專利名稱：吡喃基氰基胍衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有鉀通道活化活性的新化合物，它們可用作心血管藥物。
按本發(fā)明，公開了具有鉀通道活化活性并可用作心血管藥物的新化合物，這些化合物具有下述通式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)
式中R1和R7分別各自為氫，烷基，氰基，烷氧基，硝基，鹵素，羥基，鹵代烷基，芐氧基，其前提是至少R1和R7中的一個不是氫;
R2是氫，羥基，
;
R3和R4分別各自為氫，烷基或芳烷基，或者R3和R4與它們相連的碳原子一起形成5至7元碳環(huán);
R5選自氫，烷基，鹵代烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，芳烷基，環(huán)烷基烷基，-CN，-NO2，-COR，-COOR，-CONHR，-CONR2，-CF3，S-烷基，-SO-烷基，-SO2-烷基，
鹵素，氨基，取代的氨基，O-烷基，OCF3，OCH2CF3，OCO-烷基，-OCONR-烷基，-NRCO-烷基，NRCOO-烷基和NRCONR2;上述基團中的R代表氫，烷基，鹵代烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;
R6選自氫，烷基，OH，O-烷基，氨基，取代氨基，NHCOR(其中R的定義同上)，CN和NO2;
R8選自氫，烷基;
R9選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基;和n是1，2或3。
本發(fā)明涉及上述式(Ⅰ)的氰基胍化合物及其組合物和應用這些化合物的方法。式(Ⅰ)化合物可用作心血管藥物。優(yōu)選化合物是那些具有3S，4R立體構(gòu)形的化合物。
EP401，010A公開了具有與N-原子相連的未取代苯基的化合物，即;類似于本發(fā)明式(Ⅰ)，但其中R1和R7均為氫的化合物?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)該苯基上進行取代能提供選擇的抗局部缺血藥物，該藥物具有驚人的比其未取代的類似物更長的作用時間。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可用于防止或減輕由于器官外科手術(shù)如分流術(shù)和移植術(shù)引起的局部缺血性損傷。
上述定義中所用的“烷基”意指具有多至8個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，最好含1至5個碳原子。同樣，“烷氧基”和“烷硫基”指的是與氧或硫原子相連的上述的烷基。
“鏈烯基”意指含有2至8個碳原子和一個雙鍵的直鏈或支鏈烴基，最好是含3至5個碳原子?！叭不币庵负?至8個碳原子和一個叁鍵的直鏈或支鏈烴基，最好含3至5個碳原子。
“環(huán)烷基”意指含3至7個碳原子的飽和碳環(huán)，最好是環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
“鹵素”或“鹵原子”意指氯，溴和氟。
“鹵代烷基”意指其中一個或多個氫被氯、溴或氟取代的上述的烷基，如優(yōu)選的是三氟甲基，五氟乙基，2，2，2-三氯乙基，氯甲基，溴甲基等。
“芳基”指的是苯基;1-萘基;2-萘基;或單取代的苯基、1-萘基和2-萘基;其中所述的取代基是含1至4個碳原子的烷基;含1至4個碳原子的烷硫基;含1至4個碳原子的烷氧基;鹵素;硝基;氰基;羥基;氨基;-NH-烷基，其中烷基含1至4個碳原子;-N(烷基)2，其中烷基含1至4個碳原子;
(其中R11是氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、鹵素、羥基或CF3);-O-CH2-環(huán)烷基;-S-CH2-環(huán)烷基和二取代的苯基、1-萘基和2-萘基，其中所述取代基選自甲基、甲氧基、甲硫基、鹵素、CF3、硝基、氨基和OCHF2。
優(yōu)選的芳基包括未取代的苯基和單取代的苯基，其中取代基是硝基、鹵素，-CF3，烷基，氰基或甲氧基。
“取代的氨基”指的是式-NZ，Z2基團，其中Z1是氫，烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基烷基;Z2是烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基烷基;或者Z1和Z2與它們相連的氮原子一起形成1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-吖庚因基，4-嗎啉基，4-硫雜嗎啉基，1-哌嗪基，4-烷基-1-哌嗪基，4-芳烷基-1-哌嗪基，4-二芳基烷基-1-哌嗪基，由下述基團取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-吖庚因基，所述基團包括烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，三氟甲基或羥基。
式(Ⅰ)化合物可按下法制備在偶合劑(如碳化二亞胺)存在下于溶劑(如二甲基甲酰胺，四氫呋喃，乙腈或二氯甲烷)中用式(Ⅲ)的胺處理式(Ⅱ)的硫脲。式(Ⅱ)和式(Ⅲ)為
如果采用二環(huán)己基碳化二亞胺，應該與酸源一起應用。優(yōu)選的碳化二亞胺具有(A)結(jié)構(gòu)A
式中X是鹵素;m是1或2;Ra、Rb和Rc分別為烷基、環(huán)烷基、苯基、苯烷基、環(huán)烷基烷基、或者Ra和Rb與N-原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4-硫嗎啉基、4-烷基-1-哌嗪基或4-苯烷基-1-哌嗪基。最優(yōu)選的碳化二亞胺是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。
R8是氫的式(Ⅱ)的硫脲可按下法制備;在有機堿(如三乙胺)存在下將式(Ⅳ)Ⅳ
的異硫氰酸酯與氨基氰單鈉鹽或氨基氰一起加熱。
式(Ⅱ)的其它硫脲可按文獻中的標準方法制備，例如下列文獻C.R.Rasmussen，F(xiàn).J.Villani，Jr.，L.E.Weaner，B.E.Reynolds，A.R.Hood，L.R.Hecker，S.O.Nortey，A.Hanslin，M.J.Costanzo，E.T.Powell，A.J.Molinari，Synthesis，1988，p.456，and V.V.Mozolis和S.P.Locubaitite，Russian Chemical Reviews，1973，42，587.
式(Ⅲ)中R2是羥基的氨基醇可按文獻方法制備。例如下列文獻J.M.Evans，C.S.Fake，T.C.Hamilton，R.H.Poyser，E.A.Watts，J.Med.Chem.1983，26，1582 and J.Med.Chem.1986，29，2194;R.W.Lang，P.F.Wenk，Helvetica Chimica Acta，1988，71，596;EP 0205292 A2(1986)，和WO87/07607.
R2是氫的式(Ⅲ)的胺可由式(Ⅴ)的酮通過標準方法制得。式
(Ⅴ)為Ⅴ
按文獻方法可制得式(Ⅴ)的酮。例如下述文獻P.Sebok and T.Timar，Heterocycles，1988，27，2595;P.Teixidor et al.，Heterocycles，1988，27，2459;A.Benerji and N.C.Goomer，Tetrahedron Letters，1979，3685;G.Ariamala和K.K.Subramanian，Tetrahedron Letters，Vol.29，No.28，p.3487-3488(1988).
在碳化二亞胺[例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺或二環(huán)己基碳化二亞胺]的存在下于有機溶劑中將式(Ⅵ)的硫脲與氨基氰單鈉鹽共熱也可制得式(Ⅰ)化合物。式(Ⅵ)為Ⅵ
式(Ⅵ)化合物可由式(Ⅲ)的氨基醇通過標準方法(即上述的Rasmussen和Mozolis的參考方法)而制得。
式(Ⅰ)化合物還可通過下法制備在極性溶劑(如異丙醇)中或在三甲基鋁存在下于極性的質(zhì)子惰性溶劑(如二氯甲烷)中，將式(Ⅶ)化合物與式(Ⅷ)胺反應。式(Ⅶ)和(Ⅷ)為
將式(Ⅲ)的胺與二苯基氰基碳化亞胺酯反應可制備式(Ⅶ)化合物。
R2是-OCO-烷基的本發(fā)明化合物可按下法制備在堿催化劑(如吡啶或三乙胺)存在下，用式(Ⅸ)的酰氯?；疪2是OH的式(Ⅰ)醇，式(Ⅸ)為Ⅸ
為了制備式(Ⅰ)化合物的對映異構(gòu)體單體(其中R2是H或OH)，在二環(huán)己基碳化二亞胺存在下，用手性的非外消旋扁桃酸處理式(Ⅲ)化合物(R2是H或OH)，將其轉(zhuǎn)變成式(Ⅹ)和(Ⅺ)的非對映體酰胺。
化合物(Ⅹ)和(Ⅺ)通過結(jié)晶或?qū)游龅姆椒ǚ蛛x。在拆分步驟中，與需要的苯并吡喃的4R立體構(gòu)型(如式Ⅹ所示)產(chǎn)生非對映異構(gòu)體結(jié)晶的扁桃酸對映異構(gòu)體是優(yōu)選的。
在硫酸存在下于二噁烷中加熱水解化合物(Ⅹ)和(Ⅺ)，得到式(Ⅻ)和(ⅩⅢ)的對映異構(gòu)體
然后，用前述的類似方法將對映異構(gòu)體(Ⅻ)和(ⅩⅢ)轉(zhuǎn)變成手性的非外消旋的式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明化合物在苯并吡喃環(huán)的2-4碳原子上可存在不對稱中心。同樣，任何一對R′S有一個不對稱碳原子。因此，式(Ⅰ)化合物可以非對映體形式或其混合物形式存在。上述的方法可以采用外消旋體，對映體或非對映體作為起始原料。當制備非對映體產(chǎn)物時，可用常規(guī)的層析法或分步結(jié)晶法將它們分離。
本發(fā)明化合物(其中R9和/或R8是氫)可以以下述結(jié)構(gòu)表示的互變異構(gòu)體的混合物形式存在。得到的互變異構(gòu)體產(chǎn)物中各化合物間以相對的量存在。所有的互變異構(gòu)形式均包括在式(Ⅰ)化合物的范圍內(nèi)。
Ⅰ′″
本發(fā)明化合物是“局部缺血選擇性的”，因此它們對正常組織很少有或沒有血管擴張作用，但它們對局部缺血的組織是鉀通道活化劑。于是，它們用于治療局部缺血癥狀，如心肌局部缺血，腦局部缺血，腰下局部缺血等等。這種選擇性作用意味著在局部缺血的心臟治療中，這些化合物很少引起冠狀存血，極低血壓和冠狀灌注不足。所謂的“很少有或者沒有血管擴張劑活性”指的是這些化合物的IC50值(大鼠主動脈)大于已知的鉀通道活化劑(cromakalim)。對于局部缺血而言，優(yōu)選的化合物的IC50值(美沙明收縮的大鼠主動脈)應大于cromakalim的IC50值，最好大10倍(即血管擴張作用是cromakalim的1/10)，最優(yōu)選的化合物的IC50值(大鼠主動脈)比cromakalim大50倍。
例如，將含有一種(或多種)本發(fā)明化合物的組合物給予哺乳動物(例如人)，其局部缺血癥狀減輕。減輕局部缺血癥狀適宜的劑量是每天每公斤體重為約0.001-100mg，優(yōu)選的為約0.1-25mg，一次給予，最好是分2-4次給予。最好是口服給藥，但也可采用非腸道途徑給藥(如皮下、肌內(nèi)、靜脈)或其它方便的給藥方式(如吸入、鼻內(nèi)給藥，經(jīng)皮膚給藥)。上述的劑量也適合于其它心血管病(如高血壓)和非心血管用途。
本發(fā)明化合物也可與下述化合物一起制劑利尿劑，例如，氯噻嗪，雙氫氯噻嗪，氟噻嗪，雙氫氟噻嗪，芐氟噻嗪，甲氯噻嗪，三氯噻嗪，多噻嗪，苯噻嗪、利尿酸，tricrynafen，氯噻酮，利尿磺胺，musolimine丁尿胺，氨苯喋啶，氨氯吡脒，安體舒通及上述化合物的鹽;血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，如巰甲丙脯酸，Zofenopril，fosinopril，enalapril，ceranopril，cilazopril，delapril，pentopril，quinapril，ramipril，lisinopril及上述化合物的鹽;溶解血栓劑，如纖維蛋白溶酶原活化劑(+PA)，重組tPA，鏈激酶，尿激酶，prourokinase和茴香?；睦w維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑復合物(APSAC，Eminase，Beecham實驗室);或鈣通道阻斷劑如利心平或diltiazem。上述的結(jié)合產(chǎn)物如果作為固定劑量制劑的話，本發(fā)明化合物應該采用前述的劑量范圍，而其它藥學活性劑則采用其允許的劑量范圍。
如上所述，式(Ⅰ)化合物及其結(jié)合物可以制劑成組合物，如供口服的片劑、膠囊或酏劑;供非腸道給藥的滅菌溶液或混懸液，也可通過皮膚或鼻吸入給藥。將大約10-500mg的式(Ⅰ)化合物與生理學上可接受的載體、賦形劑、混合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑等配伍，通過常規(guī)的藥學實踐制成單元劑量形式。組合物或制劑中活性物質(zhì)的量應該是這樣的量，以致于得到在指定范圍內(nèi)的適宜劑量。
如前所述，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可用于器官外科手術(shù)例如分流術(shù)和移植術(shù)中，以防止/減輕組織和細胞損傷。
心肺分流術(shù)和心臟移植術(shù)是心臟外科采用的兩個重要的外科手術(shù)。當它們二者被用于改善心臟機能狀態(tài)時，可使技術(shù)得到極大的改良。在兩種手術(shù)中，手術(shù)均要求將心臟從正常的體循環(huán)中移出，因此肯定會觀察到某種程度的損傷。在分流術(shù)和移植術(shù)中，用心臟麻痹溶液而不是血液來灌注冠狀動脈，因而，由上述的手術(shù)產(chǎn)生的癥狀和伴隨的危險/損傷可不同于冠狀動脈狹窄引起的損傷。為了減少外科損傷的程度，用心臟麻痹溶液以逆行的方式灌注，所述心臟麻痹溶液通過抑制心臟，使其低溫(降低能量需求)并用基本物質(zhì)供給它們，以降低組織的能量要求。
在進行本發(fā)明的心肺分流術(shù)和心臟移植術(shù)中，將鉀通道活化劑加入用于灌注冠狀動脈或用于與分流術(shù)和移植術(shù)有關(guān)的任何溶液中。這些溶劑選自用于灌注動脈、儲存器官、抑制移植心臟等的各種心臟麻痹溶液，細胞內(nèi)液等等。
此外，本發(fā)明還包括將鉀通道活化劑施用于涉及分流術(shù)或移植術(shù)的哺乳動物，即猴、狗、貓、大鼠、人類等。例如在分流術(shù)或移植術(shù)之前、期間和/或之后，將鉀通道活化劑給予分流術(shù)病人、器官供給者和/或器官接受者。
雖然涉及移植術(shù)的本發(fā)明在大多數(shù)情況下是以心臟移植術(shù)為例進行描述的，但是本發(fā)明方法還包括其它類型的器官移植術(shù)。能從使用鉀通道活化劑特別是局部缺血選擇的活化劑中獲益的器官移植術(shù)還包括肝和腎移植。
當將鉀通道活化劑給予哺乳動物的器官供給者或接受者或分流術(shù)病人時，其劑量應該為1-50mg/kg。可通過藥學專業(yè)已知的任何方式采用藥學上可接受的劑型和釋放系統(tǒng)給予器官供給者或接受者，例如口服、非腸道給藥、鼻內(nèi)或皮膚給藥等等。按已知技術(shù)，將約10-500mg的鉀通道活化劑與藥學上可接受的載體混合可完成制劑。
鉀通道活化劑可存在于心臟麻痹溶液中，其濃度為約3μM至60μM，優(yōu)選的為7μM至30μM。
優(yōu)選的化合物是下述化合物，即其中R1是氯或氟;
R2是反式羥基;
R3和R4均為甲基;
R5是-CN或-NO2;
R6是氫;
R7是氫;
R8是氫;和R9是氫。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是
式中R1是氯或氟。
下述實施例描述本發(fā)明的具體實例。
實施例1(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-氰基苯基)胍A.N-氰基-N′-4-氰基苯基硫脲將氨基氰單鈉鹽(4.3g，67.2mmol)混懸于無水乙醇(170ml)中，慢慢用4-氰基苯基異硫氰酸酯(10.75g，67.2mmol)處理，室溫下攪拌1小時，然后于75℃加熱4小時，冷卻至室溫，濾出無色固體，用乙醇洗，得標題A化合物(10.0g)m.p.＞250℃。
B.(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-氰基苯基)胍將標題A化合物(1.2g，5.96mmol)和(反式)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.0g，4.59mmol，按Evans et al.，J.Med.Chem.1983，26，1582和J.Med.Chem.1986，29，2194文獻方法制備)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，充氬下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.17g，5.96mmol)處理，在室溫下攪拌2小時，然后于1N鹽酸和乙酸乙酯中分配，水相用乙酸乙酯再提取，合并提取液，先后用水、碳酸氫鈉液和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，無色殘余物于乙酸乙酯中結(jié)晶，得標題化合物(0.52g)。
m.p.261-262℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(m，3H)，7.63(m，3H)，6.94(d，J＝8.7Hz，1H)，6.1(br s，1H)，4.92(t，J＝9.0Hz，1H)，3.68(br d，J＝5.2Hz，1H)，1.44，1.20(s，3H each).13C NMR(DMSO-d6)δ158.7，156.3，145.1，142.4，132.9，124.9，124.0，121.2，119.1，117.9，116.3，102.7，80.4，70.9，51.9，26.6，18.6.IR(KBr)3421.9，2226.0，2183.6，1612.6，1587.5，1491.1，1265.4cm-1.
元素分析C21H18N6O2·0.44 H2OC，63.96;H，4.82;N，21.32;
測定值C，64.36;H，4.65;N，20.94.
實施例2(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-甲氧基苯基)胍A.N-氰基-N′-4-甲氧基苯基硫脲將氨基氰單鈉鹽(1.95g，30.3mmol)混懸于無水乙醇(50ml)中，慢慢用4-甲氧苯基異硫氰酸酯(5.0g，30.3mmol)處理，室溫下攪拌1小時，然后于75℃加熱4小時，冷卻至室溫，濾出無色固體，用乙醇洗，得標題A化合物(5.4g)m.p.＞250℃。
B.(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-甲氧基苯基)胍將標題A化合物(1.23g，5.96mmol)和(反式)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.0g，4.59mmol，按Evans et al.，J.Med.Chem.1983，26，1582和J.Med.Chem.1986，29，2194文獻方法制備)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，充氬下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.17g，5.96mmol)處理，在室溫下攪拌2小時，然后于1N鹽酸和乙酸乙酯中分配，水相用乙酸乙酯再提取，合并提取液，先后用水、碳酸氫鈉液和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，無色殘余物于乙酸乙酯中結(jié)晶，得標題化合物(0.53g)。m.p.228-229℃.1H NMR(DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，7.66(m，2H)，7.33(d，J＝9.4Hz，3H)，6.99(t，J＝8.8 & 8.2Hz，3H)，5.88(br s，1H)，4.97(t，J＝8.8 & 9.4Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.38(m，H)，1.48，1.25(s，3H each).13C NMR(DMSO-d6)δ159.6.157.1，156.2，132.5，132.3，131.6，129.6，126.6，125.0，117.8，114.2，102.5，80.4，70.6，55.2，51.6，26.6，18.5.
IR(KBr)2978.3，2179.7，1579.8，1491.1，1244.2cm-1.
元素分析C21H21N5O3C，64.43;H，5.41;N，17.90;
測定值C，64.12;H，5.36;N，17.82.
實施例3(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-硝基苯基)胍A.N-氰基-N′-4-硝苯基硫脲將氨基氰單鈉鹽(6.4g，100mmol)混懸于無水乙醇(170ml)中，慢慢用(4-硝基苯基)，異硫氰酸酯(12.5g，104.5mmol)處理，室溫下攪拌1小時，然后于75℃加熱4小時，冷卻至室溫，濾出無色固體，用乙醇洗，得標題A化合物(13.6g)m.p.＞250℃。
B.(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-硝基苯基)胍將標題A化合物(1.3g，5.96mmol)和(反式)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.0g，4.59mmol，按Evans et al.，J.Med.Chem.1983，26，1582和J.Med.Chem.1986，29，2194文獻方法制備)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，充氬下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.17g，5.96mmol)處理，在室溫下攪拌2小時，然后于1N鹽酸和乙酸乙酯中分配，水相用乙酸乙酯再提取，合并提取液，先后用水、碳酸氫鈉液和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠閃層析，先用己烷/乙酸乙酯混合物(3∶7)，后用氯仿/甲醇混合物(8∶2)洗脫，得0.6g產(chǎn)物，該產(chǎn)物用乙酸乙酯研磨得標題化合物，無色固體，m.p.250-251℃(發(fā)泡物)
1H NMR(DMSO-d6)δ8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58(d，J＝7.6Hz，＝2H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，6.10(br s，1H)，5.01(t，J＝8.7 & 9.4Hz，1H)，3.79(m，1H)，1.51，1.28(s，3H each).13C NMR(DMSO-d6)δ158.8，156.3，142.9，133.3，132.9，124.2，122.1，119.1，117.9，105.5;102.7，80.4，70.9，51.9，26.6，18.6.IR(KBr)3387.2，2986.0，2224.1，2185.5，1612.6，1568.2，1520.0，1342.5，1265.4cm-1.
元素分析C20H18N6O4·0.75H2OC，57.21;H，4.68;N，20.02;
測定值C，57.35;H，4.36;N，19.71.
實施例4(反式)-N-(4-氯苯基)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍A.N-氰基-N′-(4-氯苯基)硫脲將氨基氰單鈉鹽(1.9g，29.4mmol)混懸于無水乙醇(50ml)中，慢慢用4-氯苯基異硫氰酸酯(5.0g，29.4mmol)處理，室溫下攪拌1小時，然后于75℃加熱4小時，冷卻至室溫，濾出無色固體，用乙醇洗，得標題A化合物(5.4g)m.p.＞250℃。
B.(反式)-N-(4-氯苯基)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍將標題A化合物(1.26g，5.96mmol)和(反式)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.0g，4.59mmol，按Evans et al.，J.Med.Chem.1983，26，1582和J.Med.Chem.1986，29，2194文獻方法制備)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，充氬下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.17g，5.96mmol)處理，在室溫下攪拌2小時，然后于1N鹽酸和乙酸乙酯中分配，水相用乙酸乙酯再提取，合并提取液，先后用水、碳酸氫鈉液和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)閃層析，用乙酸乙酯/己烷(7∶3)洗脫，固體用乙酸乙酯研磨得標題化合物(0.7g)。
m.p.216-218℃.1H NMR(DMSO-d6)δ9.43(s，1H)，7.68(m，3H)，7.45(m，4H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，5.99(br s，1H)，4.98(t，J＝9.4 & 8.8Hz，1H)，3.79(m，1H)，1.50，1.27(s，3H each).13C NMR(DMSO-d6)δ159.1，156.2，136.5，132.6，132.5，128.8，125.5，124.6，119.0，117.8，116.8，102.6，80.4，70.9，51.9，26.5，18.5.IR(KBr)3400.7，2226.0，2181.6，1606.8，1575.9，1491.1，1267.3cm-1.
元素分析C20H18ClN5O2C，60.68;H，4.58;N，17.70;Cl，8.96;
測定值C，60.40;H，4.70;N，17.55;Cl，8.68.
實施例5(反式)-N-(2-氯苯基)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍A.N-氰基-N′-(2-氯苯基)硫脲將氨基氰單鈉鹽(1.9g，29.4mmol)，混懸于無水乙醇(50ml)中，慢慢用2-氯苯基異硫氰酸酯(5.0g，29.4mmol)處理，室溫下攪拌1小時，然后于75℃加熱4小時，冷卻至室溫，濾出無色固體，用乙醇洗，得標題A化合物(6.0g)m.p.253-255℃。
B.(反式)-N-(2-氯苯基)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍將標題A化合物(1.26g，5.96mmol)和(反式)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.0g，4.59mmol，按Evans et al.，J.Med.Chem.1983，26，1582和J.Med.Chem.1986，29，2194文獻方法制備)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，充氬下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.17g，5.96mmol)處理，在室溫下攪拌2小時，然后于1N鹽酸和乙酸乙酯中分配，水相用乙酸乙酯再提取，合并提取液，先后用水、碳酸氫鈉液和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，殘余物于乙酸乙酯中結(jié)晶，得標題化合物(1.1g)。
m.p.239-240℃.1H NMR(DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，7.55(d，J＝10.0Hz，2H)，7.38(m，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，5.8(br s，1H)，4.91(t，J＝9.4 & 8.8Hz，1H)，3.68(m，1H)，1.39，1.17(s，3H each).13C NMR(DMSO-d6)δ159.3，156.3，132.6，129.8，128.0，124.7，119.0，117.9，116.7，102.6，80.5，26.6，18.6.IR(KBr)3432.4，2982.6，2225.3 2187.9，1611.0，1588.7，1491.4，1448.1，1267.9cm-1.
元素分析C20H18ClN5O2·0.33H2OC，59.79;H，4.68;N，17.43;Cl，8.82;
測定值C，60.11;H，4.79;N，17.21;Cl，9.04.
實施例6(反式)-N-(3-氯苯基)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍A.N-氰基-N′-(3-氯苯基)硫脲將氨基氰單鈉鹽(1.9g，29.4mmol)混懸于無水乙醇(50ml)中，慢慢用3-氯苯基異硫氰酸酯(5.0g，29.4mmol)處理，室溫下攪拌1小時，然后于75℃加熱4小時，冷卻至室溫，濾出無色固體，用乙醇洗，得標題A化合物(5.4g)m.p.258-260℃。
B.(反式)-N-(3-氯苯基)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍將標題A化合物(1.26g，5.96mmol)和(反式)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.0g，4.59mmol，按Evans et al.，J.Med.Chem.1983，26，1582和J.Med.Chem.1986，29，2194文獻方法制備)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，充氬下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.17g，5.96mmol)處理，在室溫下攪拌2小時，然后于1N鹽酸和乙酸乙酯中分配，水相用乙酸乙酯再提取，合并提取液，先后用水、碳酸氫鈉液和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，殘余物于乙酸乙酯中結(jié)晶，得標題化合物(0.9g)。
m.p.243-244℃.1H NMR(DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31(m，3H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，5.90(br s，1H)，4.98(t，J＝9.4 & 8.8Hz，1H)，3.69(m，1H)，1.41，1.18(s，3H each).13C NMR(DMSO-d6)δ159.0，156.3，139.3，133.1，132.7，130.5，124.5，124.3，123.1，121.9，119.1，117.9，116.8，102.7，80.4，71.0，52.0，26.6，18.6.IR(KBr)3422.4，2980.7，2226.5，2181.8，1609.3，1575.3，1490.1，1385.6，1268.1 1126.5cm-1.
元素分析C20H18ClN5O2·0.08 H2OC，60.46;H，4.61;N，17.63;Cl，8.92;
測定值C，60.11;H，4.42;N，17.98;Cl，9.13.
實施例7(反式)-N-(4-氟苯基)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍A.N-氰基-N′-(4-氟苯基)硫脲將氨基氰單鈉鹽(2.1g，32.6mmol)混懸于無水乙醇(50ml)中，慢慢用4-氟苯基異硫氰酸酯(5.0g，32.6mmol)處理，室溫下攪拌1小時，然后于75℃加熱4小時，冷卻至室溫，濾出無色固體，用乙醇洗，得標題A化合物(4.1g)m.p.＞270℃。
B.(反式)-N-(4-氟苯基)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍將標題A化合物(1.15g，6.0mmol)和(反式)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.0g，4.59mmol，按Evans et al.，J.Med.Chem.1983，26，1582和J.Med.Chem.1986，29，2194文獻方法制備)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，充氬下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.15g，6.0mmol)處理，在室溫下攪拌2小時，然后于1N鹽酸和乙酸乙酯中分配，水相用乙酸乙酯再提取，合并提取液，先后用水、碳酸氫鈉液和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，殘余物于乙酸乙酯中研磨，得標題化合物(0.8g)。
m.p.207-208℃.1H NMR(DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，7.60(m，3H)，7.37(m，2H)，7.23(m，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，5.90(br s，1H)，4.90(t，J＝9.4 & 8.8Hz，1H)，3.69(m，1H)，1.40，1.17(s，3H each).13C NMR(DMSO-d6)δ159.4，156.3，133.6，132.7，132.5，126.7，126.6，124.8，119.1，117.9，115.8，115.5，102.6，80.4，70.8，51.8，26.6，18.6.IR(KBr)3412.9，2980.5，2226.9，2179.4，1611.4，1585.5，1509.9，1490.6，1385.4，1268.2cm-1.
Analysis calc′d for C20H18FN5O2·0.15 H2OC，62.86;H，4.83;N，18.32;F，5.01;
FoundC，62.89;H，4.80;N，18.29;F，4.84.
實施例8(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-氟苯基)胍A.[3S-[3α，4β(S＊)]]-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-α-羥基苯乙酰胺和[3R-[3α，4β(R＊)]]-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-α-羥基苯乙酰胺將(反式)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(按Evans et al.，J.Med.Chem.1983，26，1582和J.Med.Chem.，1986，29，2194文獻方法制得)(1.64g，7.5mmol)，R(-)-扁桃酸(1.14g，7.5mmol)和羥基苯腈水合物(1.0g，7.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(15ml)中，冷卻至0℃，加入二環(huán)己基碳化二亞胺(1.55g，7.5mmol)，室溫下攪拌20小時，然后冰浴冷卻，濾去固體，濾液減壓濃縮，殘余物溶于含5%甲醇的氯仿中，依次用1N氫氧化鈉液，1N鹽酸和食鹽水洗，硫酸鎂干燥，除去干燥劑，真空蒸去溶劑，殘余物于乙醇中結(jié)晶，得[3S-[3α，4β(S＊)]]-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-α-羥基苯乙酰胺(0.85g)，白色固體。
m.p.235-237℃[αD]25＝-94.9°(C＝1，MeOH;1H NMR(DMSO-d6)δ8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.5(m，4H)，7.3(m，2H)，7.0(s，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.2(s，1H)，5.57(d，J＝5.0Hz，1H)，5.0(s，1H)，4.76(t，J＝9.0Hz，1H)，3.75(dd，J＝5.0 & 5.0Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.15(s，3H).
元素分析C20H20N2O4C，68.17;H，5.72;N，7.95;
測定值C，68.00;H，5.52;N，7.95.
從母液中回收的殘余物經(jīng)硅膠閃層析純化，用己烷/乙酸乙酯(3∶7)洗脫，產(chǎn)物于二氯甲烷/異丙基醚中結(jié)晶，得[3R-3α，4β(R＊)]]-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-α-羥基苯乙酰胺，白色固體，m.p.100-102℃(發(fā)泡物)。25＝+25.6°(C＝1，MeOH)1H NMR(CDCl3)δ7.4(m，5H)，7.26(t，J＝1.0Hz，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，1H)，6.83(d，J＝9.0Hz，1H)，5.16(s，1H)，4.98(t，J＝9.0Hz，1H)，3.8(d，J＝5.0Hz，1H)，3.55(dd，J＝4.0 & 5.0Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.2(s，3H).
元素分析C20H20N2O4·0.25H2OC，67.30;H，5.78;N，7.84;
測定值C，67.17;H，5.87;N，7.44.
B.(3S-反式)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈室溫下將硫酸(6.0g)的水(30ml)溶液加入[3S-[3α，4β(S＊)]]-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-α-羥基苯乙酰胺，標題A化合物(6.09g，17.0mmol)二噁烷(60ml)溶液中，加熱回流24小時，真空濃縮，殘余物溶于乙酸乙酯中，先后用1N氫氧化鈉液和水洗有機層，無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，得標題B化合物，油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.42(dd，J＝2.0 & 6.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，3.65(d，J＝10.0Hz，1H)，3.36(d，J＝10.0Hz，1H)，1.53(s，3H)，1.23(s，3H).
C.(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-氟苯基)胍將N-氰基-N′-(4-氟苯基)-硫脲(1.15g，6.0mmol，按實施例7部分A制備)和(3S-反式)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.0g，4，59mmol，本實施例部分B中制備)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，充氬下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.15g，6.0mmol)處理，在室溫下攪拌2小時，然后于1N鹽酸和乙酸乙酯中分配，水相用乙酸乙酯再提取，合并提取液，先后用水、碳酸氫鈉液和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠閃層析，用含20%己烷的乙酸乙酯洗脫，得無色固體(0.55g)，用乙醚研磨得標題化合物(0.45g)。
m.p.218-219℃1H NMR(DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，7.60(m，3H)，7.37(m，2H)，7.23(m，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，5.90(br s，1H)，4.90(t，J＝9.4 & 8.8Hz，1H)，3.69(m，1H)，1.40，1.17(s，3H each);13C NMR(DMSO-d6)159.4，156.3，133.6，132.7，132.5，126.7，126.6，124.8，119.1，117.9，115.8，115.5，102.6，80.4，70.8，51.8，26.6，18.6;
IR(KBr)3412.9，2980.5，2226.9，2179.4，1611.4，1585.5，1509.9，1490.6，1385.4，1268.2cm-1.25＝-33.1°(C＝0.483，MeOH).
元素分析C20H18FN5O2C，63.32;H，4.78;N，18.46;F，5.01;
測定值C，63.08;H，4.94;N，18.08;F，4.88.
實施例9(3S-反式)-N(4-氯苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍將N-氰基-N′-(4-氯苯基)硫脲(1.26g，5.96mmol，按實施例4部分A方法制備)和(3S-反式)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯基并吡喃-6-腈(1.0g，4，59mmol，本實施例8部分B化合物)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，充氬下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.14g，5.96mmol)處理，室溫下攪拌2小時，于1N鹽酸和乙酸乙酯中分配，水層用乙酸乙酯再提取，合并提取液，依次用水、碳酸氫鈉液和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，乙酸乙酯/己烷混合物(8∶2)洗脫，得固體(0.6g)，將其用乙醚研磨得標題化合物(0.48g)，m.p.170-172℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.43(s，1H)，7.68(m，3H)，7.45(m，4H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，5.99(br s，1H)，4.98(t，J＝9.4 & 8.8Hz，1H)，3.79(m，1H)，1.50，1.27(s，3H each);13C NMR(DMSO-d6)159.1，156.2，136.5，132.6，132.5，128.8，125.5，124.6，119.0，117.8，116.8，102.6，80.4，70.9，51.9，26.5，18.5;IR(KBr)3400.7，2226.0，2181.6，1606.8，1575.9，1491.1，1267.3cm-1.[αD]25＝-32.9°(C＝0.492，MeOH).
元素分析C20H18ClN5O2·0.17 H2OC，60.21;H，4.64;N，17.55;Cl，8.89;
測定值C，60.49;H，4.80;N，17.27;Cl，8.90.
實施例10(3S-反式)-N-(4-氯苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍將N-氰基-N′-(4-氯苯基)-硫脲(1.26g，5.96mmol，按實施例6部分A方法制備)和(3S-反式)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯基并吡喃-6-腈(1.0g，4，59mmol，本實施例8部分B化合物)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，充氬下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.17g，5.96mmol)處理，室溫下攪拌2小時，于1N鹽酸和乙酸乙酯中分配，水層用乙酸乙酯再提取，合并提取液，依次用水、碳酸氫鈉液和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠閃層析，用含20%己烷的乙酸乙酯洗脫，得無色固體(1.0g)，該固體于乙酸乙酯中重結(jié)晶，得標題化合物(0.36g)。
m.p.239-240℃1H NMR(DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31(m，3H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，5.90(br s，1H)，4.98(t，J＝9.4 & 8.8Hz，1H)，3.69(m，1H)，1.41，1.18(s，3H each);13C NMR(DMSO-d6)159.0，156.3，139.3，133.1，132.7，130.5，124.5，124.3，123.1，121.9，119.1，117.9，116.8，102.7，80.4，71.0，52.0，26.6，18.6;IR(KBr)3422.4，2980.7，2226.5，2181.8，1609.3，1575.3，1490.1，1385.6，1268.1，1126.5cm-1.[αD]25＝-45.8°(C＝0.45，DMF)元素分析 C20H18ClN5O2·0.06H2OC，60.52;H，4.60;N，17.65;Cl，8.93;
測定值C，60.25;H，4.34;N，17.92;Cl，9.29.
實施例11(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-[4-(苯基甲氧基)苯基]胍A.N-氰基-N′-(4-苯基甲氧基苯基)硫脲將氨基氰單鈉鹽(1.33g，20.7mmol)混懸于無水乙醇(50ml)中，慢慢用4-苯基甲氧基苯基異硫氰酸酯(5.0g，20.7mmol)處理，室溫下攪拌1小時，然后于75℃加熱4小時，冷卻至室溫，濾出無色固體，用乙醇洗，得標題A化合物(4.0g)m.p.＞270℃。
B.(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-[4-(苯基甲氧基)苯基]胍將標題A化合物(1.68g，6.0mmol)和(反式)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.0g，4.59mmol，按Evans et al.，J.Med.Chem.1983，26，1582和J.Med.Chem.1986，29，2194文獻方法制備)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，充氬下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.15g，6.0mmol)處理，在室溫下攪拌2小時，然后于10%檸檬酸液和乙酸乙酯中分配，分離出固體，水相用乙酸乙酯再提取，合并提取液，先后用水、碳酸氫鈉液和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，殘余物與前面的固體合并，于熱乙酸乙酯中結(jié)晶，得標題化合物(1.1g)。無色固體。
m.p.229-230℃1H NMR(DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，7.62(m，2H)，7.37(m，6H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.0(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，5.85(br s，1H)，5.1(s，2H)，4.90(t，J＝9.0Hz，1H)，3.69(m，1H)，1.40，1.16(s，3H，each);13C NMR(DMSO-d6)159.6，156.3，137.0，132.6，132.4，128.5，127.9，127.7，126.6，125.0，119.1，117.8，117.3，115.2，102.6，80.4，70.6，69.4，51.6，26.6，18.6;IR(KBr)2978.0，2936.0，2226.3，2180.7，1610.0，1581.3，1510.9，1489.7，1267.5，1238.5cm-1.
元素分析C27H25N5O3·0.34H2OC，68.47;H，5.46;N，14.79;
測定值C，68.55;H，5.34;N，14.71.
實施例12(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-羥基苯基)胍將實施例11的標題化合物(0.7g，1.5mmol)溶于乙醇(70ml)中，加入10%鈀/炭(0.1g)，用氫氣球中的氫氣處理，并于60℃加熱2小時，通過硅藻土墊過濾，用乙醇洗，濾液真空濃縮，得標題化合物，無色固體(0.5g)m.p.171-173℃1H NMR(DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，9.03(s，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.51(s，2H)，7.2(s，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，2H)，5.85(br s，1H)，4.87(t，J＝9.0Hz，1H)，3.71(m，1H)，1.38，1.15(s，3H each);13C NMR(DMSO-d6)159.6，156.3，132.6，132.4，127.0，126.6，119.1，117.8，117.3，115.6，102.6，80.4，79.4，70.6，51.6，26.7，18.6;IR(KBr)3485.6，2986.0，2941.6，2226.0，1585.6，1514.2，1491.1，1307.8，1271.2，1128.4cm-1.
元素分析C20H19N5O3·0.4H2OC，62.46;H，5.19;N，18.21;
測定值C，62.71;H，5.17;N，17.96.
實施例13(3S-反式)-N-(3，4-二氯苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍A.N-氰基-N′-(3，4-二氯苯)基硫脲將氨基氰單鈉鹽(1.6g，24.5mmol)混懸于無水乙醇(50ml)中，慢慢用3，4-二氯苯基異硫氰酸酯(5.0g，24.5mmol)處理，室溫下攪拌1小時，然后于75℃加熱4小時，冷卻至室溫，濾出無色固體，用乙醇洗，得標題A化合物(5.0g)，無色固體。
B.(3S-反式)-N-(3，4-二氯苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍將標題A化合物(1.47g，6.0mmol)和(3S-反式)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.0g，4.6mmol，實施例8部分B化合物)溶于二甲基甲酰胺(10ml)中，充氬下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.13g，6.0mmol)處理，室溫下攪拌2小時，于pH4的緩沖液和乙酸乙酯中分配，水相用乙酸乙酯再提取，合并提取液，依次用水(4X200ml)，碳酸氫鈉和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化(乙酸乙酯/己烷，(7∶3)，得無色固體(0.6g)，該固體用乙醚研磨，得標題化合物(0.5g)。
m.p.168-170℃1H NMR(CDCl3)δ9.30(s，1H)，7.64(s，1H)，7.58(d，J＝2.4Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.30(dd，J＝2.3 & 2.9，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，4.97(m，1H)，3.70(d，J＝10.0Hz，1H)，1.49，1.26(s，3H each);13C NMR(CDCl3)158.6，155.8，136.4，131.9，131.4，129.7，118.1，117.3，102.6，79.6，51.8，25.8，17.8;IR(KBr)3398，2980，2225，2183，1610，1581，1489，1371cm-1.[αD]25＝-35.37°(C＝0.458，DMF)元素分析C20H17Cl2N5O2·0.37H2OC，54.97;H，4.09;N，16.02;Cl，16.22;
測定值C，55.39;H，4.04;N，15.60;Cl，15.97.
實施例14(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-[(4-三氟甲基)苯基]胍A.N-氰基-N′-(4-三氟甲基苯基)硫脲將氨基氰單鈉鹽(0.63g，9.8mmol)混懸于無水乙醇(50ml)中，慢慢用4-三氟甲基苯基異硫氰酸酯(2.0g，9.8mmol)處理，室溫下攪拌1小時，然后于75℃加熱4小時，冷卻至室溫，濾出無色固體，用乙醇洗，得標題A化合物(2.0g)，無色固體。
B.(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-[(4-三氟甲基)苯基]胍將標題A化合物(1.3g，5.3mmol)和(3S-反式)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.83g，3.8mmol，按實施例8部分B方法制備)溶于二甲基甲酰胺(10ml)中，充氬下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.1g，5.7mmol)處理，室溫下攪拌2小時，于pH4的緩沖液和乙酸乙酯中分配，水相用乙酸乙酯再提取，合并提取液，依次用水(4X200ml)，碳酸氫鈉液和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷混合物(7∶3)洗脫，得固體，該固體用乙醚研磨，得標題化合物(0.45g)。
m.p.209-210℃1H NMR(CDCl3)δ9.41(s，1H)，7.60(m，6H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，4.99(m，1H)，3.74(d，J＝9.4Hz，1H)，1.50，1.28(s，3H each);13C NMR(CDCl3)158.7，156.0，140.4，132.1，125.5，123.9，121.9，118.3，117.5，102.8，79.8，52.1，25.9，18.0;IR(KBr)3403，2226，2184，1588，1491，1325，1126，1069cm-1.25＝-40.2(C＝0.567，MeOH).
元素分析C21H18F3N5O2C，58.74;H，4.23;N，16.31;F，13.27;
測定值C，59.15;H，4.16;N，16.18;F，13.53.
對大鼠和狗的生物有效性和藥物動力學
化合物 生物利用度(%) 半衰期(小時)大鼠 狗 大鼠 狗未取代化合物(R1和R7為氫) 70 45 1.8 6.5實施例9(R1＝4-氯，R7＝H) 61 65 7.0 13.6實施例8(R1＝4-氟，R7＝H) 64 97 1.7 9實施例15用下述的方法學，以未取代苯基化合物作對照，測定了本發(fā)明的兩個取代的苯基化合物的生物有效性和作用時間。
對狗的實驗將實施例9化合物以25μmol/kg的單劑量制成100%聚乙二醇(PEG)溶液靜脈注射和制成PEG混懸液裝于明膠膠囊中口服給予三只狗，兩個劑量間有15天的間隔期。同樣，將實施例8化合物以25μmol/kg的劑量制成PEG/水(50%)溶液靜脈注射和制成PEG混懸液裝于明膠膠囊口服給予另外兩只狗，兩劑量間有19天的間隔期。將未取代的化合物(20μmol/kg)以PEG/水(50%)溶液口服和靜脈注射，給予兩只狗，兩劑量間有一周的間隔期。給藥后采集各種時間的血漿樣品，并用高效液相色譜法(HPLC)分析母體藥物和可能的代謝物。
對大鼠的實驗在對大鼠的藥物動力學和鉀通道活化劑分布的研究中，本發(fā)明化合物以PEG/水(50%)溶液的形式給藥。每一化合物通過靜脈注射(N＝3)和口服(N＝3)給藥。劑量為53μmol/kg(未取代化合物)，45μmol/kg(實施例9化合物)，43μmol/kg(實施例8化合物)。給藥后的不同時間采取血漿和尿樣品，用HPLC法分析母體藥物和可能的代謝物。
實施例16(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-硝基苯基)胍A.N-氰基-N′-(4-硝基苯基)硫脲將氨基氰單鈉鹽(2.7g，42.4mmol)混懸于無水乙醇(50ml)中，用4-硝基苯基異硫氰酸酯(5.0g，42.4mmol)處理，室溫下攪拌1小時，然后于75℃加熱12小時，冷卻至室溫，真空濃縮，用乙醚研磨，得標題A化合物(5.0g)。
B.(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-硝基苯基)胍將標題A化合物(1.53g，6.9mmol)和(3S-反式)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(實施例8部分B方法制備)(1.0g，4.6mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，充氬下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.13g，6.0mmol)，室溫下攪拌2小時，然后于1N鹽酸溶液和乙酸乙酯中分配，水相用乙酸乙酯再提取，合并提取液，依次用水(4X200ml)，碳酸氫鈉液和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化用二氯甲烷/丙酮(9∶1)洗脫，得0.8g粗產(chǎn)物，該固體用乙醚研磨得標題化合物，m.p.165-170℃(發(fā)泡物)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.22(m，3H)，7.62(m，4H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，6.0(s，1H)，4.97(t，J＝8.8 & 9.4Hz，1H)，3.73(m，1H)，1.45，1.21(s，3H each);13C NMR(DMSO-d6)158.8 156.3，145.2，142.4，132.9，124.9，124.0，121.2，119.0，118.0，116.3，102.8，80.5，71.2，52.4，26.5，18.6;IR(KBr)3428，2226，2182，1613，1593，1564，1491，1339，1269cm-1.
元素分析or C20H18N6O4·0.10H2OC，58.86;H，4.49;N，20.59;
測定值C，58.86;H，4.46;N，20.59.25＝-87.0°(C＝0.866，MeOH).
實施例17(3S-反式)-N-(3-硝基苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍A.N-氰基-N′-(4-硝基苯基)硫脲將氨基氰單鈉鹽(2.7g，42.4mmol)混懸于無水乙醇(50ml)中，用4-硝基苯基異硫氰酸酯(5.0g，42.4mmol)處理，室溫下攪拌1小時，然后于75℃加熱12小時，冷卻至室溫，真空濃縮，用乙醚研磨，得標題A化合物(5.0g)。
B.(3S-反式)-N-(3-硝基苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍將標題A化合物(1.53g，6.9mmol)和(3S-反式)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(實施例8部分B方法制備)(1.0g，4.6mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，充氬下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.13g，6.0mmol)，室溫下攪拌2小時，然后于1N鹽酸溶液和乙酸乙酯中分配，水相用乙酸乙酯再提取，合并提取液，依次用水(4X200ml)，碳酸氫鈉液和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷(6∶4)洗脫，得0.5g粗產(chǎn)物，該固體用乙醚研磨得標題化合物。(0.5g)。
m.p.214-216℃;1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.24(s，1H)，7.95(m，2H)，7.73(m，2H)，7.61(m，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，4.93(m，1H)，3.71(m，1H)，1.42，1.20(s，3H each);13C NMR(DMSO-d6)159.2，156.6，148.3，139.6，133.1，130.5，129.7，124.6，119.3，119.1，118.2，117.9，116.9，103.0，80.7，71.5，52.5，26.9，19.0;IR(KBr)3374，2980，2228，2184，1610，1530，1489，1454，1348，1267cm-1.
元素分析C20H18N6O4·0.07H2OC，58.93;H，4.48;N，20.62;
測定值C，59.22;H，4.53;N，20.33.25＝-28.0°(C＝0.642，DMF).
實施例18(3S-反式)-N-(3-三氟甲基苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍A.N-氰基-N′-(3-氟甲基苯基)硫脲將氨基氰單鈉鹽(1.57g，24.5mmol)混懸于無水乙醇(50ml)中，用3-三氟甲基苯基異硫氰酸酯(5.0g，24.5mmol)處理，室溫下攪拌1小時，然后于75℃加熱10小時，冷卻至室溫，真空濃縮，用乙醚磨研，得標題A化合物(5.0g)。
B.(3S-反式)-N-(3-三氟甲基苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍將標題A化合物(1.7g，6.9mmol)和(3S-反式)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(實施例8部分B方法制備)(1.0g，4.6mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，充氬下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.13g，6.0mmol)，室溫下攪拌2小時，然后于1N鹽酸溶液和乙酸乙酯中分配，水相用乙酸乙酯再提取，合并提取液，依次用水(4X200ml)，碳酸氫鈉液和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用二氯甲烷/丙酮(9∶1)洗脫，得0.8g粗產(chǎn)物，該固體用乙醚研磨得標題化合物，(0.6g)，m.p.205-208℃(發(fā)泡體)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.60(s，1H)，7.90(d，m J＝8.8Hz，1H)，7.62(m，6H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，6.0(s，1H)，4.94(m，1H)，3.71(m，1H)，1.42，1.19(s，3H each);13C NMR(DMSO-d6)159.0，138.8，132.8，130.0，129.9，129.4，127.0，126.0，124.4，122.0，120.8，119.7，119.0，117.9，116.7，102.7，80.4，71.2，52.1，26.6，18.6;IR(KBr)3418，2226，2182，1588，1491，1333，1128cm-1.
元素分析C21H18F3N5O4C，58.74;H，4.23;N，16.31;F，13.21;
測定值C，59.13;H，4.28;N，15.96;F，13.32.25＝-38.0°(C＝0.908，DMF).
實施例19(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(3-甲基苯基)胍A.N-氰基-N′-(3-甲基苯基)硫脲將氨基氰單鈉鹽(2.11g，33mmol)混懸于無水乙醇(50ml)中，用3-甲基苯基異硫氰酸酯(5.0g，33mmol)處理，室溫下攪拌1小時，然后于75℃加熱8小時，冷卻至室溫，真空濃縮，用乙醚研磨，“得標題A化合物(4.5g)。
B.(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(3-甲基苯基)胍將標題A化合物(1.3g，6.9mmol)和(3S-反式)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(實施例8部分B方法制備)(1.0g，4.6mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，充氬下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.13g，6.0mmol)，室溫下攪拌2小時，然后于1N鹽酸溶液和乙酸乙酯中分配，水相用乙酸乙酯再提取，合并提取液，依次用水(4X200ml)，碳酸氫鈉液和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)內(nèi)層析純化用，二氯甲烷/丙酮(9∶1)洗脫，得0.8g粗產(chǎn)物，該固體用乙醚研磨得標題化合物，m.p.213-214℃(發(fā)泡物)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.2(s，1H)，7.62(m，3H)，7.23(m，3H)，6.97(d，J＝7.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，5.9(s，1H)，4.92(t，J＝8.8 & 9.3Hz，1H)，3.70(m，1H)，2.3，1.45，1.21(s，3H each);13C NMR(DMSO-d6)159.5，156.6，138.6，137.6，132.9，132.8，129.1，125.8，125.1，124.6，121.1，119.3，118.1，117.4，102.9，80.7，71.2，52.1，26.9，21.3，18.9;IR(KBr)3391，2226，2182，1582，1489，1371，1267cm-1.
元素分析C21H21N5O2·0.25 Et2OC，67.07;H，6.01;N，17.78;
測定值C，67.16;H，5.96;N，17.50.25＝-37.1°(C＝0.542，DMF).
實施例20(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-甲基苯基)胍A.N-氰基-N′-(4-甲基苯基)硫脲將氨基氰單鈉鹽(2.11g，33mmol)混懸于無水乙醇(50ml)中，用4-甲基苯基異硫氰酸酯(5.0g，33mmol)處理，反應混合物加熱回流16小時，冷卻至室溫，真空濃縮，用乙醚研磨，得標題A化合物(5.0g)。
B.(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-甲基苯基)胍將標題A化合物(1.3g，6.9mmol)和(3S-反式)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(實施例8部分B方法制備)(1.0g，4.6mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，充氬下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.13g，6.0mmol)，室溫下攪拌2小時，然后于1N鹽酸溶液和乙酸乙酯中分配，水相用乙酸乙酯再提取，合并提取液，依次用水(4X200ml)，碳酸氫鈉液和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用含15%丙酮的二氯甲烷混合物洗脫，得0.5g粗產(chǎn)物，該固體用乙醚研磨得標題化合物，m.p.146-150℃(發(fā)泡物)。
實施例21在本實驗中，描述用實施例1-20化合物的大鼠主動脈和心臟數(shù)據(jù)。下面描述方法學。簡言之將主動脈數(shù)據(jù)與有效的血管舒張劑Cromakalim比較，以解釋本發(fā)明化合物的選擇性(在正常組織中缺乏血管舒張作用)。大鼠心臟方法學包括完全的局部缺血大鼠心臟模型，該模型被認為是對器官外科手術(shù)保護的可靠指示物。這是因為實驗室產(chǎn)生的心臟分離和局部缺血，包括用心臟麻痹溶液，能真實地復現(xiàn)在分流術(shù)和移植術(shù)期間心臟的環(huán)境和狀況。通過測定乳酸脫氫酶(LDH)釋放的降低百分率試驗了某些化合物，而另一些化合物則通過測量收縮時間的增加進行試驗。
大鼠主動脈方法學處死后，移出雄性Wistar Kyoto大鼠的喉主動脈，并放于冷的生理鹽溶液(PSS)中，所述鹽溶液含有(單位為mM)118.4NaCl，4.7KCl，1.2KH2PO4，1.2MgSO4，2.5CaCl2，25.0NaHCO3，和11.7葡萄糖。將每一主動脈切成數(shù)段環(huán)狀，并機械除去內(nèi)皮，將它們單個安放供記錄等長力，并懸于含有PSS的單個小室中，于37℃通95%O2/5%CO2混合氣體(pH7.4)。在平衡期間，所述主動脈環(huán)被拉到2g，并用24.7mM KCl刺激幾次，以測定收縮力。
平衡期之后，將心得安(1μM)加入每個小室中以阻斷β-腎上腺素能受體。用0.3μM甲氧胺收縮主動脈環(huán)，從而得到試驗化合物的漸增的收縮松弛曲線。在最后一次濃度完成之后，通過加足夠量的4M KCl溶液使松弛反向(在實驗化合物連續(xù)存在時)，以獲得最后一次濃度60mM KCl的結(jié)果。
數(shù)據(jù)表示為來自不同動物的至少4個主動脈環(huán)的平均值±SEM。IC50是由符合于濃度松弛曲線的分對數(shù)的二次方程計算而得的。試驗化合物的濃阻斷溶液是當天用適宜的水或DMSO制備的。
大鼠心臟(LDH的%降低)離體灌注心臟的制備所有實驗采用雄性Sprague-DawLey大鼠(450-550g)，將其用30mg/kg戊巴比安鈉麻醉(腹膜注射)，并插管，然后用肝素(100OU/kg，靜脈注射)處理。當機械通風時，它們的心臟通過主動脈的逆行套管直接灌注，然后摘除心臟并快速移到Langendorff裝置，在恒定壓力下用Krebs-Henseleit碳酸氫鹽緩沖液(112mM NaCl，25mM NaHCO3，5mM KCl，1.2mM MgSO4，1mM KH2PO4，1.25mM CaCl2，11.5mM葡萄糖和2mM丙酮酸鹽，并通95%O2-5%CO2混合氣體)灌注。將與一充水的乳膠氣球金屬套管相連，然后插入左心室，并與Statham壓力轉(zhuǎn)換器相連，以測量左心室壓力。讓心臟平衡1.5分種，在此時間結(jié)束時，舒張壓(EDP)調(diào)至5mmHg，保持5分鐘，然后測定局部缺血前或藥物作用前的心率和冠狀流量(體外電磁流量探針，Carolina Medical Electronics，King，N.C.)。按下式計算心臟機能心臟機能＝ (2×HR(心率)×LVDP(左心室壓力))/1000心臟的溫度用下述實驗保持將心臟浸于37℃緩沖液中，該緩沖液被儲貯于一個密封的加熱的小室中。
實驗方法基線測定完成后用表列化合物或用載體緩沖液(0.01%DMSO，n＝7)處理心臟，所有的心臟均分別用它們的藥物或載體處理10分鐘，此時，測定藥后心臟機能和流量，然后停止緩沖液灌注，使心臟完全局部缺血。所述局部缺血維持25分鐘，然后用未藥物處理緩沖液重新灌注心臟，重新灌注保持共計30分鐘，此時，再次測量重灌注機能和流量。
結(jié)果簡述于下表中。
大鼠心臟收縮時間(EC25)收縮時間;EC25;增加收縮時間25%的濃度;或在10μM增加收縮的時間。
權(quán)利要求
1.下式的化合物
式中R1和R7分別各自為氫，烷基，氰基，烷氧基，硝基，鹵素，羥基，鹵代烷基，芐氧基，其前提是至少R1和R7中的一個不是氫；R2是氫，羥基，
R3和R4分別各自為氫，烷基或芳烷基，或者R3和R4與它們相連的碳原子一起形成5至7元碳環(huán)；R5選自氫，烷基，鹵代烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，芳烷基，環(huán)烷基烷基，-CN，-NO2，-COR，-COOR，-CONHR，-CONR2，-CF3，S-烷基，-SO-烷基，-SO2-烷基，
鹵素，氨基，取代的氨基，0-烷基，OCF3，OCH2CF3，OCO-烷基，-OCONR-烷基，-NRCO-烷基，NRCOO-烷基和NRCONR2；上述基團中的R代表氫，烷基，鹵代烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基；R6選自氫，烷基，OH，O-烷基，氨基，取代氨基，NHCOR(其中R的定義同上)，CN和NO2；R8選自氫，烷基；R9選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；和n是1，2或3。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氯或氟;R2是反式-羥基;R3和R4都是甲基;R5是-CN或-NO2;R6是氫;R7是氫;R8是氫;和R9是氫。
3.權(quán)利要求1的化合物，具有下式結(jié)構(gòu)
式中R1是氟或氯。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中，(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-氰基苯基)胍。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中，(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-甲氧基苯基)胍。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中，(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-硝基苯基)胍。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中，(反式)-N-(4-氯苯基)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中，(反式)-N-(2-氯苯基)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中，(反式)-N-(3-氯苯基)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中，(反式)-N-(4-氟苯基)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中，(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-氟苯基)胍。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中，(3S-反式)-N-(4-氯苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中，(3S-反式)-N-(3-氯苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中，(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-(苯基甲氧基)苯基)胍。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中，(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-羥基苯基)胍。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中，(3S-反式)-N-(3，4-二氯苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中，(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-[(4-(三氟甲基)苯基)胍。
18.制備下式化合物的方法，
式中R1和R7分別各自為氫，烷基，氰基，烷氧基，硝基，鹵素，羥基，鹵代烷基，芐氧基，其前提是至少R1和R7中的一個不是氫;R2是氫，羥基，
R3和R4分別各自為氫，烷基或芳烷基，或者R3和R4與它們相連的碳原子一起形成5至7元碳環(huán);R5選自氫，烷基，鹵代烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，芳烷基，環(huán)烷基烷基，-CN，-NO2，-COR，-COOR，-CONHR，-CONR2，-CF3，S-烷基，-SO-烷基，-SO2-烷基，
鹵素，氨基，取代的氨基，O-烷基，OCF3，OCH2CF3，OCO-烷基，-OCONR-烷基，-NRCO-烷基，NRCOO-烷基和NRCONR2;上述基團中的R代表氫，烷基，鹵代烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;R6選自氫，烷基，OH，O-烷基，氨基，取代氨基，NHCOR(其中R的定義同上)，CN和NO2;R8選自氫，烷基;R9選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基;和n是1，2或3所述方法包括將下式化合物
與下式化合物
在碳化二亞胺存在下經(jīng)偶合反應。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述碳化二亞胺具有下式結(jié)構(gòu)A
式中X是鹵素;m是1或2;Ra、Rb和Rc分別為烷基、環(huán)烷基、苯基、苯烷基、環(huán)烷基烷基、或者Ra和Rb與N-原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、4-烷基-1-哌嗪基或4-苯烷基-1-哌嗪基。最優(yōu)選的碳化二亞胺是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述的碳化二亞胺是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中，(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-硝基苯基)胍。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中，(3S-反式)-N-(3-硝基苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中，(3S-反式)-N-(3-三氟甲基苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中，(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(3-甲基苯基)胍。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中，(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-甲基苯基)胍。
26.在哺乳動物遭受器官外科手術(shù)中保護器官免受局部缺血損傷的方法，所述方法包括使用器官保護量的權(quán)利要求1化合物。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述手術(shù)是心肺分流外科手術(shù)。
28.權(quán)利要求26的方法，其中所述的手術(shù)是器官移植外科手術(shù)。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述手術(shù)是心臟移植外科手術(shù)。
30.權(quán)利要求26的方法，其中將所述化合物加入所述手術(shù)使用的溶液中，以保護、防護或維持器官機能。
31.權(quán)利要求30的方法，其中將心臟保護量的所述化合物加入心臟麻痹溶液中，所述心臟麻痹溶液用于抑制、灌注、儲存和/或保護涉及心肺分流術(shù)或心臟移植術(shù)的心臟。
32.權(quán)利要求26的方法，其中將所述化合物在所述手術(shù)之前和/或期間和/或之后施用于遭受器官外科手術(shù)的哺乳動物。
33.權(quán)利要求28或29的方法，其中將所述化合物在所述器官從供給者移除之前和/或期間和/或之后施用于器官供給者。
34.包括心臟保護量的權(quán)利要求1化合物和適宜載體的心臟麻痹溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開了下式的新化合物，
文檔編號C07F9/6561GK1064272SQ92101340
公開日1992年9月9日 申請日期1992年2月27日 優(yōu)先權(quán)日1991年2月27日
發(fā)明者K·阿特瓦爾, G·J·格羅弗, K·S·金 申請人:E·R·斯奎布父子公司