專利名稱：吡咯烷羧酸衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡咯烷羧酸衍生物的制備新方法，特別是式(Ⅰ)的1-〔3-巰基-(2S)-甲基丙?；?吡咯烷-(2S)-羧酸衍生物的制備
化合物(Ⅰ)作為抑制血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶的作用已廣泛用作抗高血壓劑。制備此化合物的方法已公開于U.S.P.046889(相應(yīng)于日本專利公開(Sho)52-116457)。另外，日本專利公開(Sho)56-100760、(Sho)56-125363和(Sho)56-86152公開了包括反應(yīng)硫醇基引入劑如Na2S2O3、NH4SH或NaSH等的方法，它們是以1-〔3-鹵-甲基丙?；?吡咯烷羧酸作為起始原料的。但是上述各方法有產(chǎn)生各種副反應(yīng)的可能以及產(chǎn)率不太高的缺點(diǎn)，因此，它們并不適合于工業(yè)生產(chǎn)。
本申請(qǐng)的發(fā)明人經(jīng)對(duì)硫醇基引入劑的深入研究，發(fā)現(xiàn)了在工業(yè)上適用的方法，可得到高產(chǎn)率和高純度的所需化合物，該方法是在水溶液中用堿金屬氫氧化物作用于二硫化碳以提供硫醇基引入劑，然后用1-〔3-溴-甲基丙?；尺量┩轸人峄蚱潲}與所得到的硫醇基引入劑反應(yīng)。
更具體地說，本發(fā)明提供制備吡咯烷羧酸衍生物的新方法，該方法的特征是將二硫化碳與堿金屬氫氧化物在水溶液中反應(yīng)得到的硫醇基引入劑與1-〔3-溴-甲基丙?；尺量┩轸人徇M(jìn)行反應(yīng)，然后將所得到的中間體化合物用酸處理，再經(jīng)還原處理，得到1-〔3-巰基-甲基丙5?；尺量┩轸人?。
本發(fā)明所用的硫醇基引入劑是在水溶性有機(jī)溶劑或水溶液存在下用氫氧化鈉或氫氧化鉀之類的堿金屬氫氧化物與二硫化碳反應(yīng)得到的。此反應(yīng)劑的結(jié)構(gòu)尚未確定，但可假設(shè)它有引入硫醇基的活性。
本發(fā)明方法所采用的硫醇基引入劑是用約1.0-約8摩爾過量的堿金屬氫氧化物/1摩爾二硫化碳進(jìn)行反應(yīng)的，反應(yīng)的進(jìn)行是將堿金屬氫氧化物先溶于水溶液，向其中加入二硫化碳，然后在攪拌下于15°-10℃的溫度加熱反應(yīng)溶液。反應(yīng)時(shí)間取決于加熱溫度，通常是0.1-48小時(shí)，如反應(yīng)后有未反應(yīng)的二硫化碳存留，可用分餾或濃縮加以利用。從工業(yè)的觀點(diǎn)發(fā)出，可以原水層作為反應(yīng)劑。
為制備目的化合物(Ⅰ)，可以用式(Ⅱ)的1-〔3-溴-(2S)-甲基丙?；尺量┩?(2S)-羧酸作為1-〔3-溴-甲基丙?；尺量┩轸人?。
溴代衍生物和硫醇基引入劑是以化學(xué)計(jì)量的摩爾數(shù)進(jìn)行反應(yīng)的，但反應(yīng)最好以過量的硫醇引入劑進(jìn)行。反應(yīng)的進(jìn)行是先溶解溴代衍生物，再于攪拌下加入硫醇引入劑。反應(yīng)溫度最好是約0-100℃。反應(yīng)時(shí)間取決于反應(yīng)溫度等，但通常是在0.5-48小時(shí)的范圍內(nèi)。
反應(yīng)完全后，將反應(yīng)溶液進(jìn)行后處理，后處理主要是酸處理和還原處理，具體方法是用水不溶性有機(jī)溶劑如二氯甲烷、氯仿等洗滌反應(yīng)溶液，再將水層進(jìn)行酸處理。
酸處理是用有機(jī)或無機(jī)酸在pH0.1-4.0的條件下對(duì)水層進(jìn)行水解。然后將酸處理溶液進(jìn)行鹽析，再用水不溶性溶劑提取，從提取物中分離出溶劑。分離后得到的中間化合物進(jìn)行還原處理。還原的酸處理溶液可以用原溶液，但最好進(jìn)行上述的提取過程，以增加其純度。進(jìn)行還原處理是用通常的還原劑，如鋅粉、無機(jī)酸等，也可在常壓下用氫進(jìn)行還原。還原處理后，產(chǎn)品經(jīng)提取并用常規(guī)方法干燥溶劑，再除去溶劑。殘余物用乙酸乙酯和正己烷進(jìn)行結(jié)晶。水溶劑也是可以使用的?；谄浼兌?，可得到產(chǎn)率大于90%的高產(chǎn)率的所需化合物。由于本發(fā)明方法使用便宜的原料可得到高產(chǎn)率的所需化合物，因而此方法在工業(yè)上是非常有用的，而且是經(jīng)濟(jì)的。
下面的實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但并非對(duì)本發(fā)明的范圍加以限制。
實(shí)例1(a)硫醇基引入劑的制備將105g二硫化碳加入58.13g氫氧化鈉于700ml蒸餾水中的溶液，于40-50℃的溫度間將此溶液攪拌4小時(shí)，然后冷至室溫。去除水層后，得到硫醇基引入劑。
(b)1-〔3-巰基-(2S)-甲基丙?；尺量┩?(2S)-羧酸的制備。
將16.3g水合1-〔3-溴-(2S)-甲基丙?；尺量┩?(2S)-羧酸加入32ml蒸餾水中。向其中加入2.45g氫氧化鈉于13.3ml蒸餾水中的溶液。然后在低于10℃的溫度下加入硫醇基引入劑(a)，于85℃下攪拌5小時(shí)，冷卻至室溫。以60ml二氯甲烷洗滌反應(yīng)混合物，冷卻至5℃以下，用17.5%HCl將pH值調(diào)至1.0，攪拌22小時(shí)，以600ml二氯甲烷提取3次，減壓濃縮。此后，加入164g 1N H2SO4和1.07g鋅粉并攪拌過夜。加入32g氯化鈉，以60ml二氯甲烷提取3次，用無水硫酸鈉干燥，硅藻土過濾，濃縮，在乙酸乙酯和正己烷中重結(jié)晶，得到晶體11.82g(產(chǎn)率94.11%)。
〔α〕25D-127.7°熔點(diǎn)103-105℃HPLC96.74%實(shí)例2(a)硫醇基引入劑的制備按實(shí)例1所述步驟制取硫醇基引入劑，但使用11.85g氫氧化鈉、100ml蒸餾水和15g二硫化碳。
(b)1-〔3-巰基-(2S)-甲基丙?；尺量┩?(2S)-羧酸的制備。
按實(shí)例1所述步驟，但使用70g氯化鈉，制得晶體11.61g(產(chǎn)率92.45%)。
〔α〕25D-126.2°熔點(diǎn)103-105℃HPLC97.56%實(shí)例3(a)硫醇基引入劑的制備將30.9g氫氧化鈉溶于200ml蒸餾水中，向其中加入43g二硫化碳。此反應(yīng)溶液在40-45℃的溫度間攪拌5小時(shí)，然后冷卻至室溫。以分液漏斗分出水層制取硫醇基引入劑。
(b)1-〔3-巰基-(2S)-甲基丙?；尺量┩?(2S)-羧酸的制備。
將32ml蒸餾水加入16.3g水合1-〔3-溴-(2S)-甲基丙?；尺量┩?(2S)-羧酸，再加入2.45g氫氧化鈉于13.3ml蒸餾水中的溶液，冷卻至10℃以下。然后加入硫醇基引入劑(a)，放置過夜。反應(yīng)混合物用60ml二氯甲烷洗滌，用17.5%HCl將pH值調(diào)至1.0，攪拌22小時(shí)。加入300g氯化鈉，用60ml二氯甲烷提取3次，減壓濃縮。然后加入168g 1N H2SO4和1.5g鋅粉，攪拌5小時(shí)。繼續(xù)加入35g氯化鈉，使之溶解，用60ml二氯甲烷提取3次，減壓濃縮，用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶。濾出沉淀，干燥，得到白色晶體11.96g(產(chǎn)率95.22%)。
〔α〕25D-128°熔點(diǎn)103-105℃HPLC98.0%實(shí)例4(a)硫醇基引入劑的制備將129g二硫化碳加入71.1g氫氧化鈉于600ml蒸餾水中的溶液，此溶液在40-50℃間保持5小時(shí)。冷卻至室溫。用分液漏斗分出水層，制得硫醇基引入劑。
(b)1-〔3-巰基-(2S)-甲基丙?；尺量┩?(2S)-羧酸的制備。
將100ml蒸餾水加入48.9g水合1-〔3-溴-(2S)-甲基丙?；尺量┩?(2S)-羧酸，再加入7.36g氫氧化鈉于40ml蒸餾水中的溶液，冷卻至10℃。加入硫醇基引入劑，于室溫下保持過夜。用200ml二氯甲烷洗滌，以17.5%HCl將pH值調(diào)至1.0，攪拌2小時(shí)，再于其中溶解900g氯化鈉。用200ml二氯甲烷提取反應(yīng)混合物3次，減壓濃縮。然后加入500ml 1N H2SO4和4.5g鋅粉，攪拌，在其中溶解105g氯化鈉。殘余物用200ml二氯甲烷提取3次，濃縮，用乙酸乙酯和正己烷結(jié)晶，過濾，干燥，得到白色晶體35.91g(產(chǎn)率95.29%)。
〔α〕25D-128.3°熔點(diǎn)104-106℃HPLC98.88%實(shí)例5(a)硫醇基引入劑的制備將8.8g氫氧化鈉加入75ml蒸餾水中，再加入11.5g二硫化碳，回流加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，分離除去剩余的二硫化碳。
(b)1-〔3-巰基-(2S)-甲基丙?；尺量┩?(2S)-羧酸的制備。
將3.0g氫氧化鈉溶于70ml蒸餾水，再加入20g水合1-〔3-溴-(2S)-甲基丙?；尺拎ね?(2S)-羧酸并與硫醇基引入劑(a)進(jìn)行反應(yīng)。在40-50℃間進(jìn)行攪拌一天以后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷洗滌。用濃鹽酸水解后，加入1.0g鋅粉使其還原。此后再加入30g氫氧化鈉，用80ml二氯甲烷提取3次，以硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。剩余物在乙酸乙酯和正己烷中結(jié)晶，得到所需要的化合物，其產(chǎn)率與實(shí)例1中者相似。
權(quán)利要求
1.制備式(Ⅰ)吡咯烷羧酸衍生物的新方法，
其特征在于將二硫化碳與堿金屬氫氧化物在水溶液中反應(yīng)得到的硫醇基引入劑與式(Ⅱ)的1-[3-溴-(2S)-甲基丙?；鵠吡咯烷-(2S)-羧酸進(jìn)行反應(yīng)，
然后將得到的中間體化合物進(jìn)行酸處理和還原處理，得到1-[3-巰基-(2S)-甲基丙?；鵠吡咯烷-(2S)-羧酸(Ⅰ)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中堿金屬氫氧化物是氫氧化鈉、氫氧化鉀之類的強(qiáng)堿。
3.權(quán)利要求1的方法，其中硫醇基引入劑制備反應(yīng)的溫度為15℃-100℃之間。
全文摘要
制備式(I)吡咯烷羧酸衍生物的新方法，其特征是將二硫化碳與堿金屬氫氧化物在水溶液中反應(yīng)得到的硫醇基引入劑與式(II)的1-[3-溴-(2S)-甲基丙?；鵠吡咯烷-(2S)-羧酸進(jìn)行反應(yīng)，再將得到的中間體進(jìn)行酸處理和還原處理，便可得到1-[3-巰基-(2S)-甲基丙?；鵠吡咯烷-(2S)-羧酸(I)。
文檔編號(hào)C07D207/16GK1072175SQ9210124
公開日1993年5月19日 申請(qǐng)日期1992年2月28日 優(yōu)先權(quán)日1991年11月7日
發(fā)明者白宇玄, 金知漢, 李在享, 李在承, 金敬珍 申請(qǐng)人:保寧制藥株式會(huì)社