專利名稱：：哌啶gpcr激動(dòng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)激動(dòng)劑。具體而言，本發(fā)明涉及可用于治療肥胖癥(例如作為飽腹感的調(diào)節(jié)劑)、代謝綜合征和糖尿病的GPCR激動(dòng)劑。
背景技術(shù)：
：肥胖癥以相對(duì)于身體尺寸過(guò)多的脂肪組織量為特征。臨床上體脂肪量由體重指數(shù)(BMI;體重(kg)/身高(m)"或者腰圍評(píng)價(jià)。當(dāng)個(gè)體的BMI高于30，并且具有已證實(shí)的超重的醫(yī)學(xué)后果時(shí)，其被認(rèn)為是肥胖的。體重增加，特別是由腹部脂肪引起的體重增加，與糖尿病、高血壓、心臟病及許多其它健康并發(fā)癥例如關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)、膽囊疾病、肌肉和呼吸問(wèn)題、背部疼痛甚至某些癌癥的患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，這已是一段時(shí)間以來(lái)被公認(rèn)的醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)。治療肥胖癥的藥理學(xué)方法主要與通過(guò)改變能量攝入和消耗之間的平衡來(lái)減少脂肪量有關(guān)。許多研究已明確地證實(shí)肥胖癥與涉及調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)(homeostasis)的腦回路(braincircuitry)之間的聯(lián)系。直接和間接的證據(jù)表明，除了許多神經(jīng)肽途徑(例如神經(jīng)肽Y和黑皮質(zhì)素)之外，能量的攝入和消耗的中央控制還涉及5-羥色胺能途徑、多巴胺能途徑、腎上腺素能途徑、膽堿能途徑、內(nèi)源性大麻素途徑、阿片類途徑和組胺能途徑。下丘腦中樞也能夠感受到涉及維持體重和肥胖程度的外周激素例如胰島素和痩蛋白，以及源于脂肪組織的肽。針對(duì)與胰島素依賴性I型糖尿病和非胰島素依賴性II型糖尿病相關(guān)的病理生理學(xué)的藥物具有許多潛在的副作用，并且不足以解決很大部分患者的血脂異常(dyslipidaemia)和高血糖。治療經(jīng)常集中于患者個(gè)體的需要，利用飲食、鍛煉、降血糖藥和胰島素治療，但仍持續(xù)需要新的抗糖尿病藥，特別是耐受性更好且副作用更少的抗糖尿病藥。相似地，代謝綜合征(綜合征x)使人處于罹患冠狀動(dòng)脈疾病的高風(fēng)險(xiǎn)中，并且以一系列風(fēng)險(xiǎn)因素為特征，所述風(fēng)險(xiǎn)因素包括向心性肥胖(腹部部位過(guò)量的脂肪組織)、葡萄糖耐受不良、高甘油三脂和低HDL膽固醇，以及高血壓。已證實(shí)心肌缺血和微血管疾病是與未治療的或控制不良的代謝綜合征相關(guān)的病態(tài)。持續(xù)需要新的抗肥胖癥藥和抗糖尿病藥，特別是耐受性好且副作用少的藥劑。GPR119(先前被稱為GPR116)是在WO00/50562中被認(rèn)為是SNORF25的GPCR，所述文獻(xiàn)中既公開(kāi)了人類受體也公開(kāi)了大鼠的受體，US6,468,756還公開(kāi)了小鼠受體(檢索號(hào)AAN95194(人類)、AAN95195(大鼠)和ANN95196(小鼠》。在人類中，GPR119在胰腺、小腸、結(jié)腸和脂肪組織中表達(dá)。人類GPR119受體的表達(dá)特征表明其作為用于治療肥胖癥和糖尿病的耙的潛在用途。國(guó)際專利申請(qǐng)WO2005/061489、WO2006/070208、WO2006/067531和WO2006/067532公開(kāi)了作為GPR119受體激動(dòng)劑的雜環(huán)衍生物。國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/GB2006/050176、PCT/GB2006/050177、PCT/GB2006/050178和PCT/GB2006/050182(在本發(fā)明優(yōu)先權(quán)日之后公布)公開(kāi)了其他的GPR119受體激動(dòng)劑。本發(fā)明涉及GPR119的激動(dòng)劑，所述激動(dòng)劑可用于治療肥胖癥(例如作為飽腹感的次要調(diào)節(jié)劑)、代謝綜合征、和糖尿病。
發(fā)明內(nèi)容式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或其藥學(xué)可接受的鹽是GPR119的激動(dòng)劑，且可用于肥胖癥和糖尿病的預(yù)防性治療或治療性治療。具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及式(I)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽其中X和Y之一是O，并且另一個(gè)是N;R1是-CH2隱S。2R5;W是氫、鹵素或者甲基；rs是氫或者甲基；r4是C2.5烷基；和R5是Cw院基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，X是O，而在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y是R1優(yōu)選為-CH2-S02CH3。W優(yōu)選為氫、氟代或者甲基，更優(yōu)選為氟代。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，W是氫，而在另一個(gè)實(shí)施方案中，W是甲基。當(dāng)W是甲基時(shí)，由此產(chǎn)生的立構(gòu)中心優(yōu)選具有("-構(gòu)型。R"優(yōu)選為<:3.4垸基，特別是正丙基、異丙基，或者叔丁基，更優(yōu)選為C3烷基，特別是異丙基。對(duì)于各變量，雖然已概括地分別將各變量的優(yōu)選基團(tuán)列于上文中，本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括其中式(I)的若干變量或者各變量選自各變量的優(yōu)選的、更優(yōu)選的或具體列出的基團(tuán)的那些化合物。因此，本發(fā)明意圖包括優(yōu)選的、更優(yōu)選的和具體列出的基團(tuán)的所有組合。可以提及的本發(fā)明的具體化合物是包括在實(shí)施例中的那些化合物及其藥學(xué)可接受的鹽。除非另外說(shuō)明，否則本文中使用的"烷基"意指直鏈的碳鏈或支鏈的碳鏈或其組合。烷基基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基和戊基。術(shù)語(yǔ)"鹵代"包括氟、氯、溴和碘原子，特別是氟或氯，尤其是氟。本文中所述的化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，并且可能由此產(chǎn)生非對(duì)映異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這樣的可能的非對(duì)映異構(gòu)體以及它們的外消旋混合物、它們的基本上純的已拆分的對(duì)映體、所有可能的幾何異構(gòu)體、和它們的藥學(xué)可接受的鹽。上式(I)在某些位置上未顯示確定的立體化學(xué)。本發(fā)明包括式(I)的所有立體異構(gòu)體及其藥學(xué)可接受的鹽。此外，也包括立體異構(gòu)體的混合物以及單獨(dú)的特定的立體異構(gòu)體。在用于制備這樣的化合物的合成步驟的方法中，或者在使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的外消旋作用或差向異構(gòu)作用中，這樣的方法的產(chǎn)物可能是立體異構(gòu)體的混合物。當(dāng)式(I)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽以溶劑合物或者多晶型物的形式存在時(shí)，本發(fā)明包括任何可能的溶劑合物和多晶型物。只要溶劑是藥學(xué)可接受的，形成溶劑合物的溶劑類型就不受特別限制。例如，可以使用水、乙醇、丙醇、丙酮等。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)可接受的鹽"是指由藥學(xué)可接受的無(wú)毒性酸制備的鹽，所述酸包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸。這樣的酸包括例如，鹽酸、甲磺酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸等。因?yàn)轭A(yù)期將式(I)的化合物用于藥物應(yīng)用，因此優(yōu)選將其以基本上純的形式提供，例如至少60%純度，更適當(dāng)?shù)刂辽?5%純度，特別是至少98%純度(％是以重量計(jì)的重量比)?？梢园凑找韵滤鲋苽涫?I)的化合物。PG表示保護(hù)基，G是如上定義的取代的噁二唑，并且R1、R2、RS和R"也如上定義。其中PG是適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基的式(II)的化合物可以容易地從己知化合物制備(方案1)。例如，以前已報(bào)導(dǎo)了其中PG是Boc的化合物(II)的乙酯(美國(guó)專利6,518,423)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下的氫化會(huì)產(chǎn)生式(m)的外消旋化合物。在適當(dāng)條件下的烯烴的手性還原，例如在手性催化劑存在下的氫化，產(chǎn)生高度異構(gòu)體過(guò)量的式(III)的化合物。適當(dāng)?shù)拇呋瘎┑膶?shí)例是[Rh(降冰片二烯)2]BF4和(5>1-[(外2-(二叔丁基膦基)二茂鐵基]-乙基雙(2-甲基苯基)膦。然后可以通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)條件下(例如在適當(dāng)溶劑如THF中的硼烷)還原式(ni)的羧酸而得到式(IV)的化合物。然后在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下脫去保護(hù)基。方案l其中R3=H的式(V)的化合物是已知的化合物(方案2，Siegel，M.G.等，7Wra/iec/ra"1999,55，11619-11639)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下可以從式(V)的化合物制備式(VII)的化合物。例如，用溴化氰處理式(V)的化合物，隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件下使所得的氰胺(VI)和式(IX)的化合物縮合而得到其中X是O的式(vn)的化合物。式(ix)的化合物是可商購(gòu)的或者可使用公知的技術(shù)從相應(yīng)的羧酸容易地制備而得?？蛇x地，可以通過(guò)將式(VI)的化合物與羥胺一起加熱以得到式(vm)的N-羥基胍，其可以在適當(dāng)?shù)臈l件下與式(x)的羧酸縮合從而合成其中Y是O的區(qū)域異構(gòu)的噁二唑。式(X)的酸是可商購(gòu)的。方案2如方案3中所示，也可以通過(guò)胺(V)和式(XI)的噁二哇氯化物縮合制備式(VII)的化合物(Buscemi，S,等，JGS尸er/b"/:Og.awc/歷oorg.Oiem.,1988,1313禾卩Adembri,G，等，JCS尸erA:/"朋dC7^m.,1981，1703)。9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式(XII)的化合物的合成以前已有報(bào)導(dǎo)(其中R2=H,Kaiser，K.等，/CTz柳.，1977,20，687;R2=F，Svensson，A.等，7WraW謂丄饑1998,39,7193;R2=Cl,Matysiak，S.等，」cto，1998，W，1545;R2=Me,WO91/18858)。其中R2=H的式(XII)的化合物是可商購(gòu)的。在制備酯的標(biāo)準(zhǔn)條件下形成式(XIII)的化合物。例如，通過(guò)用W-溴代琥珀酰亞胺處理式(XIII)的芐醇，形成離去基團(tuán)，隨后用可實(shí)現(xiàn)伴隨的酯裂解(cleavage)的適當(dāng)?shù)挠H核試劑例如甲硫醇鈉置換所得的溴化物，得到式(XIV)的化合物。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，可以例如用mCPBA將式(XIV)的化合物氧化成式(XV)的化合物(方案4)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>如方案5所示，可以使用三信條件，通過(guò)式(XV)和式(VII)的化合物的結(jié)合制備式(I)的化合物。例如，在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF中，在0。C和室溫之間，使式(XV)和式(VII)的化合物結(jié)合，隨后加入三苯基膦和偶氮二羧酸二異丙酯而得到預(yù)期的式(I)的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>可以通過(guò)類似于以上所述的那些方法的方法或者通過(guò)本身已知的方法制備式(I)的其它化合物。在實(shí)施例中可以找到制備式(I)的化合物的進(jìn)一步的細(xì)節(jié)。可以單獨(dú)地制備式(I)的化合物或者以包含至少2個(gè)例如5-1000個(gè)式(I)的化合物，更優(yōu)選包含10-100個(gè)式(I)的化合物的化合物庫(kù)的形式制備式(I)的化合物。可以使用溶液或固相化學(xué)，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，通過(guò)組合式的"分配和混合(splitandmix)"方法或者通過(guò)多重平行合成來(lái)制備化合物庫(kù)。在合成式(I)的化合物的過(guò)程中，可以保護(hù)中間體化合物中的不穩(wěn)定官能團(tuán)，例如羥基、羧基和氨基基團(tuán)。可以在式(I)的化合物的合成中的任何階段除去保護(hù)基團(tuán)，或者保護(hù)基團(tuán)可以存在于最終的式(I)的化合物中。例如在ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,T.W.Greene禾卩P.G.M."Wuts，(1991)Wiley-Interscience,NewYork,第二版中給出了可以保護(hù)各種不穩(wěn)定官能團(tuán)的方法以及使所得被保護(hù)的衍生物斷裂的方法的全面論述。任何新中間體，例如上文中定義的那些新中間體，可能用于合成式(I)的化合物，并因此也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，例如式(VII)和(XV)的化合物，或其鹽或被保護(hù)的衍生物。如上所述，式(I)的化合物可用作GPR119激動(dòng)劑，例如用于肥胖癥和糖尿病的治療和/或預(yù)防。為此用途，通常以藥物組合物的形式給藥式(I)的化合物。本發(fā)明還提供用作藥物的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明還提供包含式(I)的化合物和藥學(xué)可接受的載體的組合的藥物組合物。優(yōu)選地，所述組合物包含藥學(xué)可接受的載體和無(wú)毒性的治療有效量的式(I)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽。此外，本發(fā)明還提供用于治療疾病的藥物組合物，其通過(guò)調(diào)節(jié)GPR119從而(例如通過(guò)調(diào)節(jié)飽腹感)預(yù)防性或治療性地治療肥胖癥，或者其用于治療糖尿病，所述組合物包含藥學(xué)可接受的載體和無(wú)毒性的治療有效量的式(I)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽。所述藥物組合物可以任選地包含其它治療成分或者佐劑。所述組合物包括適用于口服、直腸、局部和腸胃外(包括皮下、肌肉內(nèi)和靜脈)給藥的組合物，但是在任何給定的情況下，最適宜的途徑取決于給藥活性成分的具體主體以及疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性。所述藥物組合物可以方便地以單位劑量的形式存在，并且可以按照藥學(xué)領(lǐng)域公知的任何方法制備。實(shí)際上，按照常規(guī)的藥物混合(pharmaceuticalcompounding)技術(shù)，式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽可以在均質(zhì)混合物中作為活性成分與藥用載體組合。所述載體可以采取各種形式，這取決于預(yù)期的給藥劑型，例如口服或腸胃外給藥(包括靜脈給藥)。因此，所述藥物組合物可以以適宜于口服給藥的分離的單位例如膠囊劑、扁囊劑或片劑的形式存在，其各自包含預(yù)定量的活性成分。此外，所述組合物可以以散劑、顆粒劑、溶液劑、含水液體中的混懸劑、非水液體劑、水包油乳劑，或者油包水液體乳劑的形式存在。除了上文提出的常見(jiàn)劑型以外，也可以通過(guò)控釋方法和/或遞送裝置給藥式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。可以通過(guò)藥學(xué)的任何方法制備所述組合物。一般而言，這樣的方法包括將活性成分與構(gòu)成一種或多種必要成分的載體組合的步驟。通常通過(guò)均勻地和均質(zhì)地使活性成分與液體載體或者細(xì)微的固體載體或者此二者混合來(lái)制備所述組合物。然后可以方便地將產(chǎn)物成型成預(yù)期的外觀。藥物組合物中也可以包含式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和一種或多種其它治療活性化合物的組合。使用的藥用載體可以是例如固體、液體或氣體。固體載體的實(shí)例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹(shù)膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實(shí)例是糖槳、花生油、橄欖油和水。氣體載體的實(shí)例包括二氧化碳和氮?dú)?。在制備用于口服劑型的組合物時(shí)，可以使用任何合適的藥學(xué)介質(zhì)。例如水、二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等可以用以形成口服液體制劑例如混懸劑、酏劑和溶液劑；而載體例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等可以用于形成口服固體制劑例如散劑、膠囊劑和片劑。因?yàn)槠瑒┖湍z囊劑易于給藥，因此它們是優(yōu)選的使用固體藥物載體的口服劑量單位。任選地，可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的水或非水技術(shù)將片劑包衣?？梢酝ㄟ^(guò)壓制或模制制備包含本發(fā)明所述組合物的片劑，任選地使用一種或多種輔助成分或佐劑?？梢酝ㄟ^(guò)在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中將自由流動(dòng)形式的活性成分例如粉末或顆粒壓制來(lái)制備壓制片劑，其中活性成分任選地與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合?？梢酝ㄟ^(guò)在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中將用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉狀化合物的混合物成模來(lái)制備模制片劑。各片劑優(yōu)選包含約0.05mg至約5g的活性成分，并且各扁囊劑或膠囊劑優(yōu)選包含約0.05mg至約5g的活性成分。例如，意圖向人類口服給藥的制劑可以包含約0.5mg至約5g的活性劑，其與適量的載體物質(zhì)混合，所述載體物質(zhì)可占組合物總量的約5%至約95%。單位劑型通常包含約lmg至約2g的活性成分，典型地包含25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或者1000mg活性成分。適用于腸胃外給藥的本發(fā)明的藥物組合物可以制備成活性化合物在水中的溶液劑或混懸劑?？梢园m合的表面活性劑例如羥基丙基纖維素。也可以在甘油、液體聚乙二醇和它們?cè)谟椭械幕旌衔镏兄苽浞稚Ⅲw。此外，可以包含防腐劑以預(yù)防微生物的有害生長(zhǎng)。適合于注射應(yīng)用的本發(fā)明的藥物組合物包括無(wú)菌的水溶液劑或分散劑。此外，所述組合物可以為用于臨時(shí)配制這樣的無(wú)菌可注射溶液劑或分散劑的無(wú)菌散劑的形式。在一切情況下，最終的可注射劑型必須是無(wú)菌的并且必須是有效流動(dòng)的，以易于注射。在制備和貯存條件下，所述藥物組合物必須是穩(wěn)定的；因此，優(yōu)選應(yīng)使其保藏時(shí)免受微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、植物油及它們的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。本發(fā)明的組合物可以采用適用于局部應(yīng)用的形式，例如氣霧劑、乳膏劑、軟膏劑、洗劑、撲粉等。此外，所述組合物可以采用適用于透皮給藥裝置的形式?？梢越?jīng)由常規(guī)的加工方法，使用式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽制備這些制劑。例如通過(guò)將親水性物質(zhì)和水連同約5重量％至約10重量％的所述化合物混合而產(chǎn)生具有期望的稠度的乳膏或軟膏，由此制備乳膏劑或軟膏劑。本發(fā)明的藥物組合物可以是適用于直腸給藥的形式，其中載體是固體。優(yōu)選所述混合物形成單位劑量栓劑。適合的載體包括可可脂和本領(lǐng)域中常用的其它物質(zhì)。可以通過(guò)首先將所述組合物與軟化的或熔化的載體混合，隨后通過(guò)在模具中冷卻并成型來(lái)方便地形成所述栓劑。除了上述的載體成分外，上述藥物制劑還可以任選地包括一種或多種其他載體成分例如稀釋劑、緩沖劑、調(diào)味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。此外，可以包含其它佐劑以使所述制劑與預(yù)期的接受者的血液等滲。包含式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的組合物也可以制備成散劑或液體濃縮劑(liquidconcentrate)的形式。通常，每日約0.01mg/kg至約150mg/kg體重的劑量水平可有效地治療上述病癥，或者可選地每位患者每日劑量水平為約0.5mg至約7g。例如，通過(guò)每千克體重每日給藥約0.01至50mg的所述化合物，或可選地每位患者每日約0.5mg至約3.5g，可以有效地治療肥胖癥。然而，應(yīng)理解針對(duì)任何具體患者的特定劑量水平取決于各種因素，包括年齡、體重、整體健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排泄速度、藥物組合和受治療的具體疾病的嚴(yán)重性。式(I)的化合物可以用于治療GPR119在其中起作用的疾病或病癥。因此本發(fā)明還提供用于治療GPR119在其中起作用的疾病或病癥的方法，該方法包括將有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽給藥至有此需要的對(duì)象的步驟。GPR119在其中起作用的疾病或病癥包括肥胖癥和糖尿病。在本申請(qǐng)的上下文中，肥胖癥治療意圖包括治療疾病或病癥例如肥胖癥和其它與食物攝取過(guò)度相關(guān)的飲食性疾病，例如通過(guò)降低食欲和體重、維持體重減輕并且預(yù)防反彈和糖尿病(包括I型和II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗和糖尿病并發(fā)癥例如神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病、白內(nèi)障、心血管并發(fā)癥和血脂異常)實(shí)現(xiàn)治療。并且治療對(duì)攝取的脂肪異常敏感而導(dǎo)致功能性消化不良的患者。本發(fā)明的化合物也可以用于治療代謝疾病例如代謝綜合征(綜合征x)、葡萄糖耐受不良、高脂血癥、高甘油三脂血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平和高血壓。對(duì)于治療上文提及的疾病而言，與通過(guò)不同機(jī)制發(fā)揮作用的化合物相比，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出的優(yōu)勢(shì)在于它們可以保護(hù)P-細(xì)胞、增加cAMP和胰島素分泌并且還減緩胃排空。本發(fā)明的化合物也可以用于治療以低骨量為特征的病癥例如骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牙周病、牙槽骨丟失、截骨術(shù)骨丟失、兒童特發(fā)性骨丟失、佩吉特病、轉(zhuǎn)移癌造成的骨丟失、溶骨性病變、脊椎彎曲和身高降低。本發(fā)明還提供了調(diào)節(jié)飽腹感的方法，該方法包括將有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽給藥至有此需要的對(duì)象的步驟。本發(fā)明還提供了用于治療肥胖癥的方法，該方法包括將有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽給藥至有此需要的對(duì)象的步驟。本發(fā)明還提供了用于治療糖尿病(包括I型和II型糖尿病，特別是II型糖尿病)的方法，該方法包括將有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽給藥至有此需要的患者的步驟。本發(fā)明還提供了用于治療代謝綜合征(綜合征X)、葡萄糖耐受不良、高脂血癥、高甘油三脂血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平或者高血壓的方法，所述方法包括將有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽給藥至有此需要的患者的步驟。本發(fā)明還提供了用于治療如上文定義的病癥的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明還提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療如上文定義的病癥的藥物中的應(yīng)用。在本發(fā)明的方法中，術(shù)語(yǔ)"治療"包括治療性治療和預(yù)防性治療。與已知的GPR119激動(dòng)劑相比，式(I)的化合物可以顯示出有利的性質(zhì)，例如，這些化合物可以顯示出改善的效力、半衰期或穩(wěn)定性，或者改善的溶解度(由此改善吸收性質(zhì)和生物利用度)，或者對(duì)于用作藥物的化合物有利的其它性質(zhì)。式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽可以單獨(dú)地給藥，或者與一種或多種其它治療活性的化合物組合給藥。其它治療活性的化合物可以用于治療與式(I)的化合物所治療的疾病或病癥相同或不同的疾病或病癥。可以同時(shí)地、依次地或者分別地給藥所述治療活性的化合物?？梢詫⑹?I)的化合物與用于治療肥胖癥和/或糖尿病的其它活性化合物一起給藥，所述其他活性化合物為例如胰島素和胰島素類似物、胃脂肪酶抑制劑、胰脂肪酶抑制劑、磺酰脲和類似物、雙胍、a2激動(dòng)劑、格列酮類、PPAR-Y激動(dòng)劑、混合型PPAR-a/Y激動(dòng)劑、RXR激動(dòng)劑、脂肪酸氧化抑制劑、a-葡萄糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、GLP-1激動(dòng)劑例如GLP-1類似物和模擬物、P-激動(dòng)劑、磷酸二酯酶抑制劑、降脂藥、糖原磷酸化酶抑制劑、抗肥胖癥藥例如胰脂肪酶抑制劑、MCH-1拮抗劑和CB-1拮抗劑(或者反向激動(dòng)劑)、胰島淀粉樣多肽拮抗劑、脂氧合酶抑制劑、生長(zhǎng)抑素(somostatin)類似物、葡糖激酶激活劑、胰高血糖素拮抗劑、胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激動(dòng)劑、PTP1B抑制劑、糖異生抑制劑、抗解脂劑(antilypoliticagent)、GSK抑制劑、甘丙肽受體激動(dòng)劑、食欲抑制劑、CCK受體激動(dòng)劑、痩蛋白、5-羥色胺能/多巴胺能抗肥胖癥藥、重?cái)z取抑制劑例如西布曲明、CRF拮抗劑、CRF結(jié)合蛋白、擬甲狀腺素化合物、醛糖還原酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑、NHE-1抑制劑或者山梨糖醇脫氫酶抑制劑。本發(fā)明的另一方面涉及組合治療，其包括給藥式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和至少一種其它的抗肥胖癥藥。本發(fā)明還提供用于治療哺乳動(dòng)物例如人類中的肥胖癥的方法，該方法包括將有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和其他抗肥胖癥藥給藥至有此需要的哺乳動(dòng)物。本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和其他抗肥胖癥藥用于治療肥胖癥的應(yīng)用。本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于與其他抗肥胖癥藥組合而治療肥胖癥的藥物中的應(yīng)用。式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽可以和其他抗肥胖癥藥共同給藥，或者依次地給藥或分別地給藥。16共同給藥包括給藥包含式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和其它抗肥胖癥藥兩者的制劑，或者同時(shí)地或分別地給藥各藥物的不同制劑。當(dāng)式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及其它抗肥胖癥藥的藥理學(xué)特性容許時(shí)，可以優(yōu)選將此兩種藥物共同給藥。本發(fā)明還提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、及其他抗肥胖癥藥在制備用于治療肥胖癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了包含式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、和其他抗肥胖癥藥以及藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明還包括這樣的組合物在上文所述方法中的應(yīng)用。GPR119激動(dòng)劑與發(fā)揮核心作用的抗肥胖癥藥的組合特別有用。用于如本發(fā)明此方面的組合治療中的其它抗肥胖癥藥優(yōu)選為CB-1調(diào)節(jié)劑，例如CB-1拮抗劑或者反向激動(dòng)劑。CB-1調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括SR141716(利莫那班)禾卩SLV-319((45)-(-)-3-(4-氯苯基)-iV-甲基-A4(4-氯苯基)磺?；鵠-4-苯基-4，5-二氫-lH-吡唑-l-甲酰胺)；以及在EP576357、EP656354、WO03/018060、wo03/020217、wo03/020314、WO03/026647、wo03/026648、wo03/027076、wo03/040105、WO03/051850、wo03/051851、wo03/053431、wo03/063781、WO03/075660、wo03/077847、wo03/078413、wo03/082190、WO03/082191、wo03/082833、wo03/084930、wo03/084943、WO03/086288、wo03/087037、wo03/088968、wo04/012671、WO04/013120、wo04/026301、wo04/029204、wo04/034968、WO04/035566、wo04/037823、wo04/052864、wo04/058145、WO04/058255、wo04/060870、wo04/060888、wo04/069837、WO04/069837、wo04/072076、WOi04/072077、WO04/078261和wo04/108728，以及其中引用的文獻(xiàn)中公開(kāi)的那些化合物。已提出GPR119在其中發(fā)揮作用的其它疾病或病癥包括在WO00/50562和US6，468，756中所述的那些疾病或病癥，例如心血管疾病、高血壓、呼吸疾病、妊娠異常、胃腸疾病、免疫疾病、肌肉骨骼疾病、抑郁癥、恐怖癥、焦慮癥、情感障礙和阿爾茨海默癥。通過(guò)引用將所有的出版物并入本文中，包括但不局限于在本說(shuō)明書(shū)中引用的專利和專利申請(qǐng)，如同通過(guò)引用將各單獨(dú)的出版物具體地并分別地全部并入本文中?，F(xiàn)將通過(guò)描述以下用于說(shuō)明目的的實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，并且不應(yīng)將其理解為是對(duì)本發(fā)明的范圍的限制。實(shí)施例物質(zhì)和方法除非另外具體說(shuō)明，否則在Si02(40-63目)上進(jìn)行柱色譜。按照如下方法得到LCMS數(shù)據(jù)Atlantis3〃ds柱(3.0x20.0mm,流速=0.85mL/min)，用含有0.1%HC02H的H20-CH3CN溶液在6min內(nèi)洗脫，用UV在220nm下檢測(cè)。梯度信息0.(M).3min100%H20;0.3~4.25min:隨時(shí)間遞增至10%H20—90%CH3CN;4.254.4min:隨時(shí)間遞增至100%CH3CN;4.4-4.9min:保持在100%CH3CN;4.9—6.0min:回復(fù)至100%H20。使用電噴霧電離源，在正(ES+)或者負(fù)(ES—)離子模式中得到質(zhì)譜?？s寫和首字母縮略詞Ac:乙?；?-Bu:正丁基；^Bu:叔丁基；DIAD:偶氮二羧酸二異丙酯；DIPEA:iV，iV-二異丙基乙胺；DMF:二甲基甲酰胺；EDCI:l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；Et:乙基；h:小時(shí)；HOBt:l-羥基苯并三唑；IH:異己烷；mCPBA:3-氯過(guò)氧苯甲酸；Me:甲基；NBS:W-溴代琥珀酰亞胺；Ph:苯基；RP-HPLC:反相高效液相色譜；RT:保留時(shí)間；THF:四氫呋喃。在其它文獻(xiàn)中已描述了以下化合物的合成3-叔丁基-5-氯-[l，2,4]噁二唑WO95/05368;4-((E)-2-乙氧基羰基-l-甲基乙烯基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯美國(guó)專利6,518,423;2-氟-4-羥基芐基醇7Wra/2ec&w21998,39,7193-7196;iV-羥基異丁基脒JOg.CTzem.2003,7316-7321;3-哌啶-4-基-丙-l-醇和4-(3-羥基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯7^ra/^(^o"1999,55，11619-11639。所有其它化合物都是可商購(gòu)的。制備l:3-氟-4-羥基甲基苯基丙酸酯在0°C下，將NEt3(1.1mL,7.9mmol)加入攪拌中的2-氟-4-羥基芐醇(1.10g,7.9mmol)的EtOAc(13mL)溶液中。然后用EtCOCl(680fiL，7.9mmol)的EtOAc(6mL)溶液在10min內(nèi)逐滴地處理此反應(yīng)。70min后，加入Et20，然后用H20(4mL)和鹽水(4mL)洗滌此溶液，然后干燥(Na2S04)。經(jīng)過(guò)濾，蒸發(fā)溶齊U&柱色譜(IH-EtOAc，l:l)得到標(biāo)題化合物&(CDC13)1.30(t,3H),1.76(t，1H)，2.61(q,2H)，4.79(d，2H)，6.88—6.97(m,2H)，7.45(t，1H)。制備2:3-氟-4-甲基硫烷基甲基苯酚在0°C下，在15min內(nèi)分批將固體NBS(1.19g，6.7mmol)加入攪拌中的PPh3(1.75g，6.7mmol)和3-氟-4-羥基甲基苯基丙酸酯(制備1,1.06g，5.35mmol)的無(wú)水THF(42mL)溶液中。30min后，分批加入更多的PPh3(262mg，1.0mmol)和NBS(178mg，1.0mmol)以使產(chǎn)生的黃色正好持續(xù)存在。再經(jīng)過(guò)10min后，將固體NaSMe(1.05g,15.0mmol)—次性加入此反應(yīng)，隨后加入H20(4.2mL)。充分?jǐn)嚢璐朔磻?yīng)19h，然后在減壓下除去THF。將剩余物和Et20(150mL)和檸檬酸(15mmol)—起充分?jǐn)嚢?，然后分出有機(jī)層，用鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(MgS04)。經(jīng)過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，和柱色譜(IH-EtOAc，9:1至3:1)得到標(biāo)題化合物&(CDC13)2.06(s，3H)，3.68(s，2H),4.86(s，1H),6.58—6.63(m,2H)，7,19-7.22(m，1H)。制備3:3-氟-4-甲磺酰基甲基苯酚在0。C下，將mCPBA(77%純度，2.39g,10.7mmol)分批加入攪拌中的3-氟-4-甲基硫烷基甲基苯酚(制備2，0.92g，5.3mmol)的CH2C12(60mL)溶液中。在20。C下，攪拌此反應(yīng)3h，然后真空除去CH2C12。將剩余物溶于Et20(150mL)，然后用飽和NaHC03-H20(1:3，3x30mL)含水混合物洗滌所得溶液。用Et20(4x50mL)反提取合并的水層，然后用鹽水(20mL)洗滌合并的有機(jī)層，接著干燥(MgS04)。經(jīng)過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，重結(jié)晶(EtOAc)和研磨(IH)得到標(biāo)題化合物&(CDC13)2.79(s，3H)，4.22(s，2H),6.59—6.70(m,2H),7.22—7.29(m,1H)。制備4:4-(3-羥基丙基)哌啶-l-腈在0°C下，將NaHC03(35.2g,0.42mol)在H20(70mL)中的漿狀物加入攪拌中的3-哌啶-4-基-丙-1-醇(20.0g,0.14mol)的CH2Cl2溶液。在lmin內(nèi)，向此反應(yīng)加入BrCN(17.8g,0.17mol)的CH2C12(19mL)溶液，然后在0°C下繼續(xù)攪拌0.5h。然后在20°C下攪拌此反應(yīng)2h，接著用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌。干燥(MgS04)此CH2C12溶液，過(guò)濾，然后真空濃縮得到溶于少量CH2Cl2的油，用EtOAc洗脫，經(jīng)SK)2墊過(guò)濾。減壓濃縮此濾液得到標(biāo)題化合物m/z(ES+)=169.1[M+H]+。制備5:7V-羥基-4-(3-羥基丙基)哌啶-l-甲脒在回流下將4-(3-羥基丙基)哌啶-1-腈(制備4，3.00g,n.8mmol)、K2C03(2.46g,17.8mmol)禾卩H2NOH,HCl(2.48g，35.7mmol)在EtOH(2020mL)和H20(30mL)中的混合物加熱16h。真空除去EtOH，然后用EtOAc(5x)提取水相。然后用NaCl使水相飽和，接著再用EtOAc(5x)提取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，接著干燥(MgS04)，過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題化合物w/z(ES+)=202.1[M+H]+。制備6:3-[l-(5-異丙基-[l，2，4]噁二唑-3-基)哌啶-4-基]丙-l-醇將DIPEA(3.25g,25.2mmol)、A^-羥基-4-(3-羥基丙基)哌啶-l-甲脒(制備5，1.54g,7.6mmol)和HOBt(1.29g,8.4mmol)加入攪拌中的異丁酸(0.67g,7.6mmol)的無(wú)水DMF(10mL)溶液中。10min后，加入EDCI(1.76g,9.2mmo1)，然后繼續(xù)攪拌16h。用^0稀釋此反應(yīng)，然后用EtOAc(2x)提取此混合物。用飽和的NaHCOs水溶液、H20和鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，接著干燥(MgS04)。經(jīng)過(guò)濾和蒸發(fā)溶劑得到黃色油，用PhMe處理此黃色油。隨即，在回流下將此混合物加熱0.5h。冷卻，通過(guò)柱色譜(IH-EtOAc,2:3)純化此反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物m/z(ES+)=254.1H]+。制備7:3-[l-(3-異丙基-[l，2,4]噁二唑-5-基)哌啶-4-基]丙-l-醇在20min內(nèi)，將ZnCl2(lM，Et20中，145mL,145mmol)加入攪拌中的4-(3-羥基丙基)哌啶-l-腈(制備4，20.3g，121mmol)和A^-羥基異丁基脒(14.8g,145mmol)的EtOAc(290mL)禾卩THF(270mL)溶液。2h后，收集形成的白色沉淀，然后用THF-EtOAc(1:1,50mL)洗滌。將此沉淀溶于EtOH(550mL)和12MHCl(70mL)中，然后攪拌此溶液并加熱至70。C，持續(xù)16h。真空除去EtOH，用H20稀釋剩余物，然后用固體NaHC03調(diào)節(jié)pH至7。用EtOAc(3x)提取此混合物，然后用鹽水洗滌合并的提取物，隨后干燥(MgS04)。過(guò)濾，然后除去溶劑，得到標(biāo)題化合物m/z(ES+)=254.1[M+H]+。制備8:4-((E)-2-羧基-l-甲基乙烯基)哌啶-l-羧酸叔丁酯用2MNaOH(94.5mL,189.0mmol)處理4-((E)-2-乙氧基羰基-l-甲基乙烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酉旨(18.7g,62.9mmol)的MeOH(90mL)和H20(25mL)溶液。攪拌此反應(yīng)16h，減壓除去MeOH，然后在EtOAc和H20之間分配剩余物。分出水層，并用12MHCl將其酸化至pH2，接著用EtOAc(2x)提取。用鹽水洗滌此有機(jī)提取物，干燥(MgS04)，過(guò)濾，并濃縮，然后將剩余物從EtOAc-IH中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物m/z(ES_)=268.3[M-H]—。制備9:4-((R)-2-羧基-l-甲基乙基)哌啶-l-羧酸叔丁酉i在Ar氣氛下將4-((E)-2-羧基-l-甲基乙烯基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(制備8，130.0g,0.483mol)置于氫化瓶?jī)?nèi)，然后加入脫氣的MeOH(400mL)。在Ar氣氛下，將[Rh(降冰片二烯)2]BF4(1.80g，4.81mmol)和(S)-l-[(R)-2-(二叔丁基膦基)二茂鐵基]乙基雙(2-甲基苯基)膦(2.90g,5.08mmol)置于不同的Schlenk瓶?jī)?nèi)，接著用脫氣的MeOH(200mL)處理。在環(huán)境溫度下，攪拌此催化劑混合物15min，接著通過(guò)套管將其轉(zhuǎn)移至氫化瓶中。用更多脫氣的MeOH(100mL)沖洗Schlenk瓶。將這些洗滌液轉(zhuǎn)移至氫化瓶中，然后加入更多脫氣的MeOH(300mL)。密封此氫化瓶，用112置換其中的Ar，并將壓力設(shè)置為1.05巴。將反應(yīng)混合物加熱至35°C，并開(kāi)始攪拌/振蕩。48h后，終止此反應(yīng)，然后通過(guò)HPLC和^NMR分析此反應(yīng)混合物的代表性樣品。通過(guò)以下HPLC方法確定此反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率為100%,并且粗品(R)-酸的對(duì)映體純度為98.2%:柱CHIRALPAKAD-H(以前與含有CF3C02H的溶劑一起使用)4.6x250mm;溶劑C6H14-/PrOH(97:3等度)；溫度20°C;流速lmL/min;UV-檢湖lJ(210,230nm);樣品10022反應(yīng)溶液，用1mLMeOH溶解。保留時(shí)間(S)-酸19.3min,(R)-酸20.6min，原料烯酸(enoicacid):22.1min。分離方案蒸發(fā)MeOH，然后將粗氫化產(chǎn)物溶于f-BuOMe，并用NaOH水溶液提取。將水相加入1MHC1和EtOAc的混合物中。進(jìn)一步用EtOAc提取水相，然后用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，并干燥(MgS04)。過(guò)濾并完全除去溶劑后分離得到標(biāo)題化合物。制備10:4-((R)-3-羥基-l-甲基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯在0。C下，在5min內(nèi)，將BH3'THF(1M，15.7mL,15.7mmol)滴加入攪拌中的4-((R)-2-羧基-l-甲基-乙萄-哌啶-l-羧酸叔丁酯(制備9，1.70g,6.3mmol)的無(wú)水THF溶液中。1h后，用Et20處理此反應(yīng)，然后用2MHC1處理。用鹽水洗滌有機(jī)層，接著干燥(Na2S04)。經(jīng)過(guò)濾、蒸發(fā)溶劑和柱色譜(EtOAc-CH2Cl2，l:3)得到標(biāo)題化合物RT=3.17min;m/z(ES+)=258.1[浴H]+o制備11:4-((R)-3-羥基-l-甲基丙基)哌啶-l-腈在環(huán)境溫度下，攪拌4-((R)-3-羥基-l-甲基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(制備10，6.2g，14.9mmol)和4MHC1的二氧六環(huán)(10mL)溶液的混合物。3h后，在減壓下除去其中溶劑，得到(R)-3-哌啶-4-基-丁-l-醇的鹽酸鹽&({CD3}2SO)0.83(d，3H)，1.19-1.28(m,1H)，1.38-1.59(m，5H),1.64-1.76(m,2H)，2.75—2.87(m，2H)，3.20—3.30(m,2H)，3.35-3.60(m，4H)。在0。C下，用BrCN(0.61g,5.8mmol)的CH2C12(2mL)溶液處理攪拌中的該化合物(0.93g:4.8mmol)禾口NaHC03(1.61g,19.2mmol)在CH2C12-H20(4:1,15mL)中的混合物。在20°C下攪拌此反應(yīng)2h，接著在H20和CH2Cl2之間分配。分離有機(jī)相，然后干燥(MgS04)。經(jīng)過(guò)濾、蒸發(fā)溶劑、和快速色譜(EtOAc)得到標(biāo)題化合物RT=2.45min;m/z(ES+)=183.1[M+H]+。制備12:(R)-3-[l-(5-異丙基-[l,2,4]噁二唑-3-基)哌啶-4-基]丁-l-醇在環(huán)境溫度下，將4-((R)-3-羥基-l-甲基丙基)哌啶-l-腈(制備ll，1.00g，5,2mmol)和NH2OH(50重量％,H20中的溶液，0.63mL,10.4mmol)在EtOH(10mL)中的混合物攪拌30min。濃縮此反應(yīng)，和PhMe(3x)共沸得到粘稠的淺黃色油。將該油、EDCI(1.20g，6.22mmol)、HOBt(0.77g，5.70mmol)、異丁酸(0.50mL，5.44mmol)禾卩DIPEA(2.70mL，15.54mmol)在無(wú)水DMF(IOmL)中的混合物攪拌16h。在1120和EtOAc之間分配此反應(yīng)。用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，接著干燥(MgS04)、過(guò)濾并濃縮。在PhMe中將剩余物回流加熱3h，然后真空除去溶劑，并通過(guò)快速色譜(EtOAc-CH2Cl2，2:3)純化所得殘留物得到標(biāo)題化合物RT=3.20min;m/z(ES+)=268.1[M+H]+。實(shí)施例1:4-[3-(3-氟-4-甲磺?；谆窖趸?丙基]-1-(5-異丙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)哌啶在0°C下，將DIAD(0.17mL,869//mol)滴加入攪拌中的3-氟-4-甲磺?；谆椒?制備3，89mg，416//mo1)、3-[1-(5-異丙基-[1，2,4]噁二唑-3-基)-哌啶-4-基]丙-l-醇(制備6,100mg，395//mol)和PPh3(155mg,593;/mol)的無(wú)水THF(5mL)溶液。當(dāng)?shù)渭油瓿蓵r(shí)，在20°C下繼續(xù)攪拌2h，然后加入更多PPh3(104mg,397//mol)。再繼續(xù)攪拌1h,然后再加入額外量的PPh3(104mg，397/zmo1)。0.5h后，真空除去溶劑，然后將殘留物溶于EtOAc。用2MNaOH和鹽水洗滌此溶液，接著干燥(MgS04)。經(jīng)過(guò)濾和蒸發(fā)溶劑得到固體，將其與Et20~IH充分混合。收集不溶的PPh30，然后濃縮濾液，并通過(guò)RP-HPLC純化殘留物，得到標(biāo)題化合物&(CDC13)1,26-1.37(m，2H),1.39(d，6H),1.43-1,60(m,3H),1.78-1.90(m,4H),2.82(s，3H),2.86-2.97(m，2H)，3.10(七重峰，1H),3.984.06(m，4H),4.26(s，2H)，6.72(dd，1H)，6.79(dd，1H),7.41(t，1H);w/z(ES+)=440.1[M+H]+。使用與實(shí)施例1中概述的那些方法相似的方法，經(jīng)三信反應(yīng)合成列于表1中的醚。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>實(shí)施例4:1-(3-叔丁基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4-[3-(3-氟-4-甲磺?；谆?苯氧基)丙基]哌啶3-氟-4-甲磺酰基甲基苯酚(制備3)和4-(3-羥基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯經(jīng)三信縮合得到4-[3-(3-氟-4-甲磺?；谆窖趸?丙基]哌徒-l-羧酸叔丁酯RT=3.77min;附/z(ES+)=430.1[M+H]+。將該氨基甲酸酯(100mg,233pmol)和4MHC1在二氧六環(huán)(2.5mL)中的混合物攪拌1h。在減壓下除去溶劑，得到白色固體狀的4-[3-(3-氟-4-甲磺?；谆窖趸?丙基]哌啶的鹽酸鹽RT=2.17min;m/z(ES+)=330.0[M+H]+。用固體K2C03(97mg，700//mo1)、無(wú)水DMF(1.5mL)禾卩3-叔丁基-5-氯-[1，2，4]噁二唑(77mg,477;/mol)的無(wú)水DMF(1.0mL)溶液處理此物質(zhì)。在環(huán)境溫度下將此混合物充分?jǐn)嚢?h，接著用Et20(50mL)稀釋。用H20(2x5mL)和鹽水(5mL)洗滌此溶液，接著干燥(Na2S04)，并經(jīng)短Si02塞過(guò)濾。除去溶劑，從EtOAc中重結(jié)晶，用IH研磨得到標(biāo)題化合物RT=3.84min;m/z(ES+)=454.1[M+H]+?？梢栽谝韵路治鲶w系中試驗(yàn)本發(fā)明的化合物的生物學(xué)活性酵母報(bào)告基因分析(reporterassay)基于酵母細(xì)胞的報(bào)告基因分析以前在文獻(xiàn)中己有描述(例如，參見(jiàn)MiretJ.J.等，2002,J.Biol.Chem.，277:6881-6887;CampbellR.M.等，1999,Bioorg,Med,Chem.Lett"9:2413-2418;KingK.等，19卯，Science,250:121-123);WO99/14344;WO00/12704和US6,100,042)。簡(jiǎn)言之，已改造了酵母細(xì)胞使得內(nèi)源酵母G-a(GPAl)已被刪除并且被用多種技術(shù)構(gòu)建的G-蛋白嵌合體代替。此外，內(nèi)源酵母GPCRSte3已被刪除以使選定的哺乳動(dòng)物GPCR異源表達(dá)。在酵母中，在真核細(xì)胞中保守的信息素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(例如促分裂原活化蛋白激酶途徑)的元件促進(jìn)Fusl的表達(dá)。通過(guò)將|3-半乳糖苷酶(LacZ)置于Fusl啟動(dòng)子(Fuslp)的控制下，已建立體系，由此使受體活化導(dǎo)致酶讀出。根據(jù)Agatep等(Agatep，R.等，1998，TransformationofSaccharomycescerevisiaebythelithiumacetate/single-strandedcarrierDNA/polyethyleneglycol(LiAc/ss-DNA/PEG)protocol.TechnicalTipsOnline,TrendsJournals,Elsevier)描述的乙酸鋰方法的修改方法轉(zhuǎn)化酵母細(xì)胞。簡(jiǎn)言之，在酵母胰胨板(YT)上將酵母細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)夜。用吸管將載體單鏈DNA(10pg)、兩種Fuslp-LacZ報(bào)告質(zhì)粒各2嗎(一種帶有URA選擇標(biāo)記物，一種帶有TRP)、酵母表達(dá)載體內(nèi)的2昭(人類受體或小鼠受體)GPR119(2嗎復(fù)制原點(diǎn))和乙酸鋰/聚乙二醇/TE緩沖劑轉(zhuǎn)移至Eppendorf管中。包含受體/無(wú)受體對(duì)照的酵母表達(dá)質(zhì)粒具有LEU標(biāo)記物。給酵母細(xì)胞接種此混合物，并且使此反應(yīng)在30°C下進(jìn)行60min。然后在42°C下熱激酵母細(xì)胞15min。然后26清洗細(xì)胞并將其涂布于選擇平板上。所述選擇平板是合成的確定的缺少LEU、URA和TRP(SD-LUT)的酵母培養(yǎng)基。在30。C下溫育2-3天后，在LacZ分析中試驗(yàn)選擇平板上生長(zhǎng)的菌落。為了進(jìn)行p-半乳糖苷酶的熒光酶分析，在液體SD-LUT培養(yǎng)基中將帶有人類或小鼠GPR119受體的酵母細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)夜，至不飽和濃度(即細(xì)胞仍在分裂并且尚未達(dá)到定態(tài))。在新鮮培養(yǎng)基中將其稀釋直至最佳分析濃度，并將90pl酵母細(xì)胞加入黑色的聚苯乙烯96-孔板(Costar)。將溶于DMSO并在10%DMSO溶液中稀釋至IOX濃度的化合物加入板中，并且將板在30°C下放置4h。4h后，將卩-半乳糖苷酶的底物加入各孔。在這些試驗(yàn)中，使用熒光素二(p-D-吡喃半乳糖苷)(FDG)，它是釋放熒光素的酶的底物，使得可以使用熒光分析讀數(shù)。加入20pl/孔的500pMFDG/2.5%TritonX100(為了使細(xì)胞可通透，此洗滌劑是必需的)。溫育細(xì)胞和底物60min后，加入20-孔的1M碳酸鈉以終止反應(yīng)并增強(qiáng)熒光信號(hào)。然后在485/535nm下用熒光計(jì)讀板。本發(fā)明的化合物使熒光信號(hào)比背景信號(hào)(即在不存在化合物的情況下，在1%DMSO的存在下得到的信號(hào))增強(qiáng)至少1.5倍?？蓛?yōu)選使信號(hào)增強(qiáng)至少5倍的本發(fā)明的化合物。cAMP分析建立了表達(dá)重組人類GPR119的穩(wěn)定的細(xì)胞系，并且將該細(xì)胞系用于研究本發(fā)明的化合物對(duì)環(huán)AMP(cAMP)的細(xì)胞內(nèi)水平的作用。用磷酸緩沖鹽水清洗單層細(xì)胞，并在37°C下，用在刺激緩沖液加1%DMSO中的各種濃度的化合物刺激30min。然后溶解細(xì)胞，并使用PerkinElmerAlphaScreen(放大發(fā)光近似均質(zhì)分析(AmplifiedLuminescentProximityHomogeneousAssay))cAMP試劑盒測(cè)定cAMP含量。緩沖液和測(cè)定條件如制造商的方案中所述。本發(fā)明的化合物使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平隨濃度而增加，并且一般本發(fā)明的化合物的EC5Q<10nM。優(yōu)選在cAMP分析中顯示出ECso值小于lpM的化合物。活體飼養(yǎng)研究用在反相光照下的自由喂食的雄性Sprague-Dawley大鼠檢驗(yàn)本發(fā)明的化合物對(duì)體重和食物和水的攝取的作用。通過(guò)適當(dāng)?shù)慕o藥途徑(例如腹膜內(nèi)或口服)給藥試驗(yàn)化合物和參照化合物，并在隨后的24h內(nèi)進(jìn)行測(cè)量。在21±4°C的溫度和55±20%的濕度下將大鼠單獨(dú)地飼養(yǎng)在帶有金屬網(wǎng)格底的聚丙烯籠中。將帶有籠墊的聚丙烯盤置于各籠的下方以檢測(cè)任何食物泄漏。在反相光照-黑暗循環(huán)(從09.30-17.30h關(guān)燈8h)下飼養(yǎng)動(dòng)物，在此期間用紅光照明此空間。在兩周的適應(yīng)期內(nèi)，動(dòng)物可以自由進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)的粉末狀大鼠飼料和自來(lái)水。飼料放于帶有鋁蓋的玻璃喂食罐中。各蓋帶有3-4cm的孔，通過(guò)此孔取食。在黑暗期開(kāi)始時(shí)，稱量動(dòng)物、喂食罐和水瓶(至最接近的O.lg)。在向動(dòng)物給藥本發(fā)明的化合物后的1、2、4、6和24h，依次測(cè)量喂食罐和水瓶，并測(cè)量運(yùn)載體處理的對(duì)照組與在基線水平的處理組之間的任何顯著性差異。在一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，在S100mg/kg的劑量下，本發(fā)明的選定化合物顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的降低食欲作用。本發(fā)明化合物在胰腺e細(xì)胞(HIT-T15)的體外模型中的抗糖尿病作用細(xì)胞培養(yǎng)HIT-T15細(xì)胞(傳代60)獲自ATCC，并在添加有10%胎牛血清和30nM亞硒酸鈉的RPMI1640介質(zhì)中培養(yǎng)。根據(jù)文獻(xiàn)，利用傳代少于70的細(xì)胞進(jìn)行所有試驗(yàn)，所述文獻(xiàn)描述傳代數(shù)超過(guò)81時(shí)該細(xì)胞系性質(zhì)改變(ZhangHJ，WalsethTF,RobertsonRP.InsulinsecretionandcAMPmetabolisminHITcells.Reciprocalandserialpassage-dependentrelationships.Z)z'"6etes.1989Jan;38(1):44-8)。cAMP分析以100,000細(xì)胞/0.1ml/孔將HIT-T15細(xì)胞置于96孔板內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基中，培養(yǎng)24hr，然后棄去培養(yǎng)基。在室溫下，用lOOpl刺激緩沖液(Hanks緩沖鹽溶液，5mMHEPES、0.5mMIBMX、0.1%BSA、pH7.4)溫育細(xì)胞15min。將其棄去，并在0.5%DMSO的存在下用在刺激緩沖液中的濃度范圍為0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30pM的化合物稀釋液替換。在室溫下將細(xì)胞溫育30min。然后向各孔加入75)Lil溶胞緩沖液(5mMHEPES、0.3%Tween-20、0.1%BSA、pH7.4)，并在900rpm下將所述板振蕩20min。通過(guò)在3000rpm下離心5min除去顆粒物質(zhì)，然后將樣品一式兩份地轉(zhuǎn)移至384-孔板，并按照PerkinElmerAlphaScreencAMP分析盒使用說(shuō)明處理。簡(jiǎn)而言之，準(zhǔn)備包含8^1樣品、5nl受體珠混合物和12pl檢測(cè)混合物的25pl的反應(yīng)，以使最終反應(yīng)組分的濃度和試劑盒的使用說(shuō)明中所述的濃度相同。在室溫下溫育反應(yīng)150min，然后用PackardFusion儀讀板。將cAMP測(cè)量值與已知cAMP量(O.Ol、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100、300、1000nM)的標(biāo)準(zhǔn)曲線對(duì)照來(lái)將讀數(shù)轉(zhuǎn)化成絕對(duì)的cAMP量。使用XLfit3軟件分析數(shù)據(jù)。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的代表性化合物以小于10nM的EQ。增加cAMP。優(yōu)選在cAMP分析中顯示出ECso小于1pM的化合物。胰島素分泌分析以106細(xì)胞/1ml/孔將HIT-T15細(xì)胞置于12-孔板內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基中，并且培養(yǎng)3天，然后棄去此培養(yǎng)基。用包含119mMNaCl、4.74mMKC1、2.54mMCaCl2、1.19mMMgS04、1.19mMKH2P04、25mMNaHC03、10mMpH7.4的HEPES和0.1%牛血清白蛋白的補(bǔ)充的Krebs-Ringer緩沖液(KRB)洗滌x2細(xì)胞。在37°C下用1mlKRB溫育細(xì)胞30min，然后棄去該KRB。隨后再用KRB溫育30min，收集細(xì)胞，并用于測(cè)量各孔的基礎(chǔ)胰島素分泌水平。然后將化合物稀釋液(O、0.1、0.3、1、3、10pM)力卩入一式兩份的孔中的lmlKRB(補(bǔ)充有5.6mM葡萄糖)內(nèi)。在37。C下溫育30min后，轉(zhuǎn)移樣品以測(cè)定胰島素水平。使用Mercodia大鼠胰島素ELISA試劑盒，按照制造商的使用說(shuō)明，用已知胰島素濃度的標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行胰島素測(cè)量。通過(guò)扣除基礎(chǔ)分泌水平來(lái)校正各孔胰島素水平，其中基礎(chǔ)分泌水平獲自在缺乏葡萄糖條件下的預(yù)溫育。使用XLfit3軟件分析數(shù)據(jù)。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的代表性化合物以小于10pM的ECso增強(qiáng)胰島素分泌。優(yōu)選在胰島素分泌分析中顯示出ECso小于lpM的化合物。29口服葡萄糖耐量試驗(yàn)在雄性Sprague~Dawley大鼠中評(píng)價(jià)本發(fā)明的化合物對(duì)口服葡萄糖(Glc)耐量的作用。在給藥Glc前的16h撤去食物，并且在整個(gè)研究中保持撤去食物。在研究期間，大鼠自由進(jìn)水。于動(dòng)物尾部切口，然后在給藥Glc負(fù)荷前60min，抽取用于測(cè)量基礎(chǔ)Glc水平的血樣(l滴)。然后，稱量大鼠，并向其口服給藥試驗(yàn)化合物或運(yùn)載體(20%羥基丙基-力-環(huán)糊精水溶液)，45min后，另外取血樣并用Glc負(fù)荷(2gkg—'p.o.)處理。然后，在給藥Glc后的5、15、30、60、120和180min，從尾部切尖取血樣。在取樣后立即使用可商購(gòu)的血糖儀(OneTouch⑧UltraTM，獲自Lifescan)測(cè)量血糖水平。統(tǒng)計(jì)學(xué)上，代表性的本發(fā)明的化合物在S10mgkg—1的劑量下降低Glc波動(dòng)(excursion)。也在雄性C57B1/6或者雄性o6/oZ>小鼠中評(píng)價(jià)本發(fā)明的化合物對(duì)口服葡萄糖(Glc)耐量的作用。在給藥Glc前的5h撤去食物，而且在整個(gè)研究中保持撤去食物。在研究期間，小鼠自由進(jìn)水。切去動(dòng)物尾部，然后在給藥Glc負(fù)荷前45min抽取用于測(cè)量基礎(chǔ)Glc水平的血樣(20//L)。然后，稱量小鼠，并向其口服給藥試驗(yàn)化合物或運(yùn)載體(20%羥基丙基->環(huán)糊精水溶液或者25%Gelucire44/14水溶液)，30min后，另外取血樣(20//L)并用Glc負(fù)荷(2-5gkg—1p.o.)處理。然后在給藥Glc后的25、50、80、120和180min取血樣(20//L)。從尾部切尖將用于測(cè)量Glc水平的20//L血樣抽取入一次性微量吸管(DadeDiagnosticsInc.,PuertoRico)，并且將樣品加入480//L溶血?jiǎng)?。然后?6-孔分析板中將一式兩份的20稀釋的經(jīng)溶血的血液的等分試樣加入180//LTrinders葡萄糖試齊U(Sigma酶(Trinder)比色法)?；旌虾螅覝叵蚂o置樣品30min，隨后對(duì)照Glc標(biāo)準(zhǔn)(Sigma葡萄糖/尿素氮組合標(biāo)準(zhǔn)套件)讀數(shù)。統(tǒng)計(jì)學(xué)上，本發(fā)明的代表性化合物在300mgkg一的劑量下降低Glc波動(dòng)。權(quán)利要求1、式(I)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽其中X和Y之一是O，并且另一個(gè)是N；R1是-CH2-SO2R5；R2是氫、鹵代或甲基；R3是氫或甲基；R4是C2-5烷基；和R5是C1-3烷基。2、如權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3、如權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Y是O。4、如權(quán)利要求1-3之一所述的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是-CH2-S02CH3。5、如權(quán)利要求1-4之一所述的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中W是氫、氟代或甲基。6、如權(quán)利要求5所述的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中f是氟代。7、如權(quán)利要求1-6之一所述的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R3是氫。8、如權(quán)利要求1-6之一所述的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中W是甲基。9、如權(quán)利要求8所述的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中W是甲基并且所產(chǎn)生的立構(gòu)中心具有("-構(gòu)型。10、如權(quán)利要求1-9之一所述的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R4是C34烷基。11、如權(quán)利要求IO所述的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中W是正丙基、異丙基或叔丁基。12、如權(quán)利要求11所述的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中114是C3烷基。13、如權(quán)利要求12所述的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R"是異丙基。14、如實(shí)施例1-4之一中定義的式(I)的化合物，或其藥學(xué)可接受的o15、藥物組合物，其包含如權(quán)利要求l-14之一所述的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，和藥學(xué)可接受的載體。16、治療GPR119在其中起作用的疾病或病癥的方法，所述方法包括將有效量的如權(quán)利要求1-14之一所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽給藥至有此需要的對(duì)象的步驟。17、調(diào)節(jié)飽腹感的方法，其包括將有效量的如權(quán)利要求l-14之一所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽給藥至有此需要的對(duì)象的步驟。18、治療肥胖癥的方法，其包括將有效量的如權(quán)利要求l-14之一所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽給藥至有此需要的對(duì)象的步驟。19、治療糖尿病的方法，其包括將有效量的如權(quán)利要求l-14之一所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽給藥至有此需要的對(duì)象的步驟。20、治療代謝綜合征(綜合征X)、葡萄糖耐受不良、高脂血癥、高甘油三脂血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平或者高血壓的方法，其包括將有效量的如權(quán)利要求1-14之一所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽給藥至有此需要的患者的步驟。21、如權(quán)利要求l-14之一所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其用做藥物。22、如權(quán)利要求l-14之一所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其用于制備用于治療或預(yù)防如權(quán)利要求16-20之一中定義的疾病或病癥的藥物。23、如權(quán)利要求l-14之一所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其用于治療或預(yù)防如權(quán)利要求16-20之一中定義的疾病或病癥。全文摘要式(I)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽是GPCR激動(dòng)劑，且可用于肥胖癥和糖尿病的治療。文檔編號(hào)C07D413/04GK101627035SQ200880007032公開(kāi)日2010年1月13日申請(qǐng)日期2008年1月4日優(yōu)先權(quán)日2007年1月4日發(fā)明者D·F·斯通豪斯,J·凱利,M·C·T·法伊夫,M·普羅克特,S·A·斯溫申請(qǐng)人:普羅西迪恩有限公司