專利名稱：作為mGluR配體的稠合嘧啶酮類化合物的制作方法
作為mGluR配體的稠合嘧啶酮類化合物
本發(fā)明涉及新穎的雜環(huán)衍生物、它們的制備、它們作為藥物的應(yīng)用和 包含它們的藥物組合物。
在第一個方面，本發(fā)明涉及游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物或其 互變異構(gòu)形式
U 代表C或N;
V 代表CH、 N或O;
W 代表C、 N或O;
Rl代表任選地被取代的芳基或任選地被取代的雜芳基； R2如果存在則選自H、烷基、芳基、羥基或烷氧基； R3選自任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的雜環(huán)烷基或3-C1-苯基5
條件是不包括式(II)化合物
在本說明書中，如果沒有特別給出其它定義，則應(yīng)當適用下列定義 "烷基"代表直鏈或支鏈的烷基，優(yōu)選地代表直鏈或支鏈的Cw2烷基，
尤其優(yōu)選地代表直鏈或支鏈的d-6烷基；例如，甲基、乙基、正或異丙基、
其中:
(II)。正、異、仲或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸 基、正十一烷基、正十二烷基、尤其優(yōu)選地是曱基、乙基、正丙基和異丙 基。
"烷二基"代表通過兩個不同的碳原子連接于分子的直鏈或支鏈的烷 二基，它優(yōu)選地代表直鏈或支鏈的Cm烷二基，尤其優(yōu)選地代表直鏈或支
鏈的d—6烷二基；例如，甲二基(-CHr)、 1，2-乙二基(-CHrCHr)、 l，l-乙 二基((-CH(CEb)-)、 l，l-、 1，2-、 1，3-丙二基和l，l-、 1，2-、 1，3畫、1，4-丁二基， 尤其優(yōu)選是甲二基、l，l-乙二基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基。
"烷氧基"、"烷氧基烷基"、"烷氧基羰基"、"烷氧基皿烷基，，和"卣 代烷基"中各烷基部分應(yīng)具有如在上述"烷基"中相同的定義。
"鏈烯基"代表直鏈或支鏈的鏈烯基，優(yōu)選地是<:2.6鏈烯基，例如， 乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、異丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等， 且優(yōu)選地代表C2.4鏈烯基。
"鏈烯二基"代表經(jīng)由兩個不同的碳原子連接于分子的直鏈或支鏈的 鏈烯二基，它優(yōu)選地代表直鏈或支鏈的C2_6鏈烯二基；例如，-CH=CH-、 -CH=C(CH3)-、 CH=CH-CH2-、 -C(CH3)=CH-CH2-、 -CH=C(CH3)CH2-、 -CH=CH-C(CH3)H- 、 -CH=CHCH=CH- 、 -C(CH3)=CHCH=CH-、 CH=C(CH3)-CH=CH-，尤其優(yōu)選是-CH-CH-CH2-、 -CH=CHCH=CH-。
"炔基"代表直鏈或支鏈的炔基，優(yōu)選地是C2-6炔基，例如，乙炔基，
炔丙基、l-丙炔基、異丙炔基、l-(2-或3)丁炔基、l-(2-或3)戊炔基、l-(2-
或3)己炔基等，優(yōu)選地代表C2-4炔基且特別優(yōu)選地代表乙炔基。
"芳基"代表芳烴基，優(yōu)選地是C6-1Q芳烴基；例如苯基、萘基、尤其 是苯基。
"芳烷基"是指連接于"烷基"的"芳基"(均如以上所定義)，且代 表，例如芐基、a-甲基芐基、2-苯基乙基、a，a-二曱基節(jié)基、尤其是節(jié)基。
"雜環(huán)"代表飽和的、部分飽和的或芳族的環(huán)系統(tǒng)，其包含至少一個 雜原子。優(yōu)選地，雜環(huán)由3至11個環(huán)原子組成，其中l(wèi)-3個環(huán)原子是雜原 子。雜環(huán)可以以單環(huán)系統(tǒng)或二環(huán)或三環(huán)的環(huán)系統(tǒng)存在；優(yōu)選地以單環(huán)系統(tǒng)或以苯并增環(huán)的(benz-annelated)環(huán)系統(tǒng)存在。二環(huán)或三環(huán)的環(huán)系統(tǒng)可以通過兩個或三個環(huán)的增環(huán)反應(yīng)、經(jīng)由橋聯(lián)原子例如氧、硫、氮或經(jīng)由橋g團例如烷二基或鏈烯二基形成。雜環(huán)可以被一個或多個選自以下的取代基所取代氧代(-O)、卣素、硝基、絲、烷基、烷二基、鏈烯二基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、離代烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷基。雜環(huán)基團的實例是吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、三唑淋、三唑烷、四喳、呋喃、二氫吹喃、四氬吹喃、呋咱( 悉二唑)、二氧戊環(huán)、噻汾、二氬嚷吩、四氫瘞汾、，懲唑、，港唑啉、、懲唑烷、異噴、唑、異巧惡唑啉、異噴、唑烷、噢唑、噻唑啉、噻唑烷、異噻唑、異噻唑啉、異蓉唑烷、噢二唑、蓉二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌啶、歧噪、吡嚷、派喚、三漆、吡喃、四氬吡喃、漆喃、四氫噢喃、、噪、嗪、漆溱、二噴、烯、嗎啉、噤呤、蝶呤，和相應(yīng)的苯并增環(huán)雜環(huán)，例如吲哚、異吲哚、香豆素、苯并呋喃噌啉、異奮啉、噌啉等。"雜原子"是除碳和氫外的原子，優(yōu)選是氮(N)、氧(O)或硫(S)。"鹵素"代表氟、氯、溴或碘，優(yōu)選代表氟、氯或溴且尤其優(yōu)選代表風。
術(shù)語"環(huán)烷基"是指任選地被取代的具有3-12個碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烴基，其各自可以包含一個或多個碳碳雙鍵，或環(huán)烷基可以被一個或多個取代基所取代，如烷基、鹵素、氧代、羥基、烷氧基、烷?；?、酰氨基、氨基甲?；?、烷基氨基、二烷基M、硫羥、烷硫基、氰基、羧基、烷氧基羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺?；?、雜環(huán)基等。
示例性的單環(huán)烴基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基等。
示例性的二環(huán)烴基包括龍腦基、吲咮基、六氬p引哚基、四氫萘基、十氫萘基、二環(huán)[2.1.1己基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2,2.1庚烯基、6，6-二甲基二環(huán)[3丄1]庚基、2，6,6-三曱基二環(huán)[3.1.1庚基、二環(huán)[2,2.2辛基等。
示例性的三環(huán)烴基包括金剛烷基等。
一些式(I)化合物可以以兩種或多種互變異構(gòu)形式存在。技術(shù)人員^i人的比例可才艮據(jù)所述化合物所經(jīng)歷的情況而變化。所有這些互變異構(gòu)形式以及其混合物均屬于本發(fā)明。
式(I)化合物以游離或酸加成鹽形式存在。在本說明書中，除非另有說明，如"式(I)化合物"的措辭應(yīng)當被理解為包括任何形式的所述化合物，例如游離堿或酸加成鹽形式。還包括不適合藥用但可以例如用于分離或純化游離式(I)化合物的鹽，如苦味酸鹽類或高氯酸鹽。對于治療用途而言，只采用可藥用鹽或游離化合物(酌情以藥物制劑的形式)，且因此優(yōu)選可藥用鹽或游離化合物。
由于可能有不對稱碳原子存在于式(I)化合物和它們的鹽中，所述化合物可能以光學(xué)活性形式或以旋光異構(gòu)體的混合物形式存在，例如以外消旋混合物或非對映異構(gòu)混合物形式存在。所有旋光異構(gòu)體和它們的混合物，包括外消旋混合物均屬于本發(fā)明。
式(I)和相應(yīng)的中間體化合物中存在的優(yōu)選的取代基、優(yōu)選的數(shù)值范圍或優(yōu)選的基團如下文所定義。
U-V誦W—起優(yōu)選地代表N畫N畫C; N-CH畫N; C誦N誦N; N-N畫N; C-N-O;或C-O-N。
Rl代表任選地被取代的芳基或任選地被取代的雜芳基，其中芳基或雜芳基環(huán)優(yōu)選地是六元環(huán)，特別是苯基或含一個雜原子、尤其是N的六元雜芳基環(huán)。Rl可以是未被取代的基團。如果被取代，由R1表示的芳基或雜芳基優(yōu)選地帶有1至3個、尤其是l個取代基。優(yōu)選的取代基是卣素、尤其是氯，以及低級烷基、尤其是甲基。
R2，如果存在，則優(yōu)選地選自H、低級烷基、苯基、羥基或低級烷氧基。
R3優(yōu)選地選自任選地被取代的C5-C8單環(huán)烷基；在二環(huán)部分包含7至12個碳原子的任選地被取代的二環(huán)烷基；任選地被取代的雜環(huán)基，其源自以氮原子替代其中一個環(huán)中的CH基團的任選地被取代的C5-C8單環(huán)烷基或在二環(huán)部分包含7至12個碳原子的任選地被取代的二環(huán)基團；和3-氯苯基。
在特別優(yōu)選的化合物，Rl-U選自
在特別優(yōu)選的化合物，V是N。在特別優(yōu)選的化合物，R2-W選自CH和N。在特別優(yōu)選的化合物，R3選自環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、
上述通用或優(yōu)選的基團定義應(yīng)用于式(I)終產(chǎn)物，并也相應(yīng)地應(yīng)用于用于制備的各例中所需的原料或中間體。這些基團定義可以隨意相互組合，即包括所給出優(yōu)選的范圍之間的組合。此外，單個定義可能不適用。
依據(jù)本發(fā)明優(yōu)選是式(I)化合物，其包含以上作為優(yōu)選的而提及的各含義的組合。
依據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選是式(I)化合物，其包含以上作為特別優(yōu)選的而列出的M義的組合。
特定的實例化合物如下
<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula>在另一個方面，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物和它們鹽的方法。應(yīng)注意下述方法是多步驟方法。然而，各單個步驟以及所形成的中間體也屬于本發(fā)明。技術(shù)人員會認識到單個步驟或中間體以該方式是可應(yīng)用的且可以以不同順序組合，例如提供制*據(jù)本發(fā)明的化合物的可選擇的路線。
用于制備通式(I)化合物(其中U-V-W—起代表N-N-C)的第一種方法包括下列步驟RO、
R2
NH
么 COOR
R1 NH
每次出現(xiàn)時，R獨立地選自有機基團，優(yōu)選烷基，尤其是低級烷基且最優(yōu)選乙基。Rl、 R2和R3如以上所定義。
適合的試劑和反應(yīng)條件可以由技術(shù)人員決定。以上反應(yīng)的第一個步驟優(yōu)選地在溶劑中進行，尤其是ROH，其中R如以上所定義。該反應(yīng)優(yōu)選加熱進行。第二個步驟優(yōu)選在活化化合物存在下進行，如p-TsOH。該反應(yīng)優(yōu)選加熱進行。以上反應(yīng)的第三個步驟優(yōu)選在溶劑中進行，尤其是ROH，其中R如以上所定義。該反應(yīng)優(yōu)選加熱進行。
第一種方法的特別優(yōu)選的實施方案如下所述
， NH l //
/ p-TsOH，
Et0\工 ^_^ ， (加hCH'A ，
COOEt N~"^ - I
EtOH, A D/ \IU 0/ \M
& R1 NH2 R1 N
用于制備通式(I)化合物的第二種方法包括下列步驟
OR(RO)3CH '
每次出現(xiàn)時，R獨立地選自有機基團，優(yōu)選烷基，尤其是低級烷基且
最優(yōu)選乙基。U、 V和W以及R1、 R2和R3如以上所定義。
適合的試劑和反應(yīng)條件可以由技術(shù)人員決定。第一個步驟優(yōu)選在活化化合物存在下進行，如p-TsOH。該反應(yīng)優(yōu)選加熱進行。以上反應(yīng)的第二個步驟優(yōu)選地在溶劑中進行，尤其是ROH，其中R如以上所定義。該反
應(yīng)優(yōu)選加熱進行o
第二種方法的特別優(yōu)選的實施方案如下所述<formula>formula see original document page 13</formula>
用于制備通式(I)化合物的第三種方法包括下列步驟
義
一CN
哭
R1 NH,
ROH Y
R1 、NH
乂CJ廠 OR (RO)3CH V\。
,u^\ -一
R1 N:
OR
OR
、〇
,一R3
R1 N""^
每次出現(xiàn)時，R獨立地選自有機基團，優(yōu)選烷基，尤其是低級烷基且最優(yōu)選乙基。U、 V和W以及R1、 R2和R3如以上所定義。
適合的試劑和反應(yīng)條件可以由技術(shù)人員決定。以上反應(yīng)的第 一個步驟優(yōu)選在活化化合物存在下進行，例如酸性化合物，尤其是HC1。第二個步驟優(yōu)選在活化化合物存在下進行，如p-TsOH。該反應(yīng)優(yōu)選加熱進行。以上反應(yīng)的第三個步驟優(yōu)選地在溶劑中進行，尤其是ROH,其中R如以上所定義。該反應(yīng)優(yōu)選力口熱進行。
第三種方法的特別優(yōu)選的實施方案如下所述
CN
NH,
HCI' EtOH f
P /0
p-TsOH， x^N\^COEt (Et013CH，A f ^T"^OEt R3'
NH2
NH，
EtOH, △
OEt
-R3
用于制備通式(I)化合物的第四種方法包括下列步驟:<formula>formula see original document page 13</formula>^ N。2
R1
Fjt2
NHR3
還原
N02
(R0>3CH
NHR3
R1 NH,
一R3
R1 N
每次出現(xiàn)時，R獨立地選自有機基團，優(yōu)選烷基，尤其是低級烷基且最優(yōu)選乙基。每次出現(xiàn)時，R，均獨立地選自有機基團，優(yōu)選烷基，尤其是低級烷基且最優(yōu)選是甲基。U、 V和W以及R1、 R2和R3如以上所定義。
適合的試劑和反應(yīng)條件可以由技術(shù)人員決定。依據(jù)以上反應(yīng)第二個步驟的還原反應(yīng)優(yōu)選〗吏用SnCU作為還原劑來進行。以上反應(yīng)的第三個步驟優(yōu)選地在溶劑中進行，尤其是ROH，其中R如以上所定義。所述第三個步驟優(yōu)選在活化化合物存在下進行，如p-TsOH。該反應(yīng)優(yōu)選加熱進行。第四種方法的特別優(yōu)選的實施方案如下所述
用于制備通式(I)化合物(其中W是N且R2，是烷基)的第五種方法包括下列步驟
每次出現(xiàn)時，R獨立地選自有機基團，優(yōu)選烷基，尤其是低級烷基且最優(yōu)選乙基。X是面素，優(yōu)選溴或碘，尤其優(yōu)選碘。R2，是烷基，優(yōu)選是低級烷基，尤其優(yōu)選甲基。U和V以及R1和R3如以上所定義。
適合的試劑和反應(yīng)條件可以由技術(shù)人員決定。以上反應(yīng)的第一個步驟優(yōu)選在活化化合物存在下進行，p-TsOH。該反應(yīng)優(yōu)選加熱進行。以上反應(yīng)的第二個步驟優(yōu)選地在溶劑中進行，尤其是ROH，其中R如以上所定義。該反應(yīng)優(yōu)選加熱進行。以上反應(yīng)的第三個步驟優(yōu)選在活化化合物存在下進行，尤其是堿性化合物，如NaH。
第五種方法的特別優(yōu)選的實施方案如下所述:
每次出現(xiàn)時，R獨立地選自有機基團，優(yōu)選烷基，尤其是低級烷基且最優(yōu)選乙基。U、 V和W以及R1、 R2和R3如以上所定義。
適合的試劑和反應(yīng)條件可以由技術(shù)人員決定。依據(jù)以上反應(yīng)第二個步 驟的還原反應(yīng)優(yōu)選通過使用SnCl2作為還原劑來進行。以上反應(yīng)的第三個 步驟優(yōu)選地在溶劑中進行，尤其是ROH，其中R如以上所定義。所述第 三步驟優(yōu)選在活化化合物存在下進行，如p-TsOH。該反應(yīng)優(yōu)選加熱進行。 第六種方法的特別優(yōu)選的實施方案如下所述
NHR3
原料已知或可通過已知方法獲得。 下列考慮應(yīng)用于上述單個反應(yīng)步驟
a)在原料中一個或多個官能團例如g、羥基、氨基或巰基可能需要 通過保護基團來保護。所使用的保護基團可以已經(jīng)存在于前體中并應(yīng)保護 所涉及的官能團不發(fā)生不需要的副反應(yīng)，如?；?、醚化、酯化、氧化、 溶劑解及類似的反應(yīng)。保護基團的一個特征是它們本身易于(即沒有不希望 的副反應(yīng))除去，通常通過溶劑解、還原、光解或也通過酶活性，例如在類 似于生理條件的條件下除去，且它們不出現(xiàn)在終產(chǎn)物中。專業(yè)人員知道或 可以容易地確定那些保護基團適合于上述和下述的反應(yīng)。通過這些保護基 團對這些官能團的保護、保護基團自身及它們的除去反應(yīng)描述于例如標準 參考著作中，如J. F. W. McOmie， "Protective Groups in Organic Chemistry (有機化學(xué)中的保護基)"，Plenum出版社，倫敦和紐約1973， T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis(有機化學(xué)中的保護 基)"，Wiley,紐約1981， "The Peptides (肽類)";第3巻(編輯E. Gross和 J. Meienhofer)， Academic出版牙土，倫敦和紐約1981， "Methoden der organischen Chemie"(有機化學(xué)方法)，Houben Weyl，第4版，第15/1巻， Georg Thieme Veiiag，斯圖加特1974， H.畫D. Jakubke和H. Jescheit， "Aminos3uren， Peptide, Proteine"(氛基酸、肽和蛋白質(zhì))，Verlag Chemie，
15Weinheim，迪爾菲爾德海灘，和巴塞爾1982，以及Jochen Lehmann，"Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate"(糖化學(xué)單糖及矛汴生物)，Georg Thieme Verlag，斯圖加特1974。
b) 酸加成鹽可以以已知方式由游離堿制備，反之亦然。旋光純形式的式(I)化合物可以通過公知的方法例如具有手性基質(zhì)的HPLC由相應(yīng)的外消旋物得到?；蛘撸梢允褂眯饧兊脑?。
c) 立體異構(gòu)混合物，例如非對映異構(gòu)體的混合物，可以以本身已知的方式利用適合的分離方法被分離為它們相應(yīng)的異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體混合物例如可以通過分級結(jié)晶、色鐠法、溶劑分配和類似的方法,皮分離為它們單個的非對映異構(gòu)體。這種分離可以在起始化合物水平或?qū)κ絀化合物本身進行。對映異構(gòu)體可以通過形成非對映異構(gòu)鹽而分離，例如通過與對映體純的手性酸形成鹽，或通過色鐠法，例如經(jīng)HPLC，使用具有手性配基的色語底物來分離。
d) 進行上述反應(yīng)的適合的稀釋劑尤其是惰性有機溶劑。這些包括尤其是脂肪族的、脂環(huán)族的或芳族的、任選地卣代的烴類，例如，輕油精、苯、曱苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯曱烷、氯仿、四氯化碳；醚類如乙醚、二異丙基醚、二噁烷、四氫呋喃或乙二醇二甲基醚或乙二醇二乙基醚；酮類，如丙酮、丁酮或甲基異丁基酮；腈類，如乙腈、丙腈或丁腈；酰胺類，如N，N-二甲基曱酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基-吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；酯類，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞砜類如二甲基亞砜；醇類，如甲醇、乙醇、正-或異丙醇、乙二醇一甲基醚、乙二醇一乙基醚、二甘醇一曱基醚、二甘醇一乙基醚。另外，還可以使用稀釋劑的混合物。依據(jù)原料、反應(yīng)條件和助劑，水或包含水的稀釋劑可以適用。還可以使用 一種原料同時作為稀釋劑。
e) 反應(yīng)溫度可以在相對寬的范圍內(nèi)變化。通常該方法在0。C和150。C之間的溫度下進行，優(yōu)選在10。C和120°C之間進行。去質(zhì)子化反應(yīng)可以在相對寬的范圍內(nèi)進行。通常，該方法在-150。C和+50。C之間的溫度下進行，優(yōu)選在-75。C和0。C之間進行。f) 該反應(yīng)通常在大氣壓下進行。然而也可以在升高的或降低的壓力(通
常在0.1巴和10巴之間)下實施本發(fā)明的方法。
g) 通常使用大約等摩爾量的原料。然而也可以使用相對大量過量的一 種組分。該反應(yīng)通常在反應(yīng)助劑存在的情況下在適合稀釋劑中進行，且通 常在需要的溫度下將該反應(yīng)化合物攪拌數(shù)小時。
h) 后處理通過常規(guī)方法進行(參見制備實施例)。
i) 可以將依據(jù)上述方法得到的式(I)化合物依據(jù)常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為另一 種式(I)化合物。
下文稱之為本發(fā)明物質(zhì)的式(I)化合物和其可藥用酸加成鹽顯示有價 值的藥理性質(zhì)且因此可用作藥物。
特別是，本發(fā)明物質(zhì)在人類代謝型谷氨酸受體(mGluR)顯示出顯著的 和選擇性的調(diào)節(jié)作用，尤其是拮抗作用?？梢栽隗w外研究中例如在重組人 類代謝型谷氨酸受體，尤其是其PLC-偶聯(lián)亞型如mGluR5或mGluRl中， 使用不同的方法像例如測定對由激動劑誘導(dǎo)的細胞內(nèi)Ca"濃度升高的抑 制(依據(jù)FFLin等人，Neuropharm.第36 (7)巻，第917-931頁(1997)、 P. J. Flor等人，J. Neurochem.第67巻，第58-63頁(1996))來測定該作用，或通 過測定由激動劑誘導(dǎo)的肌醇磷酸轉(zhuǎn)換的提高被抑制至何種程度來測定該作 用，該方法描述于T. Knoepfel等人，Eur. J. Pharmacol.第288巻，第 389-392頁(1995)、 L. P. Daggett等人，Neuropharm.第34巻，第871-886 頁(1995)和其中所引用的文獻中。人類mGluR亞型的分離和表達描述于 US-專利5，521，297中。對抑制激動劑(例如谷氨酸或使君子氨酸)誘導(dǎo)的細 胞內(nèi)Ca"濃度升高或激動劑(例如谷氨酸或使君子氨酸)誘導(dǎo)的肌醇磷酸轉(zhuǎn) 換而言，本發(fā)明所選擇的物質(zhì)在表達hmGluR5a或hmGluRlb的重組細胞 中測定的IC50值是約1 nM至約50 ^M。
本發(fā)明物質(zhì)因此可用于預(yù)防與谷氨酸能信號傳遞異常有關(guān)的病癥、胃 腸和泌尿道病癥及完全或部分由mGluRI組受體介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)病癥，治 療所述病癥或延緩所述病癥的進程。
與谷氨酸能信號傳遞異常有關(guān)的病癥是例如包括癲癇持續(xù)狀態(tài)后的神經(jīng)元保護的癲癇產(chǎn)生、腦缺血、尤其是急性缺血、目艮缺血疾病、肌肉痙攣如局部或全身性痙攣狀態(tài)、皮膚病、肥胖癥，及尤其是驚厥或疼痛。
胃腸道病癥包括術(shù)后梗阻、功能性胃腸病(FGID)例如功能性消化不良(FD)、胃食管返流病(GERD)、腸易激綜合征(IBS)、功能性胃脹氣、功能性腹瀉、慢性便秘、膽道的功能性紊亂以及依據(jù)Gut 1999;第45巻，增刊II.的其它病癥。
泌尿道的病癥包括與泌尿道疼痛和/或不適有關(guān)的病癥及膀胱過度活動癥(OAB)。
完全或部分由mGluRI型受體介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)病癥是例如急性、創(chuàng)傷性和慢性的神經(jīng)系統(tǒng)變性過程，如帕金森病、老年性癡呆、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化和脆性X染色體綜合征、物質(zhì)相關(guān)性障礙、精神疾病如精神分裂癥、情感障礙和焦慮癥。物質(zhì)相關(guān)性障礙包括物質(zhì)濫用、物質(zhì)依賴和物質(zhì)戒斷障礙。焦慮癥包括驚恐性障礙、社交和特定恐怖、焦慮、強迫癥(OCD)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)和廣泛性焦慮癥(GAD)。情感障礙包括抑郁性疾病(重性抑郁癥、精神抑郁癥、抑郁性疾病NOS)和xM目性精神障礙(刃UN性精神障礙I和11)。完全或部分由mGluR I組受體介導(dǎo)的其它病癥是疼痛和癢。
本發(fā)明物質(zhì)治療上述病癥的有效性可以通過包括以下所示的那些的許多標準測試確證
本發(fā)明物質(zhì)對焦慮癥的活性可以在標準模型中證明，如小鼠中應(yīng)激誘發(fā)的高熱[參見A. Lecci等人，Psychopharmacol. 101， 255-261。在大約0.1至大約30mg/kg 口月良的劑量，本發(fā)明所選擇的物質(zhì)逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘發(fā)的高熱。
在大約4至大約50 mg/kg 口服的劑量，本發(fā)明所選擇的物質(zhì)顯示對弗羅因德完全佐劑(FCA)誘導(dǎo)的痛覺過敏的逆轉(zhuǎn)[參見J. Donnerer等人，Neuroscience ^￡， 693-698 (1992)和C.J. Woolf， Neuroscience 327-331(1994)。
對于所有以上提及的適應(yīng)證，適當?shù)膭┝慨斎灰罁?jù)例如所使用的化合物、宿主、施用方式和待治療病癥的本質(zhì)和嚴重性而變化。然而，通常約0.05至約100 mg/kg動物體重的日劑量提示在動物中獲得滿意的結(jié)果。在 較大的哺乳動物例如人類中，提示的日劑量是約5至1500 mg，優(yōu)選約IO 至約1000mg的化合物，以分劑量最多每日4次或以持續(xù)釋放劑型方便地 施用。
依據(jù)前述內(nèi)容，本發(fā)明在另一個方面也提供了用作藥物的本發(fā)明物質(zhì)， 例如治療與谷氨酸能信號傳遞異常有關(guān)的病癥和完全或部分由mGluR I 組受體如mGluR5或mGluRl所介導(dǎo)的碎申經(jīng)系統(tǒng)病癥。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明物質(zhì)在治療與谷氨酸能信號傳遞異常有關(guān)的病 癥和完全或部分由mGluR I組受體如mGluR5或mGluRl所介導(dǎo)的神經(jīng) 系統(tǒng)病癥中的應(yīng)用。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物作為代謝型谷氨酸受體I組調(diào) 節(jié)劑("mGluRI組-調(diào)節(jié)劑")，如亞型5調(diào)節(jié)劑("mGluR5-調(diào)節(jié)劑，，) 或亞型l調(diào)節(jié)劑("mGluRl -調(diào)節(jié)劑")的應(yīng)用。
此外，本發(fā)明提供了本發(fā)明物質(zhì)用于制備旨在治療與谷氨酸能信號傳 遞異常有關(guān)的病癥和完全或部分由mGluR I組受體如mGluR5或mGluRl 所介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)病癥的藥物組合物的應(yīng)用。
在另一方面，本發(fā)明涉及治療完全或部分由mGluR I組受體如 mGluR5或mGluRl所介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括向需要該治療的溫 血生物施用治療有效量的本發(fā)明物質(zhì)。
此外，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明物質(zhì)與一種或多種藥物載體或一種或多 種可藥用稀釋劑的藥物組合物。
依據(jù)本發(fā)明的藥物組合物是經(jīng)腸內(nèi)如經(jīng)鼻、直腸或口服，或胃腸外如 肌內(nèi)或靜脈內(nèi)向溫血動物(人和動物)施用的組合物，其包含單獨的有效劑 量的藥理學(xué)活性成分或還包含顯著量的可藥用載體。活性成分的劑量取決 于于溫血動物的物種、體重、年齡和個體情況、個體藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)、要 治療的疾病和施用方式。
藥物組合物包含大約1%至大約95%、優(yōu)選大約20%至大約90%的活 性成分。本發(fā)明的藥物組合物可以是例如單位劑量形式如安瓿、小瓶、松劑、糖錠劑、片劑或膠嚢劑的形式。
本發(fā)明的藥物組合物以本身已知的方式制備，例如通過常規(guī)的溶解、凍干、混合、制粒或成型方法。
優(yōu)選的是依據(jù)實施例的化合物。
另外，適當?shù)赝凰貥擞浀谋景l(fā)明物質(zhì)顯示出作為組織病理學(xué)標記物質(zhì)、顯l象劑和/或生物標記(下文的"標記物")的重要的性質(zhì)，可用于選擇
性地標記I組的代謝型谷氨酸受體亞型(mGlu5和mGlul受體)。更特別地，本發(fā)明物質(zhì)可以用作在體內(nèi)或體外研究中標記中樞和外周mGluR I組受體的標記物。特別是，適當?shù)赝凰貥擞浀谋景l(fā)明的化合物可在體內(nèi)或體外研究中用作配體而使mGlu5受體顯像?？蓳饺氡景l(fā)明物質(zhì)的適合的放射性核素包括3H、 IIC、 13N、 150、 18F、 1231、 1251、 1311、 75Br、 76Br、77Br、 82Br、 99mTc和211At。摻入式(I)化合物的放射性核素的選擇取決于特定分析的或藥物的應(yīng)用。因此對于體外標記mGluR I類受體和竟爭性試驗，優(yōu)選摻入3H、 125I或77Br的化合物。對于診斷和研究用的顯像劑(PET或SPECT)，優(yōu)選摻入選自IIC、 18F、 1231或76Br的放射性核素的化合物。
本發(fā)明物質(zhì)因此可用于例如確定作用于mGluR5的藥物的受體占有水平，或?qū)τ蒻GluRI組受體異?；蚬δ苷系K所導(dǎo)致疾病的診斷目的，以及監(jiān)測此類疾病藥物療法的效果。
根據(jù)以上所述，本發(fā)明提供了用作神經(jīng)影像標記物的本發(fā)明物質(zhì)。
在另 一方面，本發(fā)明提供了用于在體內(nèi)和體外標記涉及mGluR I組受體的大腦和外周神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的包含本發(fā)明物質(zhì)的組合物。
在另 一方面，本發(fā)明還提供了用于在體內(nèi)和體外標記涉及mGluR I組受體的大腦和周圍神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的方法，該方法包括4吏腦組織與本發(fā)明物質(zhì)接觸。
本發(fā)明的方法可以包括旨在確定本發(fā)明物質(zhì)是否標記了目標組織的進一步的步驟。所述進一步的步驟可以使用正電子發(fā)射斷層成象術(shù)(PET)或置，通過，見測目標組織來實現(xiàn)。
下列非限制性的實施例闡明本發(fā)明。使用的縮寫如下所列。
BOC叔丁氧羰基
n-BuLi正丁基鋰
DCM二氯甲烷
DMFN，N，-二甲基甲酰胺
EDCl-乙基-3-[3-(二甲基絲)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽
EtOAc乙酸乙酯
H小時
HC1鹽酸
HOBt羥基苯并三唑
HPLC高效液相色鐠
min分鐘
Mp熔點
MS質(zhì)鐠
MTBE甲基叔丁基醚
Rf保留因子(薄層色i普)
rt室溫
TFA三氟乙酸
THF四氫呋喃
UPLC超高效液相色鐠
HPLC特性
系統(tǒng)A: Agilent 1100系列，LC-MSD和Macherin Nagel Nucleosil C-18HD4x70mm3nm。對柱進行梯度洗脫水+0.05% TFA/乙腈+0.05% TFA從80/20至0/100歷經(jīng)6， — 0/100歷經(jīng)1.5， — 0/100至80/20歷經(jīng)0.5，， 流速1.0ml/min， 35。C。
系統(tǒng)B: Agilent 1100系列，LC畫MSD和Agilent Zorbax SB誦C183x30mm 1.8|iim。對柱進行梯度洗脫水+ 0.05% TFA /乙腈+ 0.05% TFA從70/30至0/100歷經(jīng)3.25， — 0/100歷經(jīng)0.75， — 0/100至70/30歷經(jīng)0.25，，流速0.7ml/min， 350C。
系統(tǒng)C: Agilent 1100系列，LC畫MSD和Agilent Zorbax SB-C183x30mm 1.8jim。對柱進行梯度洗脫水+ 0.05% TFA/乙腈十0.05% TFA從60/40至0/100歷經(jīng)3.25， - 0/100歷經(jīng)0.75， — 0/100至60/40歷經(jīng)0.25，，流速0.7ml/min, 35。C。
系統(tǒng)D: Agilent 1100系列，LC-MSD和Agilent Zorbax SB-C183x30mm 1.8|Lmi。對柱進行梯度洗脫7JC+ 0.05% TFA/乙腈十0.05% TFA從90/10至0/100歷經(jīng)3.25， — 0/100歷經(jīng)0.75， - 0/100至90/10歷經(jīng)0.25，，流速0.7ml/min， 35。C。
系統(tǒng)E: UPLC (Waters Acquity;柱類型Acquity UPLC BEH C18， 2.1x50mm，粒度1.7 pm,梯度5-100%乙腈(0.1% TFA) / H20 (0.1% TFA)歷經(jīng)2 min, 100%乙腈(0.1% TFA)達0.5 min):在所示保留時間Rt (分鐘)是單峰。
實施例1: 5-環(huán)己基-l-吡咬-4-基-l，5-二氬-吡唑并3，4-dl嗜咬-4畫酮
將5-乙氧基亞甲基氨基-l-吡咬-4-基-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(0.688 g，2.39mmol)和環(huán)己胺(0.82 ml， 7.16 mmol， 3當量)的EtOH (5 ml)溶液在780C下攪拌12小時。將溶液冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于DCM(5 ml)中并用O.IM HC1和碳酸氫鈉水溶液洗滌。經(jīng)Na2S04干燥有機層并蒸發(fā)溶劑得到粗品產(chǎn)物，將其經(jīng)硅膠色鐠純化，得到36mg(5。/。)的所需產(chǎn)物。
MS (LC/MS): 296.2 [M+HJ
HPLC Rt: 2.97分鐘(梯度洗脫)系統(tǒng)A
原料按照下文所述制備
i) 5-乙氧基亞曱基>^-1-吡咬-4-基-111-吡唑-4-曱酸乙酯
將5-氨基-l-吡啶-4-基-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(700 mg， 2.95 mmol)、p畫TsOH(13.3mg， 0.0737 mmol， 0.02當量)和原甲酸三乙酯(3.01ml， 17.7 mmol， 6當量)的溶液在80。C攪拌2小時。通過蒸餾除去過量的原曱酸三 乙酯后，向剩余的混合物加入己烷(5ml)以使純產(chǎn)物結(jié)晶(688mg， 81%)。 ii) 5-氨基-l-吡咬-4-基-lH-吡唑-4-曱酸乙酯
向2畫氰基-3畫乙氧基-丙烯酸乙酯(1.55 g， 9.16 mmol)和三乙胺(L4 ml， 10.1 mmol， 1.1當量)的EtOH (20 ml)溶液中加入吡咬-4-基-肼(1.0 g， 9.16 mmol)。將得到的黃色混懸液在25。C攪拌30分鐘并在78°C攪拌2小時后， 使混合液達到室溫并接著除去溶劑。用EtOAc稀釋混合液，用碳酸氫鈉溶 液和鹽水洗滌，經(jīng)Na;jS04干燥有機相，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到所需產(chǎn)物(1.83 g， 86%),其可以未經(jīng)進一步純化的使用。
采用相同操作，可以得到下列化合物
實施例2: 5-環(huán)己基-l-間甲苯基-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-酮 MS (LC扁)309.2 [M+H] HPLC Rt: 5.80分鐘(梯度洗脫)系統(tǒng)A TLC Rf: 0.76 (EtOAc/己烷1:1)
實施例3: 5-環(huán)己基-l-吡咬-3-基-l,5-二氫-吡唑并〖3,4-dl嘧咬-4-酮 MS (LC扁)296.2 [M+H] HPLC Rt: 1.32分鐘(梯度洗脫)系統(tǒng)B TLCRf:0.28(EtOAc/己烷1:1)
實施例4: l-(2-氯-苯基)-5-環(huán)己基-l,5-二氫-吡唑并3,4-dl嘧咬-4-酮 MS (LC/MS): 329 [M+H
HPLC Rt: 5.03分鐘(梯度洗脫)系統(tǒng)A TLC Rf: 0.20 (EtOAc/己烷1:1)
實施例5: 5-環(huán)己基-l-吡吱-2-基-l，5-二氫-吡唑并〖3，4-dl嘧咬-4-酮MS (LC/MS): 296.2 [M+H]
HPLC Rt:3.93分鐘(梯度洗脫)系統(tǒng)A
TLC Rf: 0.18 (EtOAc/己垸1:1)
實施例6: l-(3-氯-苯基)-5-環(huán)己基-l，5-二氫-吡唑并〖3,4-dl嘧咬-4-酮MS (LC/MS): 329.0 [M+H]HPLC Rt: 6.22分鐘(梯度洗脫)系統(tǒng)A
實施例7: 5-環(huán)己基-l-鄰曱苯基-l,5-二氫-吡唑并〖3，4-dl嘧咬-4-酮MS (LC/MS): 309.2 [M+HHPLC Rt: 5.10分4中(梯度洗脫)系統(tǒng)ATLC Rf: 0.49 (EtOAc/己烷1:2)
實施例8: 5-環(huán)己基-l-對甲苯基-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d嗜咬-4-酮MS (LC/MS): 309.2 [M+HHPLC Rt:5.82分鐘(梯度洗脫)系統(tǒng)ATLCRf:0.55(EtOAc/己烷1:2)
實施例10: l-(4-氯-苯基)-5-環(huán)己基-l，5-二氬-吡唑并3，4-dl嘧咬-4-酮MS (LC/MS): 329.0 [M+HHPLC Rt:5.23分鐘(梯度洗脫)系統(tǒng)ATLC Rf: 0.36 (EtOAc/己烷1:1)
實施例11: 5-環(huán)庚基-3-曱基-l-苯基-l,5-二氫-吡唑并3，4-dl嗜咬-4-酮MS (LC/MS): 323.2 [M+HUPLC Rt: 1.826分鐘(系統(tǒng)E)TLC Rf: 0.57 (EtOAc/己烷3:7)實施例12: 5-環(huán)庚基-3-甲氧基-l-苯基-l,5-二氫-吡唑并3，4-dl嗜啶-4-酮 MS (LC/MS): 339.2 [M+H
UPLC Rt: 1.792分4中(系統(tǒng)E) TLCRf:0.45(EtOAc/己烷3:7) 原料按照下文所述制備
i) 5-氨基-3-甲氧基-1-苯基-111-吡唑-4-甲酸乙酯
將5-氨基-3-甲氧基-l-苯基-lH-吡唑-4-曱腈(237 mg, 1.11 mmol)和濃 硫酸(0.5 ml)的乙醇(15 ml)溶液在80。C攪拌16小時。然后再加入 M^酸(1 ml)并將該混合液在80°C攪拌7小時；然后加入第三批泉琉酸并在80。C 繼續(xù)攪拌?？偡磻?yīng)時間40小時后，減壓除去乙醇，將殘余物冷卻至0。C 并用NaHC03溶液(5。/o)小心地中和。將7JC相用DCM (3x)萃取，干燥合并 的有機相(Na2S04)并濃縮。經(jīng)硅膠色i普純化，得到所需產(chǎn)物(49mg， 17%)。
實施例13: 5-環(huán)庚基-3-乙基-l-苯基-l,5-二氬-吡唑并[3,4-d]嗜咬-4-酮 MS (LC/MS): 337.2 [M+司 UPLC Rt: 1.992分鐘(系統(tǒng)E) TLC Rf: 0.53 (EtOAc/己烷3:7)
實施例14: 5-環(huán)庚基-l-苯基-3-丙基-l,5-二氫-吡唑并f3.4-d]嘧咬-4-酮 MS (LC/MS): 351.2 [M+H
UPLC Rt: 2.103分4中(系統(tǒng)E) TLCRf:0.74(EtOAc/己烷3:7)
實施例15: 5-環(huán)庚基-l,3-二苯基-l,5-二氫-吡唑并[3.4-d嘧咬-4-酮 MS (LC謹)385.2 [M+H
UPLC Rt: 2.165分鐘(系統(tǒng)E) TLCRf:0.44(EtOAc/己烷2:8)實施例16: 5-環(huán)庚基-3-曱基-l-苯基-l,5-二氫-吡唑并3，4-dl嘧咬-4-酮
向氯-三甲基-硅烷(44 mg， 0.40 mmol， 4當量)和; ^(t鉀(67 mg， 0.40mmol， 4當量)的乙腈(2 ml)溶液中加入溶解在乙腈(l ml)中的5-環(huán)庚基-3-曱氧基-l-苯基-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧咬-4-酮(34mg， 0.10 mmol)。將得到的混合液在80°C攪拌90分鐘。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)化合物用Na2S203溶液淬滅。并減壓除去溶劑。將殘余物溶于1120中，用DCM(3x)萃取，干燥合并的有機相(Na2S04)并濃縮。經(jīng)硅膠色i普純化，得到所需產(chǎn)物(23mg， 71%).
MS (LC/MS): 325.2 [M+H
UPLC Rt: 1.503分鐘(系統(tǒng)E)
TLC Rf: 0.57 (MeOH/DCM 5:95)
依據(jù)實施例1中所描述的操作，可以得到下列化合物
實施例17: 5-環(huán)辛基-l-苯基-l,5-二氫-吡唑并『3,4-dl嘧咬-4-酮MS (LC/MS): 323.2 [M+H]HPLC Rt: 6.08分鐘(梯度洗脫)系統(tǒng)ATLC Rf: 0.38 (EtOAc/己烷1:4)
實施例18: 5-金剛烷-2-基-l-苯基-l,5-二氫-吡唑并3,4-dl嘧咬-4-酮MS (LC/MS): 347.2 [M+HJHPLC Rt: 3.57分鐘(梯度洗脫)系統(tǒng)CTLC Rf: 0.25 (EtOAc/己烷1:4)
實施例19: l-苯基-5-哌啶-l-基-l,5-二氫-吡唑并3,4-d1嘧啶-4-酮MS (LC/MS): 296.2 [M+司HPLC Rt: 3.28分鐘(梯度洗脫)系統(tǒng)BTLCRf:0.53(EtOAc/己烷1:1)實施例20: 5-二環(huán)3.2.11辛-3-基-l-苯基-l,5-二氫-吡唑并『3，4-dl嘧啶-4-酮 MS (LC/MS): 321.2 [M+HJ HPLC Rt: 3.55分鐘(梯度洗脫)系統(tǒng)B TLC Rf: 0.63 (EtOAc/己烷1:1)
實施例21: 5-氮雜環(huán)庚烷-l-基-l-苯基-l,5-二氫-吡唑并『3,4-dl嘧啶-4-酮 MS (LC/MS): 310.2 [M+HJ HPLC Rt: 3.60分鐘(梯度洗脫)系統(tǒng)B TLC Rf: 0.65 (EtOAc/己烷1:1)
實施例22: 5-環(huán)戊基-l-苯基-l,5-二氬-吡唑并〖3,4-dl嗜咬-4-酮 MS (LC/MS): 281.2 [M+H
HPLC Rt: 5.00分鐘(梯度洗脫)系統(tǒng)A TLC Rf: 0.46 (EtOAc/己烷1:1)
實施例23: 5-(8-曱基-8-氮雜-二環(huán)3.2.11辛-3-基)-l-苯基-l,5-二氫-吡唑并 [3，4-d嘧梵-4-酮
MS (LC/MS): 336.2 [M+H
HPLC Rt: 2.48分鐘(梯度洗脫)系統(tǒng)D
TLC Rf: 0.65 (DCM/MeOH 95:5 +三乙胺)
實施例24: 5-(3-氯-苯基)-l-苯基-l,5-二氫-吡唑并3,4-dl嘧啶-4-酮 MS (LC/MS): 323.0 [M+H] HPLC Rt: 5.19分鐘(梯度洗脫)系統(tǒng)A TLC Rf: 0.63 (DCM/MeOH 95:5)
實施例25: 6-環(huán)庚基-3-苯基-3,6-二氫-〖l,2,31三唑并〖4,5-dl嘧咬-7-酮 MS (LC/MS): 310.2 [M+HJUPLC Rt: 1.589分鐘(系統(tǒng)E)
實施例26: l-環(huán)庚基-9-苯基-l,9-二氫-噤呤-6-酮MS (LC/MS): 309.2 [M+HHPLC Rt: 3.47分鐘(梯度洗脫)系統(tǒng)DTLCRf:0'30(EtOAc/己烷1:1)原料按照下文所述制備i) 5-t^-l-苯基-lH-咪唑-4-曱酸乙酯
將5-i^-l-苯基-lH-咪唑-4-曱腈(1.55g， 8.42mmo1)、水(4ml)和濃乙醇鹽酸(140 ml)在78°C攪拌3天。在使反應(yīng)混合物達到室溫后，通過加入碳酸氫鈉將該溶液中和至pH-7，并用EtOAc萃取兩次。經(jīng)Na;jS04干燥合并的有機相，減壓蒸發(fā)溶劑并經(jīng)硅膠色i普純化殘余物，得到所需產(chǎn)物(0.35 g， 18%)。
實施例27: 6-環(huán)庚基-3-苯基-6H-異 惡唑并[4,5-d嘧吱-7-酮
在氮氣氛下將4-氨基-3-苯基-異噁唑-5-甲酸環(huán)庚基酰胺(241 mg， 0.81mmol)和p-TsOH(8mg， 0.04 mmol， 0.05當量)的原甲酸三乙酯(716 mg，4.83mmol， 6當量)溶液在130。C攪拌16小時。將溶液冷卻至室溫后，將粗品混合物經(jīng)硅膠色語純化，得到122mg(49。/。)的所需產(chǎn)物。
UPLC Rt: 1.414分鐘(系統(tǒng)E)
TLC Rf: 0.22 (MeOH/DCM 5:95)
原料按照下文所述制備
i) 4-M-3-苯基-異噁唑-5-曱酸環(huán)庚基酰胺
將4-硝基-3-苯基-異噁唑-5-甲酸環(huán)庚基酰胺(500 mg, 1.52 mmol)和干燥SnCl2 (1.44 g， 7.59 mmol， 5當量)的乙醇(5 ml)溶液在50。C下攪拌1小時然后在75°C下攪拌3小時。將該混合物溶于DCM中并用NaOH (1M)洗滌，用DCM萃取水相，干燥合并的有機相(Na2S04)并濃縮。得到所需產(chǎn)物(241mg， 48%),其可未經(jīng)進一步純化地4吏用。MS (LC/MS): 300.2 [M+H
UPLC Rt: 1.042分鐘(系統(tǒng)E)
ii) 4-硝基-3-苯基-異噍唑-5-甲酸環(huán)庚基酰胺
將4-硝基-3-苯基-異噍唑-5-甲酸甲酯(2.0 g ， 8.06 mmol)溶于環(huán)庚基胺 (1.54 ml)中。將得到的黃色溶液在75。C下攪拌2小時后，再加入0.5 ml 環(huán)庚基胺。在總反應(yīng)時間2小時后，使該混合物達到室溫并溶于DCM中， 用1120洗滌，干燥合并的有4;i4目(Na2S04)并濃縮。經(jīng)珪膠色i普純化，得到 1.01 g(41。/。)的所需產(chǎn)物。
MS (LC/MS): 330.2 [M+H
UPLC Rt: 1.679分鐘(系統(tǒng)E)
采用相同的操作，可以得到下列化合物
實施例29: 6-環(huán)庚基-3-苯基-6H-異巧悉唑并[4，3-d嘧咬-7-酮 MS (LC/MS): 310.2 [M+H
UPLC Rt: 1.480分4中(系統(tǒng)E) TLC Rf: 0.22 (MeOH/DCM 5:95) 依據(jù)實施例1中所述的方法，可以得到下列化合物
實施例28: 6-環(huán)庚基-3-苯基-l，6-二氬-吡唑并4,3-dl嘧咬-7-酮 MS (LC/MS): 309.2 [M+H] HPLC Rt: 3.70分鐘(梯度洗脫)系統(tǒng)D TLC Rf: 0.60 (EtOAc/己烷1:1)
實施例30: l-環(huán)辛基-9-苯基-l,9-二氫-噤呤-6-酮 MS (LC/MS): 323.2 [M+H] HPLC Rt: 3.62分鐘(梯度洗脫)系統(tǒng)D TLC Rf: 0.36 (EtOAc/己烷1:1)實施例31: 6-環(huán)辛基-3-苯基-l,6-二氬-吡唑并4，3-dl嘧咬-7-酮MS (LC頻)323.2 [M+HHPLC Rt: 3.85分4中(梯度洗脫)系統(tǒng)DTLC Rf: 0.11 (EtOAc/己烷1:1)
實施例32: 6-環(huán)己基-3-苯基-l，6-二氫-吡唑并[4，3-dl嘧咬-7-酮MS (LC/MS): 295.2 [M+HJHPLC Rt: 3.53分鐘(梯度洗脫)系統(tǒng)DTLC Rf: 0.59 (EtOAc/環(huán)己烷1:1)
實施例33: 6-環(huán)辛基-1-甲基-3-苯基-1.6-二氫-吡唑并[4.3-(1嘧啶-7-酮
向6-環(huán)辛基-3-苯基-l，6-二氫-吡唑并[4，3-d嘧啶-7-酮(50 mg， 0.155mmol)在DMF (1 ml)中的混懸液中加入氫化鈉(60。/。在礦物油中，7.8 mg，0.195 mmol， 1.26當量)。將該溶液攪拌15分鐘后，加入碘甲烷(12.6 pL，0.202 mmol， 1.3當量)。再攪拌15分鐘后，通過加入水(1.5 ml)淬滅該反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取兩次。用水洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)溶劑，經(jīng)硅膠色i普純化，得到所需產(chǎn)物(43mg， 82%)。
MS (LC/MS): 337.2 [M+H]
HPLC Rt: 4.03分鐘(梯度洗脫)系統(tǒng)B
TLCRf:0.50(EtOAc/己烷1:1)
權(quán)利要求
1.游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物或其互變異構(gòu)形式其中U代表C或N；V代表CH、N或O；W代表C、N或O；R1代表任選地被取代的芳基或任選地被取代的雜芳基；R2如果存在，則選自H、烷基、芳基、羥基或烷氧基；R3選自任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的雜環(huán)烷基或3-Cl-苯基；條件是不包括式(II)化合物
2. 依據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中U-V-W —起代表N-N-C; N誦CH畫N; C-N-N; N-關(guān)；C-N-O;或C-O-N。
3. 依據(jù)權(quán)利要求1或2中任意一項的化合物，其中Rl代表任選地 被取代的芳基或任選地被取代的雜芳基，其中芳基或雜芳基環(huán)優(yōu)選地是六 元的，尤其是苯基或含有一個雜原子、尤其是N的六元雜芳基環(huán)。
4. 依據(jù)前iM5L利要求中任意一項的化合物，其中由R1表示的芳基 或雜芳基未被取代或帶有1至3個、尤其是1個取代基。其中:
5. 依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的化合物，其中由Rl表示的基團 的取代基選自鹵素、尤其是氯，以及低級烷基、尤其是曱基。
6. 依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的化合物，其中R2不存在或選自 H、低級烷基、苯基、羥基或低級烷氧基。
7. 依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的化合物，其中R3選自任選地被 取代的C5-C8單環(huán)烷基、在二環(huán)部分包含7至12個碳原子的任選地被取 代的二環(huán)烷基、源自以氮原子替代其中一個環(huán)中的CH基團的任選地被取 代的C5-C8單環(huán)烷基或在二環(huán)部分包含7至12個碳原子的任選地被取代 的二環(huán)基團的任選地被取代的雜環(huán)基、和3-氯苯基。
8. 依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的化合物，其中R1-U選自J 、 "和"。
9. 依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的化合物，其中V是N。
10. 依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的化合物，其中R2-W選自CH和
11.依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的化合物，其中R3選自環(huán)己基、 環(huán)庚基、環(huán)辛基、
12. 包含依據(jù)權(quán)利要求1至11中任意一項的化合物和可藥用載體或 稀釋劑的藥物組合物。
13. 用作藥物的權(quán)利要求1至11中任意一項的化合物，其任選地包 括式(H)化合物。
14. 任選地包括式(II)化合物的依據(jù)權(quán)利要求1至11中任意一項的化 合物在制備用于預(yù)防與谷氨酸能信號傳遞異常有關(guān)的病癥、胃腸和泌尿道 病癥及完全或部分由mGluRI組受體介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)病癥、治療所述病癥或延緩所述病癥的進程的藥物中的應(yīng)用。
15. 依據(jù)權(quán)利要求20的應(yīng)用，其中完全或部分由mGluR I組受體介 導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自例如急性、創(chuàng)傷性和慢性的神經(jīng)系統(tǒng)變性過程，如 帕金森病、老年性癡呆、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、 多發(fā)性硬化和脆性X染色體綜合征、物質(zhì)相關(guān)性障礙、精神疾病如精神分 裂癥、情感障礙和焦慮癥。物質(zhì)相關(guān)性障礙包括物質(zhì)濫用、物質(zhì)依賴和物 質(zhì)戒斷障礙。焦慮癥包括驚恐性障礙、社交和特定恐怖、焦慮、強迫癥 (OCD)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)和廣泛性焦慮癥(GAD)。情感障礙包括抑 郁性疾病(重性抑郁癥、精神抑郁癥、抑郁性疾病NOS)和X3Uf目性精神障礙 (雙相性精神障礙I和11)。完全或部分由mGluR I組受體介導(dǎo)的其它病癥 是疼痛和癢。
16. 依據(jù)權(quán)利要求20的應(yīng)用，其中泌尿道的病癥包括與泌尿道疼痛 和/或不適有關(guān)的病癥^Jf胱過度活動癥(O AB)。
17. 依據(jù)權(quán)利要求20的應(yīng)用，其中胃腸道病癥選自術(shù)后梗阻、功能 性胃腸病(FGID)例如功能性消化不良(FD)、胃食管返流病(GERD)、腸易 激綜合征(IBS)、功能性胃脹氣、功能性腹瀉、慢性侵_秘、膽道的功能性紊 亂。
18. 依據(jù)權(quán)利要求20的應(yīng)用，其中與谷氨酸能信號傳遞異常有關(guān)的 病癥選自包括癩癇持續(xù)狀態(tài)后的神經(jīng)元保護的癲癇產(chǎn)生、腦缺血、尤其是 急性缺血、目艮缺血疾病、肌肉痙攣如局部或全身性痙攣狀態(tài)、皮膚病、肥 胖癥，及尤其是驚厥或疼痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中的取代基如在權(quán)利要求1中所定義；還涉及包含所述化合物的組合物及它們作為藥物的應(yīng)用。
文檔編號C07D473/30GK101627040SQ200880006783
公開日2010年1月13日 申請日期2008年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月5日
發(fā)明者I-T·弗拉內(nèi)希奇, R·格拉特哈爾, S·安特曼 申請人:諾瓦提斯公司