專利名稱：6－取代咪唑并吡嗪類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在制藥工業(yè)中作為藥物制備用活性化合物的新化合物。
背景技術(shù)：
歐洲專利申請204285(對應(yīng)于美國專利4,725,601和4,782,055)公開了某些咪唑并雜環(huán)化合物，據(jù)說它們適合于治療潰瘍。歐洲專利申請299470(對應(yīng)于美國專利5,112,834)公開了某些咪唑并吡啶和咪唑并吡嗪化合物，這些化合物據(jù)說對溫血動物的胃腸具有優(yōu)異的保護(hù)作用。國際專利申請WO 99/28322(對應(yīng)于美國專利6,518,270)描述了一些雜環(huán)化合物(其中包括具有某些取代模式的咪唑并吡嗪化合物)，據(jù)說這些化合物能夠抑制胃酸的分泌。J.Kaminski等在J.Med.Chem.1987，30，2031-2046中描述了某些取代的咪唑并[1，2-a]吡嗪(其6位為未取代的)的抗胃酸分泌、細(xì)胞保護(hù)以及代謝的性質(zhì)。C.Wermuth在‘The Practice of Medicinal Chemistry’，第203-237頁中給出了一篇‘Molecular Variations based on isostericReplacements’(基于電子等排原理的分子變化)的綜述文章。日本專利公開No.07242666的摘要中描述了各種雜環(huán)化合物，其中舉例性地提到了咪唑并[1，2-a]吡啶化合物，這些化合物據(jù)說可作為緩激肽拮抗劑用于預(yù)防和治療變態(tài)反應(yīng)、炎癥、自身免疫病、休克、疼痛等疾病。國際專利申請WO 02/060492公開了某些(稠合)吡啶與吡嗪衍生物，據(jù)說它們適合用作激酶抑制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物以及這些化合物的鹽 其中R1為氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基羰基，2-4C-鏈烯基，2-4C-炔基，氟代-1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基，R2為氫，1-4C-烷基，芳基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基羰基，羥基-1-4C-烷基，氟代-1-4C-烷基，鹵素，2-4C-鏈烯基，2-4C-炔基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基或氰基甲基，R3為鹵素，氟代-1-4C-烷基，2-4C-鏈烯基，2-4C-炔基，羧基，氰基，1-4C烷氧基羰基，羥基-1-4C烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR31R32，其中R31為氫，羥基，1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32為氫，1-7C-烷基，羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R31與R32與它們鍵連的氮原子一起形成吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基、哌嗪子基(piperazino)、N-1-4C-烷基哌嗪子基或嗎啉代，X為O(氧)或NH，以及Ar為被R4、R5、R6和R7取代的單環(huán)或雙環(huán)芳基，并且所述芳基選自苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和異喹啉基，其中R4為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-鏈烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、單-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺酰基，其中芳基為苯基或具有-個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的選自以下取代基的取代苯基1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、鹵素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羥基和氰基，R5為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R6為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羥基或鹵素，并且R7為氫、1-4C-烷基或鹵素。
1-4C-烷基表示具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基?？商峒暗睦佑卸』?，異丁基，仲丁基，叔丁基，丙基，異丙基，乙基和甲基。
3-7C-環(huán)烷基表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，其中優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基。
3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基表示被上述3-7C-環(huán)烷基基團(tuán)之一取代的一種上述1-4C-烷基基團(tuán)。可提及的例子有環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基和環(huán)己基乙基。
1-4C-烷氧基表示除氧原子外還包含上述1-4C-烷基之一的基團(tuán)。可提及的例子有丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基并且優(yōu)選乙氧基和甲氧基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示被上述1-4C烷氧基基團(tuán)之一取代的一種上述1-4C烷基基團(tuán)。可提及的例子有甲氧基甲基、甲氧基乙基和丁氧基乙基。
1-4C-烷氧基羰基(1-4C-烷氧基-C(O)-)表示與上述1-4C烷氧基基團(tuán)鍵連的羰基?？商峒暗睦佑屑籽趸驶?CH3O-C(O)-)和乙氧基羰基(CH3CH2O-C(O)-)。
2-4C-鏈烯基表示具有2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基?？商峒暗睦佑?-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基和2-丙烯基(烯丙基)。
2-4C-炔基表示具有2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基?？商峒暗睦佑?-丁炔基、3-丁炔基，并且優(yōu)選2-丙炔基(炔丙基)。
氟代-1-4C-烷基表示被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的上述1-4C烷基基團(tuán)?？商峒暗睦佑腥谆?。
羥基-1-4C-烷基表示被羥基取代的上述1-4C烷基基團(tuán)?？商峒暗睦佑辛u甲基、2-羥乙基和3-羥丙基。
就本發(fā)明而言，鹵素是指溴、氯和氟。
單-或二-1-4C-烷基氨基表示被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的上述1-4C-烷基基團(tuán)取代的氨基。可提及的例子有二甲基氨基、二乙基氨基和二異丙基氨基。
單-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基表示被單-或二-1-4C-烷基氨基取代的1-4C-烷基?？商峒暗睦佑卸装被谆?、二乙氨基甲基、甲氨基甲基和二異丙基氨基甲基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基表示被另外的1-4C烷氧基基團(tuán)取代的一種上述1-4C烷氧基基團(tuán)。可提及的例子有2-(甲氧基)乙氧基(CH3-O-CH2-CH2-O-)和2-(乙氧基)乙氧基(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-)。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1C-烷基表示被上述1-4C烷氧基基團(tuán)之一取代的一種上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷基基團(tuán)?？商峒暗睦佑?-(甲氧基)乙氧基甲基(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-)。
氟代-1-4C-烷氧基是指完全或大部分被氟取代的上述1-4C-烷氧基基團(tuán)。在此“大部分”是指半數(shù)以上的氫原子被氟原子取代。可提及的完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基的實(shí)例有1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙氧基、2-三氟甲基-2-丙氧基、1，1，1-三氟-2-丙氧基、全氟-叔丁氧基、2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-丁氧基、4，4，4-三氟-1-丁氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，特別是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基，并且優(yōu)選二氟甲氧基。
氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示被氟代-1-4C-烷氧基取代的上述一種1-4C-烷基基團(tuán)。氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基的實(shí)例有1，1，2，2-四氟乙氧基甲基、2，2，2-三氟乙氧基甲基、三氟甲氧基乙基和二氟甲氧基乙基。
1-7C烷基表示具有1至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基?？商峒暗睦佑懈惛?5-甲基己基)、己基、異己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、異戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。
可提及的基團(tuán)Ar例如為以下的取代基4-乙酰氧基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-芐氧基苯基、4-芐氧基苯基、3-芐氧基-4-甲氧基苯基、4-芐氧基-3-甲氧基苯基、3，5-雙(三氟甲基)苯基、4-丁氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二羥基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基-5-羥基苯基、2，5-二甲基苯基、3-乙氧基-4-羥基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-羥基苯基、2-羥基-5-硝基苯基、3-甲氧基-2-硝基苯基、3-硝基苯基、2，3，5-三氯苯基、2，4，6-三羥基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2-羥基-1-萘基、2-甲氧基-1-萘基、4-甲氧基-1-萘基、1-甲基-2-吡咯基、2-吡咯基、3-甲基-2-吡咯基、3，4-二甲基-2-吡咯基、4-(2-甲氧基羰基乙基)-3-甲基-2-吡咯基、5-乙氧基羰基-2，4-二甲基-3-吡咯基、3，4-二溴-5-甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-苯基-3-吡咯基、5-羧基-3-乙基-4-甲基-2-吡咯基、3，5-二甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯基、1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-2-吡咯基、1-(2-硝基芐基)-2-吡咯基、1-(2-氟苯基)-2-吡咯基、1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-吡咯基、1-(2-硝基芐基)-2-吡咯基、1-(4-乙氧基羰基)-2，5-二甲基-3-吡咯基、5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑基、5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基、1-(4-氯芐基)-5-吡唑基、1，3-二甲基-5-(4-氯苯氧基)-4-吡唑基、1-甲基-3-三氟甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基)-4-吡唑基、4-甲氧基羰基-1-(2，6-二氯苯基)-5-吡唑基、5-烯丙氧基-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基、5-氯-1-苯基-3-三氟甲基-4-吡唑基、3，5-二甲基-1-苯基-4-咪唑基、4-溴-1-甲基-5-咪唑基、2-丁基咪唑基、1-苯基-1，2，3-三唑-4-基、3-吲哚基、4-吲哚基、7-吲哚基、5-甲氧基-3-吲哚基、5-芐氧基-3-吲哚基、1-芐基-3-吲哚基、2-(4-氯苯基)-3-吲哚基、7-芐氧基-3-吲哚基、6-芐氧基-3-吲哚基、2-甲基-5-硝基-3-吲哚基、4，5，6，7-四氟-3-吲哚基、1-(3，5-二氟芐基)-3-吲哚基、1-甲基-2-(4-三氟苯氧基)-3-吲哚基、1-甲基-2-苯并咪唑基、5-硝基-2-呋喃基、5-羥甲基-2-呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、4-乙氧基羰基-5-甲基-2-呋喃基、5-(2-三氟甲氧基苯基)-2-呋喃基、5-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-呋喃基、4-溴-2-呋喃基、5-二甲基氨基-2-呋喃基、5-溴-2-呋喃基、5-磺基-2-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、4-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、5-硝基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、3-苯氧基-2-噻吩基、5-羧基-2-噻吩基、2，5-二氯-3-噻吩基、3-甲氧基-2-噻吩基、2-苯并噻吩基、3-甲基-2-苯并噻吩基、2-溴-5-氯-3-苯并噻吩基、2-噻唑基、2-氨基-4-氯-5-噻唑基、2，4-二氯-5-噻唑基、2-二乙氨基-5-噻唑基、3-甲基-4-硝基-5-異噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、3-羥基-5-羥甲基-2-甲基-4-吡啶基、2，6-二氯-4-吡啶基、3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、4-(4-氯苯基)-3-吡啶基、2-氯-5-甲氧基羰基-6-甲基-4-苯基-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、6-(3-三氟甲基苯氧基)-3-吡啶基、2-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基、2，4-二甲氧基-5-嘧啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、2-氯-3-喹啉基、2-氯-6-甲氧基-3-喹啉基、8-羥基-2-喹啉基和4-異喹啉基。
2-4C-烯氧基表示除了氧原子外還包含一個(gè)上述2-4C-鏈烯基的基團(tuán)?？商峒暗睦佑?-丁烯氧基，3-丁烯氧基，1-丙烯氧基和2-丙烯氧基(烯丙氧基)。
1-4C烷基羰基表示除羰基外還包含一個(gè)上述1-4C烷基的基團(tuán)?？商峒暗睦佑幸阴；?。
羧基-1-4C-烷基表示被羧基取代的1-4C-烷基?？商峒暗膶?shí)例有羧甲基或2-羧基乙基。
1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基表示被上述1-4C-烷氧基羰基基團(tuán)之一取代的1-4C烷基?？商峒暗膶?shí)例為甲氧基羰基甲基和乙氧基羰基甲基。
芳基-1-4C-烷基表示被上述芳基基團(tuán)取代的上述1-4C-烷基基團(tuán)?？商峒暗睦佑衅S基。
芳基-1-4C-烷氧基表示被上述芳基基團(tuán)取代的上述1-4C烷氧基基團(tuán)。優(yōu)選的芳基-1-4C-烷氧基基團(tuán)的實(shí)例為芐氧基。
1-4C-烷基羰基氨基表示鍵連有1-4C-烷基羰基的氨基?？商峒暗睦佑斜０被?C3H7C(O)NH-)和乙酰氨基(CH3C(O)NH-)基團(tuán)。
1-4C-烷氧基羰基氨基表示被上述1-4C烷氧基羰基基團(tuán)取代的氨基?？商峒暗睦佑幸已趸驶被图籽趸驶被?。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基表示連接有上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基的羰基。可提及的例子有2-(甲氧基)乙氧基羰基(CH3-O-CH2CH2-O-CO-)和2-(乙氧基)乙氧基羰基(CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-)基團(tuán)。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基表示被上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基取代的氨基。可提及的例子有2-(甲氧基)乙氧基羰基氨基和2-(乙氧基)乙氧基羰基氨基。
根據(jù)取代基的情況，式1化合物的合適鹽主要是酸加成鹽。具體可提及的是由藥學(xué)領(lǐng)域慣常使用的無機(jī)和有機(jī)酸形成的藥理上可耐受的鹽。適宜的鹽是與酸形成的水溶性以及不溶水的酸加成鹽，這些酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、撲酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘甲酸。在鹽的制備過程中，依據(jù)使用的酸為一元酸還是多元酸以及所需鹽的種類，可以使用等摩爾比或不同摩爾比量的酸。
最初作為工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)本發(fā)明化合物的中間產(chǎn)物而獲得的藥理學(xué)上非耐受的鹽，可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法轉(zhuǎn)化為藥理學(xué)上可耐受的鹽。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道，本發(fā)明的化合物及其鹽當(dāng)以例如結(jié)晶的形式分離時(shí)可以含有不同量的溶劑。因此本發(fā)明還包括式1化合物的所有溶劑化物，特別是所有的水合物，以及式1化合物的鹽的所有溶劑化物，尤其是所有的水合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案(實(shí)施方案a)涉及式1a化合物及其鹽 其中R1，R2，R3和Ar的定義同上。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案(方案b)涉及式1b化合物及其鹽
其中R1，R2，R3和Ar的定義同上。
在式1化合物之中，特別值得提及是這些化合物及它們的鹽，其中R1為氫或1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，R3為鹵素，羧基，1-4C烷氧基羰基，羥基-1-4C烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或基團(tuán)-CO-NR31R32，其中R31為氫，1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32為氫或1-7C-烷基，或者其中R31和R32與它們鍵連的氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或嗎啉代，X為O(氧)或NH，Ar為2位被R4取代以及6位被R5取代的苯基，其中R4為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、單-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，和R5為氫，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，或者Ar選自4-乙酰氧基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-芐氧基苯基、4-芐氧基苯基、3-芐氧基-4-甲氧基苯基、4-芐氧基-3-甲氧基苯基、3，5-雙(三氟甲基)苯基、4-丁氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二羥基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基-5-羥基苯基、2，5-二甲基苯基、3-乙氧基-4-羥基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-羥基苯基、2-羥基-5-硝基苯基、3-甲氧基-2-硝基苯基、3-硝基苯基、2，3，5-三氯苯基、2，4，6-三羥基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2-羥基-1-萘基、2-甲氧基-1-萘基、4-甲氧基-1-萘基、1-甲基-2-吡咯基、2-吡咯基、3-甲基-2-吡咯基、3，4-二甲基-2-吡咯基、4-(2-甲氧基羰基乙基)-3-甲基-2-吡咯基、5-乙氧基羰基-2，4-二甲基-3-吡咯基、3，4-二溴-5-甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-苯基-3-吡咯基、5-羧基-3-乙基-4-甲基-2-吡咯基、3，5-二甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯基、1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-2-吡咯基、1-(2-硝基芐基)-2-吡咯基、1-(2-氟苯基)-2-吡咯基、1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-吡咯基、1-(2-硝基芐基)-2-吡咯基、1-(4-乙氧基羰基)-2，5-二甲基-3-吡咯基、5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑基、5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基、1-(4-氯芐基)-5-吡唑基、1，3-二甲基-5-(4-氯苯氧基)-4-吡唑基、1-甲基-3-三氟甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基)-4-吡唑基、4-甲氧基羰基-1-(2，6-二氯苯基)-5-吡唑基、5-烯丙氧基-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基、5-氯-1-苯基-3-三氟甲基-4-吡唑基、3，5-二甲基-1-苯基-4-咪唑基、4-溴-1-甲基-5-咪唑基、2-丁基咪唑基、1-苯基-1，2，3-三唑-4-基、3-吲哚基、4-吲哚基、7-吲哚基、5-甲氧基-3-吲哚基、5-芐氧基-3-吲哚基、1-芐基-3-吲哚基、2-(4-氯苯基)-3-吲哚基、7-芐氧基-3-吲哚基、6-芐氧基-3-吲哚基、2-甲基-5-硝基-3-吲哚基、4，5，6，7-四氟-3-吲哚基、1-(3，5-二氟芐基)-3-吲哚基、1-甲基-2-(4-三氟苯氧基)-3-吲哚基、1-甲基-2-苯并咪唑基、5-硝基-2-呋喃基、5-羥甲基-2-呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、4-乙氧基羰基-5-甲基-2-呋喃基、5-(2-三氟甲氧基苯基)-2-呋喃基、5-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-呋喃基、4-溴-2-呋喃基、5-二甲基氨基-2-呋喃基、5-溴-2-呋喃基、5-磺基-2-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、4-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、5-硝基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、3-苯氧基-2-噻吩基、5-羧基-2-噻吩基、2，5-二氯-3-噻吩基、3-甲氧基-2-噻吩基、2-苯并噻吩基、3-甲基-2-苯并噻吩基、2-溴-5-氯-3-苯并噻吩基、2-噻唑基、2-氨基-4-氯-5-噻唑基、2，4-二氯-5-噻唑基、2-二乙氨基-5-噻唑基、3-甲基-4-硝基-5-異噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、3-羥基-5-羥甲基-2-甲基-4-吡啶基、2，6-二氯-4-吡啶基、3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、4-(4-氯苯基)-3-吡啶基、2-氯-5-甲氧基羰基-6-甲基-4-苯基-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、6-(3-三氟甲基苯氧基)-3-吡啶基、2-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基、2，4-二甲氧基-5-嘧啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、2-氯-3-喹啉基、2-氯-6-甲氧基-3-喹啉基、8-羥基-2-喹啉基和4-異喹啉基。
在式1化合物之中，必須要強(qiáng)調(diào)式1-1化合物以及這些化合物的鹽 其中R1為氫或1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，R3為鹵素，羧基，1-4C烷氧基羰基，羥基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或基團(tuán)-CO-NR31R32，其中R31為氫，1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32為氫或1-7C-烷基，或者其中R31和R32與它們鍵連的氮原子-起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或嗎啉代，R4為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、單-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，R5為氫，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，并且X為O(氧)或NH。
本發(fā)明所強(qiáng)調(diào)的實(shí)施方案a的化合物為這些式1-1化合物以及這些化合物的鹽，其中R1為氫或1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，R3為鹵素，羧基，1-4C烷氧基羰基，羥基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或基團(tuán)-CO-NR31R32，其中R31為氫，1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32為氫或1-7C-烷基，或者其中R31和R32與它們鍵連的氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或嗎啉代，R4為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、單-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，R5為氫，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，以及X為O(氧)。
本發(fā)明所強(qiáng)調(diào)的實(shí)施方案b的化合物為這些式1-1化合物以及這些化合物的鹽，其中R1為氫或1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，R3為鹵素，羧基，1-4C烷氧基羰基，羥基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或基團(tuán)-CO-NR31R32，其中R31為氫，1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32為氫或1-7C-烷基，或者其中R31和R32與它們鍵連的氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或嗎啉代，
R4為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、單-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，R5為氫，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，以及X為NH。
本發(fā)明所強(qiáng)調(diào)的式1-1的化合物為這些化合物以及這些化合物的鹽，其中R1為1-4C-烷基，R2為1-4C-烷基，R3為羧基，1-4C烷氧基羰基，羥基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR31R32，其中R31為氫，1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32為氫或1-7C-烷基，或者其中R31和R32與它們鍵連的氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或嗎啉代，R4為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、單-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，R5為氫，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，以及X為O(氧)或NH。
優(yōu)選的式1-1化合物為以下這些化合物以及它們的鹽，其中R1為1-4C-烷基，R2為1-4C-烷基，R3為羧基，1-4C烷氧基羰基，羥基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或基團(tuán)-CO-NR31R32，其中R31為氫，1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32為氫或1-4C-烷基，R4為1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基氨基，R5為1-4C-烷基，以及X為O(氧)或NH。
特別優(yōu)選的式1-1化合物為以下這些化合物以及它們的鹽，其中R1為1-4C-烷基，R2為1-4C-烷基，R3為羧基，1-4C烷氧基羰基，羥基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR31R32，其中R31為氫，1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基，并且R32為氫或1-4C-烷基，R4為1-4C-烷基，R5為1-4C-烷基，以及X為O(氧)或NH。
特別優(yōu)選在實(shí)施例中作為終產(chǎn)物所給出的式1化合物以及這些化合物的鹽。
本發(fā)明化合物例如可按照下文給出的反應(yīng)方案由相應(yīng)的起始化合物合成。合成采用專業(yè)人員已知的方法(例如下列實(shí)施例中詳細(xì)描述的方法)進(jìn)行。
按照本發(fā)明，式1化合物可如反應(yīng)方案1和2所述制備，這些反應(yīng)方案記載的是專業(yè)人員已知的方法，并且使用的起始物質(zhì)也是已知的。合成式1化合物用的具體方法以及反應(yīng)順序依據(jù)取代基的特定性質(zhì)及其位置而定。制備式1化合物的方法之一是使3，5-二取代的2-氨基吡嗪II與α-鹵代羰基化合物III進(jìn)行縮合(反應(yīng)方案1)。所需的3，5-二取代2-氨基吡嗪II是由5-取代的2-氨基-3-溴哌嗪I(其含有需要的取代基R3)和ArCH2XH(X＝O或NH)經(jīng)取代反應(yīng)制得，反應(yīng)按照與已知方法(參見EP 204285)類似的方式進(jìn)行。
反應(yīng)方案l 制備式1化合物的另一種方法(反應(yīng)方案2)是以適當(dāng)取代的咪唑并[1，2-a]吡嗪(IV或V)為原料進(jìn)行取代反應(yīng)。例如從式IV化合物出發(fā)，可以制備其中R2＝CH2OH的式1化合物(譬如先進(jìn)行Vilsmerier反應(yīng)，隨后進(jìn)行還原)，也可以制備其中R2＝Br或Cl的式1化合物(通過溴化或氯化反應(yīng))。對其中R2＝Br或Cl的式1化合物進(jìn)一步衍生化，例如通過金屬催化的羰基化反應(yīng)可以獲得其中R2＝烷氧基羰基的式1化合物，或者利用Sonogahira反應(yīng)便可以獲得其中R2＝丙炔基的式1化合物。按照同樣的方式，例如通過對化合物V進(jìn)行鈀催化羰基化反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)R3的取代，更詳細(xì)的內(nèi)容見實(shí)施例所述。如果需要其中R3＝-CO-NR31R32的化合物，可以按照本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行適當(dāng)衍生(將酯或羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺)。
反應(yīng)方案2 IV，X＝O，NH (1) V，X＝O，NH (1)以下實(shí)施例用于更詳細(xì)說明本發(fā)明，但它們并不構(gòu)成對發(fā)明的限制。同樣，在本文中沒有具體描述其制備方法的其它式I化合物可以按照類似的方法或者按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，使用常規(guī)制備技術(shù)制備?？s寫min表示分鐘，h表示小時(shí)。在式1范圍內(nèi)，以實(shí)施例具體表示的化合物以及這些化合物的任何鹽都是本發(fā)明的優(yōu)選主題。
實(shí)施例1.2-乙基-6-甲基-芐胺于-10℃，向10.4g(275mmol)氫化鋁鋰的200ml無水乙醚懸浮液中緩慢加入20.0g(138mmol)2-乙基-6-甲基芐腈的60ml乙醚溶液。在0℃保持1小時(shí)進(jìn)而室溫保溫1小時(shí)后，反應(yīng)混合物用4ml水和4ml6N氫氧化鈉溶液小心水解。室溫保溫2小時(shí)后，加入無水硫酸鎂，然后通過硅藻土(Celite)過濾反應(yīng)混合物。蒸發(fā)溶劑得到15.5g(80％)標(biāo)題化合物，為無色油狀物。該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
2.2-氨基-5-溴-3-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-吡嗪在3.5ml乙腈中溶解1.26g(5mmol)2-氨基-3，5-二溴吡嗪(B.Jiang等，Bioorg.Med.Chem.2001，9，1149-1154)、1.5g(10mmol)2-乙基-6-甲基-苯胺和1.5ml三乙胺，將所得溶液裝入密封管中，在微波爐中輻照40分鐘(溫度180℃)。合并10份這種粗制反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉處理，繼用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，之后蒸發(fā)。殘留物通過硅膠柱色譜純化，使用石油醚∶乙酸乙酯(4∶1，v/v)為洗脫劑。經(jīng)二噁烷結(jié)晶得到10.2g(68％)標(biāo)題化合物，為無色固體(m.p.155℃)。
3.6-溴-8-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪草酸鹽向10.0g(31mmol)2-氨基-5-溴-3-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-吡嗪的60ml二噁烷懸浮液中加入4.9ml(46.7mmol)3-溴-2-丁酮，加熱所得混合物到100℃。2小時(shí)后進(jìn)一步加入4.9ml(46.7mmol)3-溴-2-丁酮，攪拌混合物16小時(shí)。冷卻混合物，加二氯甲烷稀釋，繼用飽和的碳酸氫鈉水溶液萃取。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，之后蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(4∶1，v/v)]得到無色油狀物，進(jìn)而溶于丙酮，用3.91g(31mmol)草酸二水合物的丙酮溶液處理。收集沉淀物，用正庚烷洗滌，得到10g(70％)標(biāo)題化合物，為無色固體(m.p.163℃)。
4.8-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯用飽和的碳酸氫鈉水溶液處理10.0g(22mmol)6-溴-8-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪草酸鹽，繼用乙酸乙酯萃取。分出有機(jī)相，以無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到無色油狀物6-溴-8-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]哌嗪。將如此獲得的油狀物溶于80ml無水乙醇和16ml三乙胺中，然后轉(zhuǎn)移到高壓釜內(nèi)。在加入0.5g(2.2mmol)乙酸鈀(II)和1.64g(6.2mmol)三苯膦之后，對反應(yīng)混合物進(jìn)行羰基化反應(yīng)14小時(shí)(10巴一氧化碳?xì)鈮海?00℃)。冷卻反應(yīng)混合物，過濾、蒸發(fā)。將剩余的橙色油狀物溶于二氯甲烷，用水萃取。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/正己烷結(jié)晶純化，得7.2g(89％)標(biāo)題化合物，為無色固體(m.p.144℃)。
5.6-(二甲氨基羰基)-8-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪向2.3g(5.1mmol)6-溴-8-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪在50ml二甲胺(2M四氫呋喃溶液)中的溶液內(nèi)加入0.17g(0.76mmol)乙酸鈀(II)和0.8g(3.1mmol)三苯膦。然后將混合物轉(zhuǎn)移到高壓釜內(nèi)進(jìn)行羰基化反應(yīng)16小時(shí)(6巴一氧化碳?xì)鈮海?20℃)。冷卻反應(yīng)混合物，蒸發(fā)并將殘留物溶于二氯甲烷。有機(jī)相用飽和的氯化銨水溶液萃取，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(1∶1，v/v)]得到1.22g(66％)標(biāo)題化合物，為無色固體(m.p.174℃)。
6.8-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸向4.0g(10.9mmol)8-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯的40ml二噁烷溶液中加入8ml 2N氫氧化鈉水溶液。在80℃保持1小時(shí)后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物至其體積的一半，通過加6N鹽酸調(diào)節(jié)pH值到6。收集粘稠沉淀物，水洗、在真空下用五氧化二磷干燥，得到3.52g(95％)無色固體狀的標(biāo)題化合物(m.p.230℃)。
7.8-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-6-(吡咯烷子基羰基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪向0.5g(1.48mmol)8-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸的10ml二氯甲烷懸浮液中加入0.7g(2.2mmol)四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(TBTU)。30分鐘后，加入0.5ml(6mmol)吡咯烷，攪拌混合物7小時(shí)。反應(yīng)混合物用2N氫氧化鈉水溶液萃取，分出有機(jī)相，以無水硫酸鎂干燥，之后蒸發(fā)。殘留物通過硅膠柱層析[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(20∶1，v/v)]和乙酸乙酯/正庚烷結(jié)晶純化，得到0.45g(78％)無色固體狀的標(biāo)題化合物(m.p.197℃)。
8.8-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺向1.02g(3mmol)8-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸的20ml二氯甲烷懸浮液中加入1.61g(5mmol)四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(TBTU)。30分鐘后，向反應(yīng)混合物中通入氨氣。1小時(shí)后，進(jìn)一步加入1.0g(3.1mmol)TBTU。在室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，最后回流1小時(shí)。反應(yīng)混合物用2N氫氧化鈉水溶液萃取，分出有機(jī)相，以無水硫酸鎂干燥，之后蒸發(fā)。殘留物通過硅膠柱層析[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(20∶1，v/v)]和乙酸乙酯/正庚烷結(jié)晶純化，得到0.67g(66％)無色固體標(biāo)題化合物(m.p.227℃)。
9.8-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-6-(甲基氨基羰基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪向1.02g(3mmol)8-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸的20ml二氯甲烷懸浮液中加入1.61g(5mmol)四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(TBTU)。在室溫下攪拌30分鐘后，加入1ml(8mmol)甲胺(8M乙醇溶液)。1小時(shí)后，進(jìn)一步加入0.5ml(4mmol)甲胺(8M乙醇溶液)，繼續(xù)攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物用2N氫氧化鈉水溶液萃取，分出有機(jī)相，以無水硫酸鎂干燥，之后蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑乙酸乙酯/石油醚(1∶l，v/v)]和乙酸乙酯/正庚烷結(jié)晶純化，得到0.99g(94％)無色固體標(biāo)題化合物(m.p.120℃)。
10.8-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-6-(2-甲氧基乙基氨基羰基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪加熱回流1.0g(2.7mol)8-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯在10ml 2-甲氧基乙胺中的溶液20小時(shí)。加水稀釋反應(yīng)混合物，繼用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，之后蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑乙酸乙酯/石油醚(1∶1，v/v)]和二異丙基醚結(jié)晶純化，得到0.53g(49％)無色固體標(biāo)題化合物(m.p.111℃)。
11.8-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-6-(2-羥基乙基氨基羰基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪將1.1g(3mmol)8-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯在10ml 2-氨基乙醇中的懸浮液加熱到80℃保持30分鐘。然后進(jìn)一步加入10ml 2-氨基乙醇稀釋反應(yīng)混合物，并且升溫到100℃。1小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物，收集沉淀物，用水洗滌。將所得無色固體在真空下用五氧化二磷干燥，從而得到1.04g(91％)標(biāo)題化合物(m.p.229℃)。
12.8-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-6-(羥甲基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪于0℃向0.31g(8.2mmol)氫化鋁鋰/10ml無水四氫呋喃的懸浮液中緩慢加入1.0g(2.7mmol)8-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯的20ml四氫呋喃溶液。在0□保持1小時(shí)后，小心加入0.2ml水、0.4ml 6N氫氧化鈉溶液和1ml水來水解反應(yīng)混合物。在室溫下保持1小時(shí)后，加入無水硫酸鎂，并且通過硅藻土(Celite)過濾反應(yīng)混合物。蒸發(fā)濾液得到沉淀物，再經(jīng)乙醚洗滌和真空干燥，得0.77g(87％)無色固體標(biāo)題化合物(m.p.166℃)。
13.8-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-6-(甲氧基甲基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪鹽酸鹽在室溫下，向0.5g(1.54mmol)8-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-6-羥甲基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪/5ml無水N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液中分批加入0.18g(4.5mmol)氫化鈉(在礦物油中的60％w/w分散物)。30分鐘后，緩慢加入0.12ml(1.95mmol)碘甲烷。再過30分鐘后，小心加入飽和的碳酸氫鈉水溶液來水解反應(yīng)混合物，之后用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，并將殘留物通過硅膠柱層析純化[洗脫劑乙酸乙酯/石油醚(1∶4，v/v)]，從而得到0.18g無色油狀體。將該油狀物溶于二氯甲烷，用氯化氫(1.5M乙醚溶液)處理。蒸發(fā)去所有的揮發(fā)物，得到0.12g(21％)無色固體標(biāo)題化合物(m.p.177℃)。
工業(yè)實(shí)用性式1化合物及其鹽具有重要的藥理學(xué)性質(zhì)，這些性質(zhì)使得它們在工業(yè)上具有可利用性。特別是，在溫血動物特別是在人體中，它們顯示出顯著的抑制胃酸分泌作用和極好的胃腸保護(hù)作用。就此而言，本發(fā)明的化合物具有高的作用選擇性、優(yōu)良的作用持續(xù)時(shí)間、特別好的腸活性、沒有明顯的副作用，并且治療范圍廣等特性。
在本文中，“胃腸保護(hù)作用”應(yīng)理解為是指對胃腸疾病具有預(yù)防和治療作用，特別是胃腸道炎性疾病和損傷(如胃潰瘍、包括消化性潰瘍出血在內(nèi)的消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、酸過多或與藥物有關(guān)的功能性胃病)，這些疾病例如可以是由微生物(如幽門螺桿菌)、細(xì)菌毒素、藥物(例如某些抗炎藥和抗風(fēng)濕藥，像NSAIDs和COX-抑制劑)、化學(xué)品(如乙醇)、胃酸或緊張狀態(tài)引起。按照一般常識，“胃腸保護(hù)作用”還應(yīng)包括胃食管的反流性疾病(GERD)，這種癥狀包括但不限于胃灼熱和/或酸反胃。
關(guān)于它們的優(yōu)異性能，令人驚奇的是，本發(fā)明的化合物在各種測定抗?jié)兒涂狗置谛再|(zhì)的模型中都明顯優(yōu)于先有技術(shù)已知的化合物。基于這些性質(zhì)，式1化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽非常適合用于人藥和獸藥中，在這些情況下，它們尤其適用于治療和/或預(yù)防胃和/或腸的疾病。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及用于治療和/或預(yù)防上述疾病的本發(fā)明的化合物。
同樣，本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物在制備用于治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物中的用途。
此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物在治療和/或預(yù)防上述疾病中的用途。
本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及包括一種或多種式1化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物。
這些藥物采用本領(lǐng)域已知的或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法制備。就作為藥物而言，可以直接使用本發(fā)明的藥物活性化合物(＝活性化合物)本身，但優(yōu)選將它們與適宜的藥用輔料或賦形劑混合，以片劑、包衣片劑、膠囊劑、栓劑、貼劑(如作為TTS)、乳劑、懸浮液或溶液的形式使用，其中活性化合物的含量最好在0.1和95％之間，并且通過適當(dāng)選擇輔料和賦形劑，可以得到完全適合所述活性化合物和/或所需的起效作用時(shí)間和/或持續(xù)作用時(shí)間的藥物給予形式(例如緩釋形式或腸溶衣形式)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員基于其專業(yè)知識熟知適合所需藥物制劑用的輔料和賦形劑。除了溶劑、成膠凝劑、栓劑基質(zhì)、片劑輔料和其它的活性化合物賦形劑之外，還可以使用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑、著色劑，或者特別是滲透促進(jìn)劑和配位劑(如環(huán)糊精)。
活性化合物可以通過口服、胃腸外或經(jīng)皮途徑給藥。
一般而言，在人類醫(yī)學(xué)實(shí)踐中，已經(jīng)證明在口服給藥的情形下以大約0.01到20，優(yōu)選0.05到5，特別是0.1到1.5mg/kg體重的日劑量施用所述活性化合物是有利的，如果合適，可以分多個(gè)單劑量，優(yōu)選1到4個(gè)單劑量來給藥以便獲得理想的結(jié)果。在胃腸外治療的情形下，可以使用同樣的劑量，但通常(特別是在靜脈給予活性化合物的情形下)使用較低的劑量。本領(lǐng)域技術(shù)人員基于其專業(yè)知識背景可以容易地確定每種情形下需要的活性化合物的最佳劑量方案及給藥方式。
如果采用本發(fā)明的化合物和/或它們的鹽治療上述疾病，所述藥物制劑也可以包含一種或多種其它類藥物的藥物活性成分，例如鎮(zhèn)靜劑(如苯并二氮雜卓類，譬如地西泮)、解痙藥(如比坦維林或卡米羅芬)、抗膽堿能藥(如羥芐利明或苯卡巴胺(phencarbamide))、局部麻醉藥(如丁卡因或普魯卡因)，如果合適還可以包括酶、維生素或氨基酸。
就此而言，特別強(qiáng)調(diào)的是本發(fā)明的化合物與抑制酸分泌的藥物如H2阻滯劑(如西咪替丁、雷尼替丁)、H+/K+-ATP酶抑制劑(如奧美拉唑、泮托拉唑)的聯(lián)合使用，或進(jìn)一步與所謂的外周抗膽堿能藥(如哌侖西平、替侖西平)聯(lián)合使用以及與胃泌素拮抗劑聯(lián)合使用，目的是增強(qiáng)加合或超加合意義上的主要作用和/或消除或降低副作用，或另外與抗菌活性物質(zhì)(如頭孢菌素、四環(huán)素、青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、硝基咪唑類或鉍鹽)聯(lián)合使用用以控制幽門螺桿菌?？商峒暗墓灿每咕煞诌m宜為例如美洛西林、氨芐西林、阿莫西林、頭孢噻吩、頭孢西丁、頭孢噻肟、亞胺培南、慶大霉素、阿米卡星、紅霉素、環(huán)丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素及其組合(如克拉霉素+甲硝唑)。
基于它們的優(yōu)良的胃腸保護(hù)作用，式1化合物適合于以獨(dú)立形式或復(fù)合形式與這些藥物(例如某些抗炎藥和抗風(fēng)濕藥，譬如NSAIDs)聯(lián)用，已知這些藥物具有一定的致潰瘍效力。另外，式1化合物也適合以獨(dú)立形式或復(fù)合形式與改進(jìn)能動性的藥物聯(lián)用。
藥理學(xué)本發(fā)明的化合物的優(yōu)良的胃保護(hù)作用和胃酸分泌抑制作用可以采用動物試驗(yàn)?zāi)Ｐ偷难芯孔C實(shí)。在下述模型中，研究使用的本發(fā)明化合物的編號與實(shí)施例中這些化合物的編號一致。
測試對灌流大鼠胃的分泌抑制作用下表A示出體內(nèi)十二指腸內(nèi)給藥本發(fā)明的化合物對五肽胃泌素刺激的灌流大鼠的胃酸分泌的影響。
表A

方法學(xué)在氣管切開術(shù)后，通過正中的上腹部切口打開麻醉大鼠(CD大鼠，雌性，200-250g；1.5g/kg i.m.烏拉坦)的腹部，將一根PVC導(dǎo)管經(jīng)口固定在食管中，而另外一根通過幽門，使管的末端剛好突出到胃腔中。從幽門伸出的導(dǎo)管通過一側(cè)開口外伸進(jìn)入右腹壁中。
在徹底沖洗(大約50-100ml)后，使溫?zé)?37℃)的生理NaCl溶液連續(xù)通過胃部(0.5ml/min，pH6.8-6.9；Braun-Unita I)。測定每種情況下以15分鐘的間隔收集的流出物的pH值(pH計(jì)632，玻璃電極EA147；Φ＝5mm，Metrohm)，并且通過用新制備的0.01N NaOH溶液滴定到pH 7(Dosimat 665 Metrohm)測定分泌的HCl。
在手術(shù)結(jié)束后大約30分鐘(即在測定2個(gè)最初的流分后)，通過靜脈連續(xù)輸注1μg/kg(＝1.65ml/h)的五肽促胃泌素(左股靜脈)刺激胃分泌。在開始連續(xù)輸注五肽促胃泌素后60分鐘，通過十二指腸內(nèi)以2.5ml/kg液體體積量給藥受試物質(zhì)。
利用紅外線照射和加熱墊(通過直腸用溫度傳感器自動、無級控制)，保持動物的體溫恒定在37.8-38℃之間。
權(quán)利要求
1.式1化合物以及這些化合物的鹽 其中R1為氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基羰基，2-4C-鏈烯基，2-4C-炔基，氟代-1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基，R2為氫，1-4C-烷基，芳基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基羰基，羥基-1-4C-烷基，氟代-1-4C-烷基，鹵素，2-4C-鏈烯基，2-4C-炔基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基或氰基甲基，R3為鹵素，氟代-1-4C-烷基，2-4C-鏈烯基，2-4C-炔基，羧基，氰基，1-4C烷氧基羰基，羥基-1-4C烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR31R32，其中R31為氫，羥基，1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32為氫，1-7C-烷基，羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R31與R32與它們鍵連的氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或嗎啉代，X為O(氧)或NH，以及Ar為被R4、R5、R6和R7取代的單環(huán)或雙環(huán)芳基，并且所述芳基選自苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和異喹啉基，其中R4為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-鏈烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、單-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺酰基，其中所述芳基為苯基或具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的選自以下取代基的取代苯基1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、鹵素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羥基和氰基，R5為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R6為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羥基或鹵素，并且R7為氫、1-4C-烷基或鹵素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式1化合物，其中X為O(氧)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式1化合物，其中X為NH。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的其特征為式1-1的式1化合物以及這些化合物的鹽 其中R1為氫或1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，R3為鹵素，羧基，1-4C烷氧基羰基，羥基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或基團(tuán)-CO-NR31R32，其中R31為氫，1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32為氫或1-7C-烷基，或者其中R31和R32與它們鍵連的氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或嗎啉代，R4為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、單-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，R5為氫，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，并且X為O(氧)或NH。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的式1-1的化合物及其鹽，其中R1為1-4C-烷基，R2為1-4C-烷基，R3為羧基，1-4C烷氧基羰基，羥基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR31R32，其中R31為氫，1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32為氫或1-7C-烷基，或者其中R31和R32與它們鍵連的氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或嗎啉代，R4為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、單-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，R5為氫，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，以及X為O(氧)或NH。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的式1-1化合物及其鹽，其中R1為1-4C-烷基，R2為1-4C-烷基，R3為羧基，1-4C烷氧基羰基，羥基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或基團(tuán)-CO-NR31R32，其中R31為氫，1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，并且R32為氫或1-4C-烷基，R4為1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基氨基，R5為1-4C-烷基，以及X為O(氧)或NH。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的式1-1化合物及其鹽，其中R1為1-4C-烷基，R2為1-4C-烷基，R3為羧基，1-4C烷氧基羰基，羥基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR31R32，其中R31為氫，1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基，并且R32為氫或1-4C-烷基，R4為1-4C-烷基，R5為1-4C-烷基，以及X為O(氧)或NH。
8.根據(jù)權(quán)利要求4或5或6或7的化合物或其鹽，其中X為NH。
9.一種藥物，它包括權(quán)利要求1所述的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽以及常規(guī)的藥物助劑和/或賦形劑。
10.權(quán)利要求1所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在預(yù)防和治療胃腸疾病方面的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求1所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備適合于預(yù)防和治療胃腸疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式1的6－取代咪唑并吡嗪類化合物，其中的各個(gè)取代基和符號具有說明書中給出的含義。這些化合物具有抑制胃酸分泌以及優(yōu)異的胃腸保護(hù)作用的性能。
文檔編號A61K31/495GK1747956SQ200480003928
公開日2006年3月15日 申請日期2004年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月18日
發(fā)明者M·V·基耶薩, A·帕爾默, C·布雷姆, G·格倫德勒, J·森-比爾芬格, W·-A·西蒙, S·波斯蒂烏斯, W·克羅默, P·J·齊默曼, W·布爾 申請人:奧坦納醫(yī)藥公司