專利名稱：包含多糖組分和一個或多個涂層的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療腸胃疾病的組合物。具體地講，本發(fā)明涉及包含限定多糖組分的組合物，其中該組合物獨特地配以一種或多種涂層，以使其易于與含水液體混合，并且使適于消費者口服。該組合物可用于多種治療，這些治療包括，例如，使腸功能正常、誘導(dǎo)輕瀉、降低血清膽固醇含量，以及治療其它腸胃疾病，并且將其配制得適于輕松而合意的口服。
背景技術(shù)：
含車前籽殼的產(chǎn)品廣泛用于使腸功能正常和誘導(dǎo)輕瀉。也已表明，車前籽殼可有效降低人的血清膽固醇含量和控制糖尿病患者的血糖含量。這些有益效果典型通過攝食車前籽殼獲得，該車前籽殼得自車前草屬類植物的種皮。為了達(dá)到輕瀉效果，車前籽殼用于人的典型劑量為約2.5克至約20克，每天服用約1至約3次。為了服用如此大量的車前籽殼，通常將殼研磨或磨碎，隨后分散到水或含水飲料中由使用者食用(例如，Procter & Gamble Company出售的METAMUCIL)。為了減小車前籽殼的微生物污染，除了研磨之外，典型地在進(jìn)行任何進(jìn)一步的處理之前還需要對車前籽殼進(jìn)行消毒。此消毒步驟可能費用較高并且操作困難。
車前籽殼包含與水接觸后會形成凝膠狀物質(zhì)的天然粘液。結(jié)果，由于顆粒可能趨于附聚，表面積增大的磨碎車前籽殼在水中顯示具有非常弱的分散性和混合性。在附聚的聚集體表面上發(fā)生水合作用，形成凝膠包覆的團(tuán)塊，團(tuán)塊內(nèi)部基本上還是干的。這些團(tuán)塊非常難以分散。已使用多種方法提高磨碎車前籽殼在含水介質(zhì)中的分散性。例如，美國專利5,425,945公開了包含附聚車前籽殼的飲料混合組合物，其中可食用酸遍及附聚涂層均勻分散，以獲得改善的混合性和分散性。
然而，一旦分散到水溶液中，附聚的車前籽殼迅速水合并且伴隨著飲料溶液粘度的增加形成凝膠。此外，已使用多種方法以降低這種膠凝速度并提供美學(xué)上令人愉悅的產(chǎn)品。美國專利5,356,618提出，將檸檬酸蘋果酸鈣加入到包含磨碎車前籽殼的組合物中，可導(dǎo)致與水溶液混合時殼的膠凝速度減慢。然而，盡管有這些改善，消費者典型地在較短的時間內(nèi)(小于約兩分鐘)喝完液體，以避免不得不飲用美學(xué)上不令人愉悅、高粘度的液體。
消毒、磨碎的車前籽殼已被摻入烘烤產(chǎn)品，如甜餅、餅干和類似食品里，以制備固體劑型。然而，在這些制劑中車前籽殼的迅速膠凝可能同樣明顯。在食用時，含這種車前籽殼的烘烤產(chǎn)品在口中有開始膠凝的趨勢，導(dǎo)致口感不佳和不美觀。通常有必要在食用這種烘烤產(chǎn)品時飲用大量水或含水液體以便于吞咽。另外，為了遞送有效量的車前籽殼，這種固體車前籽殼制劑的尺寸必須大或者可供選擇地必須食用多個制劑。因此，仍然需要一種方便的、容易服用并且具有改善的美觀和口感的含車前子的組合物。
其它類型的含車前子產(chǎn)品包括具有可接受溶解性質(zhì)的可吞咽藥片，從而避免口感不佳的問題。美國專利4,999,200提出了包含車前子、粘合劑、潤濕劑和崩解劑的可吞咽藥片。不幸的是，可吞咽的車前子藥片雖然方便，但一般具有較差的溶解性質(zhì)。和粉末飲料混合物一樣，一旦放入含水環(huán)境中就會在藥丸的表面上發(fā)生水合，形成凝膠包覆層，而藥丸內(nèi)部基本上還是干的。對可吞咽的藥丸而言，這可導(dǎo)致在胃腸道中溶解不完全。
將車前籽殼分餾得到多種多糖餾分的方法是已知的。車前籽殼的某些餾分遞送與車前籽殼一樣的治療有益效果。例如，美國專利6,287,609提出從車前子殼獲得三種不同餾分的多次提取方法，這些餾分包括堿溶解/酸性凝膠化餾分、堿不溶解餾分和酸溶解餾分。堿溶解/酸性凝膠化餾分與未分餾的車前籽殼相比具有較慢的膠凝速度。然而，在消費者合意產(chǎn)品中，這些餾分的適宜配制仍存在挑戰(zhàn)。
經(jīng)過對消費者合意的含車前籽殼某些餾分的產(chǎn)品的重要工作之后，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)包含某些限定組分可用于此目的，尤其是在想要食用之前稀釋于含水液體的組合物中。具體地講，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，包含限定比率的木糖和阿拉伯糖且包含涂敷了如本文所述具體限定涂層的顆?；蚋骄畚锏慕M合物，當(dāng)分散在含水液體中時提供良好的口感，在此含水液體中形成良好的分散體，并且與車前籽殼相比在此含水液體中隨著時間的過去產(chǎn)生的沉淀減少。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)了包含木糖和阿拉伯糖的附聚物，該附聚物涂敷了所述的涂層。在另一個實施方案中，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)了其它組合物，其可任選地包含附聚物和物理性質(zhì)上不同于附聚物的組分，其中多糖的顆粒涂敷了所述的涂層。本發(fā)明的這些和其它實施方案和有益效果將在下文詳細(xì)說明。
發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含多個附聚物的組合物，該附聚物包含含木糖和阿拉伯糖的多糖組分，其中按重量計木糖和阿拉伯糖的比率為至少約3∶1；其中該組合物還包含(i)任選地，圍繞附聚物的第一圍繞層，其中第一圍繞層為疏水層；和(ii)任選地，圍繞附聚物的第二圍繞層，其中第二圍繞層為親水層；其中該組合物包含第一圍繞層和第二圍繞層中的至少一個，并且其中當(dāng)該組合物包含第一圍繞層和第二圍繞層時，則相對于第二圍繞層而言，第一圍繞層為前層。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含多個多糖顆粒的組合物，其中該多糖顆粒包含木糖和阿拉伯糖的多糖組分，其中木糖和阿拉伯糖的比率按重量計為至少約3∶1，并且其中該多糖顆粒具有約0.001微米至約150微米的平均粒徑分布，其中每個多糖顆粒獨立地包含(i)任選地，圍繞顆粒的第一圍繞層，其中第一圍繞層為疏水層；和(ii)任選地，圍繞顆粒的第二圍繞層，其中第二圍繞層為親水層；其中每個多糖顆粒獨立地包含第一圍繞層和第二圍繞層中的至少一個，并且其中當(dāng)該顆粒包含第一圍繞層和第二圍繞層時，則相對于第二圍繞層而言，第一圍繞層為前層。
本發(fā)明的組合物可用于多種治療有益效果，包括為腸胃疾病提供治療或提供其它腸胃有益效果。本文描述了提供以下有益效果的方法，這些有益效果選自使腸功能正常、誘導(dǎo)輕瀉、提供飲食纖維、降低血清膽固醇含量以及它們的組合，其中這些方法包括(a)將前述組合物與含水液體混合以形成產(chǎn)品；和(b)口服該產(chǎn)品。
發(fā)明詳述貫穿此公開內(nèi)容列舉了包括例如出版物和專利的多種文獻(xiàn)。所有這些文獻(xiàn)均引入本文以供參考。
除非另外指明，所有百分比和比率均按重量計算。除非另外指明，所有百分比和比率均基于總組合物計算。
本文引用的是本發(fā)明所用的包括多種成分的組分的商品名。本文的發(fā)明者不旨在限于某一商品名的物質(zhì)。與以商品名提及的那些物質(zhì)等價的物質(zhì)(例如，以不同的名稱或參考號從不同來源得到的那些物質(zhì))可以被取代和用于本文的描述。
在本發(fā)明的說明中，公開了各種實施方案和/或個別特征。對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說顯而易見的是，這些實施方案和特征的所有組合都是可能的，并可導(dǎo)致本發(fā)明的優(yōu)選實施。
本文的組合物可包括、基本上由或由本文所述任何要素組成。
雖然只舉例說明和描述了本發(fā)明的多種實施方案和個別特征，在不背離本發(fā)明精神和范圍的條件下，可以對其進(jìn)行各種改變和修改。還顯而易見的是，前述公開內(nèi)容中提出的實施方案和特征的所有組合都是可能的，并可導(dǎo)致本發(fā)明的優(yōu)選實施。
本發(fā)明的組合物本發(fā)明涉及包含多糖組分的組合物，其中該組合物包含以特定方式涂敷的附聚物或多糖顆粒。具體地講，本發(fā)明涉及兩個主要實施方案中的任何一個。在第一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含多個附聚物的組合物，該附聚物包含含有木糖和阿拉伯糖的多糖組分，其中木糖和阿拉伯糖的比率按重量計為至少約3∶1；其中該組合物還包含(i)任選地，圍繞附聚物的第一圍繞層，其中第一圍繞層為疏水層；和
(ii)任選地，圍繞附聚物的第二圍繞層，其中第二圍繞層為親水層；其中該組合物包含第一圍繞層和第二圍繞層中的至少一個，并且其中當(dāng)該組合物包含第一圍繞層和第二圍繞層時，則相對于第二圍繞層而言，第一圍繞層為前層。
本發(fā)明可以任選地包含約10％至約90％的多糖組分，或約20％至約40％的多糖組分，或約20％至約50％的多糖組分，或約20％至約60％的多糖組分，或約20％至約70％的多糖組分，或約20％至約80％的多糖組分，或約30％至約70％的多糖組分。依照本文所發(fā)現(xiàn)，在另一個優(yōu)選的實施方案中，附聚物包含各種進(jìn)一步限定了含量的多糖組分。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含多個多糖顆粒的組合物，其中該多糖顆粒包含含木糖和阿拉伯糖的多糖組分，其中木糖和阿拉伯糖的比率按重量計為至少約3∶1，并且其中該多糖顆粒具有約0.001微米至約150微米的平均粒徑分布，其中每個多糖顆粒獨立地包含(i)任選地，圍繞顆粒的第一圍繞層，其中第一圍繞層為疏水層；和(ii)任選地，圍繞顆粒的第二圍繞層，其中第二圍繞層為親水層；其中每個多糖顆粒獨立地包含第一圍繞層和第二圍繞層中的至少一個，并且其中當(dāng)該顆粒包含第一圍繞層和第二圍繞層時，則相對于第二圍繞層而言，第一圍繞層為前層。
組合物的多種組分，包括優(yōu)選的實施方案和任選組分，如本文下面所描述多糖組分適用的附聚物或多糖顆粒包含多糖組分，其中該多糖組分包含木糖和阿拉伯糖，其中木糖和阿拉伯糖的比率按重量計為至少約3∶1。在可供選擇的實施方案中，本發(fā)明的組合物包含木糖和阿拉伯糖，其中木糖與阿拉伯糖的比率按重量計為至少約3.3∶1或至少約3.6∶1。在其它實施方案中，本發(fā)明的組合物包含木糖和阿拉伯糖，其中木糖與阿拉伯糖的比率按重量計為約3∶1至約4.5∶1，或約3∶1至約4∶1。
多糖組分任選地包含按所述多糖組分的重量計約55％至約70％的木糖。多糖組分也可任選地包含按所述多糖組分的重量計約15％至約20％的阿拉伯糖。
多糖組分也可任選地包含選自半乳糖、葡萄糖、糖醛酸以及它們的混合物的組分。相對于木糖和阿拉伯糖，這些組分可以低含量存在。
例如，多糖組分可以任選地包含按所述多糖組分的重量計少于約2％，或約1％至約2％的半乳糖。
作為另一個實施例，多糖組分可以任選地包含按所述多糖組分的重量計少于約2％，或約0.01％至約1％的葡萄糖。
作為另一個實施例，多糖組分可以任選地包含少于約20％，或約1％至約10％，或約0.1％至約5％的糖醛酸，其中所述百分比均按所述多糖組分的重量計。
在本文的另一個實施方案中，多糖組分包含木糖和半乳糖，其中木糖與半乳糖的比率按重量計大于約25∶1，或大于約30∶1，或大于約35∶1。
在本文另一個實施方案中，多糖組分包含木糖和糖醛酸，其中木糖與糖醛酸的比率按重量計大于約5∶1，或大于約10∶1，或大于約15∶1。
多糖組分可以任選地還包含選自鼠李糖、甘露糖以及它們的混合物的組分。
其它優(yōu)選的實施方案包括那些多糖組分，該多糖組分包含一種或兩種，或部分的描述于美國專利6,287,609的餾分B或C。
在本發(fā)明的一個實施方案中，組合物包含多個多糖顆粒，其中該多糖顆粒包含多糖組分，并且其中該多糖顆粒具有約0.001微米至約150微米的平均粒徑分布。在另一個實施方案中，該多糖顆粒具有約0.1微米至約125微米、或約1微米至約100微米的平均粒徑分布。
在本發(fā)明的這個實施方案中，組合物包含多糖顆粒，其中該多糖顆粒任選地具有限定的平均粒徑分布。多糖顆?？勺杂傻胤稚⒃谡麄€組合物中，或可與組成不同的其它組分聚結(jié)以形成附聚物。從而，該多糖顆粒可具有一個平均粒徑分布，并且可任選地聚結(jié)以形成具有另一平均粒徑分布的附聚物，如下文對附聚物的描述。
任選的分散組分在一個本文任選的實施方案中，組合物可還包含選自粘合劑、懸浮劑、可食用酸以及它們的混合物的分散組分。經(jīng)過對更多消費者合意產(chǎn)品的重要工作之后，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)包含某些限定組分可用于此目的，尤其是在想要食用之前稀釋于含水液體的組合物中。具體地講，本發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)，包含如本文所限定的分散組分，可在分散或溶解、口感或抵抗與含水液體混合所產(chǎn)生的沉淀方面提供良好的性質(zhì)。這些性質(zhì)的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)形成與以前含車前籽殼的組合物相比更令消費者合意的產(chǎn)品。
在一個實施方案中，該分散組分可任選自由地分散在整個組合物中。在另一個實施方案中，該分散組分可與組成不同的其它組分聚結(jié)以形成附聚物。在另一個實施方案中，組合物包含分散組分，其中至少有一部分分散組分在物理性質(zhì)上與附聚物不同。
如所述，分散組分選自粘合劑、懸浮劑、可食用酸以及它們的混合物。對于普通技術(shù)人員這些組分的每一種都將是熟知的，無論如何，下文提供了實施例。
粘合劑為本領(lǐng)域所已知?？捎糜诒疚哪康恼澈蟿┑膶嵤├话l(fā)現(xiàn)為多元醇、淀粉、樹膠或它們的混合物。多元醇和淀粉尤其優(yōu)選用于本文。
多元醇包括糖醇，例如二糖和絡(luò)合碳水化合物。某些絡(luò)合碳水化合物通常被稱為淀粉。二糖為符合通式CnH2n-2On-1的分子，其中二糖含有通過糖苷鍵連接的2個單糖單元。在該式中，n為等于或大于3的整數(shù)。本文可用二糖的實施例包括蔗糖、麥芽糖、乳糖醇、麥芽糖醇、麥芽酮糖和乳糖。
絡(luò)合碳水化合物包括低聚糖和多糖。本文所用術(shù)語“低聚糖”是指含有3個至9個單糖單元的分子，其中這些單元通過糖苷鍵共價相連。本文所用術(shù)語“多糖”是指含有多于9個單糖單元的大分子，其中這些單元通過糖苷鍵共價相連。多糖可為直鏈或支鏈。優(yōu)選地，多糖含有9個至約20個單糖單元。多糖可以包括淀粉，本文限定為包括淀粉和改性淀粉。淀粉通常為存在于某些植物類的碳水化合物聚合物，例如，谷類和塊莖，比如玉米、小麥、稻米、木薯、馬鈴薯、豌豆，等等。淀粉包含連接的α-D-葡萄糖單元。淀粉可以主要具有直鏈結(jié)構(gòu)(例如，直鏈淀粉)或支鏈結(jié)構(gòu)(例如，支鏈淀粉)?？梢允褂帽绢I(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法通過交聯(lián)對淀粉改性，以防止淀粉顆粒過分膨脹。
優(yōu)選絡(luò)合碳水化合物的實施例包括棉子糖、水蘇糖、麥芽三糖、麥芽四糖、糖原、直鏈淀粉、支鏈淀粉、聚右旋糖和麥芽糖糊精。最優(yōu)選的絡(luò)合碳水化合物并且實際上最優(yōu)選的粘合劑，是麥芽糖糊精。淀粉的其它實施例包括，馬鈴薯淀粉、玉米淀粉，等等。市售淀粉的其它實施例包括ULTRA SPERSE M、ULTRA SPERSE 2000、N-LITE LP和TEXTRA PLUS，均購自National Starch and Chemical Company，Bridgewater，NJ。
本發(fā)明的組合物可以任選地包含按所述組合物的重量計約1％至約50％的粘合劑。在另一個實施方案中，組合物包含約10％至約40％，可供選擇地約20％至約30％的粘合劑，其中所述百分比均按所述組合物的重量計。
懸浮劑也為本領(lǐng)域所熟知。樹膠，包括其它水膠體，也可以被用作懸浮劑。本文所用術(shù)語“水膠體樹膠”或簡單的“樹膠”是指植物或微生物的多糖或它們的衍生物，它們可分散于冷水或熱水以產(chǎn)生粘稠的混合物或溶液。樹膠的實施例包括刺云豆膠、結(jié)冷膠、瓜耳膠、黃原膠、阿拉伯樹膠、茄替膠、黃蓍膠、刺槐豆膠、羧甲基纖維素、藻酸酯，等等。特別優(yōu)選的樹膠包括刺云豆膠和瓜耳膠。
本發(fā)明的組合物可任選地包含按所述組合物的重量計約0.001％至約20％的懸浮劑。在另一個實施方案中，組合物包含約0.1％至約10％，可供選擇地約0.5％至約5％的懸浮劑，可供選擇地約1％至約3％的懸浮劑，其中所述百分比均按所述組合物的重量計。
除了粘合劑或懸浮劑之外，或可供選擇地為可食用酸。據(jù)本文發(fā)現(xiàn)，當(dāng)本文多糖組分與含水液體混合時，包含可食用酸有助于減慢該組分的膠凝速度?？墒秤盟嵋话銥楸绢I(lǐng)域所已知，包括用于哺乳動物安全口服的酸?？墒秤盟岬膶嵤├ㄈ樗?、檸檬酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、磷酸、葡萄糖酸、酒石酸、抗壞血酸、乙酸、磷酸、琥珀酸以及它們的混合物。在一個實施方案中，可食用酸的來源選自檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、富馬酸、琥珀酸以及它們的混合物。在另一個實施方案中，可食用酸的來源為檸檬酸。
本發(fā)明的組合物典型地包含較低含量的可食用酸。例如，組合物可包含按所述組合物的重量計少于約10％的可食用酸。在另一個實施方案中，組合物包含0％至約8％，或約0.001％至約5％，或約0.01％至約3％的可食用酸，其中所述百分比均按所述組合物的重量計。
附聚物在本文中，本發(fā)明者還發(fā)現(xiàn)，使用包含至少一部分多糖組分和任選分散組分或其它組分的附聚物，可在分散或溶解、口感或抗沉淀方面提供甚至更多的有益效果。作為此發(fā)現(xiàn)的部分，包含這些附聚物的組合物是本發(fā)明優(yōu)選的實施方案。
已發(fā)現(xiàn)，最優(yōu)選、最佳的附聚物具有約100微米至約500微米的粒徑。同樣地，本文組合物中優(yōu)選包含的附聚物具有的平均粒徑分布為約100微米至約400微米，或約125微米至約350微米，或約150微米至約320微米。如本文所用，并且通常將被本領(lǐng)域所理解，關(guān)于附聚物的術(shù)語“平均粒徑分布”是指存在于組合物的附聚物顆粒的平均值，該值基于組合物中單個附聚物顆粒的粒徑?？梢允褂肏ORIBA LA-910激光散射粒徑分布分析儀(Horiba，CA)，或基本上提供類似結(jié)果的其它儀器，來測量附聚物的平均粒徑分布。
多糖組分和分散組分的多種含量已經(jīng)描述過，并且也可以在組合物包含附聚物時參考。在依照本文發(fā)現(xiàn)的另一個優(yōu)選的實施方案中，附聚物包含多糖組分或分散組分多種進(jìn)一步限定的含量。在一個實施方案中，附聚物包含約10％至約90％的木糖和阿拉伯糖，或約20％至約80％的木糖和阿拉伯糖，或約30％至約70％的木糖和阿拉伯糖，其中所述百分比均按所述附聚物的重量計。在另一個實施方案中，附聚物包含約10％至約90％的粘合劑，或約10％至約60％的粘合劑，或約20％至約50％的粘合劑，或約30％至約40％的粘合劑，其中所述百分比均按所述附聚物的重量計。在另一個實施方案中，附聚物包含約10％至約90％的懸浮劑，或約10％至約60％的懸浮劑，或約20％至約50％的懸浮劑，或約30％至約40％的懸浮劑，其中所述百分比均按所述附聚物的重量計。在另一個實施方案中，附聚物包含0％至約10％的可食用酸，或約0.001％至約8％的可食用酸，或約1％至約6％的可食用酸，或約4％至約6％的可食用酸，其中所述百分比均按所述附聚物的重量計。如本文所用，附聚物所參考成分的多種含量是基于組合物中存在的全部附聚物，而不是基于組合物中存在的每種個別的附聚物。例如，其中“附聚物按所述附聚物的重量計包含約10％至約90％的木糖和阿拉伯糖，”，這是指組合物中存在的所有全部附聚物按所述全部附聚物的重量計包含約10％至約90％的木糖和阿拉伯糖。由于多種成分的含量可以隨附聚物的不同而不同，該術(shù)語并非旨在指每種個別附聚物必須包含按所述個別附聚物的重量計約10％至約90％的木糖和阿拉伯糖。
圍繞層依照本發(fā)明，組合物包含多個涂敷有至少一個或多個圍繞層(如上文所述)的附聚物或多糖顆粒。以附聚物為例，可將附聚物與一個或多個圍繞著多糖顆粒的圍繞層連接在一起。以多糖顆粒為例，可將多糖顆粒與一個或多個圍繞著多糖顆粒的圍繞層連接在一起。本文所用術(shù)語“連接”等等，是指以一定方式圍繞著附聚物或多糖顆粒等，以致該層毗鄰著附聚物或者多糖組分本身、前層或后層。該層可被“連接于”附聚物或多糖組分、前層或后層，即使有其它物質(zhì)(如另一個前層或后層)介入。因此，實際上，“連接于”附聚物或多糖組分的層不必與上述附聚物或多糖組分毗鄰。
本文所用術(shù)語“毗鄰”是指通過物理力直接連接，基本上沒有介入物質(zhì)。例如，第一圍繞層可與附聚物(或適當(dāng)時與多糖組分)以及后層(其中后層是另一個層或第二圍繞層)毗鄰。如另一個實施例所示，第二圍繞層可與附聚物或另一個層毗鄰。用附聚物為例，其中給定的附聚物包含第一圍繞層和第二圍繞層，第二圍繞層不與附聚物毗鄰，因為相對于第二圍繞層而言，第一圍繞層為前層。
本文所用術(shù)語“前層”是指，連接于適用附聚物或多糖顆粒的層，并且相對于連接相同附聚物或多糖顆粒的參比層而言，該層更鄰近上述附聚物或多糖顆粒。例如，當(dāng)同時存在第一圍繞層和第二圍繞層時，相對于第二圍繞層而言，第一圍繞層為前層。
本文所用術(shù)語“后層”是指，連接于適用附聚物或多糖顆粒的層，但相對于連接相同附聚物或多糖顆粒的參比層而言，該層更遠(yuǎn)離上述附聚物或多糖顆粒。例如，當(dāng)同時存在第一圍繞層和第二圍繞層時，相對于第一圍繞層而言，第二圍繞層是后層。
優(yōu)選地，每層都是連續(xù)的。本文所用術(shù)語“連續(xù)的”是指該參考層在任何點都不被空隙所中斷。
在一個實施方案中，適用的附聚物或多糖顆粒連接于第一圍繞層，該層是疏水層，優(yōu)選為連續(xù)疏水層。因此疏水層包含一種或多種物質(zhì)，從而疏水層為疏水的。本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，附聚物的包含物包含這樣的疏水層，對于抑制最終附聚物吸收水是尤其有用的，從而減弱附聚物形成不可取凝膠的能力。當(dāng)多糖顆粒涂敷于作為疏水層、優(yōu)選為連續(xù)疏水層的圍繞層時，同樣可獲得這些有益效果。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選但任選的實施方案中，關(guān)于疏水層的術(shù)語“疏水”是指，疏水層顯示具有小于約200mg/m2/24小時的水蒸汽傳遞速度(WVTR)(本文中定義為，用題名為“Sheet Materials-Determination of Water Vapour Transmission Rate-Gravimetric(Dish)Method”(參考號ISO 25281995(E))的ISO國際標(biāo)準(zhǔn)所進(jìn)行的測量)。在另一個實施方案中，關(guān)于疏水層的術(shù)語“疏水”是指，使用該標(biāo)準(zhǔn)，疏水層顯示具有小于約100mg/m2/24小時的水蒸汽傳遞速度(WVTR)(同樣，本文中定義為，用題名為“Sheet Materials-Determination of Water Vapour Transmission Rate-Gravimetric(Dish)Method”(參考號ISO 25281995(E))的ISO國際標(biāo)準(zhǔn)所進(jìn)行的測量)。
可被包括在疏水層內(nèi)的優(yōu)選物質(zhì)的實施例包括脂肪酸(例如，硬脂酸)、脂肪酸衍生物、聚合物以及它們的混合物。最優(yōu)選地，這些物質(zhì)是疏水的，從而疏水層可通過包含這種物質(zhì)而變得疏水。
脂肪酸衍生物可包括脂肪(例如脂肪酸甘油基酯，如氫化植物油)和蠟(例如動物蠟、化石蠟、植物蠟、礦物蠟或合成蠟(如卡盧巴蠟(carnuba)、蜂蠟、角豆蠟、小燭樹蠟、地蠟、聚乙烯蠟、石蠟、它們的混合物，等等)。尤其優(yōu)選蠟。聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、乙酸乙烯酯、乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(如AQUATERIC)、乙酸偏苯三酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基乙酸琥珀酸纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素，它們的混合物，等等。最優(yōu)選地，外層包含選自脂肪酸、脂肪酸衍生物以及它們的混合物的物質(zhì)。
在本文的一個任選實施方案中，疏水層為具有包衣重量為約3mg/cm2至約25mg/cm2的連續(xù)包衣，更優(yōu)選約4mg/cm2至約20mg/cm2。如本文所用包衣重量用mg/cm2表示，是指參考層的每平方厘米(cm2)參考層的毫克數(shù)(mg)。
在另一個實施方案中，尤其當(dāng)使用疏水層時，發(fā)現(xiàn)作為親水層的第二圍繞層是額外有益的。事實上，雖然疏水層抑制水吸收進(jìn)入附聚物或顆粒(適用的)中，但可使用親水層來進(jìn)一步增強(qiáng)最終附聚物或顆粒在施用之前在含水液體中的分散。
可以被包括在親水層的優(yōu)選物質(zhì)的實施例包括表面活性劑(例如，TWEENS、SPANS和PLURONICS)、樹膠(例如，阿拉伯樹膠)，無機(jī)鹽(例如，氯化鈣、硫酸鎂、碳酸鈣、檸檬酸鈣、磷酸鈣、氯化鈣、檸檬酸-蘋果酸鈣、碳酸鎂、乙酸鋅，等等)以及它們的混合物。最優(yōu)選地，這些物質(zhì)是親水的，從而親水層通過包含這種物質(zhì)而變得親水。
當(dāng)同時使用疏水層和親水層時，優(yōu)選疏水層相對于親水層為前層(即，相對于親水層而言，疏水層更接近于附聚物或多糖顆粒(適用的))。最優(yōu)選地，相對于附聚物或多糖顆粒(適用的)而言，親水層是最外層。
其它優(yōu)選的實施方案如所述，附聚物除了包含多糖組分之外，還可以包含分散組分。當(dāng)特定的組合物包含這些附聚物時，組合物還可包含與附聚物混合(但不附聚)的分散組分。事實上，在本文尤其優(yōu)選的實施方案中，組合物包含附聚物以及一種或多種其它組分，例如至少部分上文所述的分散組分，其中附聚物和至少部分該組分在物理性質(zhì)上是不同的。在這個實施方案中，附聚物和其它組分可以被干燥共混或換句話講混合。
在此類尤其優(yōu)選的實施方案中，組合物包含淀粉或樹膠，其中至少部分該淀粉或樹膠與附聚物物理上不同。在另一個實施方案中，組合物包含淀粉和樹膠，其中至少部分該淀粉和樹膠與附聚物物理上不同。本發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)，這個實施方案對于減弱在與含水液體混合時的顆粒沉淀尤其有用，從而產(chǎn)生更均一的產(chǎn)品。按照這個實施方案，口感和總體質(zhì)地也可以被增強(qiáng)。
上述組分的優(yōu)選類型及其在整個組合物中的含量，已在上文關(guān)于分散組分部分進(jìn)行了描述。
其它任選組分組合物中可包含一種或多種其它任選組分。例如，一種或多種纖維素材料、乳化劑或潤滑劑、香味劑、顏料、染料、著色劑和它們相應(yīng)的色淀、營養(yǎng)物質(zhì)或甜味劑，可以被加入以進(jìn)一步增強(qiáng)本文的組合物。這些任選組分的實施例如下一種或多種纖維素材料對于增強(qiáng)本發(fā)明組合物的水溶性尤其有用。纖維素材料為本領(lǐng)域廣知，如由AVICEL、甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉所例示。
一種或多種乳化劑、表面活性劑或潤滑劑可以被加入本發(fā)明的組合物。這些尤其可對增強(qiáng)本發(fā)明組合物的水溶性有用。實施例包括，但不限于，卵磷脂、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、氯化鈉、亮氨酸、月桂基硫酸鈉和月桂基硫酸鎂。乳化劑、表面活性劑和潤滑劑通常各自獨立地按所述組合物的重量計以少于約5％的含量存在，并且在一個實施方案中按所述組合物的重量計少于約1％。
本文所述的組合物還可任選包括一種或多種香味劑。香味劑可以任選地選自衍生自植物的葉、花、果實等的合成香料液和/或油以及它們的混合物。代表性的香料液包括香草醛、鼠尾草、甘牛至草、歐芹油、荷蘭薄荷油、肉桂油、冬青油(水楊酸甲酯)、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油和桉樹油。同樣可用的是人造的、天然的或合成的水果風(fēng)味劑如包括檸檬、桔子、香蕉、葡萄、酸橙、杏和柚子的柑橘油；和包括蘋果、草莓、櫻桃、桔、菠蘿等的水果香精；豆和堅果如咖啡豆、可可豆、可樂果、花生果、杏仁等的衍生風(fēng)味劑；和桂皮，肉豆蔻、姜之類的調(diào)味品，等等。風(fēng)味劑可以任選地被膠囊包封。
所用的香味劑量通常是個人偏愛的問題，其取決于例如期望的香味類型和香味強(qiáng)度因素。香味劑可被摻入以下的一個或多個中片劑、片劑的包衣或單個凝膠化多糖顆粒的包衣(如果使用這種包衣)。香味劑存在的量達(dá)約4％，在一個實施方案中為約0.01％至約3％，在另一個實施方案中為約0.2％至約2.5％，其中所述百分比均按所述組合物的重量計。
也可包括一種或多種顏料、染料、著色劑和它們相應(yīng)的色淀，以改變本文組合物的外觀，使得產(chǎn)品更能被消費者所接受。選擇適當(dāng)?shù)暮恳赃_(dá)到消費者所需的特殊效果。顏料和著色劑的含量可以任選地在約0.001％至約20％的范圍內(nèi)變化，在一個實施方案中為約0.01％至約15％，在另一個實施方案中為約0.1％至約10％，其中所述百分比均按組合物的重量計。
顏料和著色劑的實施例包括滑石、云母、碳酸鎂、碳酸鈣、硅酸鎂、硅酸鋁鎂鹽、二氧化硅、二氧化鈦、氧化鋅、紅色氧化鐵、褐色氧化鐵、黃色氧化鐵、黑色氧化鐵、氰亞鐵酸銨鐵、氯氧化鉍、錳紫、群青顏料、尼龍粉末、聚乙烯粉末、異丁烯酸酯粉末、聚苯乙烯粉末、絲粉、結(jié)晶纖維素、淀粉、鈦酸鹽云母、氧化鐵鈦酸云母、氯氧化鉍、FD&C紅40、D&C紅3，22，28，33和36、FD&C黃5和6、D&C黃10、FD&C藍(lán)1和2、FD&C綠3、β-胡蘿卜素、焦糖、胭脂蟲提取物、角黃素以及它們的混合物。
在本發(fā)明組合物中可包括一種或多種營養(yǎng)物質(zhì)。營養(yǎng)物質(zhì)包括礦物質(zhì)、維生素、口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑、腸內(nèi)營養(yǎng)補(bǔ)充劑，草本植物以及它們的混合物?？捎玫牡V物質(zhì)包括鈣、磷、鋅、錳、鉀、鈉、鉻、鈷、銅、氟、氯或氯化物、碘、鐵、鎂、鉬、硒、硅、硼、錫、釩以及它們的混合物。維生素可與礦物質(zhì)一起使用，或是單獨使用。維生素的實施例包括維生素A、C、B6、B12、D、E和K、硫胺素、核黃素、泛酸、煙酸、葉酸、煙酰胺、生物類黃酮、肉毒堿、輔酶Q、生物素以及它們的混合物。營養(yǎng)補(bǔ)充劑的實施例包括氨基酸、抗脂肪肝劑、魚油以及它們的混合物?？怪靖蝿┌ǖ幌抻谀憠A、肌醇、甜菜堿、亞油酸、亞麻酸以及它們的混合物。魚油含有大量ω-3(N-3)多不飽和脂肪酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。腸內(nèi)營養(yǎng)補(bǔ)充劑包括但不限于蛋白質(zhì)產(chǎn)品、葡萄糖聚合物、玉米油、紅花油、中等鏈長的甘油三酯。草本植物的實施例包括，但不限于，苦艾(艾屬苦艾)、艾蒿(艾屬草)、大茴香(八角茴香)、胡椒薄荷(椒薄荷，menthae pipertiae folium)、玫瑰果(rosaepseudofructus)，以及它們的混合物。草本植物更詳細(xì)地描述于HerbalDrugs and Phytopharmaceuticals；A Handbook for Practice on aScientific Basis，CRC Press，Stuttgart，Germany，1994。
本發(fā)明的組合物可還包含一種或多種甜味劑，該甜味劑可額外地為上文所述的多元醇。適宜的甜味劑包括天然的和人造的、水溶性的、水不溶性的和強(qiáng)烈甜味劑。甜味劑可以是右旋糖、蔗糖、麥芽糖、糊精、干燥的轉(zhuǎn)化糖、甘露糖、木糖、核糖、葡萄糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖漿、高果糖玉米糖漿、玉米糖漿固體物、部分水解的淀粉、天冬甜素、糖精和氫化的淀粉水解產(chǎn)物，或它們的混合物。天然的或人造的強(qiáng)烈甜味劑如基于強(qiáng)烈甜味劑的二肽、應(yīng)樂果甜蛋白、西非竹芋(thaumaoccousdanielli)和L-天冬氨酰基L-苯基丙氨酸甲酯和溶解的糖精鹽也可作為甜味劑包含在內(nèi)。甜味劑的量隨選擇的甜味劑和期望的甜量而變化。用在本組合物中的甜味劑和調(diào)味劑的用量，按所述組合物的重量計可任選地為約0.005％至約5％。
制備方法本發(fā)明的組合物可依據(jù)本領(lǐng)域?qū)⑹熘亩喾N方法的任何一種制備。作為實施例，多糖組分可以如美國專利6,287,609所述或下列方法制備步驟1.將未磨碎的車前籽殼(“車前子”)懸浮在稀釋的含還原劑的堿水溶液中。
步驟2.如果使用事先未消毒的車前籽殼，就用本領(lǐng)域已知的任何方法如巴氏滅菌、輻射、電子束或脈沖光對堿溶解和堿不溶解的物質(zhì)進(jìn)行消毒。
步驟3.用本領(lǐng)域已知的任何方法例如離心、過濾、擠出或沉淀除去堿不溶解的物質(zhì)。
步驟4.加入酸，將該溶液酸化至pH為約4.5至約6.5，得到酸性凝膠化物質(zhì)，即凝膠化多糖。
步驟5.通過高剪切混合加入干燥劑使酸性凝膠化物質(zhì)脫水，然后從干燥劑/水溶液中分離該凝膠物質(zhì)。
步驟6.將該酸性凝膠化物質(zhì)擠壓成平均粒徑大于250微米的單個顆粒。
步驟7.流化床干燥酸性凝膠化物質(zhì)，使得可壓縮的酸性凝膠化物質(zhì)成為粉末形態(tài)。
在最初的堿溶解步驟之前，車前籽殼分餾所用的原料可以或可不磨碎或物理改變或精制。美國專利6,287,609提出對車前籽殼而言應(yīng)該進(jìn)行處理，這樣使得在堿溶解之前它是小片狀的，容易將粘稠的多糖從車前籽殼的不溶纖維中分離出來。然而，當(dāng)磨碎的車前籽殼加入到堿混合物中時，磨碎的車前籽殼發(fā)生結(jié)塊和附聚。用未研磨的車前籽殼作為最初的原料，避免了與堿溶液混合時車前子原料的結(jié)塊和附聚，但是不影響堿溶解步驟的有效性。用未研磨的車前籽殼作為分餾原料，得到膨脹體積增加的凝膠化多糖。酸性凝膠化物質(zhì)的膨脹體積為每0.5克干凝膠化多糖大于約40毫升，在一個實施方案中每0.5克干凝膠化多糖大于約50毫升。酸性凝膠化物質(zhì)的百分比收率為至少約75％，在一個實施方案中至少約80％。本發(fā)明的車前籽殼在處理之前可以消毒也可以不消毒。在堿溶解之前，車前籽殼可消毒或不消毒。如果分餾過程中使用未加工(未消毒)的車前子，在分餾過程中增加消毒步驟，并且可按如下所述進(jìn)行。
車前籽殼的堿溶解(步驟1)是已知的。典型地，最初的堿溶解過程使用濃縮強(qiáng)堿，并且不存在還原劑。考慮到這種處理的惡劣性和凝膠化餾分中多糖鏈的部分降解，已表明如果需要，使用濃縮更少的堿溶液和合適的還原劑如硼氫化物大概可以更適于進(jìn)一步分餾的形式獲得車前籽殼的凝膠化餾分。盡管可使用高達(dá)約4N的堿溶液，但堿溶解中堿的濃度為至少約0.1N并且不大于約1.0N；在一個實施方案中至少約0.1N并且不大于約0.5N；在另一個實施方案中至少約0.1N并且不大于約0.3N。所有標(biāo)準(zhǔn)堿可用于堿提取中，包括但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銨和四甲基氫氧化銨。車前籽殼與堿溶液的合適比率為約400ml(毫升)堿溶液加入約0.1克車前籽殼至約400ml堿溶液加入約4克車前籽殼。堿溶解應(yīng)在約9至約12的pH下進(jìn)行。
應(yīng)將化學(xué)還原劑如硼氫化物加入到堿溶解步驟中，以使堿催化的解聚作用最小。適于這一步驟的硼氫化物包括，但不限于，硼氫化鋰、硼氫化鉀和氰基硼氫化鈉。在一個實施方案中，還原劑為硼氫化鈉。還原劑的有效濃度為約50mg/L(毫克/升)至約10g/L(克/升)，在一個實施方案中約100mg/L至約4g/L，在另一個實施方案中約500mg/L至約2g/L，而在另一個實施方案中約800mg/L至約1.2g/L。
溶解的時間可在約15分鐘至約24小時的范圍內(nèi)變化，在一個實施方案中約30分鐘至約180分鐘，以獲得最佳效率。同樣地，溶解步驟進(jìn)行的溫度可在約5℃至約40℃的范圍內(nèi)變化。在一個實施方案中，室溫下溶解時間為約60分鐘至約120分鐘。堿溶解可任選地在氮氣氛中進(jìn)行，以防止發(fā)生氧化。
當(dāng)車前籽殼與堿溶液混合之前沒有消毒時，需要消毒步驟，步驟2。如果堿溶解步驟之前未研磨的車前籽殼已用本領(lǐng)域已知的任何方法消毒如蒸氣消毒，那么這個消毒步驟是不必要的。消毒是指失活、破壞、消除和抑制微生物的成長。在一個實施方案中，這些微生物為致病的物質(zhì)?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的任何方法進(jìn)行組合的堿溶解和堿不溶解餾分的消毒。例如，巴氏滅菌、輻射、電子束和脈沖光均為消毒堿溶解和堿不溶解餾分混合物的可接受的方法。在一個實施方案中，混合物被巴氏滅菌。巴氏滅菌需要加熱混合物至適當(dāng)溫度一段時間來消毒，而不會在任何程度上改變混合物的化學(xué)組成。巴氏滅菌可在約90℃至約120℃的溫度下進(jìn)行約30秒至約120秒。
在分餾的步驟3中，將堿不溶解的物質(zhì)從堿溶解的物質(zhì)中分離出來。這可用本領(lǐng)域已知的基本不改變不溶物質(zhì)的任何分離方法例如離心來完成。本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道如何調(diào)整離心時間和離心力，以使分離適用于不同的離心機(jī)轉(zhuǎn)子、植物物質(zhì)和堿溶液。完成這種分離的其它方法為本領(lǐng)域所熟知，并且可能更適于大規(guī)模生產(chǎn)凝膠化多糖，例如沉淀、過濾和擠壓?？扇芜x地，不溶解的物質(zhì)可進(jìn)一步用堿溶液清洗并且再分離，以努力提高堿溶解物質(zhì)的收率。
在直接處理的步驟4中，堿溶解的物質(zhì)被酸化至pH為約4.5至約6.5，在一個實施方案中約5至約6，以得到酸性凝膠化物質(zhì)，即凝膠化多糖。適于酸化的酸包括但不限于乙酸、鹽酸、硫酸、草酸、三氯乙酸和三氟乙酸。酸化的持續(xù)時間和溫度可以改變。盡管時間和溫度可以改變，但酸化適于在室溫下進(jìn)行約2小時。
可任選地，在分餾過程階段進(jìn)行二次提取可能是適當(dāng)?shù)?。如果需要，酸溶解的和酸性凝膠化餾分可用本領(lǐng)域已知的任何方法進(jìn)行分離，例如離心、沉淀、濾膠等。另外，可采用水、緩沖液或其它合適的溶劑任選洗滌來提高分離效率?？墒褂眠@種二次提取來遞送更純化的凝膠化多糖，但是也可能導(dǎo)致某些凝膠化多糖的降解和損失。已發(fā)現(xiàn)為了得到膨脹體積增加而膠凝速度減小的合適的凝膠化多糖，多次提取步驟是沒有必要的。
接著在分餾過程的步驟5中，從酸性凝膠化多糖餾分中除去過量的水。本領(lǐng)域已知的任何方法可用于凝膠物質(zhì)脫水。在一個實施方案中，凝膠物質(zhì)可能通過用溶劑如乙醇、丙酮、甲醇或異丙醇干燥來脫水?？稍诟呒羟谢旌舷录尤肴軇?。然后用本領(lǐng)域已知的任何方法將凝膠物質(zhì)從溶劑/水混合物中分離出來。為了方便和簡化干燥，凝膠物質(zhì)的固相含量應(yīng)為至少約50％，在一個實施方案中，固相含量為至少約75％，在另一個實施方案中凝膠物質(zhì)的固相含量為約80％。
凝膠物質(zhì)可用本領(lǐng)域已知的任何方法，如凍干、流化床干燥或真空托盤式干燥法進(jìn)行干燥。在一個實施方案中，使用凝膠狀物質(zhì)的流化床干燥。凝膠物質(zhì)被擠出形成小砂粒狀顆粒，然后置于流化床干燥機(jī)上。可將流化床干燥機(jī)裝配成提供旋風(fēng)空氣流，這樣有助于防止顆粒粘在一起并且使顆粒流化。擠出的顆粒懸浮在空氣柱中直到干燥至至少約85％的固相含量。干燥過程中，凝膠物質(zhì)應(yīng)保持在低于約75℃的溫度。優(yōu)選凝膠物質(zhì)流化床干燥之前的固相含量大于約20％。如果必要，在流化床干燥之前，可通過混合將事先干燥的凝膠物質(zhì)加入到低固相含量的凝膠物質(zhì)中，以使固相含量增加至大于約20％。不受理論的約束，據(jù)信流化床干燥技術(shù)可得到其中單個顆粒保持蜂巢形狀的凝膠化多糖組分。蜂巢形狀有助于便于將凝膠化多糖粉末壓成固體劑型，尤其是使用直接壓片法。
本發(fā)明的方法本發(fā)明的組合物可用于治療腸胃疾病。這些制劑可單獨使用或與其它活性物質(zhì)結(jié)合使用，用于治療便秘和輕瀉以及用于使腸功能正常。本發(fā)明的組合物還可有效提供腸的更完全排空，從而達(dá)到排毒的效果。另外，該組合物可用于降低人的血清膽固醇和控制糖尿病患者的血糖含量，并且可單獨使用或與其它活性物質(zhì)共同使用。因此，本發(fā)明涉及提供以下有益效果的方法，該有益效果選自使腸功能正常、誘導(dǎo)輕瀉、提供飲食纖維、降低血清膽固醇含量以及它們的組合，該方法包括在需要該有益效果時向哺乳動物施用上文所述組合物。優(yōu)選的哺乳動物包括人，以及伴侶動物比如家養(yǎng)的貓、狗、馬、母牛，等等。
本文所用術(shù)語對于特別組合物的“施與”，是指對哺乳動物(包括自己)提供組合物，和/或指導(dǎo)、指示或建議為了任何目的(優(yōu)選地，為了本文所述的有益效果)使用該組合物。當(dāng)一種或多種的本發(fā)明組合物或套盒的給藥被指導(dǎo)、指示或建議時，該指導(dǎo)可以為指示和/或告知使用者，使用該組合物可以和/或?qū)峁┮环N或多種本文所述的有益效果。這種指示或告知的非限制性實施例在本文作為本發(fā)明套盒的部分描述被闡明。
所指導(dǎo)的給藥可以包括例如口頭指示(例如，通過來自例如醫(yī)生、衛(wèi)生專業(yè)人員、銷售專業(yè)人員或組織和/或無線電或電視媒介(即，廣告)的口頭指導(dǎo))或書面指導(dǎo)(例如，通過來自例如醫(yī)生或其它衛(wèi)生專業(yè)人員的書面指示(如，處方)、銷售專業(yè)人員或組織(如，通過例如銷售宣傳冊、小冊子或其它說明性附件)、書面媒體(如，因特網(wǎng)、電子郵件或其它與計算機(jī)有關(guān)的媒介)和/或與組合物有關(guān)的包裝(如，包含組合物的包裝上貼的標(biāo)簽))。本文所用術(shù)語“書面”包括通過字詞、照片、符號，和/或其它可見描述符。這種指示不必利用本文中實際使用的字詞，但使用字詞、照片、符號和傳達(dá)相同或類似意義的類似物被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
口服是優(yōu)選的。作為實施例，本發(fā)明組合物的一次給藥可包括約100mg至約5000mg的多糖組分，在一個實施方案中約1000mg至約1500mg的多糖組分。
給藥頻次沒有限制。然而，本發(fā)明的組合物典型地以少次或按需原則給藥，或可以每周、每天或以更頻繁或較不頻繁的原則以更加常規(guī)的方式給藥。例如，組合物可以每天至少一次或可供選擇地每天至少兩至三次，與正餐一起或在餐間給藥。組合物經(jīng)常每天給藥約1至約3次。
應(yīng)該理解這些描述僅用于示例的目的，可根據(jù)多種因素調(diào)節(jié)給藥。欲給藥組分的具體劑量以及治療的持續(xù)時間是相互關(guān)聯(lián)的。劑量和治療方案還取決于如下因素所用的具體組合物、治療的適應(yīng)癥、組合物的功效、哺乳動物的個體特質(zhì)(比如，例如哺乳動物的體重、年齡、性別和體格狀況)、對治療方案的順應(yīng)性，等等。
本發(fā)明的組合物尤其適用于在給藥之前與含水液體混合。事實上，本發(fā)明者已經(jīng)將本文的發(fā)明發(fā)展到使得水溶液或分散體可以被方便地并且有效地遞送至消費者。同樣地，本發(fā)明的方法包括與含水液體比如水或果汁(例如，水果汁或蔬菜汁)的混合?？梢允褂萌魏魏后w，并且常由消費者的喜好來決定。包含含水液體的組合物將典型地包含，例如，至少約20％的該含水液體，或約40％至約99.9％，或約60％至約98％，或約70％至約96％的該含水液體，其中所述百分比均按所述組合物的重量計。
本發(fā)明的實施例以下是本發(fā)明組分、組合物和方法的實施例。使用常規(guī)的方法或優(yōu)選地本文所述的方法制備組合物。給出實施例是為了舉例說明本發(fā)明，而不是以任何方式來限制其范圍。
實施例1可用于本發(fā)明的多糖組分按下述制備。未加工、未磨碎的車前籽殼(2克)與含硼氫化鈉(400毫克)的0.2N氫氧化鈉(400毫升)于室溫在氮氣氛中攪拌90分鐘。溶液的pH值為10至11。溶液在100℃的溫度下通過巴氏消毒器50秒。巴氏滅菌后，混合物以23,500xg離心20分鐘。從離心瓶中沉淀出來的不溶解餾分中輕輕倒出上清液。不溶解餾分與新鮮的氫氧化鈉/硼氫化鈉溶液(100毫升)混合，然后再離心15分鐘以提高溶解餾分的收率。室溫下通過攪拌加入乙酸調(diào)節(jié)上清液的pH至5.5，形成凝膠。用高剪切混合加入異丙醇使凝膠脫水。然后將異丙醇溶液從凝膠中傾倒出。凝膠的固體含量為30％。使凝膠通過擠出機(jī)并且擠成單個顆粒。擠出的顆粒進(jìn)入裝有旋風(fēng)空氣流篩網(wǎng)如Conidur篩網(wǎng)的流化床干燥器?？諝鉁囟缺３衷?0℃。干燥過程中凝膠溫度保持在低于70℃。顆粒被干燥成粉末，提供收率為約85％的所得多糖組分。
實施例2制備含有圍繞層的組合物，該組合物以標(biāo)明的量包含標(biāo)明的組分
硬脂酸在約70℃的溫度下被熔化。將多糖組分懸浮在進(jìn)口空氣溫度為約55℃至約60℃的Wurster柱中。將熔化的硬脂酸噴霧在多糖組分的表面上。
實施例3制備含有第一圍繞層和第二圍繞層的組合物，該組合物以標(biāo)明的量包含標(biāo)明的組分
硬脂酸在約70℃的溫度下熔化。將多糖組分懸浮在進(jìn)口空氣溫度為約55℃至約60℃的Wurster柱中。將熔化的硬脂酸噴霧在多糖組分的表面上。將阿拉伯樹膠溶解在水中(每50毫升水約5克)。在流化床涂敷機(jī)中，使用自頂向下噴霧，來將阿拉伯樹膠溶液遞送到涂敷了硬脂酸的多糖組分中。
實施例4制備含有第一圍繞層和第二圍繞層的組合物，該組合物以標(biāo)明的量包含標(biāo)明的組分
硬脂酸在約70℃的溫度下被熔化。將多糖組分懸浮在進(jìn)口空氣溫度為約55℃至約60℃的Wurster柱中。將熔化的硬脂酸噴霧在多糖組分的表面上。將阿拉伯樹膠和TWEEN 80溶解在水中(每50毫升水約5克)。在流化床涂敷機(jī)中，使用自頂向下噴霧，來將阿拉伯樹膠/TWEEN80溶液遞送到涂敷了硬脂酸的多糖組分中。
實施例5制備含有圍繞層的組合物，該組合物以標(biāo)明的量包含標(biāo)明的組分
將Eudragit E30D溶解在水中。將鄰苯二甲酸二乙酯加入到所得溶液中，以獲得混合物。在流化床涂敷機(jī)中，將該混合物懸浮在40℃的進(jìn)口空氣中。然后，使用自頂向下噴霧，將該混合物噴霧在多糖組分上。
在每個實施例2、3、4和5中，多糖組分與本文所述相一致。作為一個實施例，多糖組分包含如美國專利6,287,609中所述的餾分B。作為另一個實施例，多糖組分包含如美國專利6,287,609中所述的餾分B和C。作為另一個實施例，多糖組分以指示的含量含有任何、任何組合或全部下述組分
在每個實施例2、3、4和5中，可形成包含多糖組分的附聚物。任選地，將附聚物研磨至平均粒徑分布為約200微米。將附聚物與任選組分(例如，淀粉、樹膠、香味劑、著色劑和甜味劑)干混和。
實施例6依照實施例2、3、4或5的任一項制備約9.5克的組合物，得到組合物的單次劑量。將組合物分散在約240毫升的水或橙汁中。每天一次將組合物給予需要使腸功能正常的人。每天兩次將類似的組合物給予需要減少血清膽固醇含量的人。
權(quán)利要求
1.一種包含多個附聚物的組合物，所述附聚物包含含有木糖和阿拉伯糖的多糖組分，其中按重量計木糖和阿拉伯糖的比率為至少約3∶1；其中所述組合物還包含(i)任選地，圍繞所述附聚物的第一圍繞層，其中所述第一圍繞層為疏水層；和(ii)任選地，圍繞所述附聚物的第二圍繞層，其中所述第二圍繞層為親水層；其中所述組合物包含所述第一圍繞層和所述第二圍繞層中的至少一個，并且其中當(dāng)所述組合物包含所述第一圍繞層和所述第二圍繞層時，則相對于所述第二圍繞層而言，所述第一圍繞層為前層。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述附聚物包含按組合物的重量計約10％至約90％的多糖組分。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述附聚物包含按組合物的重量計約20％至約50％的多糖組分。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中按所述附聚物包含按組合物的重量計約30％至約70％的多糖組分。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中每個所述附聚物獨立地包含所述第一圍繞層，其中所述第一圍繞層顯示具有小于約200mg/m2/24小時的水蒸汽傳遞速度。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述第一圍繞層顯示具有小于約100mg/m2/24小時的水蒸汽傳遞速度。
7如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述第一圍繞層包含選自脂肪酸、脂肪酸衍生物、聚合物以及它們的混合物的組分。
8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中每個所述附聚物獨立地包含所述第二圍繞層，其中所述第二圍繞層包含選自表面活性劑、樹膠、無機(jī)鹽以及它們的混合物的組分。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中每個所述附聚物獨立地包含所述第一圍繞層。
10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述第一圍繞層顯示具有小于約200mg/m2/24小時的水蒸汽傳遞速度。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述第一圍繞層具有約3mg/cm2至約25mg/cm2的涂敷重量。
12.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述第一圍繞層包含選自脂肪酸、脂肪酸衍生物、聚合物以及它們的混合物的組分。
13.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述附聚物的平均粒徑為約100微米至約400微米。
14.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中木糖和阿拉伯糖的比率按重量計為約3∶1至約6∶1。
15.如權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述多糖組分還包含選自半乳糖、葡萄糖、糖醛酸以及它們的混合物的組分。
16.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中每個所述附聚物獨立地包含分散組分，其中所述分散組分選自粘合劑、懸浮劑、可食用酸以及它們的混合物。
17.如權(quán)利要求16所述的組合物，其中所述分散組分包含麥芽糖糊精。
18.如權(quán)利要求17所述的組合物，其中每個所述附聚物獨立地包含可食用酸。
19.如權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述可食用酸是檸檬酸。
20.如權(quán)利要求16所述的組合物，所述組合物包含淀粉，其中所述附聚物和至少部分所述淀粉在物理性質(zhì)上是不同的。
21.如權(quán)利要求16所述的組合物，所述組合物包含樹膠，其中所述附聚物和至少部分所述樹膠在物理性質(zhì)上是不同的。
22.一種提供有益效果的方法，所述有益效果選自使腸功能正常、誘導(dǎo)輕瀉、提供飲食纖維、降低血清膽固醇含量以及它們的組合，所述方法包括在需要所述有益效果時，給哺乳動物口服包含如權(quán)利要求1所述的組合物的產(chǎn)品。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，所述方法包括將如權(quán)利要求1所述的組合物與含水液體混合以形成所述產(chǎn)品。
24.一種包含多個多糖顆粒的組合物，其中所述多糖顆粒包含含木糖和阿拉伯糖的多糖組分，其中所述木糖和阿拉伯糖的比率按重量計為至少約3∶1，并且其中所述多糖顆粒具有約0.001微米至約150微米的平均粒徑分布，其中每個所述多糖顆粒獨立地包含(i)任選地，圍繞所述顆粒的第一圍繞層，其中所述第一圍繞層為疏水層；和(ii)任選地，圍繞所述顆粒的第二圍繞層，其中所述第二圍繞層為親水層；其中每個所述多糖顆粒獨立地包含所述第一圍繞層和所述第二圍繞層中的至少一個，并且其中當(dāng)所述顆粒包含所述第一圍繞層和所述第二圍繞層時，則相對于所述第二圍繞層而言，所述第一圍繞層為前層。
25.如權(quán)利要求24所述的組合物，其中每個所述多糖顆粒獨立地包含所述第一圍繞層，其中所述第一圍繞層顯示具有小于約200mg/m2/24小時的水蒸汽傳遞速度。
26.如權(quán)利要求25所述的組合物，其中所述第一圍繞層顯示具有小于約100mg/m2/24小時的水蒸汽傳遞速度。
27.如權(quán)利要求26所述的組合物，其中所述第一圍繞層包含選自脂肪酸、脂肪酸衍生物、聚合物以及它們的混合物的組分。
28.如權(quán)利要求24所述的組合物，其中每個所述多糖顆粒獨立地包含所述第二圍繞層，其中所述第二圍繞層包含選自表面活性劑、樹膠、無機(jī)鹽以及它們的混合物的組分。
29.如權(quán)利要求28所述的組合物，其中每個所述多糖顆粒獨立地包含所述第一圍繞層。
30.如權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述第一圍繞層顯示具有小于約200mg/m2/24小時的水蒸汽傳遞速度。
31.如權(quán)利要求30所述的組合物，其中所述第一圍繞層具有約3mg/cm2至約25mg/cm2的涂敷重量。
32.如權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述第一圍繞層包含選自脂肪酸、脂肪酸衍生物、聚合物以及它們的混合物的組分。
33.如權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述多糖顆粒的平均粒徑為約0.001微米至約150微米。
34.如權(quán)利要求28所述的組合物，其中木糖和阿拉伯糖的比率按重量計為約3∶1至約6∶1。
35.如權(quán)利要求34所述的組合物，其中所述多糖組分還包含選自半乳糖、葡萄糖、糖醛酸以及它們的混合物的組分。
36.如權(quán)利要求35所述的組合物，其中所述組合物包含分散組分，其中所述分散組分選自粘合劑、懸浮劑、可食用酸以及它們的混合物。
37.如權(quán)利要求36所述的組合物，其中所述分散組分包含麥芽糖糊精。
38.如權(quán)利要求37所述的組合物，其中所述分散組分包含可食用酸。
39.如權(quán)利要求38所述的組合物，其中所述可食用酸為檸檬酸。
40.如權(quán)利要求36所述的組合物，其中所述分散組分包含淀粉。
41.如權(quán)利要求40所述的組合物，其中所述分散組分包含樹脂。
42.如權(quán)利要求36所述的組合物，所述組合物包含多個附聚物，其中所述附聚物包含至少部分所述多糖顆粒和至少部分所述分散組分。
43.一種提供有益效果的方法，所述有益效果選自使腸功能正常、誘導(dǎo)輕瀉、提供飲食纖維、降低血清膽固醇含量以及它們的組合，所述方法包括在需要所述有益效果時，給哺乳動物口服包含如權(quán)利要求24所述的組合物的產(chǎn)品。
44.如權(quán)利要求42所述的方法，所述方法包括將如權(quán)利要求24所述的組合物與含水液體混合以形成所述產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明公開內(nèi)容提供了包含多個附聚物的組合物，該附聚物包含含木糖和阿拉伯糖的多糖組分，其中按重量計木糖和阿拉伯糖的比率為至少約3∶1；其中該組合物還包含(i)任選地，圍繞附聚物的第一圍繞層，其中第一圍繞層為疏水層；和(ii)任選地，圍繞附聚物的第二圍繞層，其中第二圍繞層為親水層；其中該組合物包含第一圍繞層和第二圍繞層中的至少一個，并且其中當(dāng)該附聚物包含第一圍繞層和第二圍繞層時，則相對于第二圍繞層而言，第一圍繞層為前層。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供一種包含多個多糖顆粒的組合物，其中所述多糖顆粒包含含木糖和阿拉伯糖的多糖組分，其中所述木糖和阿拉伯糖的比率按重量計為至少約3∶1，并且其中所述多糖顆粒具有約0.001微米至約150微米的平均粒徑分布，其中每個所述多糖顆粒獨立地包含(i)任選地，圍繞所述顆粒的第一圍繞層，其中所述第一圍繞層為疏水層；和(ii)任選地，圍繞所述顆粒的第二圍繞層，其中所述第二圍繞層為親水層；其中每個所述多糖顆粒獨立地包含所述第一圍繞層和所述第二圍繞層中的至少一個，并且其中當(dāng)所述顆粒包含所述第一圍繞層和所述第二圍繞層時，則相對于所述第二圍繞層而言，所述第一圍繞層為前層。本發(fā)明的組合物用于各種治療，包括治療腸胃疾病或提供其它腸胃效果。
文檔編號A61K9/16GK1747717SQ200480003720
公開日2006年3月15日 申請日期2004年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月18日
發(fā)明者G·J·米亞特, P·A·奇米盧卡 申請人:寶潔公司