時(shí)均進(jìn)行，③、④在第1、3次就診時(shí)進(jìn)行。
主要療效終點(diǎn)為滴蟲鏡檢，用藥前和停藥后進(jìn)行組內(nèi)和組間比較。
次要療效終點(diǎn)為癥狀改善。
1)用藥前、用藥中、停藥后的分值與基線相比，再進(jìn)行組間比較。
2)細(xì)菌性陰道病用藥前、用藥后的分值與基線相比，再進(jìn)行組間比較。
臨床癥狀和體征治療后的分值下降指數(shù)(改善率)的臨床評(píng)價(jià)方法治療后的分值下降指數(shù)＝(治療前分值-治療后分值)÷治療前分值×100％V、療效分析試驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后主要療效指標(biāo)以滴蟲鏡檢、BV藥盒評(píng)價(jià)的有效率情況見附圖的圖1-4。
滴蟲、BV藥盒指標(biāo)，在療前組間差異無顯著性，兩組具有可比性，見附圖的圖1。
由附圖的圖2，3，4可見，治療后，替硝唑陰道片組與替硝唑陰道泡騰片組滴蟲轉(zhuǎn)陰率分別為90.00％、92.86％。組內(nèi)分析可見，滴蟲指標(biāo)，A組和B組療前與療后差異均有顯著性(P＜0.01)，兩藥療效確切；治療后兩組間差異仍無顯著性(P＞0.05)，試驗(yàn)藥物與對(duì)照藥物療效相當(dāng)。另外，治療后，替硝唑陰道片組BV藥盒陰性率由療前的60.91％升高到療后的95.45％，替硝唑陰道泡騰片組BV藥盒陰性率由療前的62.50％升高到療后的96.43％，對(duì)細(xì)菌性陰道病有一定的療效；治療后兩組間差異仍無顯著性(P＞0.05)，兩藥對(duì)細(xì)菌性陰道病的療效相當(dāng)。
實(shí)施例5、不同替硝唑陰道片的藥效實(shí)驗(yàn)比較依照實(shí)施例1方法，制備不含乳酸與乳酸鈣的片劑，其余與實(shí)施例1相同，也即含0.5g替硝唑的片劑。
A組20個(gè)病例使用實(shí)施例1片劑；B組20個(gè)病例使用本實(shí)施例的片劑。觀察方法與指標(biāo)同實(shí)施例4。
在治療后第4天時(shí)A、B組的痊愈、顯效、進(jìn)步比較如下

說明實(shí)施例1藥物組合物的使用可以更有利于治療。
權(quán)利要求
1.一種陰道用藥物組合物，其特征在于含有替硝唑和乳酸。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征還在于含有乳酸的可藥用鹽。
3.權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征還在于所述的乳酸的可藥用鹽為乳酸鈣。
4.權(quán)利要求1、2或3所述的藥物組合物，其特征在于替硝唑與乳酸重量比為500∶40-20。
5.權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征還在于替硝唑∶乳酸∶乳酸鈣＝500∶40-20∶30(重量比)。
6.權(quán)利要求1所述藥物組合物的制備方法，其特征在于將替硝唑、乳酸和藥用輔料混合。
7.權(quán)利要求2所述藥物組合物的制備方法，其特征在于將替硝唑、乳酸、乳酸的可藥用鹽和藥用輔料混合。
8.權(quán)利要求7所述的藥物組合物的制備方法，其特征還在于所述的乳酸的可藥用鹽為乳酸鈣。
9.權(quán)利要求6所述的藥物組合物的制備方法，其特征還在于替硝唑、乳酸的重量比為500∶40-20。
10.權(quán)利要求7所述的藥物組合物的制備方法，其特征還在于替硝唑、乳酸重量比為500∶40-20。
11.權(quán)利要求8所述的藥物組合物的制備方法，其特征還在于替硝唑、乳酸、乳酸鈣的重量比為500∶40-20∶30。
12.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其制成單位制劑，其特征在于含有500mg的替硝唑、24mg的乳酸與藥用輔料。
13.權(quán)利要求12所述的藥物組合物，制成單位制劑，其特征還在于含有500mg的替硝唑、24mg的乳酸和30mg乳酸鈣與藥用輔料。
14.權(quán)利要求1的藥物組合物的pH值測(cè)定法，其特征在于取含有替硝唑和乳酸的組合物粉末，加水溶解，測(cè)溶液pH值。
15.權(quán)利要求1的藥物組合物的pH值測(cè)定法，其特征在于取含有替硝唑和乳酸的組合物粉末2.5g，加水50ml溶解，測(cè)溶液pH值。
16.權(quán)利要求1的藥物組合物的pH值測(cè)定法，其特征在于取含有替硝唑和乳酸的組合物粉末2.5g，加水50ml溶解，用玻璃電極做指示電極，酸度計(jì)測(cè)溶液pH值。
17.權(quán)利要求1-5的藥物組合物，其特征還在于取含有替硝唑和乳酸的組合物粉末，加水溶解，其pH值為3.5-4.5。
18.權(quán)利要求1-5的藥物組合物，其特征還在于取含有替硝唑和乳酸的組合物粉末2.5g，加水50ml溶解，其溶液pH值為3.5-4.5。
19.權(quán)利要求1-5的藥物組合物，其特征還在于取含有替硝唑和乳酸的組合物粉末2.5g，加水50ml溶解，用玻璃電極做指示電極，酸度計(jì)測(cè)溶液pH值，其溶液pH值為3.5-4.5。
全文摘要
本發(fā)明涉及陰道用藥物組合物，具體的來說，本發(fā)明尤其涉及含有替硝唑和乳酸的藥物組合物，本發(fā)明還涉及該藥物組合物的制備方法，以及該組合物的pH值測(cè)定方法。將替硝唑與乳酸混合后給藥，能夠在治療效果不變的前提下，只需首次用藥1次，隔天再用藥1次即可達(dá)到現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法的治療效果，用藥次數(shù)極大減少。
文檔編號(hào)A61K31/4164GK1709244SQ20051004679
公開日2005年12月21日 申請(qǐng)日期2005年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月1日
發(fā)明者王鵬 申請(qǐng)人:沈陽華泰藥物研究有限公司