專利名稱：：二環(huán)氧代嗎啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種二環(huán)氧代嗎啉衍生物和包含該衍生物作為活性成分的藥物。本發(fā)明更具體地涉及一種包含非肽嗎啉殘基的二環(huán)肉桂酰胺化合物和包含該化合物作為活性成分的用于降低P淀粉樣蛋白(下文被稱為AP)產(chǎn)生的物質(zhì)，該物質(zhì)特別是可有效治療由A(3造成的神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默病和唐氏綜合征。
背景技術(shù)：
：阿爾茨海默病是一種特征在于神經(jīng)細(xì)胞變性和喪失以及老年斑形成和神經(jīng)纖維變化的疾病。目前，阿爾茨海默病的治療局限于用以乙酰膽堿酯酶抑制劑為代表的改善癥狀的物質(zhì)進行的對癥治療，沒有能抑制已經(jīng)形成的疾病進程的基J出藥物。需要建立一種控制該病理學(xué)情況的病因的方法來為阿爾茨海默氏病提供一種基礎(chǔ)藥物治療。認(rèn)為A卩蛋白(其是淀粉樣蛋白前體蛋白(在下文被稱為APP)的代謝產(chǎn)物)密切參與神經(jīng)細(xì)胞的變性和喪失并進一步參與癡呆癥狀的發(fā)展(例如，參見非專利文件1和非專利文件2)。AP蛋白的主要組分;lAP40(其由40個氨基酸所組成)和A^42(其在C末端進一步具有兩個氨基酸)。這些AP40和A卩42具有高凝集性(例如，參見非專利文件3)并且是老年斑的主要組分(例如，參見非專利文件3、非專利文件4和非專利文件5)。此外，已知在家族性阿爾茨海默病中觀察到的APP和早老素基因的突變增加了這些AP40和AP42(例如，參見非專利文件6、非專利文件7和非專利文件8)。因此，預(yù)爾茨海默病的藥物,AP是通過由p分泌酶對APP進行裂解然后由y分泌酶對其進行切除來產(chǎn)生的。在此基礎(chǔ)上，為了抑制AP的產(chǎn)生，一直努力研制Y分泌酶或P分泌酶的抑制劑。這些已知分泌酶抑制劑中的許多是肽或肽擬似物，例如L-685458(例如，參見非專利文件9)和LY-411575(例如，參見非專利文件10、非專利文件11和非專利文件12)。KleinWL和其他7名作者，阿爾茨海默病影響的腦存在低聚的AP配體(ADDL)提示可逆記憶喪失的分子基礎(chǔ)(Alzheimer'sdisease-affectedbrain:PresenceofoligomericA(3ligands(ADDLs)suggestsamolecularbasisforreversiblememoryloss),ProceedingsoftheNationalAcademyofScienceUSA2003年9月2日；100(18)，第10417-10422頁。MastersCL和其他5名作者，阿爾茨海默病和唐氏綜合征中的淀粉樣蛋白斑核蛋白(AmyloidplaquecoreproteininAlzheimer'sdiseaseandDown'ssyndrome),ProceedingsoftheNationalAcademyofScienceUSA，1985年6月，82(12)，第4245-4249頁。ScheunerD和其他20名作者，與家族性阿爾茨海默病有關(guān)的早老素1和2以;^APP突變使得體內(nèi)分泌的與阿爾茨海默病老年斑中的蛋白類寸以的p-;定粉樣蛋白增加(Secretedamyloidp畫proteinsimilartothatinthesenileplaquesofAlzheimer'sdiseaseisincreased/wv/wbythepresenilin1and2andAPPmutationslinkedtofamilialAlzheimer'sdisease),NatureMedicine,1996年8月，2(8)，第864畫870頁。FormanMS和其他4名作者，神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞中Swedish突變型淀粉樣蛋白前體蛋白對P-淀粉樣蛋白蓄積和分泌的不同影響(DifferentialeffectsoftheSwedishmutantamyloidprecursorproteinon(3曙amyloidaccumulationandsecretioninneuronsandnonneuronalcells),TheJournalofBiologicalChemistry,1997年12月19日；272(51)，第32247-32253頁。ShearmanMS和其他9名作者，L-685458,天冬氨酰蛋白酶過渡態(tài)擬似物是P-淀粉樣蛋白前體y-分泌酶活性的有效抑制劑(L誦685458，anAspartylProteaseTransitionStateMimic,IsaPotentInhibitorofAmyloidP-ProteinPrecursory畫SecretaseActivity),Biochemistry,2000年8月1日；39(30)，第8698-8704頁。azepin陽7-yl-L-alaninamide(LY畫411575)),ThejournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,2004年4月；309(1)，第49-55頁。-l-甲基畫6-(3，4，5-三氟苯基)四氫-[l，4哺嗪并[3，4畫c[l,4哺溱國4-酮，2)(Z)-(lS,6R，9aR)-3-[3-曱緣-4-(4-曱基咪唑-l-基)亞千基-l-甲基-6-(3，4,5-三氟苯基)四氫-[1，4嚅嗪并[3，4《[1，4]嚅溱-4-酮，3)(Z)陽(lS，6R，9aR)畫6國(3，4畫二氟-苯基)-3畫[3-甲氧基-4-(4曙甲基咪唑-l-基)亞芐基-l-甲基四氫-[l，4]嚅嗪并[3，4-c[1,4哺溱-4-酮，4)(Z)-(6S，8aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亞千基-l，l-二曱基四氫吡咯并[2，l-c[l，4嚅噪-4-酮，5)(Z)-(lS，6R，9aR)-3-[3-甲錄-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞千基]-l-曱基-6-(4-氯苯基)六氫吡啶并[2，1《[1，411惡喚-4-酮，6)(Z)-(lS，6S，8aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞芐基]-l-甲基四氫吡咯并[2，l-c[l，4f惡溱-4-酮，7)(Z)-(lR，6S，8aR)-6畫(4-氟苯基)曙3-[3-甲氧基畫4畫(4-甲基咪唑-l-基)亞芐基-l-甲基四氫吡咯并[2,l-c[l，4p惡溱-4-酮，8)(乙)-(68，8311)-6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞節(jié)基]-l，l-二甲基四氫吡咯并[2，l-cni，4]嚅噪-4-酮，9)(2)-(18，68,8311)-6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞芐基-l-甲基四氫吡咯并[2，l-c[l，4嚅溱-4-酮，10)(Z)國(lR，6S，8aR)畫6陽(4-氯苯基)-3陽[3畫甲氧基-4國(4-曱基咪唑-l醫(yī)基)亞芐基〗-l-曱基四氫吡咯并[2，l-c[l，4]嚅溱-4-酮，11)(Z)-(6S，8aR)陽3誦[3-曱氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亞千基]-l，l-二甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氫吡咯并[2,l-c[l，4嚅溱-4-酮，12)(Z)-(lS，6S，8aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞芐基-l-甲基-6-(3，4,5-三氟苯基)四氫吡咯并[2,1-(![1，411惡溱-4-酮，13)(Z)-(lR，6S，8aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞千基卜l-曱基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氫吡咯并[2，l-c][l,4哺嗪-4-酮，14)(Z)醫(yī)(6S，8aR)-6謂(3,4國二氟國苯基)畫3-[3國甲氧基-4國(4國甲基咪唑國l-基)亞芐基-l，l-二甲基四氫吡咯并[2，l-c[1,4]嚅噪-4-酮，15)(Z)-(lS，6S，8aR)畫6-(3，4-二氟-苯基)-3國[3-甲氧基-4-(4-甲基咪喳-l-基)亞千基-l-曱基四氫吡咯并[2，l-c[l，4]嗜、漆-4-酮，16)(Z)-(lR，6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞節(jié)基]-l-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶并[2,l-c][l，4p惡噪-4-酮，17)(Z)-(lS，6S，9aR)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亞爺基卜l-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶并[2,1《[1，4哺噢-4-酮，18)(Z)-(6S,8aR)-3-[3-曱猛-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞芐基-l，l-環(huán)丙基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氫吡咯并[2，l-c[l，4嚅喚-4-酮，和19)(6R，9aR)-3-l-[3-甲氧基-4誦(4-曱基-lH-咪唑畫l畫基)苯基-(Z)誦亞甲基-l，l-二曱基-6-(3,4，5-三氟苯基)四氫[l，4p惡嗪并[3,4-c[l，4嗜溱-4-酮。7)包含如1)至6)中任意一項所述化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽作為活性成分的藥物。8)用于預(yù)防或治療可歸因于p淀粉樣蛋白的疾病的如7)所述的藥物。9)如8)所述的藥物，其中所述的可歸因于p淀粉樣蛋白的疾病是阿爾茨海默病、老年癡呆、唐氏綜合征或淀粉樣變性病。本發(fā)明通式(I)所示的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽和用于預(yù)防或治療可歸因于A(3的疾病的活性劑是在文獻中沒有記載過的新發(fā)明。下文中，將通過對本說明書中所用符號、術(shù)語等的含義進行解釋來對本發(fā)明進行詳細(xì)說明。在本說明書中，為了方便，化合物的結(jié)構(gòu)式可示一種特定的異構(gòu)體。但是，本發(fā)明包括所有的幾何異構(gòu)體、以不對稱碳為基礎(chǔ)的異構(gòu)體如旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體、和根據(jù)該化合物的結(jié)構(gòu)存在的異構(gòu)體混合物，并且并不局限于為了方便而用于進行表達(dá)的結(jié)構(gòu)式。該化合物可以是異構(gòu)體之一或其混合物。因此，該化合物在分子中可能具有不對稱碳原子，從而可能存在旋光性物質(zhì)和外消旋體，但是，本發(fā)明并不限于這些物質(zhì)中的任何一種而是包括所有這些物質(zhì)。此外，也可能存在結(jié)晶多晶型，但是本發(fā)明同樣不限于此。該化合物可以是單晶中的任何一種或其混合物，或者可以是7K合物以及無水物。術(shù)語"可歸因于AP的疾病"包括許多情況如阿爾茨海默病(例如，參見KleinWL和其他7名作者，阿爾茨海默病影響的腦存在低聚的Ap配體(ADDL)提示可逆i己憶喪失的分子^i^出，ProceedingNationalAcademyofScienceUSA,2003年9月2日，100(18)，第10417-10422頁；NitschRM和其他16名作者，抗P-淀粉樣蛋白的抗體減緩了阿爾茨海默病中的認(rèn)知下降，Neuron,2003年5月22日，38(4)，第547-554頁；JarrettJT和其他2名作者，卩淀粉樣蛋白的g末端對于淀粉樣蛋白形成的接種而言很關(guān)鍵對阿爾茨海默病的參與，Biochemistry,1993年5月11日，32(18)，第4693-4697頁；GlennerGG等，阿爾茨海默病新型腦血管淀粉樣蛋白的純化和特性的首次報道，Biochemicalandbiophysicalresearchcommunications,1984年5月16日，120(3)，第885-8卯頁；MastersCL和其他6名作者，阿爾茨海默病和唐氏綜合征中的淀粉樣蛋白斑核蛋白，ProceedingNationalAcademyofScienceUSA,1985年6月，82(12)，第4245國4249頁；GourasGK和其他ll名作者，人腦神經(jīng)元內(nèi)的A(342蓄積，AmericanJournalofPathology,2000年1月，156(1),第15-20頁；ScheunerD和其他20名作者，與家族性阿爾茨海默病有關(guān)的早老素1和2以;5LAPP突變4吏得體內(nèi)分泌的與阿爾茨海默病老年斑中的蛋白類似的P-淀粉樣蛋白增加，NatureMedicine,1996年8月，2(8),第864-870頁；FormanMS和其他4名作者，神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞中Swedish突變型淀粉樣蛋白前體蛋白對P-淀粉樣蛋白蓄積和分泌的不同影響，TheJournalofBiologicalChemistry,1997年12月19日，272(51)，第32247-32253頁)、老年癡呆(例如參見BlassJP,腦代謝和腦疾病代謝缺陷是阿爾茨海默氏癡呆的最接近的病因嗎？(Brainmetabolismandbraindisease:IsmetabolicdeficiencytheproximatecauseofAlzheimerdementia)JournalofNeuroscienceResearch,2001年12月1日，66(5)，第851-856頁)、額顳性癡呆(例如參見EvinG和其他ll名作者，與額顳性癡呆有關(guān)的早老素-1的另一個富'J本(Alternativetranscriptsofpresenilin-1associatedwithfrontotemporaldementia),Neuroreport，2002年4月16日，13(5)，第719-723頁)、皮克病(例如參見YasuharaO和其他3名作者，淀粉樣蛋白前體蛋白在皮克病患者腦損害中的蓄積(AccumulationofamyloidprecursorproteininbrainlesionsofpatientswithPickdisease),NeuroscienceLetters,1994年4月25日，171(1-2)，第63-66頁)、唐氏綜合征(例如參見TellerJK和其他10名作者，在唐氏綜合征形成淀粉樣蛋白斑前存在可溶性淀粉樣蛋白P-肽(PresenceofsolubleamyloidP-peptideprecedesamyloidplaqueformationinDown'ssyndrome),NatureMedicine,1996年1月，2(1)，笫93-95頁；TokudaT和其他6名作者，唐氏綜合征中P淀粉樣蛋白Api-40和A卩l(xiāng)-42(43)的血漿7JC平升高(PlasmalevelsofamyloidPproteinsA卩l(xiāng)-40andA|31-42(43)areelevatedinDown'ssyndrome),AnnalsofNeurology,1997年2月，41(2)，第271-273頁)、腦血管性血管病(例如參見HayashiY和其他9名作者，早老素-l參與阿爾茨海默病影響的腦中淀粉樣蛋白血管病的證據(jù)(Evidenceforpresenilin-1involvementinamyloidangiopathyintheAlzheimer'sdisease-affectedbrain),BrainResearch,1998年4月13日，789(2)，第307-314頁；BarelliH和其他15名作者，對40和42個氛基酸長度的P淀粉樣蛋白肽有特異性的新多克隆抗體的鑒定:其用于檢查早老素的細(xì)胞生物學(xué)和歉良的阿爾茨海默病以及大腦淀粉樣血管病病例的免疫組織化學(xué)的應(yīng)用(Characterizationofnewpolyclonalantibodiesspecificfor40and42aminoacid-longamyloid|3peptides:theirusetoexaminethecellbiologyofpresenilinsandtheimmunohistochemistryofsporadicAlzheimer'sdiseaseandcerebralamyloidangiopathycases),MolecularMedicine,1997年10月，3(10)，第695-707頁；CalhounME和其他10名作者，突變型淀粉樣蛋白前體的神經(jīng)元過表達(dá)導(dǎo)致了腦血管淀粉樣蛋白顯著沉積(Neuronaloverexpressionofmutantamyloidprecursorproteinresultsinprominentdepositionofcerebrovascularamyloid),ProceedingNationalAcademyofScienceUSA,1999年11月23日，96(24)，第14088-14093頁；DermautB和其他10名作者，由于新型早老素-l突變，大腦淀粉樣血管病是阿爾茨海默病中的病原性損害(CerebralamyloidangiopathyisapathogeniclesioninAlzheimer'sdiseaseduetoanovelpresenilin-1mutation),Brain,2001年12月，124(12)，第2383陽2392頁)、具有淀粉樣變性(Dutch型)的遺傳性腦出血(例如參見CrasP和其他9名作者，早老性阿爾茨海默癡呆的特征在于APP692Ala—>Gly突變中的淀粉樣蛋白性血管病和大淀粉樣蛋白核型老年斑(PresenileAlzheimerdementiacharacterizedbyamyloidangiopathyandlargeamyloidcoretypesenileplaquesintheAPP692Ala—>Glymutation),ActaNeuropathologica(Berl)，1998年9月，96(3)，第253-260頁；HerzigMC和其他14名作者，在遺傳性腦出血伴淀粉樣變小鼠模型中A(3耙向于脈管系統(tǒng)中(APistargetedtothevasculatureinamousemodelofhereditarycerebralhemorrhagewithamyloidosis),NatureNeuroscience，2004年9月，7(9)，第954-960頁；vanDuinenSG和其他5名作者，Dntch來源的患者的遺傳性腦出血伴淀粉樣變與阿爾茨海默病有關(guān)(HereditarycerebralhemorrhagewithamyloidosisinpatientsofDutchoriginisrelatedtoAlzheimer'sdisease),ProceedingNationalAcademyofScienceUSA,1987年8月，84(16)，第5991-5994頁；LevyE和其他8名作者，Dutch型遺傳性腦出血中阿爾茨海默病淀粉樣蛋白基因的突變(MutationoftheAlzheimer'sdiseaseamyloidgeneinhereditarycerebralhemorrhage,Dutchtype),Science,1990年6月1日，248(4959)，第124畫1126頁)、認(rèn)知力受損(例如參見LawsSM和其他7名作者，早老素-l突變Glu318Gly和記憶受損病之間的關(guān)聯(lián)(Associationbetweenthepresenilin-1mutationGlu318Glyandcomplaintsofmemoryimpairment),NeurobiologyofAging,2002年1曙2月，23(1)，第55-58頁)、記憶紊亂/學(xué)習(xí)紊亂(例如參見VaucherE和其他5名作者，表達(dá)人早老素l轉(zhuǎn)基因的小鼠的目標(biāo)認(rèn)識記憶力和膽堿能參數(shù)(Objectrecognitionmemoryandcholinergicparametersinmiceexpressinghumanpresenilin1transgenes)，ExperimentalNeurology,2002年6月，175(2)，第398-406頁；MorganD和其他14名作者，A(3肽接種阻止了阿爾茨海默病動物模型中的記憶喪失(AppeptidevaccinationpreventsmemorylossinananimalmodelofAlzheimer'sdisease),Nature,2000年12月21-28日，408(6815)，第982-985頁；MoranPM和其他3名作者，表iiAp國淀粉樣蛋白前體蛋白的751氨基酸亞型的轉(zhuǎn)基因小鼠與年齡有關(guān)的學(xué)習(xí)能力缺失(Age畫relatedlearningdeficitsintransgenicmiceexpressingthe751-aminoacidisoformofhumanP-amyloidprecursorprotein),ProceedingNationalAcademyofScienceUSA,1995年6月6日，92(12)，第5341-5345頁)、淀粉樣變性病、腦局部缺血(例如參見LawsSM和其他7名作者，早老素-l突變Glu318Gly和記憶缺陷病之間的關(guān)聯(lián)，NeurobiologyofAging，2002年1-2月，23(1)，第55-58頁；KoistinahoM和其他10名作者，具有潛在擴散的AP沉積但是未形成斑塊的P-淀粉樣蛋白前體蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出局部缺血易損性增加炎癥的作用(P-amyloidprecursorproteintransgenicmicethatharbordiffuseAPdepositsbutdonotformplaquesshowincreasedischemicvulnerability:Roleofinflammation),ProceedingNationalAcademyofScienceUSA,2002年2月5日，99(3)，第1610-1615頁；ZhangF和其他4名作者，it^達(dá)淀粉樣蛋白前體蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠局部缺血性腦損害的易感性增加(Increasedsusceptibilitytoischemicbraindamageintransgenicmiceoverexpressingtheamyloidprecursorprotein),Thejournalofneuroscience，1997年10月15日，17(20)，第7655國7661頁)、腦血管性癡呆(例如參見SadowskiM和其他6名作者，阿爾茨海默病和血管性癡呆病理學(xué)間的聯(lián)系(LinksbetweenthepathologyofAlzheimer'sdiseaseandvasculardementia),NeurochemicalResearch,2004年6月，29(6),第1257-1266頁)、眼肌麻痹(例如參見O'RiordanS和其他7名作者，早老素-1突變(E280G)，痙攣性下肢輕癱和顱MRI白質(zhì)異常(presenilin-lmutation(E280G)，spasticparaparesis,andcranialMRIwhite-matterabnormalities),Neurology,2002年10月8日，59(7)，第1108-1110頁)、多發(fā)性硬化(例如參見GehrmannJ和其他4名作者，多發(fā)性硬化損害中的淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)表達(dá)(Amyloidprecursorprotein(APP)expressioninmultiplesclerosislesions),Glia,1995年10月，15(2)，第141-51頁；ReynoldsWF和其他6名作者，髓過氧化物酶多形性與性別特異性的阿爾茨海默病風(fēng)險之間的關(guān)系(MyeloperoxidasepolymorphismisassociatedwithgenderspecificriskforAlzheimer'sdisease),ExperimentalNeurology,1999年1月，155(1)，第31-41頁)、頭部損傷、顱損傷(例如參見SmithDH和其他4名作者，夕卜傷性腦損傷中的蛋白蓄積(Proteinaccumulationintraumaticbraininjury),NeuroMolecularMedicine,2003，4(1-2)，第59-72頁)、失用癥(例如參見Matsubara-TsutsuiM和其他7名作者，家族性早發(fā)性癡呆中早老素l突變的分子學(xué)證據(jù)(Molecularevidenceofpresenilin1mutationinfamilialearlyonsetdementia),AmericanjournalofMedicalGenetics,2002年4月8日，114(3)，第292-298頁)、阮病毒病、家族性淀粉樣病、三核苷酸重復(fù)疾病(tripletrepeatdisease)(例如參見KirkitadzeMD和其他2名作者，阿爾茨海默病和其他神經(jīng)變性病癥的變更:新涌現(xiàn)的低聚組件的作用(ParadigmshiftsinAlzheimer'sdiseaseandotherneurodegenerativedisorders:theemergingroleofoligomericassemblies),JournalofNeuroscienceResearch,2002年9月1日，69(5)，第567-577頁；EvertBO和其他8名作者，膨脹的表達(dá)ataxin-3的細(xì)胞系和脊髓小腦性共濟失調(diào)3型腦中炎癥基因上調(diào)(Inflammatorygenesareupreglulatedinexpandedataxin畫3畫expressingcelllinesandspinocerebellarataxiatype3brains),TheJournalofNeuroscience,2001年8月1日，21(15)，第5389-5396頁；MannDM等，除阿(Depositionofamyloid(A4)proteinwithinthebrainsofpersonswithdementingdisordersotherthanAlzheimer'sdiseaseandDown，ssyndrome,NeuroscienceLetters,1990年2月5日，109(1-2)，第68-75頁)、帕金森病(例如參見PrimaveraJ和其他4名作者，非阿爾茨海默病神經(jīng)變性中卩-淀粉樣蛋白的腦蓄積(Brainaccumulationofamyloid-j3inNon-AlzheimerNeurodegeneration)，JournalofAlzheimer'sdisease,1999年10月，1(3)，第183-193頁)、Lewy體癡呆(例如參見GiassonBI和其他2名作者，淀粉樣蛋白基因蛋白的才目互作用(Interactionsofamyloidogenicproteins).NeuroMolecularMedicine,2003，4(1-2),第49-58頁；MasliahE和其他6名作者，P-淀粉樣蛋白肽增強了結(jié)合阿爾茨海默病和帕金森病的轉(zhuǎn)基因小鼠才莫型中的a曙synuclein蓄積和神經(jīng)元短缺(j3畫amyloidpeptidesenhancea-synucleinaccumulationandneuronaldeficitsinatransgenicmousemodellinkingAlzheimer'sdiseaseandParkinson'sdisease),ProceedingNationalAcademyofScienceUSA,2001年10月9日，98(21)，第12245-12250頁；BarrachinaM和其他6名作者，Lewy體癡呆中大腦皮層中P-淀粉樣蛋白沉積伴有含有Kunitz蛋白酶抑制劑的APPPmRNA亞型的相對增加(Amyloid-卩depositioninthecerebralcortexinDementiawithLewybodiesisaccompaniedbyarelativeincreaseinA(3PPmRNAisoformscontainingtheKunitzproteaseinhibitor),NeurochemistryInternational,2005年2月,46(3)，第253-260頁；PrimaveraJ和其他4名作者，非阿爾茨海默病神經(jīng)變性中P-淀粉樣蛋白的腦蓄積，JournalofAlzheimer'sdisease,1999年10月，1(3)，第183-193頁)、帕金森-癡呆綜合征(例如參見SchmidtML和其他6名作者，Guam肌萎縮性側(cè)索硬化/帕金森-癡呆綜合征中的淀粉樣蛋白斑含有(AmyloidplaquesinGuamamyotrophiclateralsclerosis/parkinsonism畫dementiacomplexcontainspeciesofsimilartothosefoundintheamyloidplaquesofAlzheimer'sdiseaseandpathologicalaging)，ActaNeuropathologica(Berl)，1998年2月，95(2)，笫117-122頁；ItoH和其他3名作者，Guam上帕金森-癡呆綜合征中含有P淀粉樣蛋白的神經(jīng)原纖維纏結(jié)的論證(DemonstrationofPamyloidprotein-containingneurofibrillarytanglesinparkinsonism-dementiacomplexonGuam)，Neuropathologyandappliedneurobiology,1991年10月,17(5)，第365畫373頁)、與染色體17有關(guān)的額顳性癡呆和帕金森綜合征(例如參見RossoSM和其他3名作者，具有T突變的遺傳性額顳性癡呆中共存的T和淀粉樣蛋白病狀(Coexistenttauandamyloidpathologyinhereditaryfrontotemporalwithtaumutations),AnnalsoftheNewYorkacademyofsciences,2000，920，第115-119頁)、具有嗜銀性顆粒的癡呆(例如參見TolnayM和其他4名作者，低淀粉樣蛋白(AP)斑負(fù)荷和擴散性斑的相對優(yōu)勢將嗜銀性顆粒病與阿爾茨海默病區(qū)另，J開(Lowamyloid(Ap)plaqueloadandrelativepredominanceofdiffuseplaquesdistinguishargyrophilicgraindiseasefromAlzheimer'sdisease),Neuropathologyandappliedneurobiology,1999年8月，25(4)，第295-305頁)、尼-皮二氏病(例如參見JinLW和其他3名作者，C型尼-皮二氏病缺陷(3-淀粉樣蛋白前體蛋白的淀粉樣蛋白生成片段在神經(jīng)原中的細(xì)胞內(nèi)蓄積與內(nèi)涵體異常的關(guān)系(Intracellularaccumulationofamyloidogenicfragmentsofamyloid-PprecursorproteininneuronswithNiemann-PicktypeCdefectsisassociatedwithendosomalabnormalities),AmericanJournalofPathology,2004年3月，164(3)，第975-985頁)、肌萎縮性側(cè)索硬化(例如參見SasakiS等，(3-淀粉樣蛋白前體蛋白在肌萎縮性側(cè)索石更化中的免疫反應(yīng)性(Immunoreactivityof|3-amyloidprecursorproteininamyotrophiclateralsclerosis),ActaNeuropathologica(Berl)，1999年5月，97(5)，第463-468頁；TamaokaA和其他4名作者，肌萎縮性側(cè)索硬化患者皮膚中P淀粉樣蛋白增加(Increasedamyloid|3proteinintheskinofpatientswithamyotrophiclateralsclerosis),Journalofneurology,2000年8月，247(8)，第633-635頁；HamiltonRL等，肌萎縮性側(cè)索硬化中的阿爾茨海默病病理學(xué)(Alzheimerdiseasepathologyinamyotrophiclateralsclerosis),ActaNeuropathologica,2004年6月，107(6)，第515-522頁；TurnerBJ和其他6名作者，表達(dá)突變型超氧化物歧化酶l的轉(zhuǎn)基因小鼠腦中的(3-淀粉樣蛋白蓄積(Brain(3-amyloidaccumulationintransgenicmiceexpressingmutantsuperoxidedismutase1)，NeurochemicalResearch,2004年12月，29(12)，第2281醫(yī)2286頁)、腦水胂(例如參見WellerRO，CNS的腦脊液和間質(zhì)液的病理學(xué)對阿爾茨海默病，阮病毒病和多發(fā)性石更化的意義(PathologyofcerebrospinalfluidandinterstitialfluidoftheCNS:SignificanceforAlzheimer'sdisease,priondisordersandmultiplesclerosis),JournalofNeuropathologyandExperimentalNeurology,1998年10月，57(10)，第885畫894頁；SilverbergGD和其他4名作者，阿爾茨海默病，正常壓腦積水和CSF循環(huán)生理學(xué)中的生理變化假說(Alzheimer'sdisease,normal-pressurehydrocephalus,andsenescentchangesinCSFcirculatoryphysiology:ahypothesis),Lancetneurology,2003年8月，2(8)，第506-511頁；WellerRO和其他3名作者，大腦淀粉樣血管病A(3在阿爾茨海默病中間質(zhì)液引流途徑中的蓄積(Cerebralamyloidangiopathy:AccumulationofAPininterstitialfluiddrainagepathwaysinAlzheimer'sdisease),AnnalsoftheNewYorkacademyofsciences,2000年4月，903，第110-117頁；YowHY等，心腦血管疾病在決定阿爾茨海默病中P-淀粉樣蛋白沉積模式中的作用(Aroleforcerebrovasculardiseaseindeterminingthepatternof|3-amyloiddepositioninAlzheimer'sdisease),Neurologyandappliedneurobiology,2002，28,第149頁；WellerRO和其他4名作者，腦血管疾病是Aj3不能由老化人腦消除的主要因素(CerebrovasculardiseaseisamajorfactorinthefailureofeliminationofA(3fromtheaginghumanbrain)，AnnalsoftheNewYorkacademyofsciences,2002年11月，977，第162-168頁)、下肢輕癱(例如參見0'RiordanS和其他7名作者，早老素-l突變(E280G)，痙攣性下肢輕癱和顱MRI白質(zhì)異常(presenilin-lmutation(E280G),spasticparaparesis,andcranialMRIwhite-matterabnormalities),Neurology,2002年10月8日，59(7)，第1108-1110頁；Matsubara-TsutsuiM和其他7名作者，家族性早發(fā)性癡呆中早老素l突變的分子學(xué)證據(jù)(Molecularevidenceofpresenilin1mutationinfamilialearlyonsetdementia),AmericanjournalofMedicalGenetics,2002年4月8日，114(3)，第292-298頁；SmithMJ和其他ll名作者,伴有痙攣性下肢輕癱的阿爾茨海默病的可變表型(VariablephenotypeofAlzheimer'sdiseasewithspasticparaparesis),AnnalsofNeurology,2001，49(1)，第125-129頁；CrookR和其他17名作者，伴有痙攣性下肢輕癱的阿爾茨海默病變型和由于早老素1外顯子9缺失產(chǎn)生的不尋常斑塊(AvariantofAlzheimer'sdiseasewithspasticpararesisandunusualplaquesduetodeletionofexon9ofpresenilin1)，NatureMedicine,1998年4月;4(4),第452-455頁)、進4亍性核上性麻痹(例如參見BarrachinaM和其他6名作者，Lewy體癡呆中大腦皮層中P-淀粉樣蛋白沉積伴有含有Kunitz蛋白酶抑制劑的A(3PPmRNA亞型中的相對增加(Amyloid-(3depositioninthecerebralcortexinDementiawithLewybodiesisaccompaniedbyarelativeincreaseinApPPmRNAisoformscontainingtheKunitzproteaseinhibitor),NeurochemistryInternational,2005年2月，46(3)，第253誦260頁；PrimaveraJ和其他4名作者，非阿爾茨海默病神經(jīng)變性中P-淀粉樣蛋白的腦蓄積，JournalofAlzheimer'sdisease,1999年10月，1(3)，第183-193頁)、腦出血(例如參見AtwoodCS和其他3名作者，對封閉劑、抗凝劑和考慮維持血管完整性和血液供應(yīng)的改型分子的腦血管需求(Cerebrovascularrequirementforsealant,anti-coagulantandremodelingmoleculesthatallowforthemaintenanceofvascularintegrityandbloodsupply),BrainResearchReviews,2003年9月，43(1)，第164-78頁；LowensonJD和其他2名作者，蛋白老化細(xì)胞外淀粉樣蛋白形成和細(xì)胞內(nèi)修復(fù)(Proteinaging:Extracellularamyloidformationandintracellularrepair),Trendsincardiovascularmedicine,1994，4(1),第3-8頁)、痙攣(例如參見SingletonAB和其他13名作者，攜帶Thrll3-114ins早老素-l突變的早發(fā)性阿爾茨海默病病例的病理學(xué)(Pathologyofearly-onsetAlzheimer'sdiseasecasesbearingtheThrll3-114inspresenilin畫lmutation),Brain,2000年12月，123(Ptl2)，第2467-2474頁)、輕微認(rèn)知缺損(例如參見GattazWF和其他4名作者，阿爾茨海默病和溫和i人知缺損中的血小板磷脂酶A2活性(PlateletphospholipaseA2activityinAlzheimer'sdiseaseandmildcognitiveimpairment),JournalofNeuralTransmission,2004年5月，111(5),第591-601頁；AssiniA和其他14名作者，具有溫和認(rèn)知缺損的女性體內(nèi)(3-淀粉樣蛋白42的血漿水平增加(Plasmalevelsofamyloid|3-protein42areincreasedinwomenwithmildcognitiveimpairment),Neurology,2004年9月14日,63(5)，第828-831頁)、動J^5更化(例如參見DeMeyerGR和其他8名作者，在動脈粥樣硬化中作為巨噬細(xì)胞活化機理的(3-淀粉樣蛋白前體蛋白的血小板吞噬作用和處理(PlateletphagocytosisandprocessingofP畫amyloidprecursorproteinasamechanismofmacrophageactivationinatherosclerosis),CirculationReserach，2002年6月14日，90(11)，第1197-1204頁)。術(shù)語"d-3烷基"是指具有l(wèi)至3個碳原子的烷基，其優(yōu)選的實例包括直鏈或支鏈烷基如甲基、乙基、正丙基和異丙基。術(shù)語"C3-6環(huán)烷基"是指具有3至6個碳原子的環(huán)狀烷基，其優(yōu)選的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語"Ci-6烷基"是指具有l(wèi)至6個碳原子的烷基，其優(yōu)選的實例包括直鏈或支鏈烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、l-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、l-甲基-2-乙基丙基、l-乙基-2-曱基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、l，l-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，3-二曱基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基。本文所用的術(shù)語"d-6酰基，，是指具有l(wèi)至6個碳原子的?；?，其優(yōu)選的實例包括曱酰基、乙酰基、丙?；?、丁酰基、異丁?；?、戊?；图乎；?。表述"W和ie和與其相連的碳原子一起形成一種C3-6環(huán)烷基"特別是由例如下式所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>取代基A1是指下面的基團。取代基A1:(1)鹵素原子，(2)羥基，(3)絲，(4)C3—8環(huán)烷基，(5)C3_8環(huán)烷氧基，(6)d.6烷基(該Cw烷基可以被l至5個鹵素原子或l至3個Cw烷氧基所取代)，(7)可以被l或2個d-6烷基取代的^J^(該C^6烷基可以被l至5個鹵素原子所取代)，(8)C"烷氧基(該d-6烷lL&可以被l至5個鹵素原子所取代)，和(9)可以被l或2個d-6烷基取代的氨基曱?；?該d-6烷基可以被l至3個卣素原子所取代)。本文中的術(shù)語"卣素原子"是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等并且優(yōu)選地是氟原子、氯原子或溴原子。術(shù)語"C3-8環(huán)烷基，，是指具有3至8個碳原子的環(huán)狀烷基，并且其優(yōu)選的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。術(shù)語"05.8環(huán)烷氧基，，是指具有3至8個碳原子并且其中一個氫原子被氧原子代替的環(huán)狀烷基，并且其優(yōu)選實例包括環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基和環(huán)辛氧基。術(shù)語"d-6烷基，，是指具有l(wèi)至6個碳原子的烷基，并且其優(yōu)選的實例包括直鏈或支鏈烷基如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、l-甲基丙基、1,2-二甲基丙基、l-乙基丙基、l-甲基-2-乙基丙基、l-乙基-2-曱基丙基、1，1，2-三甲基丙基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、l，l-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,3-二曱基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基。術(shù)語"C^烷氧基"是指具有1至6個碳原子并且其中一個氫原子被氧原子代替的烷基，其優(yōu)選的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氡基、叔丁氧基、正戊lL基、異戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、異己氧基、1,2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、l-甲基-2-乙基丙氧基、l-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三曱基丙氧基、1，1,2-三甲基丙氧基、1,1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二曱基丁M、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基和己氧基。術(shù)語"可以被l或2個d-6烷基取代的氨基"是指其中一個(一些)氫原子被l或2個具有1至6個碳原子的烷基替代的氣基，并且其優(yōu)選的實例包括甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、正丙基氨基和二正丙基氨基。術(shù)語"可以被l或2個d-6烷基取代的氨基甲?；?是指其中一個(一些)氫原子被1或2個具有1至6個碳原子的烷基替代的氨基曱酰基，并且其優(yōu)選的實例包括曱基M甲?；?、二甲基氨基甲?；⒁一鵐曱?；?、二乙基氨基甲?；?、正丙基氛基甲酰基和二正丙基氛基曱酰基。在本說明書中，對"藥理學(xué)可接受的鹽"并無特別限制，只要其形成被用作預(yù)防或治療可歸因于AP的疾病的活性劑的通式(I)所示化合物的藥理學(xué)可接受的鹽的形式即可。其特別優(yōu)選的實例包括氫鹵化物(例如，氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽和氫碘酸鹽)、無機酸鹽(例如，硫酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽和碳酸氬鹽)、有機羧酸鹽(例如，乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽和檸檬酸鹽)、有機磺酸鹽(例如，甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和樟腦磺酸鹽)、氬基酸鹽(例如，天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽)、季胺鹽、堿金屬鹽(例如，鈉鹽和鉀鹽)和堿土金屬鹽(例如，鎂鹽和釣鹽)。下面將對本發(fā)明式(I)所示的化合物進行解釋。式(I)所示的化合物優(yōu)選地是其中(1)W表示Cw烷基，W表示氫原子或Cw烷基，或者(2)I^和I^和與其結(jié)合的碳原子一起形成一種C3-6環(huán)烷基的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽；并且式(I)所示的化合物更優(yōu)選地是其中(l)Ri表示甲基，W表示氫原子或曱基，或者(2)W和I^和與其結(jié)合的碳原子一起形成一種環(huán)丙基的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽。選自i代基Al的取代基取代的苯基或p比咬基"化合物或其藥:i可二受的鹽；并且式(I)所示的化合物更優(yōu)選地是其中Ar表示可以被l至3個鹵素原子取代的苯基的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽。式(I)所示的化合物優(yōu)選地是其中X表示可以被1或2個選自取代基A1的取代基取代的亞甲基或亞乙烯基、氧原子或者可以被d-6烷基或d-6?；〈膩哅，且n和m相同或不同并且是0至2的整數(shù)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽；并且式(I)所示的化合物更優(yōu)選地是(1)其中X表示亞甲基(該亞曱基可以被l或2個相同或不同并選自d，6烷基和羥基的取代基所取代)且n和m是l的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，(2)其中X表示氧原子且n和m是l的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，或(3)其中X表示亞曱基，n是l，且m是O的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽。例如，特別優(yōu)選選自下組的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽并且其可用作治療或預(yù)防可歸因于p淀粉樣蛋白的疾病例如阿爾茨海默病、老年癡呆、唐氏綜合征和淀粉樣變性病的活性劑。1)(Z)誦(lR，6R，9aR)誦3-[3誦甲氧基-4陽(4-曱基咪唑陽l-基)亞爺基]-l-曱基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氫-[l，4哺嗪并[3，4-c[l，41哺嗪-4-酮，2)(Z)-(lS，6R，9aR)腸3誦[3-甲氧基畫4-(4-甲基咪唑-l-基)亞千基陽l畫甲基醫(yī)6-(3，4,5-三氟苯基)四氫-[l，4]哺嗪并[3,4-c[l，4r惡溱-4-酮，3)(Z)-(lS，6R，9aR)-6-(3，4-二氟-苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4畫甲基咪唑國l誦基)亞芐基-l-甲基四氫畫[l，4嗜嗪并[3，4畫c][l，4哺溱-4畫酮，4)(乙)-(68，83議)-6-(4-氟苯基)-3-3-曱緣-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞千基]-l，l-二曱基四氫吡咯并[2，l-c[l，4哺溱-4-酮，5)(Z)畫(lS，6R，9aR)-3國[3-甲氧基-4-(4-曱基咪唑-l陽基)亞節(jié)基]-l畫甲基-6-(4-氯苯基)六氫吡啶并[2,l-c[l，4I嗜漆-4-酮，6)(Z)-(lS，6S，8aR)-6畫(4-氟苯基)-3-[3畫甲氧基-4-(4-甲基咪唑國l-基)亞芐基]-l-甲基四氫吡咯并[2，l-c[1，4]嗜噪-4-酮，7)(Z)-(lR，6S，8aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-曱緣-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞芐基]-l-甲基四氫吡咯并[2，l-cl[l，4f惡喚-4-酮，8)(Z)-(6S，8aR)-6國(4-氯苯基)-3曙3-甲氧基-4-(4陽甲基咪唑-l-基)亞節(jié)基-l，l-二甲基四氫吡咯并[2，l-c[l,4嚅喚-4-酮，9)(2)-(18,68，831^)-6-(4-氯苯基)國3誦[3-甲錄-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞芐基-l-甲基四氫吡咯并2，l-cl，4哺溱-4-酮，3-曱氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亞千基]-l-曱基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氫吡咯并[2，l-c[l，4哺喚-4-酮，13)(Z)-(lR，6S，8aR)-3-[3曙甲|t^-4-(4-曱基咪唑-l-基)亞節(jié)基國l-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氫吡咯并[2，l-c[l，4嚅喚-4-酮，14)(Z)誦(6S，8aR)畫6國(3,4-二氟-苯基)-3-[3-曱氧基誦4-(4-曱基咪唑畫l誦基)亞芐基-l，l-二甲基四氫吡咯并[2，l-c][l，4]哺嗪-4-酮，15)(Z)-(lS，6S，8aR)-6-(3，4-二氟-苯基)-3-3-曱氧基-4-(4-甲基咪唑畫l-基)亞千基-l-甲基四氫吡咯并[2，l-cl[l，4嚅喚-4-酮，16)(Z)-(lR，6S,9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞節(jié)基]-l-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶并2，l-cl，4P惡喚-4-酮，17)(Z)-(lS，6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑陽1-基)亞千基-1畫甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶并[2，l-c[l，4哺溱-4-酮，18)(Z)-(6S，8aR)-3-[3-甲氧基-4畫(4-甲基咪唑-l國基)亞千基I-l,l-環(huán)丙基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氫吡咯并2，l-c[1，4]哺喚-4-酮,和19)(6R，9aR)-3-[l-[3-曱fU>-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基-(Z)-亞曱基-l，l-二甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氫[1，4[嘌嗪并[3，4-c[l，4喁嗪-4-酮。上面是上述通式(I)所示化合物的優(yōu)選實施方案。但是，本發(fā)明藥物的活性成分并不限于本說明書所述的特定化合物，而是在最大程度上可以選擇通式(I)所示化合物范圍內(nèi)所包括的任何實施方案。下面將對制備本發(fā)明通式(I)所示化合物的方法進行說明。其中R1、R2、X和Ar具有上面所定義含義的通式(I)所示的化合物:[式3是根據(jù)例如下面所述的一般制備方法1或2來合成的。為了方便地制備本發(fā)明的化合物，在各個步驟中顯然將選擇本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的優(yōu)選保護基團(例如，參見GreeneT等人，"有機合成中的保護基團(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)",JohnWiley&Sons.Inc.,NewYork,1981)并適宜地包括保護反應(yīng)步驟和去保護反應(yīng)步驟。此外，為了方便地制備本發(fā)明的化合物，將意識到在各個步驟可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)將所有異構(gòu)體如幾何異構(gòu)體、以不對稱碳為基礎(chǔ)的光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和根據(jù)該化合物的結(jié)構(gòu)存在的互變異構(gòu)體以及異構(gòu)體混合物制備為單一化合物形式，所述技術(shù)如優(yōu)選的分級結(jié)晶和柱色譜法。一般制備方法l下面將對本發(fā)明通式(I)所示化合物的代表性的一般制備方法l進行說明。[式4]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R1、R2、X、m、n和Ar具有上面所定義的含義。上面所示的一般制備方法1是制備通式(I)所示化合物的方法的一個實例，其包括在步驟l-l使醛化合物(l)和內(nèi)酰胺化合物(2)進行羥醛反應(yīng)從而將其轉(zhuǎn)化成羥醛加合物(3)，然后使其進行脫7jC反應(yīng)。通式(I)所示化合物的制備通式(I)所示的化合物可以通過使羥醛加合物(3)進行步驟l-2的反應(yīng)來進行制備。即，根據(jù)起始材料改變步驟l-2的脫7jC反應(yīng)并且其不受特別限制，只要其在如這種反應(yīng)的那些條件下進行即可，并且可以使用許多公開物中所述的已知技術(shù)(例如，在日本化學(xué)會編輯的"ExperimentalChemistryLecture,第19巻，OrganicSynthesis[I，，，MaruzenCo.,Ltd"1992年6月，第194-226頁中進行了描述)。其優(yōu)選的實例包括i)一種包括優(yōu)選地用例如O.l至100.0當(dāng)量的酸處理羥醛加合物(3)的方法(例如，在日本化學(xué)會編輯的"ExperimentalChemistryLecture,笫19巻，OrganicSynthesis[I，，，MaruzenCo.，Ltd"1992年6月，第194畫226頁中進行了描述)和ii)一種包括將羥醛加合物(3)的醇基團轉(zhuǎn)化成離去基團如羧酸酯基團如乙?；?、磺酸酯基團或卣素原子，然后優(yōu)選地用例如1.0至10.0當(dāng)量的堿處理該羥醛加合物(3)的方法(例如，在日本化學(xué)會編輯的"ExperimentalChemistryLecture,第19巻，OrganicSynthesis[I"，MaruzenCo"Ltd.,1992年6月，第198-205頁中進行了描述)。在i)的方法中，所用的酸、溶劑和溫度條件可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選實例包括鹽酸、硫酸、磷酸、氬硫化鉀、草酸、對甲笨璜酸、三氟化物硼酸醚^物、亞石克酰氯和氧化鋁。該反應(yīng)可以在不使用溶劑的情況下進行，但是可以使用不抑制反應(yīng)并且在一定程度上溶解起始材料的溶劑或其混合物。其優(yōu)選的實例包括非極性溶劑如甲苯和苯；極性溶劑如丙酮、二甲基亞砜；和六曱基磷酰胺；面化溶劑如氯仿和二氯甲烷以及水。此外，在一些情況中，優(yōu)選可以改善反應(yīng)速率和反應(yīng)收率的例如酸和有fe^如吡咬的組合。反應(yīng)溫度應(yīng)^L以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如室溫至200。C。在優(yōu)選的反應(yīng)M下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如1至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色鐠技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色i脊技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物。在ii)的方法中，離去基團的優(yōu)選實例包括乙?；⒓谆撬狨セ鶊F、對甲M酸酯基團、氯原子、溴原子和碘原子。轉(zhuǎn)化成這些離去基團的技術(shù)可以根據(jù)起始材料來進行變化，對其沒有特別限制，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法。例如，可以使用卣化溶劑如二氯甲烷和氯仿；非極性溶劑如甲苯和苯；醚溶劑如四氫呋喃和乙二醇二甲醚；或混合溶劑。其優(yōu)選的實例包括1.0至10.0當(dāng)量的乙?；瘎┤缫阴Ｂ群鸵宜狒?；磺酸酯化劑如甲磺酰氯和對甲^t酰氯；或卣化劑如亞>5危酰氯。此外，當(dāng)在這一步優(yōu)選地使用例如1.0至10.0當(dāng)量的堿如吡咬或三乙胺或用其作為反應(yīng)溶劑時，可有效獲得目標(biāo)化合物。反應(yīng)溫度應(yīng)是足以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如-78至100。C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如1至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色鐠:技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色鐠技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物。在該消除反應(yīng)，第二步中，可優(yōu)選地使用例如卣化溶劑如二氯甲烷和氯仿；非極性溶劑如甲苯和苯；極性溶劑如乙腈、二曱基甲酰胺和二甲基亞砜；醚溶劑如四氫呋喃和乙二醇二甲醚，或其混合溶劑。就堿而言，優(yōu)選地使用例如1.0至10.0當(dāng)量的有機堿如二氮雜二環(huán)十一碳烯、吡啶、4-二甲基氨基吡咬和三乙胺；季銨鹽如氫氧化四丁基銨；醇的堿金屬鹽如曱醇鈉和叔丁醇鉀；堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉；堿金屬碳酸鹽如碳酸鋰和碳酸鉀；有機金屬試劑如二異丙基氨基化鋰。此外，可以用有fe^如吡咬作為溶劑。反應(yīng)溫度應(yīng)H以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如-78至100。C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如1至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色譜、技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色鐠技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物。羥醛加合物(3)的制備羥醛加合物(3)例如可以根據(jù)步驟l-l，由醛化合物(l)和以醛化合物(I)計1.0至5.0當(dāng)量的內(nèi)酰胺化合物(2)來進行制備。即，步驟l-l的羥醛反應(yīng)可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，只要其在如這種反應(yīng)的那些條件下進行即可，并且可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)(例如，在日本化學(xué)會編輯的"ExperimentalChemistryLecture,第20巻，OrganicSynthesis[II]",MaruzenCo"Ltd"1992年7月，第94-100頁中進行了描述)。優(yōu)選的實例包括i)一種其中優(yōu)選地用例如1.0至5.0當(dāng)量的堿(其優(yōu)選的實例包括二異丙基J(J^化鋰、丁基鋰、M化鈉、氫化鈉、甲醇鈉和叔丁醇鉀)將內(nèi)酰胺化合物(2)轉(zhuǎn)化成堿金屬烯醇化物，然后將其與醛化合物(l)反應(yīng)的技術(shù)(例如，在日本化學(xué)會編輯的"ExperimentalChemistryLecture,第20巻，OrganicSynthesis[H"，MaruzenCo"Ltd"1993年7月，第97-98頁中進行了描述)和ii)一種其中優(yōu)選地用例如1.0至5.0當(dāng)量的堿(優(yōu)選的實例包括二異丙基M化鋰、丁基鋰、M化鈉、氬化鈉、甲醇鈉和叔丁醇鉀)將內(nèi)酰胺化合物(2)轉(zhuǎn)化成堿金屬烯醇化物，使其與離代的硅試劑(優(yōu)選的實例包括三曱基氯珪烷和叔丁基二甲基氯硅烷)反應(yīng)，從而將其轉(zhuǎn)化成甲硅烷基烯醇醚，然后將其與醛化合物(1)反應(yīng)(優(yōu)選地在例如0.05至5.0當(dāng)量的路易斯酸(優(yōu)選的實例包括四氯化鈦和三氟化硼)的情況下進行反應(yīng))的技術(shù)(例如，在日本化學(xué)會編輯的"ExperimentalChemistryLecture,第20巻，OrganicSynthesis[II]",MaruzenCo.,Ltd.,1993年7月，第96-97頁中進行了描述)。所用溶劑和反應(yīng)溫度根據(jù)起始材料而進行變化，不受特別限制，可以使用不會抑制反應(yīng)并能在一定程度上溶解起始材料的溶劑或混合溶劑。其優(yōu)選的實例包括醚溶劑如四氫呋喃、1，4-二惡烷和乙醚；鹵化溶劑如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；和非極性溶劑如甲苯和苯。反應(yīng)溫度應(yīng)是足以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如-78。C至室溫。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如0.5至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色鐠技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色鐠技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物。醛化合物(l)的制備醛化合物(l)可以用WO2005/115990中所述的已知方法來進行制備。酰胺化合物(2a)的制備[式5ArOO(4)(2a)其中R1、R2、X、m、n和Ar具有上面所定義的含義，并且I^表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、磺酸酯基團如三氟甲磺酸酯、三烷基錫基團、硼酸或硼酸酯基團。上面的反應(yīng)式是制備酰胺化合物(2a)的方法的一個實例，其包括根據(jù)步驟2-l將氨基醇化合物(4)和化合物(5)縮合以構(gòu)建氧代嗎啉環(huán)。化合物(2a)的制備步驟2-l的反應(yīng)可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，只要其在如這種反應(yīng)的那些條件下進行即可，并且可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法。該反應(yīng)優(yōu)選方便地通過例如在使用由有機溶劑和堿性水溶液組成的兩相反應(yīng)溶劑的情況下劇烈攪拌化合物(4)和以化合物(4)計1.0至10當(dāng)量的化合物(5)來進行。所用溶劑和反應(yīng)溫度根據(jù)起始材料而進行變化，不受特別限制，但優(yōu)選使用不抑制反應(yīng)并在一定程度上溶解起始材料的溶劑或其混合物。其優(yōu)選的實例包括醚溶劑如乙醚；鹵化溶劑如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；和非極性溶劑如甲苯和二甲苯。可以使用的堿性水溶液的優(yōu)選實例包括堿金屬鹽如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫和碳酸氫鈉的水溶液。反應(yīng)溫度應(yīng)是足以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如-78。C至室溫。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如0.5至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色語技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色語技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物。此外，該反應(yīng)優(yōu)選可方便地通過在堿性條件下混合例如化合物(4)和以化合物(4)計1.0至10當(dāng)量的化合物(5)來進行。所用溶劑和反應(yīng)溫度根據(jù)起始材料而進行變化，不受特別限制，但優(yōu)選使用不抑制反應(yīng)并在一定程度上溶解起始材料的溶劑或其混合物。其優(yōu)選的實例包括醚溶劑如乙醚和四氫呋喃；卣化溶劑如二氯曱烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；和非極性溶劑如甲苯和二曱苯。所用堿可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但以化合物(4)計，可優(yōu)選地使用1.0至10當(dāng)量的堿。其實例包括堿金屬鹽如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫和碳酸氫鈉和有機喊如二氮雜二環(huán)十一碳烯、吡咬、4-二甲基氨基吡啶和三乙胺。反應(yīng)溫度應(yīng)是足以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如-78。C至室溫。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如0.5至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色鐠技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色i脊技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物?；衔?5)的制備化合物(5)是可商業(yè)獲得的或者可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來進行制備。其優(yōu)選的實例包括氯乙酰氯和溴乙酰溴。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中R1、R2、X、m、n和Ar具有上面所定義的含義，L2表示可以具有保護基團的羥基、酯基團如甲酯、乙酯、叔丁酯或千酯、醛基團或M，L3表示羧酸、酯基團如甲酯、乙酯、叔丁酯或節(jié)酯、醛基團、M曱酸酯基團如甲氧基甲基酰胺基團或吡咯烷酰胺基團或氰基，L4表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基團如三氟甲磺酸酯，Ls表示氟原子、氯原子、溴原子、硪原子或磺酸酯基團如三氟甲磺酸酯、或可以具有保護基團的羥基，Xi表示可以具有保護基團的氧原子、硫原子或氮原子，P!表示氨基甲酸酯保護基團如氛基甲酸甲酯、氨基曱酸叔丁酯、氛基甲酸節(jié)酯或氛基甲酸9-藥基酯、烷基保護基團如爺基、烯丙基或三苯甲基、或?；Ｗo基團如甲?；?、乙酰基或苯甲?；；衔?4)的制備化合物(4)可以通過使化合物(6e)根據(jù)步驟3-l進行i)還原反應(yīng)或ii)與有機金屬試劑進行的反應(yīng)來進行制備。i)的反應(yīng)，即步驟3-l的還原反應(yīng)可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，只要其在如這種反應(yīng)的那些條件下進行即可，并且可以使用許多公開物中所述的已知方法(例如參見日本化學(xué)會編輯的"ExperimentalChemistryLecture,第26巻，OrganicSynthesis[VIII],，，MaruzenCo.,Ltd.,1992年4月，第159-266頁)。優(yōu)選的實例包括一種包括以化合物(6e)計，在存在1.0至10.0當(dāng)量還原劑的情況下在溶劑中對化合物(6e)進行攪拌的方法。所用還原劑可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括硼氬化鋰、硼氫化鈉、氬化鋁、二異丁基氫化鋁和二硼烷。所用溶劑可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但優(yōu)選使用不抑制反應(yīng)并在一定程度上溶解起始材料的溶劑或其混合物。其優(yōu)選的實例包括醚溶劑如乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和l，4-二惡烷；和非極性溶劑如甲苯和二甲苯。反應(yīng)溫度應(yīng)M以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如-78。C至室溫。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如0.5至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色譜^L術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色語技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物。ii)的反應(yīng)，即，在步驟3-l與有機金屬試劑進行的反應(yīng)可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，只要其在如這種反應(yīng)的那些條件下進行即可，并且可以使用許多公開物中所述的已知方法(例如參見日本化學(xué)會編輯的"ExperimentalChemistryLecture,第25巻,OrganicSynthesis[VII"，MaruzenCo"Ltd,，1991年9月，第9-82頁)。其優(yōu)選的實例包括一種以化合物(6e)計，在存在1.0至10.0當(dāng)量有機金屬試劑的情況下在溶劑中對化合物(6e)進行攪拌的方法。所用有機金屬試劑可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括有機鋰試劑如甲基鋰和乙基鋰；格氏試劑如曱基溴化鎂和乙基溴化鎂；和有機鋅試劑如二甲基鋅。此外，在一些情況中，以化合物(6e)計，該反應(yīng)可方便地通過加入0.1至1.0當(dāng)量的路易斯酸如三氟化硼、四異丙醇鈦或高氯酸鋰來進行(例如參見RussianJournalofOrganicChemistry,2005，41，第70-74頁)。所用溶劑可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但優(yōu)選使用不抑制反應(yīng)并在一定程度上溶解起始材料的溶劑或其混合物。其優(yōu)選的實例包括醚溶劑如乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和l，4-二惡烷以及非極性溶劑如甲苯和二曱苯。反應(yīng)溫度應(yīng)U以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如-78。C至室溫。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如0.5至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色鐠技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色譜技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物。化合物(6e)的制備化合物(6e)可以通過使化合物(6h)根據(jù)步驟3-2進行環(huán)化反應(yīng)來制備?；蛘撸衔?6e)可以通過使化合物(6g)根據(jù)步驟3-3進行分子內(nèi)還原胺化來制備?；蛘?，化合物(6e)可以通過使有機金屬試劑與化合物(6d)進行反應(yīng)并使產(chǎn)物根據(jù)步驟3-4進行還原反應(yīng)來制備。步驟3-2的環(huán)化反應(yīng)可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，只要其在如這種反應(yīng)的那些條件下進行即可，并且可以使用許多公開物中所述的方法，包括i)分子內(nèi)親核取代反應(yīng)(例如參見日本化學(xué)會編輯的"ExperimentalChemistryLecture,第20巻,OrganicSynthesis[11，，，MaruzenCo"Ltd"1993年7月，第187-194頁和第284-288頁)和ii)由二醇或氛基醇進行的成環(huán)反應(yīng)(例如參見JournalofFluorineChemistry,1997，2，第119頁；ScientiaPharmaceutica，1996，64，第3頁；Petrochemia，1990，30，第56頁，WO2003/076386;和TetrahedronLetters,1982，23，第229頁)。i)的反應(yīng)，即，步驟3-2的分子內(nèi)親核取代反應(yīng)可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，只要其在如這種反應(yīng)的那些條件下進行即可，并且可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法。其優(yōu)選的實例包括一種包括以化合物(6h)計，在存在1.0至10當(dāng)量堿的情況下在溶劑中對用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法適當(dāng)去保護了的化合物(6h)(參見GreeneT等人，"有機合成中的保護基團(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)",JohnWiley&Sons.Inc.,紐約，1981)(其中，Ls表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基團如三氟甲磺酸酯，X!表示氧原子、硫原子或氮原子)進行攪拌的方法。所用堿可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括三乙胺、二異丙基乙基胺、二氮雜二環(huán)十一碳烯、吡啶、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋇、氬化鈉、氫化鋰、疊氮化鈉和二異丙基氨基化鋰。所用溶劑可以根據(jù)起始材料進行變化，對溶劑沒有特別限制，只要其不抑制反應(yīng)并在一定程度上溶解起始材料即可。其優(yōu)選的實例包括乙腈、四氫呋喃、二甲基亞砜、N，N-二甲基曱酰胺、N-甲基吡咯烷、氯仿、二氯甲烷、水、以及其混合物。反應(yīng)溫度應(yīng)M以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如-78至150。C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如1至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色鐠技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色鐠技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物。ii)的反應(yīng)，即，步驟3-2中由二醇或氨基醇成環(huán)的反可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，只要其在如這種反應(yīng)的那些條件下進行即可?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，并且其優(yōu)選實例包括包含以化合物(6h)計，在存在0.1至10當(dāng)量堿的情況下在溶劑中對用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法適當(dāng)去保護了的化合物(6h)(參見GreeneT等人，"有機合成中的保護基團"，JohnWiley&Sons.Inc"紐約，1981)(其中，Ls表示羥基且Xi表示氧原子、硫原子或氮原子)進行攪拌的方法。所用酸可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括有機酸如對甲M酸和樟腦磺酸以及無機酸如硫酸和鹽酸。所用金屬試劑可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括四(三苯基膦)鈀和三(三苯基膦)釕。所用溶劑可以根據(jù)所用起始材料和實際進行變化，對溶劑沒有特別限制，只要其不抑制反應(yīng)并在一定程度上溶解起始材料即可。其優(yōu)選的實例包括二氯曱烷、氯仿、1,4-二惡烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甲基亞砜、曱苯、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙醇、曱醇和水、以及其混合溶劑。此外，還可以用上述酸作為溶劑。反應(yīng)溫度應(yīng)U以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且其優(yōu)選地為例如冰冷至100。C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如1至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色譜技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色譜技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物。步驟3-3的分子內(nèi)還原胺化可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，只要其在如這種反應(yīng)的那些條件下進行即可。可以使用許多公開物中所述的方法(例如參見日本化學(xué)會編輯的"ExperimentalChemistryLecture,第20巻，OrganicSynthesis[II]，，，MaruzenCo"Ltd"1993年7月，第300-302頁)，并且其優(yōu)選實例包括包含以化合物(6g)計，在存在1.0至30.0當(dāng)量酸的情況下，在溶劑中，以化合物(6g)計與1.0至10.0當(dāng)量的還原劑一起對用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法適當(dāng)去保護的化合物(6g)(參見GreeneT等人，"有機合成中的保護基團"，JohnWiley&Sons.Inc.,紐約，1981)(其中，^表示氫原子或烷基保護基團如節(jié)基、烯丙基和三苯甲基)進行攪拌的方法。所用酸可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括有機酸如鹽酸、甲酸和乙酸以及路易斯酸如三氟硼烷醚絡(luò)合物和四氯化鈦。所用還原劑可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括硼氫化鈉、氰基硼氬化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉和氫化鋁鋰。所用溶劑可以根據(jù)所用起始材料和試劑進行變化，對溶劑沒有特別限制，只要其不抑制反應(yīng)并在一定程度上溶解起始材料即可。其優(yōu)選的實例包括醚溶劑如乙醚和四氫呋喃；卣化溶劑如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯仿；非極性溶劑如甲苯和二甲苯；和醇溶劑如曱醇和乙醇。此夕卜，還可以用酸如乙酸作為溶劑。反應(yīng)溫度應(yīng)H以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如-78至150。C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如0,5至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色譜技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色鐠技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物?；蛘?，步驟3-3的分子內(nèi)還原胺化還可以通過接觸還原法來進行。其優(yōu)選的實例包括一種包含以化合物(6g)計，在存在O.Ol至l.O當(dāng)量金屬催化劑(參見GreeneT等人，"有機合成中的保護基團"，JohnWiley&Sons.Inc.,紐約，1981)(其中，P!表示氫原子)與氫源一起進行攪拌的方法。所用金屬催化劑可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括把-碳、銠-碳、釕-碳、氬氧化把、氧化柏、阮內(nèi)鎳和Wilkinson催化劑。氫源可以根據(jù)所用起始材料和金屬催化劑進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括氫氣、甲酸、甲酸銨和環(huán)己二烯。所用溶劑可以根據(jù)起始材料和金屬催化劑進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、THF、1，4-二惡烷、氯仿、二氯甲烷、水、以及其混合物。此外，為了高效地進行反應(yīng)，可適宜地加入有機酸、無機酸或有機堿。反應(yīng)溫度應(yīng)是足以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如室溫至150。C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如1至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色"i普技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色語技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物。步驟3-4的反應(yīng)包括用有機金屬試劑對Ar基團進行加成反應(yīng)，隨后對產(chǎn)物進行還原反應(yīng)。用有機金屬試劑對Ar基團進行的加成反應(yīng)可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，只要其在如這種反應(yīng)的那些條件下進行即可?？梢允褂迷S多公開物中所述的已知方法(例如參見日本化學(xué)會編輯的"ExperimentalChemistryLecture,第25巻，OrganicSynthesis[VII"，MaruzenCo.,Ltd.,1991年9月，第9-82頁)，并且其優(yōu)選實例包括包含以化合物(6d)計，在溶劑中將化合物(6d)與1.0至5.0當(dāng)量的有機金屬試劑一起進行攪拌的方法。所用有機金屬試劑可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括有機鎂試劑如苯基溴化鎂、有機鋰試劑如苯基鋰和有機鋅試劑如苯基溴化鋅。所用溶劑可以根據(jù)起始材料和金屬催化劑進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括甲苯、THF、1，4-二惡烷、醚、以及其混合物。此外，為了高效地進行反應(yīng)，可適宜地加入路易斯酸如三氟硼烷醚絡(luò)合物。反應(yīng)溫度應(yīng)是足以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如-78至150。C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如1至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色鐠技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色譜技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物。第二階段，即笫法類似的方法來進行，化合物(6h)的制備化合物(6h)可以通過使化合物(6a)和化合物(6f)根據(jù)步驟3-5進行還原胺化反應(yīng)來制備。即，步驟3-5的反應(yīng)可以用與上述步驟3-3的那些分子內(nèi)還原胺化技術(shù)類似的技術(shù)來進行。優(yōu)選的實例包括在以化合物(6a)計，在存在1.0至30.0當(dāng)量酸的情況下，在溶劑中，將用本領(lǐng)域沖支術(shù)人員已知的方法適宜地去保護了的化合物(6a)(參見GreeneT等人，"有機合成中的保護基團，，JohnWiley&Sons.Inc.，紐約，1981)(其中，P，表示氬原子或烷基保護基團如芐基、烯丙基或三苯甲基)與以化合物(6a)計1.0至3.0當(dāng)量的化合物(6f)和以化合物(6a)計1.0至10.0當(dāng)量的還原劑一起進行攪拌的方法。所用酸可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括有機酸如鹽酸、甲酸和乙酸以及路易斯酸如三氟硼烷醚絡(luò)合物和四氯化鈥。所用還原劑可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但其實例包括硼氫化鈉、M硼氫化鈉、三乙酰fL&硼氫化鈉和氫化鋁鋰。所用溶劑可以根據(jù)所用起始材料和試劑進行變化，對溶劑沒有特別限制，只要其不抑制反應(yīng)并在一定程度上溶解起始材料即可。其優(yōu)選的實例包括醚溶劑如乙醚和四氫呋喃；卣化溶劑如二氯甲烷、l，2-二氯乙烷和氯仿；非極性溶劑如甲苯和二甲苯；和醇溶劑如甲醇和乙醇。此外，還可以用酸如乙酸作為溶劑。反應(yīng)溫度應(yīng)U以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如-78至150。C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如0.5至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色傳技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色鐠技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物?；蛘?，步驟3-5的還原胺化可以用接觸還原法來進行。其優(yōu)選的實例包括在以化合物(6a)計，在存在0.01至1.0當(dāng)量金屬催化劑的情況下，在溶劑中，將用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法適當(dāng)去保護的化合物(6a)(參見GreeneT等人，"有機合成中的保護基團"，JohnWiley&Sons.Inc.,紐約，1981)(其中，P!表示氫原子)和以化合物(6a)計1.0至3.0當(dāng)量的化合物(6f)以及氬源一起進行攪拌的方法。所用金屬催化劑可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括把-碳、銠-碳、釕-碳、氫氧化鈀、氧化鉑、阮內(nèi)鎳和Wilkinson催化劑。氬源可以根據(jù)所用起始材料和金屬催化劑進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括氫氣、甲酸、曱酸銨和環(huán)己二烯。所用溶劑可以根據(jù)起始材料和金屬催化劑進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括曱醇、乙醇、乙酸乙酯、曱苯、THF、1，4-二惡烷、氯仿、二氯甲烷、水、以及其混合物。此外，為了高效地進行反應(yīng)，可適宜地加入有機酸、無機酸或有枳減。反應(yīng)溫度應(yīng)是足以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如室溫至150°C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如1至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色i脊技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色鐠技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物。化合物(6g)的制備化合物(6g)可以通過使化合物(6a)和化合物(6f)根據(jù)步驟3-6進行縮合反應(yīng)來制備。或者，化合物(6g)可以通過使有機金屬試劑與化合物(6c)根據(jù)步驟3-8進行反應(yīng)來制備。步驟3-6的反應(yīng)可以用與步驟3-2所用那些方法相似的方法來進行。即，步驟3-6可以通過i)親核取代反應(yīng)或ii)由二醇或氛基醇進行的環(huán)形成反應(yīng)來進行。i)的反應(yīng)，即，步驟3-6的親核取代反應(yīng)可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，只要其在如這種反應(yīng)的那些條件下進行即可?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，并且其優(yōu)選實例包括將化合物(6a)(其中，Xi表示氧原子、硫原子或氮原子)和化合物(6f)(其中，Ls表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基團如三氟甲磺酸酯)在溶劑中在以化合物(6a)計存在1.0至10當(dāng)量堿的情況下進行攪拌的方法。所用堿可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括三乙胺、二異丙基乙基胺、二氮雜二環(huán)十一碳烯、吡啶、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋇、氬化鈉、氫化鋰、疊氮化鈉和二異丙基氨基化鋰。所用溶劑可以根據(jù)起始材料進行變化，對溶劑沒有特別限制，只要其不抑制反應(yīng)并在一定程度上溶解起始材料即可。其優(yōu)選的實例包括乙腈、四氫呋喃、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、氯仿、二氯甲烷、水、以及其混合物。反應(yīng)溫度應(yīng)是足以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如-78至150。C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如1至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色語技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色鐠技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物。ii)的反應(yīng)，即，步驟3-6的由二醇和氨基醇進行的環(huán)形成反應(yīng)可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，只要其在如這種反應(yīng)的那些^Hf下進行即可?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，并且其優(yōu)選實例包括將化合物(6a)(其中，Xi表示氧原子、硫原子或氮原子)和以化合物(6a)計1.0至3.0當(dāng)量的化合物(6f)(其中，Ls表示羥基)在溶劑中在以化合物(6a)計存在0.1至10當(dāng)量的酸或有機金屬試劑的情況下進行攪拌的方法。所用酸可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括有機酸如對甲笨璜酸、樟腦磺酸和無機酸如硫酸和鹽酸。所用金屬試劑可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括四(三苯基膦)鈀和三(三苯基膦)釕。所用溶劑可以根據(jù)所用起始材料和試劑進行變化，對溶劑沒有特別限制，只要其不抑制反應(yīng)并在一定程度上溶解起始材料即可。其優(yōu)選的實例包括二氯曱烷、氯仿、1，4-二惡烷、1，2-二甲氡基乙烷、二曱基亞砜、甲苯、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、水、以及其混合溶劑。此外，還可以用上述酸作為溶劑。反應(yīng)溫度應(yīng)A^以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如水冷至100。C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如1至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色鐠技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色i普技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物。步驟3-8的反應(yīng)可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，只要其在如這種反應(yīng)的那些條件下進行即可?？梢允褂迷S多公開物中所述的已知方法(例如參見日本化學(xué)會編輯的"ExperimentalChemistryLecture,第25巻，OrganicSynthesis[VII〗"，MaruzenCo"Ltd"1991年9月，第9-82頁)，并且其優(yōu)選實例包括將化合物(6c)和以化合物(6c)計1.0至5.0當(dāng)量的有機金屬試劑在溶劑中進行攪拌的方法。所用有機金屬試劑可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括有機鎂試劑如苯基溴化鎂、有機鋰試劑如苯基鋰和有機鋅試劑如苯基溴化鋅。所用溶劑可以根據(jù)起始材料和金屬催化劑進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括甲苯、THF、1，4-二惡烷、醚、以及其混合物。此外，為了高效地進行反應(yīng)，可適宜地加入路易斯酸如三氟硼烷醚*物。反應(yīng)溫度應(yīng)是足以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如-78至150。C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如1至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色譜技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色鐠技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物。此外，當(dāng)化合物(6c)的L3是醛基團時，進行所產(chǎn)生的醇化合物的氧化反應(yīng)作為第二步反應(yīng)。該氧化反應(yīng)可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制?？梢允褂迷S多公開物中所述的已知方法(例如參見日本化學(xué)會編輯的"ExperimentalChemistryLecture,第21巻,OrganicSynthesis[III]",MaruzenCo"Ltd"1991年2月，第196-240頁)，并且其優(yōu)選實例包括將第一步所產(chǎn)生的醇化合物與以該醇化合物計1.0至50.0當(dāng)量的氧化劑一起在溶劑中進行攪拌的方法。所用氧化劑根據(jù)溶劑、反應(yīng)溫度和起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括鉻酸氧化劑如氧化鉻和二鉻酸、活性二氧化錳、二曱基亞砜、過碘酸氧化劑如Dess-MartinPeriodinane，以及有機胺N-氧化物如4-甲基嗎啉N-氧化物和過釕酸四丙基銨。就所用溶劑而言，可以使用不抑制反應(yīng)并在一定程度上溶解起始材料的溶劑或其混合溶劑，并且其優(yōu)選實例包括醚溶劑如四氫呋喃、1，4-二惡烷和乙醚；囟化溶劑如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；和非極性溶劑如甲苯和苯。反應(yīng)溫度應(yīng)是足以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如-78至150。C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如1至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色語技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色鐠技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物。化合物(6d)的制備化合物(6d)是可商業(yè)獲得的或者可以通過使化合物(6c)根據(jù)步驟3-9進行分子內(nèi)酰胺化反應(yīng)來制備。即，步驟3-9的分子內(nèi)酰胺化反應(yīng)可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，只要其在如這種反應(yīng)的那些條件下進行即可。可以使用許多公開物中所述的已知技術(shù)(例如，在日本化學(xué)會編輯的"ExperimentalChemistryLecture,第14巻，SynthesisandReactionofOrganicCompounds[II]"，MaruzenCo"Ltd.,1978年2月，第1136-1162頁中進行了描述)，并且優(yōu)選的實例包括i)其中將用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法適宜地去保護了的(參見GreeneT等人，"有機合成中的保護基團"，JohnWiley&Sons.Inc.，紐約，1981)的化合物(6c)(其中，"表示羧酸)轉(zhuǎn)化成酰卣，然后將該酰鹵在堿性條件下反應(yīng)的技術(shù)(例如，在日本化學(xué)會編輯的"ExperimentalChemistryLecture,第14巻，SynthesisandReactionofOrganicCompounds[II]"，MaruzenCo"Ltd.,1978年2月，第1142國1145頁中進行了描述)和ii)其中將用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法適宜地去保護了的(參見GreeneT等人，"有機合成中的保護基團"，JohnWiley&Sons.Inc.,紐約，1981)的化合物(6c)(其中，L3表示羧酸、酯基團如甲酯、乙酯、叔丁酯或節(jié)酯、氨基甲酸酯基團如甲氧基甲基酰胺基團或吡咯烷酰胺基團或氰基)用縮合劑進行反應(yīng)的技術(shù)(例如，在"有機化學(xué)實驗手冊(ExperimentManualforOrganicChemistry)[4，，，Kagaku陽dojinPublishingCompany,Inc.，1990年9月，第27-52頁中進行了描述)。在i)的方法中，由化合物(6c)向酰卣的轉(zhuǎn)化反應(yīng)可優(yōu)選地用例如其中將化合物(6c)在溶劑中在以化合物(6c)計存在1.0至10.0當(dāng)量卣化劑的情況下進行攪拌的方法。所用囟化劑可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括亞硫酰氯、五氯化磷和草酰氯。所用溶劑可以根據(jù)起始材料進行變化，對溶劑沒有特別限制，只要其不抑制反應(yīng)并在一定程度上溶解起始材料即可，并且其優(yōu)選實例包括二氯甲烷、氯仿和甲苯。此外，以化合物(6c)計，適宜地加入0.1至1.0當(dāng)量有;Ml如吡啶或二曱基甲酰胺可有效促進該反應(yīng)。反應(yīng)溫度應(yīng)AA以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如冰冷至150。C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如1至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色鐠技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色鐠技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物。的偶合反應(yīng)可優(yōu)選地通過例如其中將酰面在溶劑中在以該囟化物計存在1.0至100.0當(dāng)量堿的情況下進行攪拌的方法進行。所用堿可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、盧剔咬、壹啉和異*啉。所用溶劑可以根據(jù)起始材料進行變化，對溶劑沒有特別限制，只要其不抑制反應(yīng)并在一定程度上溶解起始材料即可。其優(yōu)選的實例包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氫呋喃和1，4-二惡烷。此外，也可以用一種堿作為溶劑?；蛘?，可使用一種兩層的分配系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括作為堿的堿性水溶液，優(yōu)選例如氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液和卣化溶劑如二氯曱烷或1，2-二氯乙烷。反應(yīng)溫度應(yīng)是足以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如水冷至100°C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如1至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色鐠技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色鐠技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物。ii)的反應(yīng)可優(yōu)選地通過其中例如將化合物(6c)在溶劑中在以化合物(6c)計存在1.0至5.0當(dāng)量縮合劑的情況下進行攪拌的方法來進行。所用縮合劑可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括1，3-二環(huán)己基碳二亞胺、l-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亞胺、苯并三峻-l-氧基三(二甲基絲)銹六氟磷酸鹽、二乙基猛膦酸鹽和二(2-氧代-3-嚅唑烷基)膦酰氯。為了有效促進該反應(yīng)，例如以化合物(7)計，可優(yōu)選地加入1.0至2.0當(dāng)量的N-羥基琥珀酰亞胺或N-羥基苯并三唑。此外，還可以用酸如鹽酸、硫酸或甲磺酸作為縮合劑。考慮到操作性和攪拌效率，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在存在溶劑的情況下進行的。所用溶劑可以才艮據(jù)所用起始材料和縮合劑進行變化，對溶劑沒有特別限制，只要其不抑制反應(yīng)并在一定程度上溶解起始材料即可。其優(yōu)選的實例包括閨化溶劑如二氯曱烷和l,2-二氯乙烷以及極性溶劑如四氫呋喃和N,N-二甲基曱酰胺。反應(yīng)溫度應(yīng)是足以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如冰冷至100°C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如1至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色鐠技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色鐠技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物。化合物(6c)的制備化合物(6c)可以通過使化合物(6a)和化合物(6b)根據(jù)步驟3-7進行縮合反應(yīng)來進行制備。步驟3-7的反應(yīng)可以用與步驟3-2所用那些方法類似的方法來進行。即，步驟3-7的反應(yīng)可以通過i)親核取代反應(yīng)或ii)由二醇或氨基醇進行的成環(huán)反應(yīng)來進行。i)的反應(yīng)，即，步驟3-7的親核取代反應(yīng)可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，只要其在如這種反應(yīng)的那些條件下進行即可?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，并且其優(yōu)選實例包括將化合物(6a)(其中，Xi表示氧原子、硫原子或氮原子)和以化合物(6a)計1.0至3.0當(dāng)量的化合物(6b)(其中，L6表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基團如三氟甲磺酸酯)在溶劑中以化合物(6a)計存在1.0至10當(dāng)量堿的情況下進行攪拌的方法。所用堿可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括三乙胺、二異丙基乙基胺、二氮雜二環(huán)十一碳烯、吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋇、氫化鈉、氫化鋰、疊氮化鈉和二異丙基M化鋰。所用溶劑可以根據(jù)起始材料進行變化，對溶劑沒有特別限制，只要其不抑制反應(yīng)并在一定程度上溶解起始材料即可。其優(yōu)選的實例包括乙腈、四氫呋喃、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基p比咯烷、氯仿、二氯甲烷、水、以及其混合物。反應(yīng)溫度應(yīng)是足以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如-78至150°C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如1至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色鐠技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色語技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物。ii)的反應(yīng)，即，步驟3-7由二醇或氨基醇進行的成環(huán)反應(yīng)可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，只要其在如這種反應(yīng)的那些條件下進行即可?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，并且其優(yōu)選實例包括將化合物(6a)(其中，X!表示氧原子、硫原子或氮原子)和以化合物(6a)計1.0至3.0當(dāng)量的化合物(6b)(其中，L6表示幾基)在溶劑中以化合物(6a)計存在0.1至10當(dāng)量的酸或有機金屬試劑的情況下進行攪拌的方法。所用酸根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括有機酸如對甲苯磺酸和樟腦磺酸以及無機酸如硫酸和鹽酸。所用金屬試劑可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但其優(yōu)選的實例包括四(三苯基膦)鈀和三(三苯基膦)釕。所用溶劑可以根據(jù)所用起始材料和試劑進行變化，對溶劑沒有特別限制，只要其不抑制反應(yīng)并在一定程度上溶解起始材料即可。其優(yōu)選的實例包括二氯曱烷、氯仿、1，4-二惡烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甲基亞砜、甲苯、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、水、以及其混合溶劑。此外，還可以用上述酸作為溶劑。反應(yīng)溫度應(yīng)是足以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如冰冷至100。C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如1至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色鐠技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色譜技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物?；衔?6a)的制備化合物(6a)是可商業(yè)獲得的或者可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來進行制備(例如參見TetrahedronLetters,1993，34，第6513頁或TetrahedronLetters,1995，36，第1223頁)?；衔?6b)的制備化合物(6b)是可商業(yè)獲得的或者可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來進行制備。其優(yōu)選的實例包括溴乙酸酯衍生物?；衔?6f)的制備化合物(6f)是可商業(yè)獲得的或者可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來進行制備。其優(yōu)選的實例包括苯曱酰甲基溴衍生物。一般制備方法2下面將對本發(fā)明通式(I)所示化合物的代表性的一般制備方法2進行說明。[式7其中Ar、R1、R2、m、^和X具有上面所定義的含義，且L6表示三苯基銹基、亞磷酸酯基或曱硅烷基。上面所示的一般制備方法2是通過使醛化合物(l)和酰胺化合物(2b)進行步驟4-l的縮合反應(yīng)來制備通式(I)所示化合物的方法的一個實例。步驟4誦1步驟4-l的縮合反應(yīng)可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，只要其在如這種反應(yīng)的那些條件下進行即可?？梢允褂迷S多公開物中所述的已知才支術(shù)，并且其實例包括Wittig反應(yīng)、Horner-Emmons反應(yīng)和Peterson反應(yīng)(例如，在日本化學(xué)會編輯的"實驗化學(xué)報告，第19巻，有機合成[I]"，MaruzenCo.,Ltd.,1992年6月，第57-85頁中進行了描述)。所述Wittig反應(yīng)優(yōu)選地是通過例如將化合物(2b)(其中，U表示三苯基錟卣化物)和以化合物(2b)計0.8至1.5當(dāng)量的醛化合物(l)在溶劑中在以化合物(2b)計存在1.0至5.0當(dāng)量堿的情況下進行攪拌來進行的。這一反應(yīng)是通過i)包括首先對化合物(2b)和堿進行處理形成磷葉立德，然后加入鼷化合物(l)的方法或ii)包括在同時存在化合物(2b)和醛化合物(l)的情況下加入堿的方法來進行的。所用溶劑根據(jù)所用起始材料和堿進行變化，對溶劑沒有特別限制，只要其不抑制反應(yīng)并在一定程度上溶解起始材料即可。其優(yōu)選的實例包括極性溶劑如硝基曱烷、乙腈、l-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二曱基甲酰200880006622.8胺和二甲基亞砜；醚溶劑如四氫呋喃、1，4-二惡烷和1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑如苯、甲苯和二甲苯；醇溶劑如乙醇和甲醇；卣化溶劑如氯仿和二氯甲烷、水、以及其混合溶劑。所用堿可以根據(jù)起始材料和溶劑進行變化，但其優(yōu)選的實例包括堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰；磁<金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鈉和碳酸氫鈉；醇的堿金屬鹽如甲醇鈉和叔丁醇鉀；有機喊如三乙胺、吡啶和二氮雜二環(huán)壬烯；有機金屬如丁基鋰和二異丁基M化鋰；和堿金屬氫化物如氫化鈉。反應(yīng)溫度應(yīng)是足以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如-78至150。C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如1至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色語技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色i普技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物。所述Horner-Emmons反應(yīng)優(yōu)選地是例如通過將化合物(2b)(其中，L6表示亞磷酸酯)和以化合物(2b)計0.8至1.5當(dāng)量的^f匕合物(l)在溶劑中在以化合物(2b)計存在1.0至5.0當(dāng)量堿的情況下進行攪拌來進行的。這一反應(yīng)是用i)包括首先對化合物(2b)和堿進行處理從而形成一種負(fù)碳離子，然后加入醛化合物(l)的方法或者ii)包括在同時存在化合物(2b)和醛化合物(l)的情況下加入堿的方法來進行的。所用溶劑可以根據(jù)所用起始材料和堿進行變化，對溶劑沒有特別限制，只要其不抑制反應(yīng)并在一定程度上溶解起始材料即可。其優(yōu)選的實例包括極性溶劑如l-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜；醚溶劑如四氫呋喃、1，4-二惡烷和l，2-二曱氧基乙烷；非極性溶劑如苯、甲苯和二甲苯；醇溶劑如乙醇和甲醇、水、以及其混合溶劑。所用堿可以根據(jù)起始材料和溶劑進行變化，但優(yōu)選的實例包括堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸氫鈉；醇的堿金屬鹽如甲醇鈉和叔丁醇鉀；有機堿如三乙胺、吡啶和二氮雜二環(huán)壬烯；有機金屬如丁基鋰和二異丁基M化鋰；堿金屬氫化物如氫化鈉；和磁^金屬氨鹽如^J^化鈉。反應(yīng)溫度應(yīng)U以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如-78至150。C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如1至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色鐠技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色鐠技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物。所述Peterson反應(yīng)優(yōu)選地是通過例如將化合物(2b)(其中，U表示甲硅烷基)和以化合物(2b)計0.8至L5當(dāng)量的醛化合物(l)在溶劑中在以化合物(2b)計存在1.0至5.0當(dāng)量堿的情況下進行攪拌來進行的。這一反應(yīng)是通過i)包括首先對化合物(2b)或堿進行處理從而形成一種負(fù)碳離子，然后加入醛化合物(l)的方法或ii)包括在同時存在化合物(2b)和醛化合物(l)的情況下加入堿的方法來進行的。所用溶劑根據(jù)所用起始材料和堿進行變化，對溶劑沒有特別限制，只要其不抑制反應(yīng)并在一定程度上溶解起始材料即可。其優(yōu)選的實例包括極性溶劑如l-曱基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜；醚溶劑如四氫呋喃、1，4-二惡烷和1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑如苯、曱苯和二曱苯；醇溶劑如乙醇和甲醇、水、以及其混合溶劑。所用堿可以根據(jù)起始材料和溶劑進行變化，但其優(yōu)選的實例包括堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸氫鈉；醇的堿金屬鹽如曱醇鈉和叔-丁醇鉀；有機堿如三乙胺、吡咬和二氮雜二環(huán)壬烯；有機金屬如丁基鋰和二異丁基氨基化鋰；堿金屬氫化物如氫化鈉；和堿金屬氨鹽如^J^化鈉。反應(yīng)溫度應(yīng);l^以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如-78至150。C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如1至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色鐠技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色鐠技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物。酰胺化合物(2b)的制備[式8]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>其中Ar、LpR1、R2、m、n和L6具有上面所定義的含義，且R"表示低級烷基。上面所示的反應(yīng)式表示了制備酰胺化合物(2b)的方法的一個實例。即，酰胺化合物(2b)可以根據(jù)起始材料進行變化并且可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的4支術(shù)來進行制備。其優(yōu)選的實例包括其中根據(jù)步驟5-l用酰胺化合物(2a)作為起始材料制備酰胺化合物(2b)的方法和其中在步驟5-2將作為起始材料的化合物(4)轉(zhuǎn)化成化合物(2c),然后在步驟5-3制備酰胺化合物(2b)的方法。由酰胺4匕合物(2a)向跣胺化合物(2b)轉(zhuǎn)化^步驟5-l的反應(yīng)可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，只要其在如這種反應(yīng)的那些條件下進行即可?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，并且步驟5-l的優(yōu)選實例包括i)Wittig反應(yīng)(其中，L6表示三苯基錛基團)，一種其中用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將酰胺化合物(2a)鹵化(例如，在日本化學(xué)會編輯的"ExperimentalChemistryLecture,第19巻，OrganicSynthesis[I，，，MaruzenCo.，Ltd"1992年6月，第430-438頁中進行了描述)并將其與三苯基膦反應(yīng)(例如參見OrganicReaction,l965，l4，第J70頁)的方法?；蛘?，步驟5-l的反應(yīng)是ii)Horner-Emmons反應(yīng)(其中，U表示亞磷酸酯)，一種其中用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將酰胺化合物(2a)卣化(例如，在曰本化學(xué)會編輯的"ExperimentalChemistryLecture,第19巻，OrganicSynthesis[I"，MaruzenCo.,Ltd"1992年6月，第430-438頁中進4亍了描述)，然后通過使用用亞膦酸烷基酯的Arbuzov反應(yīng)(例如參見ChemicalReview,1981，81，笫415頁)或通過使用金屬亞膦酸鹽的Becker反應(yīng)(例如參見JournaloftheAmericanChemicalSociety,1945，67，第1180頁)來制備酰胺化合物(2b)的方法。或者，步驟5-l的反應(yīng)還可以用其中由酰胺化合物(2a)和氯磷酸酯在存在堿的情況下制備酰胺化合物(2b)的方法來進行(例如參見JournalofOrganicChemistry,1989，54，第4750頁)。或者，步驟5國1的反應(yīng)是iii)Peterson反應(yīng)(其中，L6表示甲硅烷基)，一種其中由酰胺化合物(2a)和三烷基曱硅烷基氯在存在堿的情況下制備酰胺化合物(2b)的方法(例如參見JournalofOrganometallicChemistry,1983，248，第51頁)。由酰胺化合物(2c)向酰胺化合物(2b)的轉(zhuǎn)化步驟5-3的反應(yīng)可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，只要其在如這種反應(yīng)的那些條件下進行即可，并且可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法。例如，步驟5-3的反應(yīng)優(yōu)選地是通過其中將酯的羰基部位還原成醇化合物(例如，在日本化學(xué)會編輯的"ExperimentalChemistryLecture,第26巻，OrganicSynthesis[VIII"，MaruzenCo"Ltd"1992年4月，第159-266頁中進行了描述)、然后將其轉(zhuǎn)化成面代化合物(例如，在日本化學(xué)會編輯的"ExperimentalChemistryLecture,第14巻，SynthesesandReactionsofOrganicCompounds[I]"，MaruzenCo"Ltd.，1977年11月，第331-450頁中進行了描述)、用Wittig試劑(2b)處理(其中，L6表示三苯基錛基團)(例如參見OrganicReaction,1965，14，第270頁)或進行Arbuzov反應(yīng)(例如參見ChemicalReview,1981，81，第415頁)從而得到Horner-Emmons試劑(2b)(其中，L6表示亞磷酸酯)的方法?；蛘?，可以使醇化合物與三烯丙基磷氫溴化物反應(yīng)，從而將其轉(zhuǎn)化成Wittig試劑(2b)(其中，L6表示三苯基錟基團)(例如參見Synth.Commun.，1996，26，第3091-3095頁或TetrahedronLett"2001，42，第1309-1331頁)。酰胺化合物(2c)的制備酰胺化合物(2c)可以根據(jù)起始材料進行變化并且可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來進行制備。例如，酰胺化合物(2c)可優(yōu)選地用化合物(4)作為起始材料根據(jù)步驟5-2來進行制備。這一步驟優(yōu)選地是通過例如將化合物(4)和以化合物(4)計1.0至10當(dāng)量的化合物(7a)在由有機溶劑和堿性水溶液所組成的兩相反應(yīng)溶劑中劇烈攪拌來進行的。所用有機溶劑可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但可優(yōu)選地使用不抑制反應(yīng)并在一定程度上溶解起始材料的溶劑或其混合溶劑。其優(yōu)選的實例包括醚溶劑如乙醚；囟化溶劑如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；和非極性溶劑如甲苯和二曱苯。以化合物(4)計，所ii^性水溶液的用量優(yōu)選地為高于或等于1.0當(dāng)量，并且其優(yōu)選的實例包括堿金屬鹽如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫和碳酸氬鈉的水溶液。反應(yīng)溫度應(yīng)是足以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如-78。C至室溫。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如0.5至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色鐠技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色譜技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物?；蛘?，步驟5-2的反應(yīng)優(yōu)選地是通過例如將化合物(4)和以化合物(4)計1.0至5.0當(dāng)量的化合物(7a)在溶劑中在以化合物(4)計存在1.0至5.0當(dāng)量堿的情況下進行攪拌來制備的。所用堿的優(yōu)選實例包括有機胺如三乙胺、異丙基乙基胺和吡啶。所用溶劑可以根據(jù)起始材料進行變化，對其沒有特別限制，但優(yōu)選不抑制反應(yīng)并在一定程度上溶解起始材料的溶劑。有機溶劑的優(yōu)選實例包括醚溶劑如乙醚；卣化溶劑如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；以及非極性溶劑如甲苯和二甲苯。反應(yīng)溫度應(yīng)是足以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如-78至100。C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如0.5至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色語技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色鐠技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物?；蛘?，步驟5-2的反應(yīng)優(yōu)選地是通過例如將化合物(4)和以化合物(4)計1.0至20當(dāng)量的化合物(7b)在溶劑中攪拌來進行的。所用溶劑可以根據(jù)起始材料進行變化并且沒有特別限制。對溶劑沒有特別限制，只要其不抑制反應(yīng)并在一定程度上溶解起始材料即可，并且其優(yōu)選實例包括醚溶劑如乙醚；卣化溶劑如二氯曱烷、1，2-二氯乙烷和1，2-二氯苯；非極性溶劑如甲苯和二甲苯；極性溶劑如二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；和醇溶劑如甲醇、乙醇、2-丙醇和叔丁醇?；蛘撸摲磻?yīng)可方便地在不使用溶劑的情況下進4亍。反應(yīng)溫度應(yīng)是足以完成反應(yīng)但又不促進不希望的副產(chǎn)物形成的溫度，并且優(yōu)選地為例如50至200。C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，這一反應(yīng)優(yōu)選地是在例如0.5至24小時內(nèi)完成的，并且可以用已知的色謙技術(shù)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如常用的色鐠技術(shù)、萃取操作和/或結(jié)晶來除去不希望的副產(chǎn)物。或者，步驟5-2的反應(yīng)優(yōu)選地是通過例如將化合物(5c)和以化合物(5c)計l，0至5.0當(dāng)量的化合物(7c)在溶劑中在上述反應(yīng)條件或其組合下進行攪拌來進行的。此外，例如，該反應(yīng)還可方^f更地用相轉(zhuǎn)移催化劑例如季銨鹽如氯化四丁基銨和氯化爺基三乙基銨或酸性化合物如，例如，對甲苯磺酸和樟腦磺酸來進行?；衔?7a)、(7b)和(7c)的制備化合物(7a)、(7b)和(7c)可以通過商業(yè)途徑獲得或者可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來進行制備。如果其不可通過商業(yè)途徑獲得，則這些化合物可以通過用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法對草酸衍生物進行酯化或卣化來制備。因為本發(fā)明通式(I)所示化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽具有降低AP40和AJ342產(chǎn)生的作用，因此其可有效作為預(yù)防或治療可歸因于p淀粉樣蛋白的疾病的活性劑，特別是可作為預(yù)防或治療可歸因于Ap的神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病和唐氏綜合征的活性劑。此外，本發(fā)明所包括的化合物具有十分適宜作為藥物的性質(zhì)，例如體外活性、體內(nèi)活性、溶解度、穩(wěn)定性、藥動學(xué)和毒性。本發(fā)明用于治療或預(yù)防可歸因于AP的疾病的活性劑可以用常規(guī)方法來進行配制，其劑型的優(yōu)選實例包括片劑、粉劑、精細(xì)顆粒、顆粒、包衣片、膠嚢、糖漿、錠劑、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏、滴眼劑、眼用軟膏、滴鼻劑、滴耳劑、粘性皮膚貼劑和洗劑。為了進行配制，例如，可以使用常用的賦形劑、粘合劑、潤滑劑、著色材料和矯味劑，并且如果需要的話可以使用穩(wěn)定劑、乳化劑、促吸收劑、表面活性劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧劑等?？梢允褂贸Ｓ米魉幬镏苿┰系某煞滞ㄟ^常規(guī)方法對所述活性劑進行配制。這些成分的實例包括動物和植物油如豆油、動物脂和合成的甘油酯類；例如，烴類如液體石蠟、角篁烷和固體石蠟；例如，酯油類如肉豆蔻酸辛基十二烷基酯和肉豆蔻酸異丙酯；例如，高級醇類如十六十八醇和山崳醇；硅樹脂類；例如，硅油；表面活性劑如聚氧化乙烯脂肪酸酯類、脫水山梨醇脂肪酸酯類、甘油脂肪酸酯類、聚氧化乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類、硬化聚氧化乙烯蓖麻油和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物；例如，水溶性聚合物如羥乙基纖維素、聚丙烯酸類、羧乙烯聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纖維素；例如，低級醇如乙醇和異丙醇；例如，多元醇如甘油、丙二醇、一縮二丙二醇和山梨醇；糖類如葡萄糖和蔗糖；例如，無機粉末如無7jc硅酸、硅酸鎂鋁和硅酸鋁，以及凈化水。賦形劑的實例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、結(jié)晶纖維素和二氧化硅。粘合劑的實例包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇-聚氧化乙烯-嵌段聚合物和葡甲胺。崩解劑的實例包括淀粉、瓊脂、明膠粉末、結(jié)晶纖維素、碳酸鉀、碳酸氫鈉、檸檬酸鉀、糊精、果膠和羧甲基纖維素鈣。潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅和氫化植物油。著色材料的實例包括被允許加入到藥物中的化合物。就矯味劑而言，可以使用可可粉、薄荷醇、芳香粉末、薄荷油、龍腦、肉桂粉等。例如，通過加入化合物、活性成分或其鹽或7jC合物、賦形劑，并且如果需要的話進一步加入例如粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色材料和矯味劑來用常規(guī)方法將口服制劑制備為例如粉末、精細(xì)顆粒、顆粒、片劑、包衣片或膠嚢形式。例如可以用糖衣適宜地對片劑或顆粒進行包衣。通過加入例如pH調(diào)節(jié)劑、增溶劑和等滲劑和，如果需要的話，助溶劑、穩(wěn)定劑等，用常規(guī)方法來配制糖漿、注射用制劑等。此外，可以用常規(guī)方法制備用于胃腸外應(yīng)用的活性劑，并且對制備方法沒有特別限制?？梢杂盟幬铩?zhǔn)藥物、化妝品等中常用的各種原料作為基質(zhì)原料。其實例包括原料如動物和植物油、礦物油、酯油類、蠟類、高級醇、脂肪酸、硅油、表面活性劑、磷脂類、醇類、多元醇、水溶性聚合物、粘土礦物和凈化水，并且如果需要的話，可以加入pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、螯合劑、抗菌劑-殺真菌劑、人工顏料、矯味劑等。此外，如果需要的話，可以加入具有分化誘導(dǎo)作用的成分如血流促進劑、消毒劑、消炎藥、細(xì)胞活化劑、維生素、氨基酸、增加濕度的物質(zhì)和角質(zhì)層分離劑。用于本發(fā)明的治療或預(yù)防處理的活性劑的劑量取決于例如癥狀的嚴(yán)重程度、年齡、性別、體重、給藥途徑、鹽的類型和特定的疾病類型，但是對于成人而言，口月良給藥的常用日劑量為約30iLig至10g，優(yōu)選100嗎至5g，更優(yōu)選100照至100mg本發(fā)明通式(I)所示的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，注射的常用日劑量為約30嗎至lg，優(yōu)選地為100嗎至500mg，更優(yōu)選地為100嗎至30mg。該劑量可以每天一次地進行給藥或者可以分成幾次進行給藥。本發(fā)明的最佳實施方式下面將更具體地參考下面的實施例和試驗實施例對本發(fā)明進行說明。但是，這些實施例僅是實例，本發(fā)明用于預(yù)防或治療可歸因于AP的疾病的活性劑絕不限于下面的具體實施例。本領(lǐng)域技術(shù)人員不僅可以對下面的實施例和試驗實施例進行各種變化，而且也可以對本說明書所定義的權(quán)利要求書進行變化從而最好地利用本發(fā)明，該類變化都被包括在本說明書所定義的權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。在下面的實施例中，使用下面的縮寫。DMF:二曱基曱酰胺THF:四氫吹喃LAH:氫化鋁鋰WSC:l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽HOBT:1-羥基苯并三唑DIEA:二異丙基乙基胺TEA:三乙胺TBAF:氟化四丁基銨DBU:1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯t:叔實施例1和實施例2(Z)-(lR,6R,9aR)-3-3-曱氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亞芐基卜l-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)四氫-〖l,41，嗪并3,4-cll,4l;g嗪-4-酮和(Z)-aS,6R,9aR)-3-3-甲氧基_4-(4-曱基咪唑-l-基)亞芐基l-l-曱基-6-(3,4，5-三氟苯基)四氫-l,4i;g喚并3,4-cl〖l,4i;g喚-4-酮的合成。'H國匪R(CDC13)5(ppm):3.43(dd，J=9.2，8.4Hz，1H)，3.55(dd，J-9.2,8.0Hz,1H)，3.63(dd，J=11.6，6.0Hz，1H)，3.73-3.77(m，1H)，3.87(dd，J-11.6,8.0Hz，1H)，4.11-4.21(m，2H)，4.51-4.57(m，2H),6.41(brs，1H)，7.30-7.39(m，5H)。(S)-3-芐絲曱基-5-氧代嗎啉-4-甲酸叔丁酯的合成將二碳酸二-叔丁酯(95.2g)、三乙胺(81.1mL)和二曱基氨基吡咬(1.78g)加入到含有(S)-5-節(jié)氧基甲基-嗎啉-3-酮(64.15g)的乙腈(600mL)溶液中。將其在室溫下繼續(xù)攪拌3小時。向該反應(yīng)溶液中加入咪唑(13.9g)，將其在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后在真空下除去溶劑。將所得物用乙酸乙酯(700mL)稀釋并將所得物用冷的O.lN鹽酸(300mL)洗滌4次。將所得物進一步依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(400mL)和鹽水(300mL)洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥并在真空下除去溶劑，使殘余物通過一個二氧化硅墊(載體:ChromatrexTMNH700cc，洗脫溶劑乙酸乙酯2L)，在真空下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(82.8g)。其物理性質(zhì)值如下。iH-匪R(CDC13)S(ppm):1.50(s，9H)，3.57(ddd，J=8.8，4.8，0.8Hz，1H)，3.65-3.75(m，2H)，4.10-4.28(m，4H)，4.52-4.59(m，2H),7.25-7.38(m，5H)。"SVl-芐氧基曱基-2-2-氧代-2-(3,4,5-三氟苯基)乙氧基l乙基l絲曱酸叔丁酯的合成在氮氣氣氛下，將1-溴-3，4，5-三氟苯(2mL)加入到鎂(6.87g)和碘(痕量)的乙醚(200mL)混懸液中并將所得物用加熱槍加熱至開始反應(yīng)。進一步向其中滴加1-溴-3，4，5-三氟苯(31.7mL)。一旦停止回流，將其在室溫下繼續(xù)攪拌1.5小時。在-35。C或更低的溫度下，在氮氣氣氛下，將之前制得的3，4，5-三氟苯基溴化鎂滴加到已經(jīng)被冷卻至-40。C的(S)-3-芐氧基甲基-5-氧代嗎啉-4-甲酸叔丁酯(82.8g)的四氫呋喃(800mL)溶液中。將其在-40。C下繼續(xù)攪拌2小時，向其中加入飽和氯化銨水溶液(200mL)和7jC(300mL)并將其溫度升至室溫。向其中加入曱苯(500mL)并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌。將水層合并，向其中加入乙酸乙酯(400mL)并將有機層分離出來。將有機層合并并用無7jC硫酸鎂干燥，然后在真空下除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色鐠進行純化(庚烷/乙酸乙酯9/148/23/1)，得到標(biāo)題化合物(82.6g)。其物理性質(zhì)值如下。ESI畫MS;m/z476[M++Na?；薘(CDC13)S(ppm):1.43(s，9H)，3.52-3.72(m，4H)，3.92-4.01(brm，1H)，4.51(s，2H)，4.61(s,2H)，5.00-5.06(brm，1H)，7.26-7.35(m，5H)，7.58(dd，J=7.6,6.8Hz,2H)。K3S,5R)-5-(3,4，5-三氟苯基)嗎啉-3-基l曱醇的合成將((S)-l-芐氧基甲基-2-[2-氧代-2-(3,4，5-三氟苯基)乙氧基乙基}#^甲酸叔丁酯(82.6g)用4N鹽酸-乙酸乙酯溶液(500mL)稀釋，并將所得物在室溫下攪拌12小時。在真空下除去溶劑，將所得物溶解于曱醇(500mL)中。向其中加入10%4巴碳(8.5g，水含量為50%)并將其在氫氣氣氛下繼續(xù)攪拌22小時。在硅藻土上濾掉催化劑，將濾液真空濃縮。將殘余物用甲醇(500mL)稀釋，向其中加入20%氫氧化鈀/碳(8g,水含量為50%)并將其在氫氣氣氛下繼續(xù)攪拌4小時。在硅藻土上濾掉催化劑并在真空下除去溶劑。向其中加入乙酸乙酯(600mL)和lN氬氧化鈉溶液(250mL)并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌并用無7jO克酸鎂干燥。將殘余物混懸于醚(80mL)中并將所得物濾出，得到標(biāo)題化合物(22,34g)。其物理性質(zhì)值如下。ESI畫MS;m/z248[M十+H。力-匪R(CDC13)5(ppm):3.13-3.22(m，2H),3.33(dd，J=10.4，10.4Hz，1H),3.52(dd，J=10.8，6.4Hz，1H)，3.67(dd，J=10.8，4.0Hz，1H)，3.77(dd，J=10.8，3.2Hz，1H)，3.85(dd，J=10.8，3.2Hz，1H),3.96(dd，J=10.4，3.2Hz，1H)，7.01-7.09(m，2H)。(3S,5R)-3-羥基曱基-5-(3,4,5-三氟苯基)嗎啉-4-甲酸9H-芴-9-基曱酯的合成將飽和碳酸氫鈉水溶液(290mL)加入到[(3S，5R)-5-(3，4,5-三氟苯基)嗎啉-3-基甲醇(21g)的四氫呋喃(290mL)溶液中。在水冷卻的情況下，向其中加入9-芴基甲基氯甲酸酯(27.6g)。將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌10分鐘然后在室溫下攪拌15小時。向該反應(yīng)溶液中加入甲苯(300mL)和水(250mL)并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌并用無7j^克酸鎂干燥，然后在真空下除去溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯(160mL)，并在攪拌的同時，將所得物加熱至60。C。其后，^f吏所得物逐漸冷卻，向其中加入(3S，5R)-3-羥基曱基-5-(3，4，5-三氟苯基)嗎啉-4-甲酸911-芴-9-基甲酯(2滿勺微量刮勺)并將其在室溫下繼續(xù)攪拌l小時。向其中滴加800mL庚烷并將其繼續(xù)在室溫下攪拌l小時，然后在水冷卻下攪拌2小時。通過過濾收集所得固體，得到標(biāo)題化合物(37.8g)。其物理性質(zhì)值如下。iH-NMR(CDC13)S(ppm):2.80(brs，1H)，3.14(q，J=8.0Hz，1H)，3.45(dd，J=12.0，4.0Hz，1H)，3.59-3.63(m，2H)，3.89(d，J=11.6Hz，1H)，4.22-4.27(m，2H)，4.67(dd，J-10.8,4.4Hz，1H)，4.73(brs，1H)，4.89(dd，J=10.8，4.4Hz,1H)，6.97-7.01(brm，2H),7.31-7.41(m，4H)，7.57(d，J=7.2Hz，2H)，7.73(d，J=7.6Hz，2H)。l-『(3S,5R)-5-(3,4,5-三氟苯基)嗎啉-3-基l乙醇的合成在氮氣氣氛下，將含有二甲基亞砜(212pL)的四氫呋喃(12.5mL)溶液冷卻至-78。C。向該反應(yīng)溶液中滴加草酰氯(243^L)并將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌5分鐘。向該反應(yīng)溶液中滴加含有(3S，5R)-3-羥基曱基-5-(3，4，5-三氟苯基)嗎啉-4-甲酸9H-芴-9-基曱酯(1g)的四氫呋喃(10mL)溶液并將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘。向該反應(yīng)溶液中加入三乙胺(1.48mL)。將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌l小時。向其中加入飽和氯化銨水溶液并用甲苯對所得物進行萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥并在真空下除去溶劑。將所得殘余物用四氫呋喃(15mL)稀釋并將其冷卻至-78。C。向該反應(yīng)溶液中滴加甲基溴化鎂(3.33mL，0.96M四氫呋喃溶液)。將其在室溫下繼續(xù)攪拌1小時。向其中加入飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌并用無7jO危酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，向其中加入四氫呋喃(10mL)。在水冷卻的情況下，向其中加入氟化四丁基銨(2.56mL，1M四氫呋喃溶液)并將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌2小時。向其中加入水和乙酸乙酯并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌并將所得物用無7jC硫酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，將殘余物用硅膠柱色i瞽進行純化(庚烷/乙酸乙酯系統(tǒng))，得到標(biāo)題化合物(269mg)。其物理性質(zhì)值如下。^誦匪R(CDC13)S(ppm):1.22(d，J=6.4Hz，0.75H)，1.23(d，J=6.0Hz，2.25H),2.88(ddd，J=9.6，6.4，3.6Hz，0.25H),3.03(ddd，J=10,4，3.6，3.6Hz，0.75H)，3.11-3.17(m，1H)，3.31(dd,J=10.4，10.4Hz，0.25H)，3.42(dd，J=10.8，10.8Hz,0.75Hz)，3.62-3.65(m，0.25H)，3.73-3.80(m，1.5H),3.74-3.93(m,0.75H),3.94-4.01(m，1.5H)，7.02-7.07(m，2H)。(6R,9aR)-l-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)四氫-『1,41，喚并『3,4《1,41，溱-3,4-二酮的合成在冰冷卻的情況下，將草酰氯(0.2711^)滴加到含有1-[(38，511)-5-(3，4，5-三氟苯基)嗎#>3-基]乙醇(269mg)和吡啶(5mL)的二氯甲烷(5mL)溶液中。將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌l小時。加入水，將有機層分離出來并將所得物用無7jO克酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，將所得物用硅膠柱色譜進行純化(庚烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(136mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI掘；m/z316[M+十H。^畫匪R(CDC13)5(ppm):1.45(d，J=6.4Hz，1H)，1.55(d，J=6.8Hz，2H)，3.48-3.56(m，1H)，3.62-3.72(m，1H),4.04-4.21(m，2H)，4.50(ddd，J=11.2，4.0，3.6Hz，0.67H),4.63-4.81(m，2.33H),6.94-7.05(m,2H)。(Z)-(lR,6R,9aR)畫3國『3畫甲氧基-4-(4-甲基咪唑畫l-基)亞芐基l國l-甲基曙6-(3,4,5-三氟苯基)四氫-l,41，喚并『3,4-cl『1,41，喚-4-酮和(ZWlS,6R,9aRV3-3國甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞芐基l-l-曱基-6-(3,4,5-三氟苯基)四氫41,41，喚并3,4-cl〖l,41，喚-4-酮的合成將含有(6R,9aR)-l-甲基-6-(3，4,5-三氟苯基)四氫-[1，4嗜嗪并3，4-c[1，4哺溱-3，4-二酮(536mg)的四氫呋喃(15mL)溶液冷卻至-30。C。向其中滴加L-Selectride(2.35mL，1.06M四氫吹喃溶液)并將其在-20。C至-30。C下繼續(xù)攪拌2小時。向該反應(yīng)溶液中加入5N氫氧化鈉溶液(356iliL)并將其在-20°<:至0。<:下繼續(xù)攪拌20分鐘。接下來，向其中加入過氧化氬溶液(173pl，35%水溶液)并將其在0。C下繼續(xù)攪拌20分鐘。向其中加入亞硫酸氫鈉(186mg)，將其在室溫下攪拌20分鐘后，向其中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。將有機層用無7JO危酸鎂干燥并在真空下除去溶劑。向殘余物中加入乙腈(15mL)和溴化三苯基錟(624mg)。將所得物在回流下加熱2小時。將所得物冷卻至室溫，向其中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(425mg)和三乙胺(494pl)并將其在室溫下繼續(xù)攪拌12小時。在真空下除去溶劑，向其中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。在真空下除去溶劑，將殘余物用硅膠柱色譜純化兩次(載體ChromatrexTMNH，洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯，和載體ChromatrexTMNH，洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯—乙酸乙酯/甲醇)。得到標(biāo)題化合物的非對映異構(gòu)體混合物(404mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI國MS;m/z500[M++H。將所得非對映異構(gòu)體混合物(18.5mg)用Daicel制備的ChiralPakTMIB(2cmx25cm:過渡層；己烷/乙醇8/2)分離，得到保留時間為82分鐘的旋光性標(biāo)題化合物(4mg)和保留時間為92分鐘的旋光性標(biāo)題化合物。保留時間為82分鐘的旋光性標(biāo)題化合物的物理性質(zhì)值如下。^-匪R(CDC13)S(ppm):1.48(d，J=6.4Hz，3H)，2.29(s，3H)，3.56(dd，J=11.2，11.2Hz，1H)，3.68(dd，J=12.4，6.8Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.96-4.02(m，1H)，4.07(dd，J=10.8,4.4Hz，1H)，4.20(dd，J=12.4，4.4Hz，1H)，4.29(dq，J=9.2，6.4Hz，1H)，4.81(dd，J=6.8，4.4Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.93(s，1H)，6.98(dd，J-7.6,6.8Hz，2H)，7.21(d，J=8.0Hz，1H)，7.30(dd,J=8.0，1.2Hz，1H)，7.49(d，J=1.2Hz，1H)，7.74(s，1H)。保留時間為92分鐘的旋光性標(biāo)題化合物的物理性質(zhì)值如下。'H畫匪R(CDC13)S(ppm):1.49(d，J=6.4Hz，3H)，2.29(s，3H)，3.50(dd，J=11.6，11.6Hz，1H)，3.68(dd，J-12.4,8.0Hz，1H)，3.84(s,3H)，4.03(dd，J=11.2，4.0Hz，1H),4.19(dd，J=12.0，4.8Hz，1H)，4.41(ddd，J=11.6，3.6，3.6Hz,1H)，4.54(dq,J=13.2,3.2Hz，1H)，4.79(dd,J=8.0，4.8Hz，IH)，6.83(s，IH)，6.92(s，IH)，7.03(dd，J=8.0，6.4Hz，2H)，7.20(d，J=8.8Hz，IH)，7.35(s，IH)，7.36(d，J=6，8Hz，IH)，7.72(s，IH)。實施例3(ZWlS,6R,9aRV6"3,4-二氟苯基V3-3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞芐基l-l-曱基四氫-l,41，溱并『3,4-cl『l,41，溱-4-酮的合成。(3R,5S)-3-(3,4-二氟苯基)-5-羥基甲基嗎啉-4-曱酸9H-芴-9-基曱酯的合成將4N的鹽酸/乙酸乙酯溶液(100mL)加入到{(S)-2-節(jié)氧基甲基-1-[2-(3，4-二氟苯基)-2-氧代乙氧基甲基乙基}氨基曱酸叔丁酯(26.8g)的乙酸乙酯(50mL)溶液中。將其在室溫下繼續(xù)攪拌2.5小時。在真空下除去'溶劑，并將其與甲苯一起共沸蒸餾兩次。向殘余物中加入醚/庚烷混合溶液(1/1,300mL)，用刮伊攪動不溶物并使其固化。將上清液傾瀉出來，將殘余物真空干燥。向殘余物中加入甲醇(200mL)和10。/。把碳(9.1g，7jC含量為50%)。將其在氫氣氣氛下繼續(xù)攪拌18小時。通過過濾除去催化劑并在真空下除去溶劑。向其中加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層分離出來并將所得物用鹽水洗滌。將所得物用無水石克酸鎂進行千燥并在真空下除去溶劑。向所得殘余物中加入四氫呋喃(120mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(120mL)。在水冷卻的情況下，向其中加入氯甲酸9-芴基甲基酯(16.6g),將所得物升溫至室溫并將其攪拌14小時。向該反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯和水，將有機層分離出來，在用鹽水洗滌后，將所得物用無7jc硫酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，將殘余物用乙酸乙酯(50mL)稀釋。向其中加入庚烷(5mL)，將所得物在4。C下放置4天。通過過濾收集沉淀出來的固體，得到標(biāo)題化合物(7.19g)。將濾液用硅膠柱色譜進行純化(己烷/乙酸乙酯4/1~>1/1)，再次用乙酸乙酯使所得物固化。通過過濾得到標(biāo)題化合物(3.69g)。其物理性質(zhì)值如下。ESI-MS;m/z4M+十H。(3R,5R)-3-(3,4-二氟苯基)-5-fl-羥基乙基)嗎啉4-曱酸9H-芴-9-基甲酯的合逸在氮氣氣氛下，將含有二甲基亞砜(530^L)的四氫呋喃(35mL)溶液冷卻至-78。C。向該反應(yīng)溶液中滴加草酰氯(608^L)并將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌5分鐘。向該反應(yīng)溶液中滴加含有(3R，5S)-3-(3，4-二氟苯基)-5-羥基甲基嗎啉-4-甲酸9H-藥-9-基曱酯(2.5g)的四氫呋喃(25mL)溶液。將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘。向該反應(yīng)溶液中加入三乙胺(3.7mL)。將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘并在室溫下攪拌l小時。向其中加入飽和氯化銨水溶液并繼續(xù)用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用無水石克酸鎂干燥并在真空下除去溶劑。將所得殘余物用四氫呋喃(15mL)稀釋并將其冷卻至-78。C。向該反應(yīng)溶液中滴加甲基溴化鎂(8.33mL，0.97M四氫呋喃溶液)并將其在室溫下繼續(xù)攪拌l小時。向其中加入飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯，并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，將殘余物用硅膠柱色i普進行純化(庚烷/乙酸乙酯95/5—1/1)得到標(biāo)題化合物(950mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI畫MS;m/z488[M++Na。l-『(3R，5R)-5-(3,4-二氟苯基)嗎啉-3-基l乙醇的合成將二乙胺(4mL)加入到(3R，5R)-3-(3，4-二氟苯基)-5-(l-羥基乙基)嗎啉4-甲酸9H-芴-9-基甲酯(950mg)的乙腈(16mL)溶液中。將其在室溫下繼續(xù)攪拌1小時。向該反應(yīng)溶液中加入甲苯(20mL)并在真空下除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色語進行純化(庚烷/乙酸乙酯4/1~>1/1)，得到標(biāo)題化合物(424mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI畫MS;m/z244[M++H]。^-匪R(CDC13)5(ppm):1.22(d，J=6.4Hz，3H)，3.00-3.48(m，3H)，3.73-3.80(m，2H)，3"0畫4.03(m，2H)，7.08-7.12(m，2H)，7.24-7.29(m，1H)。aS,6R,9aR)-6畫(3,4-二氟苯基、-l誦甲基四氫畫『l,41，喚并3,4-cll,41，喚-3,4誦二酮的合成在水冷卻的情況下，將草酰氯(417^L)滴加到l-[(3R，5R)-5-(3，4-二氟苯基)嗎#_3-基]乙醇(424mg)和吡咬(2mL)的二氯甲烷(8mL)溶液中。將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘。向該反應(yīng)溶液中加入水，將有機層分離出來并將所得物用硫酸鎂干燥并在真空下除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色i脊進行純化(庚烷/乙酸乙酯9/1—1/4),得到標(biāo)題化合物(353mg)。其物理性質(zhì)值如下《ESI隱MS;m/z298[M++H。！H-匪R(CDC13)S(ppm):1.52(d，J=6.4Hz，3H)，3.51(dd，J=11.6，11.6Hz，1H)，3.74(dd，J=10.8，8.4Hz，1H)，4.05(dd,J=11.2,4.4Hz，1H)，4，18(dd，J=12.4，4.0Hz，1H)，4.54(ddd，J=11.6，4.0，4.0Hz，1H)，4.66(dq，J=13.2，3.2Hz，1H)，4.86(dd，J=7.2，5.6Hz，1H),7.13-7.23(m，3H)。(Z)-(lS,6R,9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-3-3-曱氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞芐基卜l-曱基四氫-『l,41，嗪并3,4-cl『l,41，喚-4-酮的合成將含有(1S，6R，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-l-甲基四氫-[1，4]哺嗪并[3,4-c[1，4嚅噪-3，4-二酮(353mg)的四氫呋喃(10mL)溶液冷卻至-30。C。向其中滴加L-Selectride(1.55mL，1.06M四氬咬喃溶液)并將其在-20。C至-30。C下繼續(xù)攪拌2小時。向該反應(yīng)溶液中加入5N氫氧化鈉水溶液(235^L)。將其在-20。C至0。C下繼續(xù)攪拌20分鐘。接下來，向其中加入過氧化氫溶液(114^L，35%水溶液)并將其在0。C下繼續(xù)攪拌20分鐘。向其中加入亞硫酸氬鈉(122mg),將其在室溫下攪拌20分鐘后，向其中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。將有機層用無水硫酸鎂干燥并在真空下除去溶劑。向殘余物中加入乙腈(IOmL)和溴化三苯基銹(410mg)并將所得物在回流下加熱2小時。將所得物冷卻至室溫，向其中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯曱醛(280mg)和三乙胺(326jnL)并將其在室溫下繼續(xù)攪拌12小時。在真空下除去溶劑，向其中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。在真空下除去溶劑，將殘余物用硅膠柱色i普進行純化(載體ChromatrexNH，洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯4乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(270mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI-MS;m/z482[M++H]。力-匪R(CDC13)S(ppm):1.48(d，J=6.4Hz，3H),2.29(s，3H)，3.51(dd，J=11.2，11.2Hz，1H)，3.73(dd，J=12.4，8.4z，1H)，3.83(s，3H)，4.00(dd,J=11.6，4.0Hz，1H)，4.19(dd，J=12.0，4.8Hz，1H),4.41(ddd，J=11.6，3.6，3.6Hz，1H)，4.53(dq，J=13.2，2.8Hz，1H)，4.85(dd，J=8.4，4.4Hz,1H),6.82(s，1H)，6.91(s，1H),7.10-7.23(m，4H)，7.33-7.36(m，2H),7.69(d，J=1.6Hz，1H)。實施例4(Z)-(6S,8aR)-6-(4-氟苯基)-3-3-曱氧基-4-"-甲基咪唑-l-基)亞芐基l-l,l-二甲基四氫吡咯并『2,l-cll,41，喚-4-酮的合成丙-2-醇(1.16g)和吡咬(5mL)的二氯甲烷(15mL)溶液中。將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌l小時。加入水，將有機層分離出來并將所得物用無7jC硫酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，將殘余物用>^柱色傳進行純化(庚烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(1.03g)。其物理性質(zhì)值如下。ESI-MS;m/z278[M十+H。^畫麗R(CDC13)5(ppm):1.49(s，3H)，1.53(s，3H)，1.89-2.00(m，1H)，2.14-2.24(m，2H)，2.39-2.50(m,1H)，4.11(dd，J=11.2，5.6Hz，1H)，5.17(d，J=9.2Hz，1H)，6.99-7.05(m，2H)，7.29-7.33(m，2H)。fZW6S,8aR)-6-(4-氟苯基)-3-『3-甲絲-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞芐基l-l,l-二甲基四氫吡咯并f2,l-cl『l,41，喚-4-酮的合成在冰冷卻的情況下，將L-Selectride(4.52mL，1.02M四氫呋喃溶液)滴加到含有(4R，6S)-6-(4-氟苯基)-l，l-二甲基四氫吡咯并[2，l-c[1，4哺溱-3，4-二酮(1.03g)的四氫呋喃(30mL)溶液中。將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌l小時。向該反應(yīng)溶液中加入5N氫氧化鈉水溶液(686nL)并將其在0。C下繼續(xù)攪拌20分鐘，接下來向其中加入過氧化氫溶液(333nL，35%水溶液)并將其在0。C下繼續(xù)攪拌20分鐘。向其中加入亞硫酸氬鈉(356mg)，將其在室溫下攪拌20分鐘后，向其中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。將有機層用無7jO克酸鎂干燥并在真空下除去溶劑。向殘余物中加入乙腈(30mL)和溴化三苯基錟(1.2g)并將所得物在回流下加熱l小時。將所得物冷卻至室溫，向其中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(817mg)和三乙胺(951nL)并將其在室溫下繼續(xù)攪拌10小時。在真空下除去溶劑，向其中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。將所得物用無7jC^t酸鎂進行干燥并在真空下除去溶劑。用硅膠柱色鐠對殘余物粗品進行純化(載體:ChromatrexNH，洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯4乙酸乙酯~>乙酸乙酯/甲醇)。將所得固體混懸于乙酸乙酯中，向其中加入乙醚并使所得物在4。C下放置過夜。過濾，得到標(biāo)題化合物(860mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI曙MS;m/z462[M+十H。力-匪R(CDC13)5(ppm):1.45(s，3H),1.58(s，3H)，1.82-1.93(m，1H),2.02-2.14(m，2H)，2.29(s，3H)，2.33-2.44(m,1H)，3.84(s，3H)，3.94(dd，J=12.0，5.2Hz，1H)，5.16(d，J=9.6Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.91(dd，J=1.2，1.2Hz，1H),6.98-7.03(m，2H),7,17(d，J=8，4Hz，1H)，7.28-7.31(m，3H)，7.53(d，J=2.0Hz，1H)，7.69(d，J=1.2Hz，1H)。實施例5(ZV(lS,6R,9aR)-3-『3-曱絲-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞芐基l-l-甲基-6-(4-氯苯基)六氫吡啶并〖2,l-cl『l,41，溱-4-酮的合成。^-NMR(CDC13)5(ppm):1.23(d，J=6.4Hz，3H)，1.43(s，9H)，3.55-3.65(m，2H)，3.79-3.86(m，2H),4.39(d,J=11.2Hz,1H)，4.58-4.64(m，3H)，4.92(brd，J=9.2Hz，1H)，7.25-7.32(m，5H)，7.41(d，J=8.4Hz，2H)，7.84(d，J=8.4z，2H)。(3R,5R)-3-aRM-芐氧基乙基)-5-(4-氯苯基)嗎啉的合成將((lR，2R)-2-芐氧基-l-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙氧基曱基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(2.61g)的4N鹽^/乙酸乙酯溶液(40mL)在室溫下攪拌l小時。在真空下除去溶劑并向其中加入曱醇(30mL)。在冰冷卻的情況下，向其中加入ll^硼氫化鈉(733mg)并將所得物在室溫下攪拌一夜。在真空下除去溶劑，將所得物用乙酸乙酯稀釋并依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后將有機層用無7jO危酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，將殘余物用硅膠柱色鐠進行純化(庚烷/乙酸乙酯95/53/2)，得到標(biāo)題化合物(1.435g)。其物理性質(zhì)值如下。ESI隱MS;m/z332[M++H。^-NMR(CDC13)5(ppm):1，20(d，J=6.4Hz，3H)，2.97(ddd，J=10.4，8.4,3.2Hz，1H)，3.18(dd，J=10.4，10.4Hz，1H)，3.24(dd，J=10.8，10.8Hz，1H)，3.37-3.44(m，1H)，3.74(dd，J=10.8，3.2Hz，1H)，3.85(m，2H)，4.42(d，J=11.2Hz，1H)，4.64(d，J=11.2Hz，1H)，7.26-7.31(m，9H)。(R)-l-『(3R,5R)-5-(4-氯苯基)嗎t(yī)3-基l乙醇的合成將碘化三曱基甲珪烷(3.07mL)加入到(3R，5R)-3-((R)-l-千氧基乙基)-5-(4-氯苯基)嗎啉(1.44g)的二氯甲烷(20mL)溶液中。將其在室溫下繼續(xù)攪拌10小時。再向其中加入一些碘化三曱基甲硅烷(3.07mL)并將所得物在室溫下攪拌4天。再進一步向其中加入一些碘化三曱基甲硅烷(3.07mL)并將其繼續(xù)攪拌l天。再進一步加入一些碘化三甲基甲硅烷(3.07mL)并將其在室溫下繼續(xù)攪拌10小時。向其中加入5N氫氧化鈉溶液并將有機層分離出來。將有機層用無水硫酸鎂干燥。將所得物用硅膠柱色譜進行純化(庚烷/乙酸乙酯)。得到標(biāo)題化合物(卯3mg)。其物理性質(zhì)值如下。力-匪R(CDC13)S(ppm):1.21(d，J=6.0Hz，3H)，2"0(ddd，J=10.0，5.6，2.4Hz，1H)，3.22(dd，J=10.4，10.4Hz，1H)，3.36(dd，J=10.8，10.8Hz，1H)，3.60-3.67(m，1H)，3.77(dd，J=10.8，3.2Hz，1H)，3.86(dd，J=10.8，3.2Hz，1H)，3.96(dd，J=10.4z，3.2Hz，1H)，7.26-7.36(m，4H)。4-硝基苯曱酸(S)-l-『(3R,5R)-5-(4-氯苯基)嗎啉-3-基l乙酯的合成在氮氣氣氛下和在水冷卻的情況下，將偶氮二甲酸二異丙酯(1.36mL)滴加到含有(R)-l-[(3R，5R)-5-(4-氯苯基)嗎啉-3-基乙醇(卯3mg)、三苯基膦(1.81g)和4-硝基苯甲酸(1.16g)的四氫呋喃溶液中。將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘并在室溫下攪拌2小時。向該反應(yīng)溶液中加入水和乙酸乙酯并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌并用無7jO危酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，將殘余物用硅膠柱色鐠進行純化(庚烷/乙酸乙酯9/148/247/3)，得到標(biāo)題化合物(1.46g)。其物理性質(zhì)值如下。力畫匪R(CDC13)S(ppm):1.44(d，J=6.4Hz，3H)，3.21(dd，J=10.8，10.8Hz，1H)，3.32(ddd，J=10.0,4.8，2.4Hz，1H)，3.40(dd，J=10.4,10.4Hz，1H)，3.78(dd，J=10.8，3.2Hz，1H)，3.97-4.02(m，2H)，5.18-5.24(m，1H)，7.28(d，J=8.4Hz，2H)，7.33(d，J=8.4Hz，2H)，8.19(d，J=8.8Hz，2H)，8.30(d，J=8.8Hz，2H)。(S)-l-『(3R,5R)-5"4-氯苯基)嗎^3基l乙醇的合成將甲醇鈉(1.9mL，28%的甲醇溶液)加入到4-硝基苯甲酸(S)-l-[(3R，5R)-5-(4-氯苯基)嗎^"3基乙酯(1.46g)的甲醇(40mL)溶液中。將其在室溫下繼續(xù)攪拌l小時。在真空下除去溶劑，向其中加入乙酸乙酯和水并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌并將所得物用無水硫酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(庚烷/乙酸乙酯9/1—1/3)，得到標(biāo)題化合物(833mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI醫(yī)MS;m/z242[M+十H]。'H-匪R(CDC13)5(ppm):1.22(d，J=6.8Hz，3H)，2.49(brs，1H)，3.03(ddd，J=10.0，3.2，3.2Hz，1H)，3.20(dd，J=10.4，10.4Hz，1H),3.46(dd，J=3.2，3.2Hz,1H)，3.74-3.79(m，2H)，3.96(dd，J=11.2，3.2Hz，1H)，4.03(dd，J=10.0，3.2Hz，1H)，7.28-7.35(m，4H)。aS,6R,9aR)-6-(4-氯苯基)-l-曱基四氫41,41，喚并3,4-cm,41，溱-3,4-二酮的合成在水冷卻的情況下，將草酰氯(833nL)滴加到(S)-l-[(3R，5R)-5-(4-氯苯基)嗎啉_3-基乙醇(833mg)和吡咬(4mL)的二氯曱烷(15mL)溶液中。將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘并在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入水并將有機層分離出來。將所得物用無7jC硫酸鎂進行干燥并在真空下除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(庚烷/乙酸乙酯4乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(686mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI畫MS;m/z296[M++H。^-匪R(CDC13)S(ppm):1.51(d，J=6.4Hz，3H)，3.52(dd，J=12.0，12.0Hz，1H)，3.78(dd，J=12.4，8.0Hz，1H)，4.02(dd，J=11.6，4.4Hz，1H)，4.18(dd，J=12.4，4.8Hz，1H)，4.51(ddd，J=11.2，4.0，4.0Hz，1H)，4.61-4.67(m，1H)，4.89(dd，J=8.0，4.8Hz，1H)，7.32(s，4H)。(Z)-(lS,6R,9aRV3-3-甲氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亞芐基l-l-甲基-6-"-氯苯基)六氫吡啶并2,l-cll，41，喚-4-酮的合成將含有(lS,6R，9aR)畫6-(4-氯苯基)-l-甲基四氫-[l，4喵溱并[3，4-c][l，4r惡嚷-3，4-二酮(685mg)的四氬呋喃(20mL)溶液冷卻至-30。C。向其中滴加L-Selectride(3.01mL，1.02M四氬呋喃溶液)并將其在-20。C至-30。C下繼續(xù)攪拌2小時。向該反應(yīng)溶液中加入5N氫氧化鈉溶液(460^L)并將其在-20。C至0。C下繼續(xù)攪拌20分鐘。接下來，向其中加入過氧化氫溶液(221nL，350/。溶液)并將其在0。C下繼續(xù)攪拌20分鐘。向其中加入亞石危酸氫鈉(237mg)，在將其在室溫下攪拌20分鐘后，向其中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。將有機層用無7jO克酸鎂干燥并在真空下除去溶劑。向殘余物中加入乙腈(19.4mL)和溴化三苯基錛(796mg)并將所得物在回流下加熱2小時。使所得物回復(fù)至室溫，向其中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(543mg)和三乙胺(633pL)并將其在室溫下繼續(xù)攪拌12小時。在真空下除去溶劑，向其中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。將有機層用無水硫酸鎂干燥并在真空下除去溶劑，將殘余物用硅膠柱色鐠進行純化(載體ChromatrexNH，洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯■>乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(640mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI-MS;m/z480[M++H。^-NMR(CDC13)S(ppm):1.48(d，J=6.4Hz，3H)，2.29(s，3H)，3.51(dd，J=11.2，11.2Hz，1H)，3.74(dd，J=12.0，8.0Hz，1H)，3.83(s,3H)，3.99(dd，J=11.2，4.0Hz，1H),4.18(dd，J=12.4，4.8Hz，1H)，4.41(ddd，J=11.6,4.0，4.0Hz，1H)，4.50-4.56(m,1H)，4，86(dd，J=8.0,4.4Hz，1H),7.82(s，1H)，6.91(s，1H)，7.18(d，J=8.8Hz，1H)，7.32-7.35(m，6H)，7.69(s，1H)。實施例6和實施例7(Z)-(lS,6S,8aR)-6"4-氟苯基)-3-〖3-曱氧基1-4-(4-曱基咪唑-l-基)亞芐基卜l-曱基四氬他咯并2,l-cl『1,41，喚-4-酮的合成和(^)-(1仏68,8310-6-(4-氟苯基)-3-『3-甲氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亞芐基l-l-甲基四氫吡咯并2,l-cl『1,41，喚-4-酮的合成[式13]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>(2S,5R)-2-f4-氟苯基)-5-羥基甲基-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯的合成將水冷的硼氫化鋰(256mg)加入到實施例4獲得的(2R，5S)-5-(4-氟苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(2.64g)的四氫呋喃(30mL)溶液中。將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘并在室溫下攪拌14小時。向其中加入水和乙酸乙酯并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌并將所得物用無7JO危酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(2.31g)。其物理性質(zhì)值如下。ESI-MS;m/z318[M++Na。^-匪R(CDC13)5(ppm):1.21(s，9H)，1.56-1.70(m，1H)，1.78-1.87(m，1H)，1.98-2.07(m，1H)，2.22-2.30(m，1H),3.77-3.80(m，2H)，4.12-4.20(m，1H)，4.80(dd，J=6.8，6.8Hz，1H)，6.97-7.02(m，2H)，7.17-7.21(m，2H)。(2S，5R)-2-(4-氟苯基)-5-((R)-l-羥基乙基)-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯和(2S,5R)-2-(4-氟苯基)-5畫((S)-l-羥基乙基)畫吡咯烷-l畫甲酸叔丁酯的合成將含有草酰氯(752^L)的二氯曱烷(25mL)溶液冷卻至-78。C并向其中滴加二曱基亞砜(670pL,二氯甲烷lmL溶液)。在將其在這一溫度下攪拌5分鐘后，向其中滴加(2S，5R)-2-(4-氟苯基)-5-羥基甲基-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(1.86g)的二氯曱烷(4mL)溶液。將其在室溫下攪拌30分鐘后，向其中加入三乙胺(3.48mL)并由-78。C至室溫將其繼續(xù)攪拌30分鐘。向該反應(yīng)溶液中加入氯化銨水溶液并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌并用無7JO危酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，向殘余物中加入四氫呋喃(40mL)并將所得物冷卻至-78。C。向該反應(yīng)溶液中滴加甲基溴化鎂(8.43mL，0.97M四氬呋喃溶液)并將其在室溫下繼續(xù)攪拌l小時。向該反應(yīng)溶液中加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌并將所得物用石危酸鎂干燥并在真空下除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色謙進行純化(庚烷/乙酸乙酯)。得到低極性標(biāo)題化合物(920mg)和高極性標(biāo)題化合物(560mg)。其物理性質(zhì)值如下。低極性標(biāo)題化合物力-NMR(CDC13)S(ppm):1.21(s，9H)，1.23(d,J-6.4Hz，3H),1.64-1.71(m,1H)，1.78-1.87(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，2.21-2.28(m，1H),3.77-3.84(m，1H)，3.85-3.91(m，1H)，4.79(dd，J=7.2，7.2Hz，1H)，5.12(brs，1H)，6.96-7.02(m，2H)，7.22-7.26(m，2H)。高極性標(biāo)題化合物，H-NMR(CDC13)5(ppm):1.22(d，J=6.4Hz，3H)，1.27(s,9H)，1.88-1.99(m，3H)，2.16-2.26(m，1H)，3.92-4.0(brm,1H)，4.08-4.16(m，1H)，4.74-4.82(m,1H)，6.95-7.01(m，2H)，7.26-7.30(m，2H)。(S)-l-(2R,5S)-5-(4-氟笨基)吡咯烷-2-基l乙醇的合成將(28，51^)-2-(4-氟苯基)-5-((S)-l-羥基乙基)-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(708mg，高級性化合物)在4N鹽^/乙酸乙酯(6.8mL)溶液中的溶液在室溫下攪拌1小時。在真空下除去溶劑，向其中加入5N氫氧化鈉并將其用二氯甲烷萃取兩次。將有機層用無7JC硫酸鎂干燥并在真空下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(479mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI-MS;m/z210[M+十H。aS,6S,8aR)-6-(4-氟苯基)-l-曱基四氫吡咯并『2,l-cm,4i;g喚-3,4-二酮的合逸在冰冷卻的情況下，將草酰氯(392laL)滴加到含有(S)-l-[(2R，5S)-5-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基]乙醇(479mg)和吡啶(lmL)的二氯甲烷(4mL)溶液中。將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌l小時并在室溫下攪拌l小時。加入水，將有機層分離出來并將所得物用無7JC硫酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，將殘余物用硅膠柱色鐠進行純化(庚烷/乙酸乙酯■>乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(130mg)。其物理性質(zhì)值如下。'H-NMR(CDCb)5(ppm):1.51(d,J=6.8Hz，3H)，1.89-2.00(m，1H),2.15-2.25(m，2H)，2.41-2.52(m，1H)，4.38-4.44(m，1H)，4.85-4.91(m，1H)，5.17(d，J=9.2Hz，1H)，7.00-7.05(m，2H)，7.25-7.33(m，2H)。(Z)-(lS，6S,8aR)-6-(4-氟苯基)-3-3-曱氧基-4<4-甲基咪唑-l-基)亞芐基l-l誦曱基四氬吡咯并2,l-cl『l,41，溱-4-酮的合成在冰冷卻的情況下，將L-Selectride(0.57mL，1.02M四氬吹喃溶液)滴加到含有(lS，6S，8aR)-6-(4-氟苯基)-l-甲基四氫吡咯并[2，l-cj[1,4嚅嗪-3，4國二酮(130mg)的四氫呋喃(5mL)溶液中。將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌l小時。向該反應(yīng)溶液中加入5N氫氧化鈉溶液(86.7juL)并將其在0。C下繼續(xù)攪拌20分鐘。接下來，向其中加入過氧化氫溶液(42pL，35%的溶液)并將其在0。C下繼續(xù)攪拌20分鐘。向其中加入亞石克酸氫鈉(45mg)，將其在室溫下攪拌20分鐘后，向其中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。將有機層用無7jO危酸鎂干燥并在真空下除去溶劑。向殘余物中加入乙腈(5mL)和溴化三苯基錟(151mg)，將其在回流下繼續(xù)加熱l小時。使所得物回復(fù)至室溫并向其中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(103mg)和三乙胺(120^L)，將其在室溫下繼續(xù)攪拌10小時。在真空下除去溶劑，向其中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。將所得物用無7jC硫酸鎂進行干燥并將其在真空下除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(載體:ChromatrexNH，洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯4乙酸乙酯/甲醇)，得到標(biāo)題化合物(106mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI-MS;m/z448[M++H。^-匪R(CDC13)5(ppm):1.46(d，J=6.8Hz，3H)，1.82-1.94(m，1H)，2.04-2.15(m，2H)，2.29(s，3H)，2.34-2.45(m，1H)，3.84(s，3H)，4.22-4.28(m，1H)，4.77-4.83(m，1H)，5.16(d，J=9.2Hz,1H),6.80(s，1H)，6.91(dd，J=1.6，0爭8Hz，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7,18(d，J=8.8Hz，1H)，7.28-7.31(m，2H)，7.38(s，1H)，7.38-7.40(m，1H)，7.69(d,J=1.2Hz，1H)。fZVaR,6S,8aR)-6-(4-氟苯基)-3-3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞芐基l-l-曱基四氫吡咯并『2,l-cl『1.4i;g喚-4-酮的合成用與實施例6相同的方式，由(2S，5R)-2-(4-氟苯基)-5-((R)-l-羥基乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.04g，低極性化合物)得到標(biāo)題化合物(250mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI畫MS;m/z448[M+十H]。^-匪R(CDC13)S(ppm):1.56(d，J=6.4Hz，3H)，1.73-1.84(m,1H)，1.92-1.97(m，1H),2.04-2.10(m，1H)，2.29(s，3H)，2.33-2.42(m,1H)，3.72-3.79(m，1H)，3.85(s，3H)，4.23-4.31(m,1H)，5.24(d，J=8.8Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.92(dd，J=0.8，0.8Hz,1H)，6.98-7.02(m，2H)，7.13-7.18(m，3H)，7.32(dd，J=8.0，1.6Hz，1H)，7.54(d，J=1.6Hz，1H),7.70(d，J=0.8Hz，1H)。實施例8(ZW6S,8aRV6-(4-氯苯基)-3-3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞芐基l-l,l-二曱基四氫吡咯并『2,l-cl『1,41，喚-4-酮的合成嚅嗪-3，4國二酮(850mg)的四氫呋喃(25mL)溶液中。將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌l小時。向該反應(yīng)溶液中加入5N氬氧化鈉溶液(566nL)并將其在0。C下繼續(xù)攪拌20分鐘。接下來，向其中加入過氧化氫溶液(275inL，35。/。溶液)并將其在0。C下繼續(xù)攪拌20分鐘。向其中加入亞硫酸氫鈉(294mg)，在將其在室溫下攪拌20分鐘后，向其中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。將有機層用無7jO克酸鎂干燥并在真空下除去溶劑。向殘余物中加入乙腈(25mL)和溴化三苯基錟(990mg)并將所得物在回流下加熱l小時。使所得物回復(fù)至室溫，向其中加A3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(674mg)和三乙胺(781^L)并將其在室溫下繼續(xù)攪拌10小時。向其中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。將所得物用無水硫酸鎂進行干燥，在真空下除去溶劑，向殘余物中加入乙酸乙酯(lmL)并逐漸向其中加入乙醚(15mL)，通過過濾收集沉淀出來的固體，得到標(biāo)題化合物(790mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI-MS;m/z478[M+十H]。iH-NMR(CDC13)5(ppm):1.45(s，3H)，1.58(s,3H)，1.81-1.92(m，1H)，2.02-2.14(m，2H)，2.29(s，3H)，2.34-2.45(m，1H)，3.85(s，3H)，3.94(dd，J=11.6，5.2Hz，1H)，5.14(d，J=9.2Hz，1H)，6.78(s，1H),6.91(s，1H)，7.18(d，J=8.0Hz,1H)，7.24-7.32(m，5H)，7.53(d，J=9.6Hz，1H)，7.69(d，J=1.6Hz,1H)。實施例9和實施例10(乙)-(18,68,8310-6-(4-氯苯基)-3-3-甲氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亞芐基l-l國甲基四氯吡咯并2,l-cUl,41，喚-4-酮和fZWlR,6S,8aRV6-(4-氯苯基V3-『3-甲氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亞爺基l-l-曱基四氫吡咯并2,l-cl『l,41，溱-4-酮的合成[式15ClCl(2S,5R)-2-(4-氯苯基)-5-羥基甲基-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯的合成將冰冷的硼氫化鋰(277mg)加入到實施例8獲得的(2R，5S)-5-(4-氯苯基)吡咯烷-1，2-二曱酸1-叔丁酯2-乙酯(3g)的四氫呋喃(40mL)溶液中。將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘并在室溫下攪拌13小時。向其中加入水和乙酸乙酯并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌并用無水石克酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(2.64g)。其物理性質(zhì)值如下。ESI-MS;m/z318[M++Na]。力畫匪R(CDC13)5(ppm):1.21(s，9H)，1.56-1.64(m，1H)，1.77-1.85(m,1H)，1.98-2.07(m，1H)，2.22-2.31(m，1H)，3.78(dd，J=6.4，4.4Hz，2H)，4.11-4.20(m，1H)，4.80(dd，J=6.4，6.4Hz，1H),7.17(d，J=8.4Hz，2H)，7.25-7.29(m，2H)。(2S,5R)-2-(4-氯苯基)-5-((R)-l-羥基乙基)-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯和(2S,5R)-2-(4-氯苯基)-5-((SVl-羥基乙基)-吡咯烷-l-曱酸叔丁酯的合成將含有草酰氯(1.07mL)的二氯甲烷(45mL)溶液冷卻至-78。C并向其中滴加二甲基亞砜(951^L，二氯甲烷lmL溶液)。將其在這一溫度下攪拌5分鐘后，向其中滴加(2S，5R)-2-(4-氯苯基)-5-羥基甲基-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(2.64g)的二氯甲烷(4mL)溶液。將其在室溫下攪拌30分鐘后，向其中加入三乙胺(4.94niL)并將其由-78。C至室溫繼續(xù)攪拌30分鐘。向該反應(yīng)溶液中加入氯化銨水溶液并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌并用無7jO危酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，向殘余物中加入四氫呋喃(55mL)并將所得物冷卻至-78。C。向該反應(yīng)溶液中滴加甲基溴化鎂(12mL，0.97M四氫吠喃溶液)并將其在室溫下繼續(xù)攪拌l小時。向該反應(yīng)溶液中加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯，并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌，用疏酸鎂干燥并在真空下除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色鐠進行純化(載體Chromatrex氨基，庚烷/乙酸乙酯)，得到低極性標(biāo)題化合物(550mg)和高極性標(biāo)題化合物(850mg)。他們的物理性質(zhì)值如下。低極性標(biāo)題化合物'H-匪R(CDC13)5(ppm):1.22(d，J=6.8Hz，3H)，1.22(s，9H)，1.62-1.71(m，1H)，1.77-1.86(m，1H)，1.97-2.06(m，1H)，2.21-2.30(m，1H)，3.75-3.82(m,1H),3.86-3.91(m，1H)，4.78(dd,J=7.6，7.6Hz，1H)，5.11(m，1H)，7.21-7.29(m，4H)。高極性標(biāo)題化合物1H-NMR(CDC13)S(ppm):1.23(d，J=6.4Hz，3H)，1.27(s，9H)，1.90-2.00(m,3H)，2.18-2.28(m，1H)，3.92-4.00(m，1H)，4.11-4.96(m，1H)，4.73-4.81(m，1H)，7.25-7.26(m，4H)。(S)-l-『(2R,5S)-5-(4-氯苯基)吡咯烷-2-基l乙醇的合成將4N鹽l乙酸乙酯(7.5mL)加入到(2S，5R)-2-(4-氟苯基)-5-((S)-l-羥基乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(850mg，高級性化合物)的乙酸乙酯(7.5mL)溶液中。將其在室溫下繼續(xù)攪拌3小時。在真空下除去溶劑，向其中加入碳酸氫鈉水溶液并用氯仿對所得物進行萃取。將有機層用無7jC硫酸鎂干燥并在真空下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(580mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI-MS;m/z226[M++H。^-NMR(CDC13)5(ppm):1.18(d，J=6.4Hz，1H)，1.51-1.61(m，1H)，1.71-1.80(m，1H)，1.85-1.93(m，1H)，2.04-2.16(m，1H)，3.26-3.31(m，1H)，3.79-3.84(m，1H)，4.19(dd，J=9.2,3.2Hz，1H)，7.25-7.32(m，4H)。(lS,6S,8aRV6-(4-氯苯基)-l-曱基四氫吡咯并2,l-cll,41，漆-3,4-二酮的合逸將草酸二乙酯(5mL)加入到(S)國l-[(2R,5S)-5-(4-氯苯基)吡咯烷-2曙基乙醇(570mg)中。將其在120。C下繼續(xù)攪拌2小時。在真空下除去溶劑，將殘余物用硅膠柱色鐠進行純化(庚烷/乙酸乙酯4乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(470mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI誦MS;m/z280[M+十H。力畫匪R(CDC13)S(ppm):1.51(d，J=7.2Hz，3H)，1.88-1.98(m，1H)，2.15-2.24(m，2H)，2.42-2.53(m,1H)，4.39-4.44(m，1H)，4.86-4.92(m，1H)，5.16(d，J=9.6Hz,1H)，7.25-7.33(m，4H)。(^)"18,68，8310-6"4-氯苯基)-3-『3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞爺基l-l曙甲基四氫吡咯并『2,l-cUl,41，噢-4-酮的合成在冰冷卻的情況下，將L-Selectride(2.06mL，1.02M四氯呋喃溶液)滴加到含有(18，68，8311)-6-(4-氯苯基)-1-甲基四氫吡咯并[2，l-c][1，4嚅溱-3，4畫二酮(470mg)的四氫呋喃(15mL)溶液中。將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌l小時。向該反應(yīng)溶液中加入5N氫氧化鈉溶液(313i!L)并將其在0。C下繼續(xù)攪拌20分鐘，接下來，向其中加入過氧化氫溶液(152nL，35。/。的溶液)并將其在0。C下繼續(xù)攪拌20分鐘。向其中加入亞硫酸氫鈉(163mg)，在將其在室溫下攪拌20分鐘后，向其中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。將有機層用無7jO克酸鎂千燥并在真空下除去溶劑。向殘余物中加入乙腈(15mL)和溴化三苯基錛(547mg)并將所得物在回流下加熱l小時。使所得物回復(fù)至室溫，向其中加入3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(373mg)和三乙胺(434nL)并將其在室溫下繼續(xù)攪拌10小時。向該反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。將所得物用無7jC^酸鎂進行干燥，在真空下除去溶劑，使殘余物通過一個珪膠墊(載體ChromatrexNH，洗脫溶劑乙酸乙酯)并在真空下除去溶劑。將所得固體混懸于二氯甲烷(lmL)中，向其中加入乙醚(5mL),通過過濾收集固體，得到標(biāo)題化合物(220mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI-MS;m/z464[M++H]。^-NMR(CDC13)5(ppm):1.47(d，J=6.8Hz，3H)，1.81-1.卯(m，1H)，2.03-2.16(m，2H)，2.29(s，3H)，2.35-2.46(m，1H)，3.84(s，3H),4.23-4.28(m，1H)，4.77-4.83(m，1H)，5.14(d，J=9.2Hz，1H),6.80(s，1H)，6.91(s，1H)，7.18(d，J=8.8Hz，1H),7.25-7.32(m，4H)，7.38(s，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.69(d，J=1.2Hz，1H)。(Z)-aR,6S,8aR)-6-(4-氯苯基)-3-『3-甲氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亞爺基l-l-甲基四氬吡咯并『2,l-cl『l,4i;g喚-4-酮的合成以實施例9所述方式，由(2S，5R)-2-(4-氯苯基)-5-((R)-l-羥基乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(550mg，低極性化合物)得到標(biāo)題化合物(93mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI誦MS;m/z464[M十+H。^-醒R(CDC13)5(ppm):1.57(d，J=6.4Hz，3H)，1.73-1.81(m，1H)，1.94(dd，J=12.8，6.4Hz，1H)，2.04-2.11(m，1H)，2.30(s,3H)，2.34-2.45(m，1H)，3.73-3.80(m，1H)，3.86(s,3H)，4.24-4.31(m，1H)，5.23(d，J=8.8Hz，1H)，6.73(s，1H),6.93(s,1H)，7.13(d,J=8.4z，2H)，7.20(d,J=8.0Hz，1H)，7.30(d，J=8.4Hz，2H)，7.33(dd，J=8.0,1.2Hz，1H)，7.55(d，J=1.2Hz，1H),7.72(d，J=0.8Hz，1H)。實施例ll(Z)-(6S,8aRV3-3-甲氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亞芐基l-l,l-二曱基-6"3,4,5-三氟苯基)四氫吡咯并〖2,l-cl1,41，喚-4-酮的合成。(R)-5-(3,4,5-三氟苯基)-3,4-二氫-211-吡^2-甲酸乙酯的合成將4N鹽酸/乙酸乙酯(l63mL)加入到(R)-:2-叔丁氧基羰基氨基-5-氧代-5-(3，4，5-三氟苯基)戊酸乙酯(22.2g)的乙酸乙酯(30mL)溶液中并將其在室溫下繼續(xù)攪拌3小時。在真空下除去溶劑，向殘余物中加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液并將有機層分離出來。在用鹽水對有機層進行洗滌后，將所得物用無水發(fā)u酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(12.4g)。其物理性質(zhì)值如下。ESI-MS;m/z272[M十+H。^誦匪R(CDC13)5(ppm):1.32(t，J=7.2Hz，3H)，2.24-2.31(m，1H)，2.33-2.43(m，1H)，2.86-2.95(m，1H)，3.03-3.12(m，1H)，4.23(q，J=7.2Hz，2H)，4.87-4.92(m，1H)，7.51(dd，J=8.4，6.4Hz，2H)。(2R,5S)-5"3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯的合成將10%釔碳(1.2g，7jC含量為500/o)加入到(R)-5誦(3，4，5-三氟苯基)-3，4-二氫-2H-吡咯-2-甲酸乙酯(12.4g)的乙醇(170mL)溶液中。將其在氫氣氣氛下在室溫下繼續(xù)攪拌16小時。用硅藻土濾掉催化劑，將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物(11.98g)。其物理性質(zhì)值如下。(CDCb)S(ppm):1.31(t，J-7.2Hz，3H)，1.61-1.69(m，1H)，2.05-2.21(m，3H)，3.93(dd，J=8.0，5.6Hz，1H)，4.19(dd，J=7.2，7.2Hz，1H)，4.22(q，J=7.2Hz，2H)，7.11(dd，J=8.4，6.4Hz，2H)。(2R,5S)-5-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-l,2-二曱酸l-叔丁酯2-乙酯的合成將含有(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯(11.98g)、三乙胺(10.5mL)和二碳酸二-叔丁酯(13.4g)的二甲基甲酰胺(120mL)溶液在室溫下攪拌5小時。向該反應(yīng)混合物中加入咪唑(1.79g)并將其在室溫下繼續(xù)攪拌20分鐘。向其中加入水和乙酸乙酯，將有機層分離出來并將所得物依次用0.2N鹽酸(兩次)和鹽水進行洗滌。將有機層用無7jO克酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，使殘余物通過一個二氧化硅墊，得到標(biāo)題化合物(16.4g)。其物理性質(zhì)值如下。ESI隱MS;m/z396[M++Na]。2畫『(2R,5S)-5-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-基l丙-2-醇的合成在氮氣氣氛下和在水冷卻的情況下，將甲基溴化鎂(20.7mL，0.97M四氫呋喃溶液)滴加到(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-l，2-二曱酸l-叔丁酯2-乙酯(2.5g)的四氫呋喃(50mL)溶液中。在將其在這一溫度下攪拌2小時后，向其中加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌，用石危酸鎂干燥并在真空下除去溶劑。向殘余物中加入乙酸乙酯(7mL)和4N鹽^/乙酸乙酯(20mL)并將其在室溫下繼續(xù)攪拌l小時。在真空下除去溶劑，向其中加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌，用無7jO克酸鎂干燥并在真空下除去溶劑，將殘余物用硅膠柱色鐠進行純化(庚烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(745mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI畫MS;m/z260[M+十H。^-匪R(CDC13)5(ppm):1.19(s，3H)，1.21(s，3H)，1.49-1.58(m，1H),1.76-1.89(m，2H)，2.04-2.16(m,1H)，3.19(dd,J=8.4，7.2Hz，1H),4，18(dd，J=8.0,8.0Hz，1H)，6.98-7.05(m，2H)。(6S,8aRVl,l-二甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)四氫吡咯并2,l-cll,41，噢-3,4-二酮的合成在冰冷卻的情況下，將草酰氯(320nL)滴加到含有2-[(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-基]丙-2-醇(745mg)和吡啶(5mL)的二氯甲烷(30mL)溶液中。在將其在室溫下攪拌30分鐘后，向該反應(yīng)溶液中加入水并將有機層分離出來。在用鹽水對有機層進行洗滌后，將所得物用無7JC硫酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，將殘余物用硅膠柱色i普進行純化(庚烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(580mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI隱MS;m/z314[M+十H。力-匪R(CDC13)S(ppm):1.52(s，3H)，1.54(s，3H)，1.83-1，95(m，1H)，2.14-2.22(m，2H)，2.41-2.52(m，1H)，4.11(dd,J=11.6，6.8Hz,1H)，5.08(d，J=9.6Hz，1H)，6.97(dd，J=8.4，6.4Hz，2H)。(Z)-(6S,8aRV3-『3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞芐基，-l,l-二甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)四氫吡咯并2,l-cl『l,41，喚-4-酮的合成在冰冷卻的情況下，將L-Sdectride(2.55mL,1.02M四氫吹喃溶液)滴加到含有(6S，8aR)-l，l-二曱基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氫吡咯并[2，l-c[l，4喝溱-3，4-二酮(580mg)的四氫呋喃(20mL)溶液中并將其在室溫下繼續(xù)攪拌l小時。向該反應(yīng)溶液中加入5N氫氧化鈉溶液(386^L)并將其在0。C下繼續(xù)攪拌20分鐘，接下來，向其中加入過氧化氫溶液(188nL，35。/。的溶液)并將其在0。C下繼續(xù)攪拌20分鐘。向其中加入亞硫酸氫鈉(201mg),在將其在室溫下攪拌20分鐘后，向其中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。將有機層用無水硫酸鎂干燥并在真空下除去溶劑。向殘余物中加入乙腈(20mL)和淡化三苯基銹(676mg)并將所得物在回流下加熱l小時。使所得物回復(fù)至室溫，向其中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(460mg)和三乙胺(536jiL)并將其在室溫下繼續(xù)攪拌60小時。向該反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。將有機層用無7JC^酸鎂干燥并在真空下除去溶劑，將殘余物用珪膠柱色鐠進行純化(載體ChromatrexNH，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(570mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI-MS;m/z498[M十+H。^-醒R(CDC13)S(ppm):1.47(s,3H)，1.58(s，3H)，1.77-1.88(m，1H)，1.99-2.04(m，1H)，2.09-2.15(m，1H)，2.29(s,3H)，2.34-2.45(m，1H)，3.85(s，3H)，3.93(dd，J=11.6，5.6Hz，1H)，5.06(d，J-9.2Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.92(dd，J-0.8,0.8Hz，1H)，6.94(dd，J=8.4，6.4Hz，2H)，7.19(d，J=8.4Hz，1H),7.32(dd，J=8.4，1.6Hz，1H)，7.52(d，J=2.0Hz，1H)，7.70(d，J=1.6Hz，1H)。實施例12和13(ZWlS,6S,8aR)-343-曱氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞爺基卜l-甲基-6-(3,4.5-三氟苯基)四氫吡咯并〖2,1-<;1〖1,41，喚-4-酮和^>(111,68,8310-3-〖3-甲氣基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亞芐基l-l-曱基-6-(3,4,5-三氟苯基)四氬吡咯并『2,l-cl1，41，喚-4-酮的合成(S)-2-((R)-羥基曱基)-5-(3，4,5-三氟苯基)吡咯烷-l-曱酸叔丁酯的合成在冰冷卻的情況下，將硼氫化鋰(554mg)加入到實施例ll獲得的(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-l，2-二甲酸l-叔丁酯2-乙酯(6g)的四氬吠喃溶液中。將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘并在室溫下攪拌13小時。向該反應(yīng)溶液中加入水和乙酸乙酯并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌并用無水石克酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，將所得物用硅膠柱色語進行純化(庚烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(4.65g)。其物理性質(zhì)值如下。ESI-MS;m/z354[M+十Na。^畫匪R(CDC13)5(ppm):1.26(s，9H)，1.60-1.70(m，1H)，1.78-1.83(m，1H)，2.01-2.06(m，1H)，2.24-2.30(m,1H)，3.71-3.83(m，2H),4.08-4.14(m，1H)，4.46(brs，1H)，4.75(dd,J=6.8，6.8Hz，1H)，6.88(dd，J=8.0，6.4Hz,2H)。(S)-2-"R)-l-羥基乙基)-5-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯的合成將含有二甲基亞砜(1.68mL)的四氫呋喃(90mL)溶液冷卻至-78。C并向其中滴加草酰氯(1.88mL)。在將其在這一溫度下攪拌5分鐘后，向其中滴加(S)-2-((R)-羥基甲基)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(4.65g)的四氫呋喃(IOmL)溶液。在將其在這一溫度下攪拌40分鐘后，向其中加入三乙胺(8.7mL)并將其由-78。C至室溫繼續(xù)攪拌l小時。向該反應(yīng)溶液中加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌并用無7jO克酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，向殘余物中加入四氫呋喃(100mL)并將所得物冷卻至-78。C。向該反應(yīng)溶液中滴加曱基溴化鎂(17.3mL，0.97M四氫呋喃溶液)并將其在室溫下繼續(xù)攪拌l小時。向該反應(yīng)溶液中加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯，并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并在真空下除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(庚烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(3.71g)。其物理性質(zhì)值如下。ESI國MS;m/z368[M++Na。m)-l-『(S)-5-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-基l乙醇的合成將4N鹽^/乙酸乙酯(26.8mL)加入到(S)-2-((R)-l-羥基乙基)-5-(3，4，5畫三氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.71g)的乙酸乙酯(20mL)溶液中并將其在室溫下繼續(xù)攪拌2小時。在真空下除去溶劑，向其中加入5N氫氧化鈉溶液和二氯甲烷并將有機層分離出來。將有機層用無7JCP克酸鎂干燥并在真空下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(2.6g)。其物理性質(zhì)值如下。ESI-MS;m/z246[M++司(1S,6S,8aR)-l-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)四氫吡咯并2,l-cl〖l,41，溱-3,4-二酮和(！R,6S,8aR)-l-曱基-6-(3,4,5-三氟苯基)四氫吡咯并2,l-cll,41，喚-3,4-二酮的合成將草酸二乙酯(14.3mL)加入到(R)-l-[(S)-5-(3，4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-基]乙醇(2.6g)中并將其在120。C下繼續(xù)攪拌4小時。^使所得物回復(fù)至室溫并在真空下除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(庚烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯)，得到低極性標(biāo)題化合物(1.6g)和高極性標(biāo)題化合物(860mg)。他們的物理性質(zhì)值如下。低極性標(biāo)題化合物iH-NMR(CDC13)5(ppm):1.53(d，J=6.4Hz，3H)，1.74-1.85(m,1H)，2.03(dd，J=12.8，6.4Hz，1H)，2.12-2.18(m,1H)，2.41-2.52(m，1H)，3.92(ddd，J=10.8，10.8，5.2Hz，1H)，4.65-4.73(m，1H)，5.10(d，J=8.8Hz，1H),6.76-6.84(m，2H)。高極性標(biāo)題化合物^-匪R(CDC13)5(ppm):1.54(d，J=6.8Hz，3H)，1.84-1.95(m，1H)，2.15-2.23(m，2H)，2.43-2.54(m，1H),4.39-4.44(m，1H)，4.87-4.93(m，1H)，5.08(d，J=9.2Hz，1H)，6.92-7.00(m，2H)。(Z)-(lS,6S,8aR)-3-3-曱氧基-4"4-甲基咪唑-l-基)亞芐基l-l-曱基-6-f3,4,5-三氟苯基)四氫吡咯并〖2,l-cl〖l,41，喚-4-酮的合成在水冷卻的情況下，將L-Selectride(3.78mL，1.02M四氫呋喃溶液)滴加到含有(lS，4R，6S)-l-曱基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氫吡咯并[2，l-c][l，4"惡溱-3，4-二酮(860mg，高級性化合物)的四氫呋喃(25mL)溶液中并將其在室溫下繼續(xù)攪拌l小時。向該反應(yīng)溶液中加入5N氫氧化鈉溶液(570nL)并將其在0。C下繼續(xù)攪拌20分鐘。接下來，向其中加入過氧化氫溶液(279pL，350/0的溶液)并將其在0。C下繼續(xù)攪拌20分鐘。向其中加入亞硫酸氫鈉(298mg),在將其在室溫下攪拌20分鐘后，向其中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。將有機層用無水硫酸鎂干燥并在真空下除去溶劑。向殘余物中加入乙腈(25mL)和溴化三苯基錛(lg)并將所得物在回流下加熱l小時。使所得物回復(fù)至室溫，向其中加入3-甲|^-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(683mg)和三乙胺(796^L)并將其在室溫下繼續(xù)攪拌10小時。向該反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。將有機層用無7jO克酸鎂干燥并在真空下除去溶劑，將殘余物用硅膠柱色鐠進行純化(兩次，載體ChromatrexNH，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯■>乙酸乙酯和載體Chromatrex，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯—乙酸乙酯/甲醇)，得到標(biāo)題化合物(700mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI-MS;m/z484[M++H。^畫匪R(CDC13)S(ppm):1.48(d，J=6.8Hz，3H),1.77-1.88(m，1H)，2.00-2.05(m,1H)，2.11-2.17(m，1H)，2.29(s，3H)，2.35-2.46(m，1H)，3.84(s，3H)，4.24(ddd，J=9.2，4.8，4.8Hz，1H)，4.78-4.84(m，1H)，5.06(d，J=9.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.92(dd，J=1.2，1.2Hz，1H)，6.94(dd，J=8.4，6.0Hz，2H)，7.19(d，J=8.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.40(dd，J=8.0,1.6Hz，1H)，7.70(d，J=1.2Hz，1H)。(Z)-(lR,6S,8aR)-343-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞芐基卜l-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)四氫吡咯并2,l-cl『1,41，喚-4-酮的合成以實施例6和實施例7所述的方式，由(1R，4R，6S)-1-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氫吡咯并[2，l-cI[l，4r惡溱-3，4-二酮(1.6g，低極性化合物)獲得含有幾何異構(gòu)體的標(biāo)題，化合物(1.87g)。將三氟乙酸(5mL)和4N鹽^/乙酸乙酯(1mL)加入到含有幾何異構(gòu)體的標(biāo)題化合物(500mg)的氯仿(5mL)溶液中并將其在室溫下繼續(xù)攪拌10小時。在真空下除去溶劑，向其中加入2N氫氧化鈉溶液和乙酸乙酯并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌并將所得物用石危酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，將所得物用珪膠柱色i普進行純化(載體ChromatrexNH，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯~>乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(480mg)。其物理性質(zhì)值如下。1H-NMR(CDC13)5(ppm):1.57(d，J=6.4Hz，3H)，1.70-1.81(m，1H)，1.91(dd，J=13.2，6.4Hz，1H)，2.07-2.14(m，1H)，2.29(s，3H)，2.34-2.45(m，1H)，3.72-3.79(m,1H)，3.86(s，3H)，4.21-4.29(m，1H)，5.13(d，J=8.8Hz，1H),6.72(s，1H)，6.80(dd，J=8.0，6.0Hz，2H)，6.92(dd，J=1.2，1.2Hz，1H)，7.20(d，J=8.0Hz，1H)，7.33(dd,J=8.4，1.6Hz，1H)，7.54(d，J=1.6Hz，1H)，7.71(d，J=1.2Hz，1H)。實施例14(Z)-(6S,8aRV6-(3,4-二氟苯基)-3-3-曱氧基-4-(4-曱基咪唑-1-基)亞芐基l-l,l-二甲基四氫吡咯并2,l-cl『l,41，喚-4-酮的合成(R)-2-叔丁氧基餘猛-5-氧代-5-(3,4-二氟苯基)戊酸乙酯的合成3，4-二氟苯基溴化鎂的制備在氮氣氣氛下，將l-溴-3，4，5-三氟苯基(2mL)加入到鎂(1.7g)和碘(一小片)的乙醚(60mL)混懸液中并對所得物進行加熱。進一步向其中滴加l-溴-3，4-二氟苯基(5.6mL)。在停止回流后，將其在室溫下繼續(xù)攪拌l小時。在氮氣氣氛下，將之前制得的3，4-二氟苯基溴化鎂在-40。C下滴加到實施例4獲得的(R)-5-氧代吡咯烷-l,2-二甲酸l-叔丁酯2-乙酯(15g)的四氬吹喃(200mL)溶液中。在將其在這一溫度下攪拌l小時后，向其中加入飽和氯化銨水溶液并用乙酸乙酯對其進行萃取。在用鹽7jC對有機層進行洗滌后，將所得物用無7jO克酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，使殘余物通過一個二氧化珪墊(載體Chromatrex400cc,洗脫溶劑乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(21.2g)。其物理性質(zhì)值如下。ESI-MS;m/z394[M++Na。(R)-5-(3,4-二氟苯基)-3,4-二氫-211-吡^~2-曱酸乙酯的合成將4N鹽酸/乙酸乙酯(156mL)加入到(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-氧代-5-(3，4-二氟苯基)戊酸乙酯(21.2g)的乙酸乙酯(30mL)溶液中并將其在室溫下繼續(xù)攪拌3小時。在真空下除去溶劑，向殘余物中加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液并將有機層分離出來。在用鹽水對有機層進行洗滌后，將所得物用無7JO克酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(12.19g)。其物理性質(zhì)值如下。ESI誦MS;m/z254[M+十H。^-匪R(CDC13)S(ppm):1.32(t，J=7.2Hz，3H)，2.21-2.30(m，1H)，2.32-2.41(m，1H)，2.89-2.98(m,1H)，3.06-3.14(m，1H)，4.23(q，J=7.2Hz，2H)，4.89(dd，J=8.4，6.8Hz，1H)，7.15-7，22(m,1H)，7.55-7.59(m，1H),7，73-7.78(m，1H)。(2R,5S)-5-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯的合成將10。/。鈀碳(1.2g，水含量為50。/。)加入到(R)-5-(3，4-二氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-2-甲酸乙酯(12.2g)的乙醇(160mL)溶液中并將其在氫氣氣氛下在室溫下繼續(xù)攪拌16小時。用硅藻土將催化劑濾出，將濾液濃縮，再次向殘余物中加入乙醇(160mL)和10。/U巴碳(1.2g,水含量為50%)并將其在氫氣氣氛下在室溫下繼續(xù)攪拌15小時。用硅藻土將催化劑濾出，將濾液濃縮并將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(庚烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(8.86g)。其物理性質(zhì)值如下。ESI誦MS;m/z256[M++H。，H-匪R(CDC13)5(ppm):1.31(t，J=7.2Hz,3H)，1.60-1.67(m，1H)，2.08-2.22(m，3H),3.92(dd，J=8.0，4.8Hz，1H)，4.19(dd，J-7.2,4.8Hz，1H),4.23(q，J=7.2Hz，2H)，7.06-7.17(m，2H)，7.33(ddd，J=11.2，8.0,2.0Hz，1H)。(2R,5S)-5-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-l,2-二曱酸l-叔丁酯2-乙酯的合成將含有(2R，5S)-5-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯(8.86g)、三乙胺(7.77mL)和二碳酸二-叔丁酯(9.91g)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液在室溫下攪拌5小時。向該反應(yīng)混合物中加入咪唑(1.32g)并將其在室溫下繼續(xù)攪拌20分鐘。向其中加入水和乙酸乙酯，將有機層分離出來并將所得物依次用0.2N鹽酸(兩次)和鹽水進行洗滌并將有機層用無水石克酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，使殘余物通過一個二氧化硅墊，得到標(biāo)題化合物(12.3g)。其物理性質(zhì)值如下。ESI-MS;m/z378[M++Na]。2-『(2R,5S)-5-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-2-基l丙-2-醇的合成在氮氣氣氛下和在冰冷卻的情況下，將甲基溴化鎂(20.7mL，0.97M四氫呋喃溶液)滴加到(2R，5S)-5-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-l，2-二甲酸l-叔丁酯2-乙酯(2.5g)的四氫呋喃(60mL)溶液中。在將其在該溫度下攪拌2小時后，向其中加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌，用石危酸鎂干燥并在真空下除去溶劑。向殘余物中加入乙酸乙酯(7mL)和4N鹽^/乙酸乙酯(20mL)并將其在室溫下繼續(xù)攪拌l小時。在真空下除去溶劑，向其中加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌，用無水石克酸鎂干燥并在真空下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(1.66g)。其物理性質(zhì)值如下。ESI國MS;m/z242[M十+H。^-匪R(CDC13)5(ppm):1.19(s，3H)，1.21(s，3H)，1.51-1.61(m，1H)，1.76-1.93(m，2H)，2.04-2.15(m，1H)，2.84(brs，1H)，3.19(dd，J=8.4，6.8Hz，1H)，4.20(dd，J=8.8，7.2Hz，1H)，7.06-7.09(m，2H)，7.21(dd，J=8.0，1.6Hz，1H)。(6S,8aR)-6-(3,4-二氟苯基)-l，l-二曱基四氫吡咯并〖2,l-cl『l,41，溱-3,4-二酮的合成在冰冷卻的情況下，將草酰氯(713nL)滴加到含有2-[(2R，5S)-5-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-2-基丙烷-2-醇(1.66g)和吡咬(10mL)的氯仿(70mL)溶液中。在將其在室溫下攪拌30分鐘后，向該反應(yīng)溶液中加入水并將有機層分離出來。在用鹽7JC對有機層進行洗滌后，將所得物用無7JC硫酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，將所得固體用St/庚烷(l/l)的混合物進行洗滌，得到標(biāo)題化合物(L3g)。其物理性質(zhì)值如下。ESI誦MS;m/z296[M++H。力-匪R(CDC13)S(ppm):1.51(s，3H)，1.54(s，3H)，1.87-1，98(m，1H),2.16-2.22(m，2H)，2.41-2.52(m，1H)，4.12(dd，J=11.6，6.4Hz，1H)，5.14(d，J=9.2Hz，1H)，7.07-7.19(m，3H)。(ZV(6S,8aRV6-(3,4-二氟苯基)-3-3-曱氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)亞芐基l-l,l-二曱基四氫吡咯并2,l-cl『l，4l;g喚-4-酮的合成在冰冷卻的情況下，將L-Selectride(5.71mL,1.02M四氫吹喃溶液)滴加到含有(6S，8aR)-6-(3，4-二氟苯基)-l,l-二甲基四氫吡咯并[2，l-c[l，4哺嗪_3，4-二酮(1.3g)的四氫呋喃(40mL)溶液中。將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌l小時。向該反應(yīng)溶液中加入5N氫氧化鈉溶液(862^L)并將其在0。C下繼續(xù)攪拌20分鐘，接下來，向其中加入過氧化氫溶液(422inL，35。/。的溶液)并將其在0。C下繼續(xù)攪拌20分鐘。向其中加入亞硫酸氫鈉(450mg)，在將其在室溫下攪拌20分鐘后，向其中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。將有機層用無水硫酸鎂干燥并在真空下除去溶劑。向殘余物中加入乙腈(40mL)和溴化三苯基錛(1.51g)并將所得物在回流下加熱l小時。使所得物回復(fù)至室溫，向其中加入3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(1.03g)和三乙胺(1.2mL)并將其在室溫下繼續(xù)攪拌50小時。向該反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。將有機層用無7jO克酸鎂干燥并在真空下除去溶劑，將殘余物用硅膠柱色語進行純化(兩次)(載體ChromatrexNH，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯；和載體Chromatrex，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯乙酸乙酯—乙酸乙酯/甲醇)，得到標(biāo)題化合物(1.36g)。其物理性質(zhì)值如下。ESI-MS;m/z480[M十+H。^-匪R(CDC13)5(ppm):1.46(s,3H)，1.58(s，3H)，1.80-1.91(m，1H)，2.01-2.15(m，2H)，2.30(s，3H)，2.34-2.45(m，1H)，3.85(s,3H)，3.94(dd，J=12.0，5.2Hz,1H)，5.12(d，J=9.2Hz，1H)，6.79(s,1H)，6.92(s，1H)，7.04-7.17(m，3H)，7.19(d，J=8.0Hz，1H),7.32(dd,J=8.0，1.6Hz，1H)，7.54(d，J=1.2Hz，1H)，7.71(d，J=1.2Hz，1H)。實施例15(ZWlS,6S,8aR)-6-(3,4-二氟苯基)-3-『3-甲氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亞芐基l-l-甲基四氫吡咯并2,l-cl『l，41，喚-4-酮的合成mV6-『(S)-3,4-二氟苯基l-l-甲基四氫吡咯并2,l-cll,41，喚-3,4-二酮在水冷卻的情況下，將草酰氯(340^L)滴加到含有(S)-l-[(2R，5S)-5-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-2-基l乙醇(602mg)和吡咬(5mL)的氯仿(25mL)溶液中。將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘。加入水，將有機層分離出來，然后用無7jCP危酸鎂對其進行干燥。在真空下除去溶劑，將殘余物用硅膠柱色語進行純化(庚烷/乙酸乙酯4乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(297mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI誦MS;m/z282[M+十H。^-匪R(CDC13)5(ppm):1.52(d，J=6.8Hz，3H)，1.87-1.98(m，1H)，2.17-2.23(m，2H)，2.43-2.54(m，1H)，4.40-4.46(m，1H)，4.87-4.93(m，1H)，5.13(d，J=9.2Hz，1H),7,07-7.19(m，3H)。(Z)-(lS,6S,8aR)-6-(3,4-二氟苯基)-3-『3-曱氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亞芊基l-l-曱基四氫吡咯并〖2,l-cll,41，喚-4-酮的合成在冰冷卻的情況下，將L-Selectride(1.3mL,1.02M四氬呋喃溶液)滴加到含有(R)-6-[(S)-3，4-二氟苯基]-l-甲基四氫吡咯并[2，l-c][l，4]喝嗪-3，4-二酮(297mg)的四氫呋喃(10mL)溶液中。將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌1.5小時。向該反應(yīng)溶液中加入5N氫氧化鈉溶液(197nL)并將其在0。C下繼續(xù)攪拌10分鐘，接下來，向其中加入過氧化氫溶液(96nL，350/。的溶液)并將其在0。C下繼續(xù)攪拌10分鐘。向其中加入亞硫酸氫鈉(103mg)，在將其在室溫下攪拌20分鐘后，向其中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。將有機層用無水石危酸鎂干燥并在真空下除去溶劑。向殘余物中加入乙腈(IOmL)和溴化三苯基鎮(zhèn)(345mg)并將所得物在回流下加熱2小時。使所得物回復(fù)至室溫，向其中加入3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(235mg)和三乙胺(274nL)并將所得物在室溫下攪拌20小時。在真空下除去溶劑，向其中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。將有機層用無水石克酸鎂干燥并在真空下除去溶劑，將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(載體ChromatrexNH和Chromatrex，洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯4乙酸乙酯/甲醇)，得到標(biāo)題化合物(260mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI曙MS;m/z466[M++H。^-NMR(CDC13)5(ppm):1.47(d，J=6.8Hz，3H)，1.80-1.91(m，1H)，2.02-2.07(m，1H)，2.10-2.17(m，1H)，2.29(s，3H)，2.35-2.46(m，1H)，3.84(s，3H)，4.23-4.28(m，1H),4.78-4.84(m,1H)，5.11(d,J=9.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.91(dd，J=1.2，1.2Hz，1H)，7.04-7.15(m，3H)，7.19(d，J=8.0Hz，1H)，7.38-7.40(m，1H)，7.38(s，1H)，7.69(d，J=1.2Hz，1H)。實施例16和17(Z)-aR,6S,9aR)-3-3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞芐基l-l-曱基-6-(3,4,5-三氟苯基)六氫吡啶并『2,l-cl『l,41，喚-4-酮和(ZV(lS,6S,9aR)-3-3-曱氣基-"4-曱基咪唑-1-基)亞芐基1-1-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)六氫吡啶并2,l-cl『l,4lg喚-4-酮的合成[式20](R)-6-氧代哌咬-l,2-二曱酸l-叔丁酯2-曱酯的合成在-20。C下，將亞石克酰氯(206mL)在l小時內(nèi)加入到甲醇(750mL)中并將該反應(yīng)溶液在-20。C下攪拌15分鐘。在-20。C下，向該反應(yīng)溶液中加入(R)-6-氧代派咬-2-甲酸(CAS弁72002-30-3)(26.0g)。將所得反應(yīng)溶液在室溫下攪拌13小時。其后，將該反應(yīng)溶液真空濃縮。在0。C下，向殘余物的乙腈(700mL)溶液中加入三乙胺(62.2mL)、DMAP(13.6g)，接下來加入碳酸二-叔-丁酯(146g)。將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2天。將該反應(yīng)溶液真空濃縮，向殘余物中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氬鈉溶液，將有機層分離出來并將所得有機層進一步用鹽水進行洗滌。在用硫酸鎂對所得有機層進行干燥后，將所得物真空濃縮。通過用硅膠柱色i普對殘余物進行純化(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))，得到32.5g標(biāo)題化合物。其物理性質(zhì)值如下。^-NMR(CDC13)5(ppm):1.50(s，9H)，1.65-1.85(m，2H)，2.00-2.09(m，1H)，2.12-2.21(m，1H)，2.45-2.63(m，2H)，3.77(s，3H),4.68-4.74(s，1H)。(2R,6S)-6-(3,4,5-三氟苯基)p底咬-2-曱酸甲酯的合成在氮氣氣氛下和在-78。C下，將3，4，5-三氟苯基溴化鎂(由l-溴-3，4，5-三氟苯(11.7g)和鎂(1.48g)根據(jù)Org.Synth"2001，79，176中所述方法制得的)在30分鐘內(nèi)加入到(R)-6-氧代哌咬-l，2-二甲酸l-叔丁酯(13.0g)的THF(140mL)溶液中。將該反應(yīng)溶液由-78。C至-10。C攪拌2小時。其后，在-10。C下，將反應(yīng)用飽和氯化銨水溶液淬熄。向該反應(yīng)溶液中加入水并用乙酸乙酯對其進行萃取。將所得萃取溶液用石克酸鎂干燥后，對其進行真空濃縮。在室溫下，將4N鹽酸乙酸乙酯溶液(150mL)加入到殘余物的乙酸乙酯(150mL)溶液中。將所得反應(yīng)溶液在室溫下攪拌9小時。將該反應(yīng)溶液真空濃縮，通過加入飽和碳酸氫鈉溶液使殘余物呈堿性后，向其中加入氯仿并將其在室溫下繼續(xù)攪拌2小時。將有機層分離出來，在用硫酸鎂干;^，將所得物真空濃縮。向殘余物的曱醇(200mL)溶液中加入10。/。釔碳(700mg)并將所得反應(yīng)溶液在氫氣氣氛和室溫下攪拌9小時。將該反應(yīng)溶液用硅藻土過濾，將濾液真空濃縮。通過用硅膠柱色鐠對產(chǎn)物進行純化(洗脫溶劑:庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))，得到5.47g標(biāo)題化合物。其物理性質(zhì)值如下。ESI掘；m/z2M++H(2R,6S)-6-(3,4,5-三氟苯基)哌咬-2-基l曱醇的合成在氮氣氣氛下，將(2R,6S)-6-(3,4，5-三氟苯基)哌啶-2-甲酸甲酯(3.25g)的四氫呋喃(IOmL)溶液在-20。C下滴加到氫化鋁鋰(621mg)的四氬吹喃(50mL)混懸液中。在證實原料消失后，在這一溫度下依次向反應(yīng)溶液中加入7jc(0.62mL)、5N氫氧化鈉溶液(0.62mL)和水(1.86mL)。將其在這一溫度下攪拌15分鐘后，向其中加入乙酸乙酯并用硅藻土對所得物進行過濾。4吏濾液通過一個二氧化硅墊(載體ChromatrexNH，洗脫溶劑乙酸乙酯)，通過在真空下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(2.87g)。其物理性質(zhì)值如下。ESI-MS;m/z246[M++H](2R,6SV2-羥基曱基-(3,4,5-三氟苯基)哌咬-l-曱酸芐酯的合成將飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)加入到[(2R，6S)-6-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-2-基甲醇(500mg)的四氫呋喃(5mL)溶液中并向其中加入氯甲酸芐酯(379ILiL)。在將其在室溫下攪拌16小時后，向該反應(yīng)溶液中加入水和乙酸乙酯并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌并將所得物用硫酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，將殘余物用硅膠柱色語進行純化(庚烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(670mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI-MS;m/z380[M+十H。^-匪R(CDC13)5(ppm):1.51-1.59(m，1H)，1.68-2.04(m，4H),2.13-2.20(m，1H)，3.32-3.36(m，2H)，4.94-4.55(m,1H)，5.12-5.22(m，2H)，5.30-5.35(brm，1H)，7.00(dd,J-8.4,6.8Hz，2H)，7.25-7.36(m，5H)。(2R,6S)-2-((R)-l-羥基乙基)-6-(3,4,5-三氟苯基)哌咬-1-甲酸爺酯和(2R,6S)-2-((S)-l-羥基乙基)-6-(3,4,5-三氟苯基)哌咬-l-曱酸芳酯的合成將含有二甲基亞砜(200^L)的四氫呋喃(12mL)溶液冷卻至-78。C并向其中滴加草酰氯(227^L)。將其在這一溫度下攪拌5分鐘后，向其中滴加(2R，6S)-2-羥基甲基-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-l-甲酸千酯(670mg)的四氫呋喃(3mL)溶液。將其在這一溫度下攪拌40分鐘后，向其中加入三乙胺(1.25mL)并將其在-78。C至室溫下繼續(xù)攪拌l小時。向該反應(yīng)溶液中加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌并將所得物用無J^克酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，向殘余物中加入四氫呋喃(14.4mL)并將所得物冷卻至-78。C。向該反應(yīng)溶液中滴加甲基溴化鎂(2.49mL，0.97M四氫呋喃溶液)并將其在室溫下繼續(xù)攪拌l小時。向該反應(yīng)溶液中加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌，將所得物用硫酸鎂干燥并在真空下除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色傳進行純化(庚烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物的非對映體混合物(600mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI畫MS;m/z380[M+十H]。(S)-l-(lR，6SV6-(3,4,5-三氟苯基)哌啶-2-基l乙醇和(R)-l-『(2R,6S)-6-(3,4.5曙三氟苯基)哌啶-2-基l乙醇的合成將10%4巴碳(60mg，水含量為50%)加入到(2R，6S)-2-((R)-l-羥基乙基)-6-(3，4，5-三氟苯基)哌咬-1-曱酸爺酯和(2R，6S)-2-((S)-l-羥基乙基)-6-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-1-曱酸節(jié)酯的非對映體混合物(600mg)的曱醇(6mL)溶液中并將其在氫氣氣氛下在室溫下繼續(xù)攪拌2小時。將所得物在硅藻土上過濾，通過在真空下除去溶劑得到標(biāo)題化合物的非對映體混合物(380mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI-MS;m/z260[M++H]。(lR,6S,9aRVl-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)六氫吡啶并2,l-cll,41，喚-3,4-二酮和(lS,6S,9aR)-l-甲基-6-a4,5-三氟苯基)六氫吡啶并2,l-cl『l,41，溱-3,4-二酮的合成在冰冷卻的情況下，將草酰氯(189pL)滴加到吡咬(2mL)和(S)-l-[(2R，6S)-6-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-2-基乙醇以及(R)-1-(2R，6S)-6-(3，4，5-三氟苯基)哌咬-2-基的非對映體混合物(380mg)的氯仿(10mL)溶液中。將其在室溫下繼續(xù)攪拌l小時。加入水，將有機層分離出來并將所得物用硫酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，將殘余物用硅膠柱色鐠進行純化(庚烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物的非對映體混合物(160mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESIMS;m/z314[M十+H。aR,6S,9aR)-3-『3-甲氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亞芐基l-l-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)六氫吡啶并2,l-cl『l,41，喚-4-酮和(lS,6S，9aR)-3-『3-甲氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亞芐基l-l-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)六氫吡啶并『2,l-cl1,41，喚-4-酮的合成在水冷卻的情況下，將L-Selectride(0.70mL，1.02M四氬咬喃溶液)滴加到含有(1議，68，9311)-1-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶并[2，l-c[1，4p惡嗪-3，4-二酮和(18，68，9311)-1-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶并[2，1《[1，4喝溱_3,4-二酮的非對映體混合物(160mg)的四氫呋喃(5mL)溶液中，并將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌l小時。向該反應(yīng)溶液中加入5N氫氧化鈉溶液(106nL)并將其在0。C下繼續(xù)攪拌20分鐘。接下來，向其中加入過氧化氫溶液(52nL，35%的溶液)并將其在0。C下繼續(xù)攪拌20分鐘。向其中加入亞^L酸氫鈉(55mg)，將其在室溫下攪拌20分鐘后，向其中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。將有機層用無7jO克酸鎂干燥并在真空下除去溶劑。向殘余物中加入乙腈(5mL)和溴化三苯基錛(186mg)并將所得物在回流下加熱l小時。使所得物回復(fù)至室溫，向其中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(127mg)和三乙胺(148^L)并將其在室溫下繼續(xù)攪拌16小時。在真空下除去溶劑，向其中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。將所得物用無7jc硫酸鎂進行干燥，在真空下除去溶劑，將殘余物用硅膠柱色鐠進行純4匕(載體ChromatrexNH和Chromatrex，洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯~>乙酸乙酯/甲醇)，得到標(biāo)題化合物的非對映體混合物(135mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI-MS;m/z498[M++H用由Daicel制備的CHIRALPAKTMIA(2cmx25cm:過渡相；己烷/乙醇7/3)對所得非對映體混合物(10mg)進行分離。得到保留時間為40分鐘的旋光性標(biāo)題化合物(2.7mg)和保留時間為61分鐘的旋光性標(biāo)題化合物(3.6mg)。保留時間為40分鐘的旋光性標(biāo)題化合物的物理性質(zhì)值如下'H-匪R(CDC13)5(ppm):1.33-1.70(m，3H)，1.50(d,J=6.0Hz，3H)，1.81-1.87(m,1H)，2.10-2.24(m，2H)，2.29(s，3H)，3.70-3.77(m，1H)，3.86(s，3H)，4.13-4.20(m，1H)，5.32(brs，1H)，6.78(s，1H),6.87(dd，J=8.4，6.4Hz，2H)，6.93(dd，J=1.2，1.2Hz，1H)，7.20(d，J=8.0Hz，1H)，7.32(dd,J=8.0，1.6Hz，1H),7.53(d，J=1.2Hz，1H)，7.73(d，J=1.2Hz，1H)。保留時間為61分鐘的旋光性標(biāo)題化合物的物理性質(zhì)值如下。力畫匪R(CDC13)5(ppm):1.45(d,J=6.4Hz，3H)，1.60-1.85(m，4H)，2.09-2.29(m，2H)，2.29(s，3H)，3.84(s，3H)，4.00-4.07(m，1H)，4.49-4.55(m，1H)，5.02(dd，J=5.6，5.6Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.91(s，1H)，6.95(dd，J=8.0，6.4Hz,2H),7.19(d,J=8.0Hz,1H)，7.36(dd，J=8.0，1.6Hz，1H)，7.40(d，J=1.6Hz，1H)，7.70(d，J=1.2Hz，1H)。實施例18(ZW6S,8aR)-3-『(3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞芐基l-l,l-環(huán)丙基-6-(3,4,5-三氟苯基)四氫吡咯并〖2,l-cUl,4i;g喚-4-酮的合成環(huán)丙醇(440mg)的氯仿(15mL)溶液中。將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌1小時。向該反應(yīng)溶液中加入水，將有機層分離出來并用鹽7jc對其進行洗滌。將有4幾層用石危酸鎂干燥并在真空下除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色i普進行純化(庚烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(250mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI-MS;m/z312[M十+H]。^畫匪R(CDC13)S(ppm):0.88-0.94(m，1H)，1.14-1.21(m，1H),1.26-1.33(m，1H)，1.37-1.49(m，2H)，1.91(ddd，J=12.0,6.4，5.6Hz，1H)，2.02(dd，J=13.2，6.8Hz,1H)，2.43-2.54(m，1H)，4.72(dd，J=11.6，5.6Hz，1H)，5.15(d，J=8.8Hz，1H),6.84(dd，J=8.0，6.4Hz，2H)。f6S,8aR)-3-『3-曱氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞爺基l-l,l-環(huán)丙基-6-(3,4,5-三氟苯基)四氫吡咯并『2,l-cll,41，喚-4-酮的合成在水冷卻的情況下，將L-Selectride(1.3mL,1.02M四氫吹喃溶液)滴加到含有(6S，8aR)-l，l-環(huán)丙基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氫吡咯并[2，l-cl[l，4r惡溱_3，4-二酮(377mg)的四氫呋喃(13mL)溶液中。將其在這一溫度下繼續(xù)攪拌40分鐘。向該反應(yīng)溶液中加入5N氫氧化鈉溶液(251nL)并將其在0。C下繼續(xù)攪拌10分鐘，接下來，向其中加入過氧化氫溶液(245nL，35。/。的溶液)并將其在0。C下繼續(xù)攪拌10分鐘。向其中加入亞硫酸氫鈉(260mg)，將其在室溫下攪拌20分鐘后，向其中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。將有機層用無水硫酸鎂干燥并在真空下除去溶劑。向殘余物中加入乙腈(13mL)和溴化三苯基錟(439mg)并將所得物在回流下加熱l小時。使所得物回復(fù)至室溫，向其中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯曱醛(299mg)和三乙胺(348jxL)并將其在室溫下繼續(xù)攪拌12小時。向該反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯和鹽水，并將有機層分離出來。將所得物用無7jC硫酸鎂進行干燥并在真空下除去溶劑。將殘余物粗品用硅膠柱色鐠進行純化(載體:ChromatrexNH，洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯)。得到包含標(biāo)題化合物的粗品材料(100mg)。將所得粗品材料(20mg)用DaicelCHIRALPAK1A進行純化(2cmx25cm:過渡相；己烷/乙醇1/1),得到標(biāo)題化合物(3.8mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI-MS;m/z49M++H。^-匪R(CDC13)5(ppm):0.91-0.96(m，1H)，1.01-1.13(m，2H)，1.32-1.41(m，2H)，1.82-1.94(m，2H)，2.29(s，3H)，2.37-2.46(m，1H)，3.83(s，3H)，4.61(dd，J=11.6，4.8Hz，1H),5.18(d，J=8.8Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.86(dd，J=8.0，6.0Hz，2H)，6.91(dd，J=1.2，1.2Hz，1H)，7.18(d，J=8.0Hz，1H)，7.26(dd，J=8.4，1.6Hz，1H)，7.36(d，J=1.2Hz，1H)，7.70(d，J=1.6Hz,1H)。實施例19(6R,9aR)-3-l-3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(Z)-亞甲基l-l,l畫二甲基-6-(3，4,5-三氟苯基)四氫『l,41，喚并〖3,4-cl『l,4i;g噢-4-酮的合成2-(3R,5R)-5-(3，4,5-三氟苯基)嗎啉-3-基l丙烷-2-醇的合成在氮氣氣氛和0。C下，將甲基溴化鎂(0.97M四氬呋喃溶液，4.63mL)滴加到l-[(3R，5R)-5-(3，4，5-三氟苯基)嗎啉-3-基l乙酮(529mg)的四氫呋喃(25mL)溶液中。在將其在這一溫度下攪拌l小時后，向其中加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌并用無水"琉酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，將殘余物用硅膠柱色語進行純化(庚烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(330mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI畫MS;m/z276[M+十H]。^-匪R(CDC13)S(ppm):1.25(s，6H)，2.00(s，1H),2.17(brs，1H)，2.91(dd，J=10.8，3.2Hz，1H)，3.11(dd，J=10.8，10.8Hz，1H)，3.35(dd，J=10.8，10.8Hz,1H)，3.73(dd，J=10.8，3.2Hz，1H)，3.卯-3.97(m，2H)，7.06(dd,J=8.4，6.4Hz，2H)。(6R,9aR)-l,l-二甲基-6-f3,4,5-三氟苯基)四氫〖l,41豐喚并『3,4-cl『1.41，湊-3，4-二酮的合成在冰冷卻的情況下，將草酰氯(205pL)滴加到吡咬(2mL)和2-[(3R，5R)-5-(3，4，5-三氟苯基)嗎啉-3-基丙烷-2-醇(330mg)的氯仿(10mL)溶液中。將該反應(yīng)溶液在這一溫度下攪拌l小時并將所得物在室溫下進一步攪拌2小時。向該反應(yīng)溶液中加入水并將有機層分離出來。將有機層用鹽水洗滌，用無水石克酸鎂干燥并在真空下除去溶劑。將殘余物用珪膠柱色鐠進行純化(庚烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(260mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI隱MS;m/z330[M十+H]。'H-匪R(CDC13)5(ppm):1.50(s，3H),1.55(s，3H)，3.52(dd，J=11.6，11.6Hz，1H)，3.72(dd，J=12.0，7.6Hz，1H)，4.07(dd，J=11.2，4.4Hz，1H)，4.18(dd，J=12.4，4.8Hz，1H)，4.24(dd，J=11.2，4.4Hz，1H),4.84(dd，J=8.0，4.8Hz，1H)，7.03(dd，J=8.0，6.4Hz，2H)。(6R,9aR)-3-『l-『3-曱氧基-4"4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基-(Z)-亞曱基l-l,l-二曱基-6-(3,4,5-三氟苯基)四氫l,4i;g溱并3,4-cl『l,41，喚-4-酮的合成在冰冷卻的情況下，將L-Selectride(1.14mL,1.02M四氫呔喃溶液)滴加到含有^R"aR)-l，l-二甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氫[1，4]嚅嗪并[3，4-c[1，4]p惡溱-3，4-二酮(260mg)的四氫呋喃溶液(10mL)中并將該反應(yīng)溶液在這一溫度下攪拌l小時。向該反應(yīng)溶液中加入5N氫氧化鈉溶液(173^L)并將其在這一溫度下攪拌20分鐘，隨后向其中加入過氧化氫溶液(305^L，35%的溶液)并將其在這一溫度下攪拌20分鐘。向其中加入亞硫酸氫鈉(328mg)并將其在室溫下攪拌20分鐘，然后向其中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。將有機層用無水^IL酸鎂干燥并在真空下除去溶劑。向殘余物中加入乙腈(IOmL)和溴化三苯基鎮(zhèn)(302mg)并將其在回流下加熱l小時。將該反應(yīng)溶液回復(fù)至室溫，向其中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(206mg)和三乙胺(240^L)并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌20小時。在真空下除去溶劑，向其中加入乙酸乙酯和鹽水并將有機層分離出來。將有機層用無水硫酸鎂干燥，在真空下除去溶劑，將殘余物用硅膠色傳進行純化(洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯)，從而得到標(biāo)題化合物(210mg)。其物理性質(zhì)值如下。ESI畫MS;m/z514[M+十H]。^-NMR(CDC13)5(ppm):1.49(s，3H)，1.52(s,3H),2.29(d，J=1.2Hz，3H)，3.50(dd，J=7.2，7.2Hz，1H)，3.71(dd，J=12.4，7.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，4.05(dd，J=11.2,4.4Hz,1H)，4.15(dd，J=12.0，4.4Hz，1H),4.20(dd，J=12.4，4.4Hz，1H),4.85(dd，J=7.6，4.8Hz,1H),6.81(s，1H)，6.93(dd，J=0.8，0.8Hz，1H)，7.04(dd，J=8.0，6.4Hz，2H)，7.21(d，J=8.4Hz,1H)，7.30(dd,J=8.4，6.4Hz，1H)，7.48(d，J=1.6Hz，1H)，7.71(d,J=1.2Hz，1H)。本發(fā)明的發(fā)明人用下面的試驗來證實本發(fā)明通式(I)化合物的有用性。試驗實施例l得自大鼠胎兒腦的神經(jīng)元細(xì)胞培養(yǎng)物中AB肽的定量(l)大鼠初級神經(jīng)元細(xì)胞培養(yǎng)物由Wister大鼠(CharlesRiverJapan,Yokohama,日本)18-天的胚胎分離出大腦皮質(zhì)并對其進行培養(yǎng)。更具體地說，在乙醚麻醉的情況下，將胚胎從懷孕大鼠體內(nèi)無菌切除下來。從該胚胎切除下大腦并將其放置在冰冷的L-15培養(yǎng)基(InvitrogenCorp.Cat.#11415-064，Carlsbad,CA，USA或SIGMAL15181等)中。在立體顯微鏡下，由該切下的大腦收集大腦皮質(zhì)。將所收集的大腦皮質(zhì)碎片用含有0.25。/。胰蛋白酶(InvitrogenCorp.Cat.#15050-065，Carlsbad,CAUSA)和0.01%DNase(SigmaD5025,St.Louis,MO，USA)的酶溶液在37。C下處理30分鐘以對細(xì)胞進行分敉。然后，通過加入滅活的馬血清來終止該酶反應(yīng)。將所得的酶處理溶液在1500rpm下離心5分鐘以除去上清液。向所得細(xì)胞團塊中加入培養(yǎng)基(5-10ml)。所用培養(yǎng)基為加有2%B27添加劑(InvitrogenCorp.Cat#17504-044，Carlsbad,CAUSA)、25nM2-巰基乙醇(2隱ME，WAKOCat.#139-06861，大阪，日本)、0.5mML-谷酰胺(InvitrogenCorp.Cat.#25030-081，Carlsbad,CA，USA)和抗生素-抗真菌藥(InvitrogenCorp.Cat.#15240-062，Carlsbad,CA，USA)的NeurobasaI培養(yǎng)基(InvitrogenCorp.Cat.#21103-049，Carlsbad，CA，USA)(Neurobasal/B27/2-ME)。但是，當(dāng)進行試驗時，使用不含2-ME的培養(yǎng)基(Neurobasal/B27)。將與該培養(yǎng)基混合了的細(xì)胞團塊輕輕吸移以將細(xì)胞重新分散。將所得細(xì)胞分散體用40pm尼龍網(wǎng)(細(xì)胞濾網(wǎng)，Cat.#.35-2340，BectonDickinsonLabware，F(xiàn)ranklinLakes,NJ，USA)過濾,從而通過除去細(xì)胞團塊而得到神經(jīng)元細(xì)胞混懸液。將所得神經(jīng)元細(xì)胞混懸液用所述培養(yǎng)基稀釋并將其以100^L/孔的數(shù)量接種到聚-L或D-賴氨酸涂布的96孑L聚苯乙烯培^jnHFalconCat.#.35-3075，BectonDickinsonLabware,FranklinLakes，NJ，USA，通過下面的方法用聚-L-賴氨酸涂布；或BIOCOATTM細(xì)胞環(huán)境聚-D-賴氨酸細(xì)胞制品96-孔板，Cat.#.35-6461，BectonDickinsonLabware，F(xiàn)ranklinLakes,NJ,USA)中，從而使得最初的細(xì)胞密度為5x105個細(xì)胞/112。所述聚-L-賴氨酸涂布是如下那樣進行的。無菌制備0.15M硼酸鹽緩沖液(SIGMAP2636,St.Louis,MO，USA)溶液。將所得溶液以100嗎/孔的數(shù)量加入到96孔聚苯乙烯培養(yǎng)亞中并將其在室溫下培養(yǎng)1小時以上或在4。C下培養(yǎng)一夜以上。然后，將該涂布了的96孔聚苯乙烯培一用無菌水洗滌4次以上，干燥或用進行了滅菌的PBS或所述培養(yǎng)基清洗并將其用于接種細(xì)胞。將接種的細(xì)胞在37。C下在5%C02-95%空氣下在恒溫箱中培養(yǎng)l天后，將全部培養(yǎng)基代之以新鮮的Neurobasal/B27/2-ME培養(yǎng)基，并將其繼續(xù)培養(yǎng)3天。(2)化合物的添加在培養(yǎng)的第4天，如下那樣加入藥物。將全部培養(yǎng)基抽吸出來，并以180nL/孔的數(shù)量向孔中加入含有2。/。B-27但是不含2-ME的Neurobasal培養(yǎng)基(Neurobasal/B27)。將試驗化合物的二甲基亞砜(下文被縮寫為DMSO)溶液用Neurobasal/B27稀釋至最終濃度的10倍濃度。將所得的稀釋液以20nL/孔的數(shù)量加入到孔中并對孔進行混合。DMSO終濃度為l。/。以下。對照組中僅加入DMSO。(3沐樣在加入所述化合物后培養(yǎng)3天后，回收全部培養(yǎng)基。用由此獲得的培養(yǎng)基作為ELISA樣品。對于AI3x-42測量而言，不進##釋，而對于A卩x-40測量而言，將樣品用進行ELISA試驗的ELISA試劑盒所附的稀釋劑稀釋5倍。(4)細(xì)胞活力評估用下面的MTT試驗方法對細(xì)胞活力進行評估。將溫?zé)岬呐囵B(yǎng)基以100nL/孔的量加入到已除去了培養(yǎng)基的孔中并向各孔中以8^L/孔的量加入8mg/ml溶解于D-PBS(-)(DULBECCO'S磷酸鹽緩沖生理鹽水SIGMAD8537,St.Louis,MO，USA)中的MTT(SIGMAM2128,St.Louis,MO，USA)溶液。將這些96孔聚苯乙烯培養(yǎng)皿在37。C下在恒溫箱中在5%(:02-95%空氣下培養(yǎng)20分鐘。然后，以100nL/孔的量向其中加入MTT溶解緩沖液，并在恒溫箱中在5%C02-95%空氣下在37。C下使MTT曱臘結(jié)晶充分溶解后，在550nm下測量各孔的吸收度。所述MTT溶解緩沖液的制備如下。將100gSDS(十二烷^P克酸鈉(月桂1^危酸鈉)，WAKO191-07145，大阪，日本)溶解于250mlN，N'-二曱基甲酰胺(WAKO045-02916，大P反，日本)和250ml蒸鎦水的混合溶液中。此外，通過分別加入350^L濃鹽酸和乙酸將該溶液的最終pH調(diào)至大約4.7。當(dāng)進行測量時，將未用細(xì)胞接種而是加入了培養(yǎng)基和MTT溶液的孑L設(shè)定為背景(bkg)。將各測量值減去bkg,根據(jù)下面的公式計算與對照組(不用藥物進行處理，CTRL)的比值(CTRL的°/。)以對細(xì)胞活力進行比較和評估。CTRL的％=(A550—樣品-A550一bkg)/(A550一CTRL-bkg)x100(其中A550—樣品:樣品孔550nm處的吸光度，A550—bkg:背景孔550nm處的吸光度，A550—CTRL:對照組孔550nm處的吸光度)(5)ABELISAAPELISA是用人/大鼠(3淀粉樣蛋白(42)ELISAKITWAKO(#2卯-62601，WakoPureChemicalIndustries,Ltd.)或人P淀粉樣蛋白(l畫42)分析試劑盒(#27711，Immuno畫BiologicalLaboratoriesCo.,Ltd.(IBL))進行的。該方法是根據(jù)制造商推薦的方案(包裝說明書上所述的方法)來進行的。在這里，用p-淀粉樣蛋白肽l-42，大鼠(Calbiochem，幷171596[A(342)來制備AP標(biāo)準(zhǔn)曲線。(6)結(jié)果如表1中所示，結(jié)果被表示為相對于對照組培養(yǎng)基中AP濃度的百分比(CTRL的0/0)。<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>表l的結(jié)果證實了本發(fā)明化合物降〗"(342產(chǎn)生的活性。試驗實施例2在大鼠腦脊液、腦和血漿中對B淀粉樣蛋白產(chǎn)生的影響在開始實驗前一天(第O天)，將動物轉(zhuǎn)移到實驗室中。用油基墨7jC在動物尾部印上試驗ID號。測量動物體重，將其分成不同的治療組，并重新附上ID號。從開始實驗的當(dāng)天(第l天)開始，每天一次地強迫給大鼠口月良施用載體或試驗樣品(5mL/kg)，給藥3天。在最后一次給藥后6小時，將戊巴比妥(DainipponSumitomoPharmaCo.，Ltd，大敗)^Jt內(nèi)給藥(50mg/kg)。在麻醉下，在其頸部的背部切口，將一根25G針插入到小腦延髓池中以收集大約100pL腦脊液。將所收集的腦脊液放到一根含有l(wèi)100mmol/Lp-ABSF的試管中以防止A(3降解并將其儲存在冰里。隨后，進行剖腹手術(shù)，用肝素處理的注射器由腹部主動脈收集大約2.5mL血液并將其儲存在水頭后，切下大腦，輕輕用生理鹽水洗滌，測量各半腦的濕重并將大腦放置在15mL試管中在液氮中冷凍。將切下的大腦樣品冷凍儲存直至進行測量。將腦脊液在4。C下在7，000rpm下離心5分鐘，回收上清液并對AP進4亍測量。將血液在4。C下在3，000rpm下離心5分鐘，回收血漿并對AP進行測量。在測量AI340和AP42時，將腦脊液或血漿用AP測量試劑盒的稀釋劑稀釋。以lmL/100mg濕重的量向腦組織(右腦)中加入70。/。的甲酸，在超聲后，通過用0.9mol/LTris緩沖液(pH12)稀釋20倍來對其進行中和。將該中和了的溶液直接用于A(3測量。A(3測量是根據(jù)測量試劑盒所附的手冊來進行的。即，將稀釋的腦脊液、稀釋的血漿樣品或中和了的腦溶液的原始儲備液(均為IOO^L)加入到AP40和AP42抗體固化的微量滴定板中。此外，在各濃度下還加入IOOpLAP標(biāo)準(zhǔn)溶液并使其在4。C下反應(yīng)一夜。在用測量試劑盒的洗滌溶液洗滌5次后，加入HRP標(biāo)記的次級抗體并使其在4。C下反應(yīng)1小時。在反應(yīng)后，將這些板用相同的洗滌溶液洗滌5次，用TMB溶液使其顯色，在用終止溶液結(jié)束反應(yīng)后，用SPECTRAMAX190(MolecularDevices,Sunnyvale,California,USA)測量450nm下的吸光度。由標(biāo)準(zhǔn)曲線計算各樣品中Ap40和AP42的濃度。本發(fā)明的效果因為本發(fā)明通式(I)和(II)的化合物或其可藥用的鹽具有降低AP42等產(chǎn)生的活性，因此，本發(fā)明可提供用于可歸因于AP的神經(jīng)變性疾病，特別是阿爾茨海默病、唐氏綜合癥等的治療劑或預(yù)防劑。工業(yè)實用性因為本發(fā)明通式(I)所示的化合物具有降低AP40和AP42產(chǎn)生的作用，因此，其特別是可作為預(yù)防或治療可歸因于AP的神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病和唐氏綜合癥的活性劑。權(quán)利要求1.式(I)所示的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽[式1]其中(1)R1表示C1-3烷基，R2表示氫原子或C1-3烷基，或者(2)R1和R2和與其相連的碳原子一起形成一種C3-6環(huán)烷基，Ar表示可以被1至3個相同或不同并選自取代基A1的取代基取代的苯基或可以被1至3個相同或不同并選自取代基A1的取代基取代的吡啶基，X表示可以被1或2個選自取代基A1的取代基取代的亞甲基或可以被1或2個選自取代基A1的取代基取代的亞乙烯基、氧原子或可以被C1-6烷基或C1-6酰基取代的亞氨基，并且n和m相同或不同并且是0至2的整數(shù)；取代基A1(1)鹵素原子，(2)羥基，(3)氰基，(4)C3-8環(huán)烷基，(5)C3-8環(huán)烷氧基，(6)C1-6烷基(該C1-6烷基可以被1至5個鹵素原子或1至3個C1-6烷氧基所取代)，(7)可以被1或2個C1-6烷基取代的氨基(該C1-6烷基可以被1至5個鹵素原子所取代)，(8)C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可以被1至5個鹵素原子所取代)，和(9)可以被1或2個C1-6烷基取代的氨基甲?；?該C1-6烷基可以被1至3個鹵素原子所取代)。2.如權(quán)利要求l所述的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中X表示亞甲基(該亞甲基可以被1或2個相同或不同并選自C^烷基和羥基的取代基所取代)，并且n和m是l。3.如權(quán)利要求l所述的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中X表示氧原子，并且n和m是l。4.如權(quán)利要求l所述的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中X表示亞甲基，n是l，并且m是0。5.如權(quán)利要求l所述的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中Ar是被l至3個囟素原子取代的苯基。6.如權(quán)利要求l所述的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其選自下組1)(Z)-(lR，6R，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞爺基]-l-甲基國6誦(3，4，5陽三氟苯基)四氫-[l,4嚅嗪并[3，4畫c[l，4f惡溱畫4-酮，2)(Z)-(lS，6R，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞千基]-l-甲基畫6-(3，4,5-三氟苯基)四氫-[l，4]p惡嗪并[3，4-cl[l，4哺溱-4-酮，3)(Z)-(lS，6R，9aR)-6-(3，4-二氟-苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞芐基]-1-甲基四氫-[1，4哺嗪并[3，4-c[1，4哺嗪-4-酮，4)(Z)-(6S，8aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞千基-l，l-二甲基四氫吡咯并[2，l-c[1，4嚅噪-4-酮，5)(Z)-(lS，6R，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基咪唑-1-基)亞節(jié)基-1-甲基-6-(4-氯苯基)六氫吡啶并[2,1-<;][1，4哺溱-4-酮，6)(Z)-(lS，6S，8aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞芐基]-l-甲基四氫吡咯并[2，l-c][l，4喝溱-4-酮，7)(Z)-(lR,6S，8aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞芐基-l-甲基四氫吡咯并[2，l-c[l，4]哺噪-4-酮，8)(2)-(68，83議)-6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亞千基]-l，l-二甲基四氫吡咯并[2,l-c[l,4嚅嗪-4-酮，9)(2)-(18，68，83議)-6-(4-氯苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞芐基]-1-甲基四氫吡咯并[2，1《][1，4嚅#~4-酮，10)0)-(111，68，8310-6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞芐基-l-甲基四氫吡咯并[2，l-c[l，4]嚅嗪-4-酮，11)(Z)-(6S，8aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞千基-l，l-二甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氫吡咯并[2，l-c[l,4f惡嚷-4-酮，12)(Z)-(lS，6S，8aR)-3國3-甲氧基誦4陽(4畫甲基咪唑-l-基)亞芐基-l-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氫吡咯并[2，1《[1，4哺漆-4-酮，13)(Z)-(lR，6S，8aR)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亞芐基卜l陽曱基-6-(3，4,5-三氟苯基)四氫吡咯并2，l-c[l，4I哺^4-酮，14)(Z)-(6S,8aR)隱6-(3,4陽二氟畫苯基)-3隱[3醫(yī)曱氧基-4國(4-曱基咪喳-l-基)亞芐基-l,l-二甲基四氫吡咯并[2，l-c[l，4lP惡,-4-酮，15)(Z)畫(lS，6S，8aR)畫6-(3，4-二氟畫苯基)-3-[3-曱氧基-4畫(4-曱基咪哇-l-基)亞千基]-l-甲基四氫吡咯并[2，l-c[l，4ff惡嚷-4-酮，16)(Z)-(lR，6S，9aR)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亞千基卜l-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶并[2，l-c][1,4]"惡溱-4-酮，17)(Z)-(lS,6S，9aR)-3-[3-曱氧基-4陽(4誦甲基咪唑-l-基)亞千基-l-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶并[2，l-c[1，4]嗝喚-4-酮，18)(Z)-(6S，8aR)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亞千基]-l，l-環(huán)丙基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氫吡咯并[2，l-c][l，4]"惡,-4-酮，和19)(6a，9aR)-3-[l-3-甲氧基-4-(甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(Z)-亞甲基-l,l-二甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氫[l，4嗜、嗪并[3，4-c][l，4哺溱-4-酮。7.—種包含如權(quán)利要求1至6中任意一項所述的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽作為活性成分的藥物。8.用于預(yù)防或治療可歸因于p淀粉樣蛋白的疾病的如權(quán)利要求7所述的藥物。9.如權(quán)利要求8所述的藥物，所述可歸因于p淀粉樣蛋白的疾病是阿爾茨海默病、老年癡呆、唐氏綜合征或淀粉樣變性病。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，以及其作為藥物的應(yīng)用，其中R¹表示C_1-3烷基，R²表示氫原子或C_1-3烷基，Ar表示可以被1至3個取代基取代的苯基等，X表示氧原子等，n和m相同或不同并且是0至2的整數(shù)。文檔編號C07D498/04GK101622258SQ20088000662公開日2010年1月6日申請日期2008年2月27日優(yōu)先權(quán)日2007年2月28日發(fā)明者伊藤康一,佐佐木健雄,佐藤信明,北澤則孝,土井江梨子,宮川武彥,川野弘毅,木村禎治,荻原博昭,金子敏彥,高石守申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司