專利名稱：通過局部施用氟喹諾酮類治療呼吸器官的細(xì)菌疾病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有喹啉羧酸衍生物的劑型的用途，其使得局部治療呼吸器官疾病，特別是細(xì)菌導(dǎo)致的肺病成為可能。
盡管近70年來通過引入各種不同類別的抗生素在控制細(xì)菌感染的疾病領(lǐng)域已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)展，現(xiàn)今嚴(yán)重的肺部感染仍然是重要的難題，特別是涉及病理狀態(tài)如囊腫性纖維化、支氣管擴(kuò)張和還在日益增長的慢性阻塞性肺病(COPD)等，它們與僅能困難地治療甚至根本不能進(jìn)行治療的感染相關(guān)。來自氟喹諾酮類的活性成分，特別還有莫西沙星和環(huán)丙沙星由于它們相關(guān)的抗菌效果和它們的殺菌作用經(jīng)常用于治療這類疾病。
鹽酸莫西沙星(I)是喹啉羧酸衍生物類的抗菌活性物質(zhì)， 用于治療和預(yù)防耳炎、咽炎、肺炎、腹膜炎、腎盂腎炎、膀胱炎、心內(nèi)膜炎、全身感染、急性和慢性支氣管炎、膿毒性感染、上呼吸道疾病、彌漫性泛細(xì)支氣管炎、肺氣腫、痢疾、腸炎、肝膿腫、尿道炎、前列腺炎、附睪炎、腸胃感染、骨及關(guān)節(jié)感染、囊腫性纖維化、皮膚感染、手術(shù)后傷口感染、膿腫、蜂窩織炎、傷口感染、燒傷繼發(fā)感染、燒傷、口腔區(qū)域炎癥、牙科手術(shù)后感染、骨髓炎、感染性關(guān)節(jié)炎、膽囊炎、帶闌尾炎的腹膜炎、膽管炎、腹內(nèi)膿腫、胰腺炎、竇炎、乳般突起炎、乳腺炎、扁桃體炎、傷寒癥、腦膜炎、神經(jīng)系統(tǒng)感染、輸卵管炎、子宮內(nèi)膜炎、生殖器感染、Pelveoperitonitis和眼部感染(EP 350 733 B1，US 4 990 517，5607 942和WO 01/45679)。莫西沙星的主要適應(yīng)癥是呼吸道疾病特別是肺部疾病。
作為莫西沙星的劑型在EP-B 350 733中提到的有片劑、包衣片劑、膠囊、丸劑、顆粒劑、栓劑、溶液、懸浮液和乳液、糊劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、洗劑、撲粉和噴霧劑。就我們所知，在市場上僅有片劑和(用于靜脈內(nèi)給藥)的溶液。
實(shí)際上，目前莫西沙星被全身性應(yīng)用于控制所有適宜的疾病(包括肺部的疾病)。對此的原因是高的口服生物利用率和活性成分的良好的分布。盡管鹽酸莫西沙星在局部(氣管內(nèi))給藥后大鼠的血清和肺部中活性成分濃度的增高高于金身(口服)相同用量的鹽酸莫西沙星施藥大鼠的血清和肺部中活性成分濃度的增高，但是其濃度也相對較快地下降(大約一小時(shí)內(nèi))到口服所達(dá)到的濃度水平，因此在大鼠實(shí)驗(yàn)中氣管內(nèi)局部給藥與口服給藥相比也沒有優(yōu)勢。
鹽酸環(huán)丙沙星和鹽酸恩氟沙星(II)是約20年來已知的抗菌的喹啉羧酸衍生物(EP-B 49 335，US-PS 4 670 444)，其可以特別成功地用于預(yù)防和治療全身性和局部細(xì)菌感染，特別是泌尿道感染。此外環(huán)丙沙星還對炭疽熱病原體有效。
鹽酸環(huán)丙沙星R＝H鹽酸恩氟沙星R＝C2H5在EP-B 49 355中提及的環(huán)丙沙星/恩氟沙星的劑型為片劑、包衣片劑、膠囊、丸劑、顆粒劑、栓劑、溶液、懸浮液和乳液、糊劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、洗劑、撲粉和噴霧劑。目前在市場上存在環(huán)丙沙星片劑、懸浮液、滴眼液和滴耳液、和適合用于靜脈注入的溶液。
已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)環(huán)丙沙星或恩氟沙星作為固體內(nèi)銨鹽和/或固體微溶內(nèi)銨鹽局部施用時(shí)，對由細(xì)菌導(dǎo)致的呼吸器官疾病、特別是肺部疾病的控制是特別成功的。在肺部活性成分的濃度可以在醫(yī)學(xué)上最佳治療的觀點(diǎn)的理想水平保持較長一段時(shí)間。除了在感染部位較高和長時(shí)間地保有活性成分水平，其還可以同時(shí)取得活性成分相對較低的全身濃度，使得藥物的副作用和令人憂慮的全身選擇壓力導(dǎo)致的耐藥性的發(fā)展由此至少極大地得以降低或者甚至完全避免。
因此本發(fā)明涉及一種控制在人類或動(dòng)物呼吸器官疾病、特別是由細(xì)茵引起的肺部疾病的方法，誼方法為通過局部施用抗茵有效量的式(III)的固體內(nèi)銨鹽 R＝H，C2H5和/或式(III)的固體微溶鹽，以及這些化合物用于制備對人類和動(dòng)物呼吸器官的疾病、特別是由細(xì)菌引起的肺部疾病的局部控制的藥物的用途，其中所述化合物以固體形式施用。
本發(fā)明范圍內(nèi)的“微溶鹽”具有在25℃和pH為7時(shí)在水中基于水重量低于0.1重量％，優(yōu)選低于0.01重量％的溶解度．這種微溶鹽包括內(nèi)銨鹽(III)的C16-C18脂肪酸鹽和內(nèi)銨鹽(III)與例如恩波酸鹽的酸形成的鹽或者還有內(nèi)銨鹽(III)與堿例如N，N’-二苯甲基乙二胺的鹽。
在優(yōu)選實(shí)施方式中本發(fā)明涉及控制人體和動(dòng)物呼吸氣管疾病、特別是由細(xì)茵引起的肺部疾病的方法，該方法通過局部施用抗茵有效量的式(III)的固體內(nèi)銨鹽和/或其恩波酸鹽而實(shí)現(xiàn)，以及使用這些化合物用于制備對人類和動(dòng)物呼吸器官的疾病、特別是由細(xì)菌引起的肺部疾病進(jìn)行局部治療的藥物的用途，其中所述化合物以固體形式施用。
在本發(fā)明的特別的實(shí)施方式中，呼吸器官的疾病涉及由細(xì)菌引起的呼吸道或肺部的疾病，特別是由細(xì)菌引起的肺部疾病。
恩波酸鹽(也稱為雙羥綦酸鹽)是恩波酸的鹽，對應(yīng)于式(IVa)和/或(IVb) R＝H，C2H5 術(shù)語“恩波酸鹽”在本發(fā)明范圍內(nèi)是指恩波酸鹽、半恩波酸鹽及其混合物。
術(shù)語“呼吸器官”在本發(fā)明范圍內(nèi)是指鼻、口腔和咽以及喉、氣管和肺，包括氣道和鼻旁竇和額竇，其中“氣道”(或呼吸道)是指鼻腔、口腔、咽、喉、氣管和支氣管。
與呼吸器官疾病特別是肺部疾病相關(guān)的“局部給藥”或“局部控制”在本發(fā)明范圍內(nèi)理解為-與打算用于通過消化道吸收的劑型的口服給藥相反，并與注射施用相反-活性物質(zhì)的施用通過以可吸入劑型吸入。依據(jù)本發(fā)明采用的粉末形式制劑是呈煙霧狀散開然后吸入的制劑。
術(shù)語“吸入”或“吸入給藥”在上下文中是指引入呼吸器官、特別是引入到呼吸道內(nèi)和/或通過呼吸道，優(yōu)選進(jìn)入到鼻腔和口腔內(nèi)和/或通過鼻腔和口腔。
術(shù)語“氣管內(nèi)”或“氣管內(nèi)給藥”在本發(fā)明范疇內(nèi)是指不是通過吸入引入到氣管，特別是在肺部疾病控制中實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物例如大鼠作為吸入給藥的典型。
本發(fā)明還涉及含有內(nèi)銨鹽(III)和/或其固體微溶鹽特別是其恩波酸鹽的制劑的裝置并且該裝置適用于通過其固體形式吸入給藥，即能夠以固體形式通過吸入給予含有內(nèi)銨鹽(III)和/或其固體微溶鹽特別是恩波酸鹽的制劑的噴霧器(粉末吸入器)。
用于干燥粉末吸入或懸浮吸入的固體制劑通常含有盡可能高含量的活性成分(例如內(nèi)銨鹽(III)和/或其固體微溶鹽，特別是其恩波酸鹽)。其中活性成分的含量通常為至少60重量％，優(yōu)選至少70重量％，特別是至少80重量％和最優(yōu)選至少90重量％，以準(zhǔn)備施用的制劑計(jì)。如果不必使用其他助劑，其也可單獨(dú)包括活性組分。然而由于實(shí)際的原因，依據(jù)本發(fā)明的藥劑經(jīng)常除了活性成分外含有一種或者多種藥理學(xué)可接受的助劑。多種合適的制劑和相應(yīng)的給藥輔藥的概述可以參見例如R.Stangl，“An Overview of InnovativeInhalation Device”，European Pharmaceutical Review，50-55頁，(2002)和其中引用的文獻(xiàn)。藥理學(xué)可接受的助劑尤其可以舉出粘合劑(如玉米淀粉、白明膠)，穩(wěn)定劑(如抗氧化劑如抗壞血酸)，載體(如微晶纖維素、乳糖、蔗糖、磷酸鈣、玉米淀粉)、潤滑劑(如滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅)，香料和/或香味劑。通過按性質(zhì)和用量選擇助劑生產(chǎn)出合適的制劑是沒有問題的。
依據(jù)本發(fā)明的制劑的制備如常規(guī)可以以粉末形式中的可吸入的自流動(dòng)藥劑的制備，通過活性成分的微粉化或通過噴霧干燥合適的溶液或懸浮液來制備。
所述固體制劑通常具有作為體積中值(利用激光衍射裝置)測定的粒徑，其為0.2-15μm，優(yōu)選1-5μm。所述作為體積中值的直徑是指在其值之上和在其值之下各有50％的體積的顆粒。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，固體制劑具有體積中值為50％的2-5μm的粒徑，90％的體積比的6-10μm的粒徑。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，固體制劑含有特別是環(huán)丙沙星內(nèi)銨鹽的活性成分制劑具有體積中值為50％2-5μm的粒徑和90％體積比的6-10μm的粒徑。作為50％或90％體積比測定(借助激光衍射裝置)的直徑是指低于該值時(shí)，分別有50％和90％體積的顆粒。這樣，例如在固體制劑中顆粒直徑(作為50％體積中值測定)為2μm和顆粒直徑(作為90％體積部分測定)為6μm(50％＜2μm，90％＜6μm)時(shí)，50％的顆粒體積的顆粒直徑小于2μm和90％的顆粒體積的直徑小于6μm。
通常被證明有利的是在吸入給藥量為約0.1-20，優(yōu)選0.5-7.5mg/kg以取得有效的結(jié)果。
盡管如此視需要偏離上述用量是必要的，特別是作為體重的函數(shù)，對于活性成分的個(gè)體反應(yīng)、制劑的性質(zhì)和給藥時(shí)間或給藥時(shí)間間隔。因此其在某些情況下低于上述的最低量也可以是足夠的，而在其他情況下必須超出上述的上限。當(dāng)施用較大的量時(shí)，有益的是將它們分成許多單分藥劑一天內(nèi)服用。
實(shí)施例環(huán)丙沙星恩波酸鹽的制備a)環(huán)丙沙星恩波酸鹽(IVaR＝H)33.1g(0.1mol)的環(huán)丙沙星內(nèi)銨鹽和38.8g(0.1mol)的恩波酸在500ml乙二醇單甲醚中加熱回流1小時(shí)。冷卻后吸濾沉淀物，用乙醇徹底清洗并在120℃在高真空下干燥。
b)環(huán)丙沙星半恩波酸鹽(IVb；R ＝H)66.2g(0.1mol)的環(huán)丙沙星內(nèi)銨鹽和38.8g(0.1mol)的恩波酸在500ml乙二醇單甲醚中加熱回流1小時(shí)。冷卻后吸濾沉淀物，用乙醇徹底清洗并在120℃在高真空下干燥。
活性物質(zhì)在大鼠肺部的濃度的測定雌性大白鼠(Wistar Ratten)(80-100g)用以下步驟處理A1-作為懸浮液在氣管內(nèi)施用7.5mg/kg環(huán)丙沙星內(nèi)銨鹽(實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)物)；A2-作為懸浮液氣管內(nèi)施用7.5mg/kg環(huán)丙沙星內(nèi)銨鹽(微粉化50％＜3μm；90％＜7μm)；B-作為溶液氣管內(nèi)施用7.5mg/kg鹽酸環(huán)丙沙星；
C-作為溶液靜脈內(nèi)施用7.5mg/kg鹽酸環(huán)丙沙星。
0.25、0.5、1、3和5小時(shí)后從每劑量分組中殺死三只動(dòng)物，并取出肺。肺用來自Braun公司的Plotters均質(zhì)化。在肺勻漿中活性物質(zhì)的含量用生物測試測定。
肺的藥理學(xué)參數(shù)
肺中以μg/ml的濃度；3只動(dòng)物的平均值
AUC、Cmax和t1/2是描述藥物動(dòng)力學(xué)/藥效反應(yīng)的重要的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)；參見例如W.A.Craig，“Pharmacokinetic/pharmacodynamicparametersrationale for antibacterial dosing of mice andmen”，Clin.Infect.Dis.26，1-12頁(1998)。
環(huán)丙沙星內(nèi)銨鹽(實(shí)驗(yàn)室制品)的氣管內(nèi)施藥顯示出比鹽酸環(huán)丙沙星的氣管內(nèi)施用高40倍的AUC和高8倍的Cmax。這些動(dòng)力學(xué)上的優(yōu)勢在與鹽酸環(huán)丙沙星的靜脈內(nèi)施藥相比更為明顯(AUC250倍，Cmax80倍)。具有顆粒直徑(50％＜3μm；90％＜7μm)微粉化的環(huán)丙沙星內(nèi)銨鹽的氣管內(nèi)施用導(dǎo)致藥物動(dòng)力學(xué)性能的進(jìn)一步改善(AUC612倍，Cmax125倍，與靜脈內(nèi)給藥的鹽酸環(huán)丙沙星相比)。
被銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)肺部感染模型的效果雌性大白鼠(80-100g)氣管內(nèi)被銅綠假單胞菌DSM 12055感染并在感染1-4小時(shí)后用環(huán)丙沙星內(nèi)銨鹽(實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)物)氣管內(nèi)(i.t.)和用鹽酸環(huán)丙沙星氣管內(nèi)和靜脈內(nèi)(i.v.)處理。每個(gè)不同的計(jì)量分組采用5只大鼠。在感染24小時(shí)后殺死動(dòng)物，肺被取出并用來自Braun公司的Plotter均質(zhì)化。勻漿被打成薄板以測定肺中的微生物數(shù)量。
下表示出了24小時(shí)后對比未經(jīng)處理的感染對照物(每組為5只動(dòng)物的均值)肺內(nèi)微生物數(shù)量的下降(log單位)
環(huán)丙沙星內(nèi)銨鹽的氣管內(nèi)施用導(dǎo)致在全部三個(gè)計(jì)量分組中肺部微生物數(shù)量的個(gè)體降低4-10個(gè)對數(shù)單位，而相同劑量的鹽酸環(huán)丙沙星氣管內(nèi)施藥帶來低得多的微生物數(shù)量的下降(1.1-2.8對數(shù)單位)。盡管目前現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸環(huán)丙沙星的靜脈內(nèi)給藥同樣導(dǎo)致了肺部微生物數(shù)量的顯著下降(2.8-8.8對數(shù)單位)，僅憑劑型效果提高了10倍。依據(jù)本發(fā)明的治療因此大大降低了全身接觸。
在用銅綠假單胞菌DSM 12055進(jìn)行的進(jìn)一步的試驗(yàn)中，單獨(dú)的氣管內(nèi)治療(感染后1小時(shí))用微粉化的環(huán)丙沙星內(nèi)銨鹽作為干粉進(jìn)行。10mg/kg的劑量借助DP-3干粉吹入器(PENN-CENTURY，INC.)給藥。已知對比研究中約5-20％的施用劑量到達(dá)了肺。在實(shí)驗(yàn)中，肺中的微生物數(shù)量與未經(jīng)處理的對比組相比下降了6對數(shù)單位。
權(quán)利要求
1.通過局部施用抗菌有效量的式(III)的固體內(nèi)銨鹽和/或式(III)的固體微溶鹽控制人和動(dòng)物的呼吸器官細(xì)菌性疾病的方法
2.權(quán)利要求1的方法，用于控制由細(xì)菌導(dǎo)致的肺病。
3.權(quán)利要求1或2的方法，通過局部施用抗菌有效量的權(quán)利要求1的式(III)的固體內(nèi)銨鹽和/或其恩波酸鹽來實(shí)現(xiàn)。
4.權(quán)利要求1或3定義的化合物的用途，用于制備用于局部控制人體和動(dòng)物的呼吸器官的細(xì)菌性疾病的藥物，其中這些化合物以固體形式施用。
5.權(quán)利要求4的用途，用于制備用于局部控制由細(xì)菌造成的肺病的藥物。
6.適用于通過吸入固體活性成分和含有至少一種在權(quán)利要求1或3中定義的化合物的制劑來給藥的裝置。
7.權(quán)利要求6的裝置，設(shè)計(jì)為粉末吸入器。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于局部治療呼吸器官疾病特別是肺病的可吸入的喹啉羧酸衍生物的組合物。
文檔編號A61P31/04GK1747733SQ200480003927
公開日2006年3月15日 申請日期2004年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月10日
發(fā)明者R·恩德爾曼, H·拉比辛斯基, C·拉德爾, U·彼得森, B·紐頓 申請人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司