專利名稱：：作為ep4受體拮抗劑的吲哚和二氫吲哚環(huán)丙基酰胺衍生物的制作方法作為EP4受體拮抗劑的吲咮和二氬p引哚環(huán)丙基酰胺衍生物
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及用于治療前列腺素E介導(dǎo)的疾病的化合物和方法，及其某些藥物組合物。更具體地說，本發(fā)明的化合物與NSAID和鴉片制劑在結(jié)構(gòu)上是不同的，并且本發(fā)明的化合物為E型前列腺素引起的疼痛和發(fā)炎的拮抗劑。有三篇綜述文章描述了類前列腺素受體的特征和治療相關(guān)性、以及最常用的選擇性激動(dòng)劑和拮抗劑(Eicosanoids:FromBiotechnologytoTherapeuticApplications,Folco，Samuelsson,Maclouf,和Velo編輯，PlenumPress,NewYork,1996，第14章，137-154;JournalofLipidMediatorsandCellSignalling,1996,14，83-87;以及ProstaglandinsandOtherLipidMediators,2002，69,15557-573)。因此，選擇性的前列腺素配體、激動(dòng)劑或拮抗劑(根據(jù)它們來考慮前列腺素E受體的亞型)具有與傳統(tǒng)的非甾類抗炎藥物相似的抗炎、退熱和止痛性質(zhì)，此外，所述的選擇性前列腺素配體、激動(dòng)劑或拮抗劑對(duì)血管動(dòng)態(tài)平衡、繁殖、胃腸功能以及骨代謝具有一定的作用。所述的化合物可能具有劣化的能力，從而誘導(dǎo)了NSAID的某些基于機(jī)制的副作用，其中所述的NSAID為非選擇性的環(huán)氧酶抑制劑。具體而言，據(jù)信，所述的化合物對(duì)胃腸毒性具有降低的潛能，對(duì)腎臟的副作用具有降低的潛能，對(duì)出血次數(shù)具有降低的作用，并且在阿司匹林敏感型哞喘受試對(duì)象中對(duì)誘導(dǎo)哞喘的發(fā)作具有降低的能力。在TheJournalofClinicalInvestigation(2002,110,651-658)中,研究表明，由注射于小鼠中的膠原蛋白抗體誘導(dǎo)的慢性炎癥主要是通過PGE2受體的EP4亞型介導(dǎo)的。專利申請(qǐng)公開WO96/06822(1996年3月7日)，WO96/11902(1996年4月25日)以及EP752421-Al(1997年1月8日)公開了作為用于治療前列腺素介導(dǎo)的疾病的化合物。本發(fā)明涉及作為PGE2受體的EP4亞型的拮抗劑的新型化合物。因此，該化合物可用于治療由EP4受體介導(dǎo)的疾病或狀況，例如急性和慢性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和癌癥。發(fā)明概述本發(fā)明涉及p引咮和二氫吲咮環(huán)丙基酰胺衍生物，其作為EP4受體拮抗劑，從而可用于治療EP4介導(dǎo)的疾病或狀況，例如急性和慢性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和癌癥。本發(fā)明還包括藥物組合物及其使用方法。發(fā)明詳述本發(fā)明涵蓋了一類式I所示的化合物或其可藥用的鹽，其中式I如下所示其中^=為任選的雙鍵；X為-COOH或四唑基；以及1^和112獨(dú)立地選自卣素，CM烷基，Cl-4氟代烷基，C卩烷氧基，CM氟代烷氧基以及乙?；?。在所述類別的化合物中，本發(fā)明還涵蓋了一個(gè)亞類的、式Ia所示的化合物或其可藥用的鹽，其中式Ia如下所示，"<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中變量W和f如之前所定義。在所述亞類的化合物中，本發(fā)明涵蓋了式Ib所示的化合物或其可藥用的鹽，其中式Ib如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中變量W和W如之前所定義。在所述的類別中，本發(fā)明涵蓋了一個(gè)亞類的、式Ic所示的化合物或其可藥用的鹽，其中式Ic如下所示Ic其中變量W和R2如之前所定義。本發(fā)明還涵蓋了選自以下多種化合物中的化合物，或者之前所述的任意一種化合物的可藥用的鹽，其中所述的多種化合物如下所示在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涵蓋了之前所述的任意一種化合物的二乙胺鹽、納鹽、鉀鹽和L-賴氨酸鹽。本發(fā)明還涵蓋了藥物組合物，該藥物組合物包含與一種或多種生理學(xué)可接受的載體或賦形劑混合的、式I所示的化合物。本發(fā)明還涵蓋了在人或獸醫(yī)醫(yī)學(xué)中使用的式I所示的化合物或其可藥用的衍生物。本發(fā)明還涵蓋了治療人或動(dòng)物受試對(duì)象的方法，其中所述的人或動(dòng)物受試對(duì)象患有在EP4受體處通過PGE2的作用而介導(dǎo)的狀況，所述的方法包括向所述的受試對(duì)象給藥有效量的式I所示的化合物。本發(fā)明還涵蓋了用于制造治療試劑的式I所示的化合物的用途，其中所述的治療試劑用于治療在EP4受體處通過PGE2的作用而介導(dǎo)的狀況。本發(fā)明還涵蓋了在有需要的患者中治療急性或慢性疼痛、偏頭痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、粘液嚢炎、強(qiáng)直性脊柱炎、原發(fā)性痛經(jīng)、癌癥或動(dòng)脈硬化癥的方法，該方法包括向所述的患者給藥治療有效量的式I所示的化合物或其可藥用的鹽?？s寫以下縮寫具有所示的含義DCM=二氯曱烷DIPEA=N,N'-二異丙基乙胺DMF=N,N-二甲基甲酰胺DMSO=二曱基亞石風(fēng)HATU=o-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四曱基脲六氟磷酸酯RT=室溫TFA=三氟乙酸THF=四氬吹喃TMEDA=N,N,N',N'-四曱基乙二胺定義"烷基"以及其他具有前綴"烷"的基團(tuán)(例如烷氧基、烷?；?是指這樣的碳鏈，該碳鏈可以為線性的、支化的或它們的組合。烷基基團(tuán)的實(shí)例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。"氟代烷基"是指其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被氟原子所替代的、如上文所定義的烷基。"烯基"是指這樣的碳鏈，其中該碳鏈含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵，并且可以為線性的、支化的或它們的組合。烯基的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、l-丙烯基、2-丁烯基、2-曱基-2-丁烯基等。"炔基"是指這樣的碳鏈，其中該碳鏈含有至少一個(gè)碳-碳三鍵，并且可以為線性的、支化的或它們的組合。炔基的實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、3-曱基-l-戊炔基、2-庚炔基等。"環(huán)烷基"是指單環(huán)或雙環(huán)的飽和碳環(huán)，其中每一個(gè)碳環(huán)都具有3至10個(gè)碳原子。環(huán)烷基的"稠環(huán)類似物"是指與芳基或雜芳基稠合的單環(huán)，其中連接點(diǎn)位于非芳香部分上。環(huán)烷基及其稠環(huán)類似物的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫萘基、十氫萘基、2,3-二氫化萘基等。"烷氧基"是指具有所示數(shù)量的碳原子的、直鏈或支鏈的烷氧基。Cl-6烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等。"環(huán)烷氧基"是指與氧原子鍵合的、如上文所定義的環(huán)烷基，例如環(huán)丙氧基。"氟代烷氧基"是指其中有一個(gè)或多個(gè)氫原子被氟原子所替代的、如上文所定義的烷氧基。"芳基"是指僅包含碳原子的單環(huán)或雙環(huán)的芳香環(huán)。芳基的"稠環(huán)類似物"是指與單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)烷基稠合的芳基，其中連接點(diǎn)位于芳香部分上。芳基及其稠環(huán)類似物的實(shí)例包括苯基、萘基、2，3-二氫化萘基、茚基、四氫萘基、2,3-二氫苯并呋喃基、二氫苯并吡喃基、1，4-苯并二嗯烷基等。"雜芳基"是指包含至少1個(gè)雜原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香環(huán)，并且每個(gè)芳香環(huán)都包含5至6個(gè)原子，其中所述的雜原子選自N、O和S。雜芳基的"稠環(huán)類似物"是指與單環(huán)的環(huán)烷基或單環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)稠合的雜芳基，其中連接點(diǎn)位于芳香部分上。雜芳基的實(shí)例包括吡咯基、異口惡唑基、異p塞唑基、吡唑基、p比咬基、囉唑基、n惡二峻基、p塞二哇基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、歧。秦基、吡溱基、苯并n惡唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、呋喃(2,3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基等。"雜環(huán)基，，是指單環(huán)或雙環(huán)的飽和環(huán)，或部分不飽和的單環(huán)，這些環(huán)并非為包含至少1個(gè)雜原子的芳香環(huán)，其中所述的雜原子選自N、S和O,并且每個(gè)環(huán)都具有3至10個(gè)原子，其中連接點(diǎn)可以為碳或氮。雜環(huán)基的"稠環(huán)類似物"是指與芳基或雜芳基稠合的單環(huán)雜環(huán)，其中連接點(diǎn)位于非芳香部分上。"雜環(huán)基"及其稠環(huán)類似物的實(shí)例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、2,3-二氫呋喃(2,3-b)吡啶基、苯并口惡,基、四氬喹啉基、四氫異喹啉基、二氫巧l咮基等。所述的術(shù)語還包括并非為芳香環(huán)的部分不飽和的單環(huán)，例如通過氮連接的2-或4-吡咬酮、或N-取代的-(lH,3H)-嘧啶-2，4-二酮(N-取代的尿嘧咬)。"鹵素"和"卣代"包括氟、氯、溴和碘。光學(xué)異構(gòu)體-非對(duì)映異構(gòu)體_幾何異構(gòu)體_互變異構(gòu)體式I所示的化合物包含1個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此可以形成外消旋物和外消旋混合物、單一的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物以及單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明欲包括式I所示的化合物的所有所述的異構(gòu)體形式。本文所述的一些化合物包含烯鍵式雙鍵，除非另作說明，否則所述的化合物欲包括E和Z幾何異構(gòu)體。本文所述的一些化合物可以以氬的連接點(diǎn)是不同的形式而存在，也被稱為互變異構(gòu)體。其實(shí)例可以為酮及其烯醇形式，也稱為酮-烯醇互變異構(gòu)體。單獨(dú)的互變異構(gòu)體及其混合物也被涵蓋在式I所示的化合物的范圍內(nèi)。式I所示的化合物可以通過例如分級(jí)結(jié)晶而由合適的溶劑(例如MeOH或EtOAc或其混合物)中分離出對(duì)映異構(gòu)體的非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)。由此得到的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)可以通過傳統(tǒng)的手段(例如通過使用光活性胺作為拆分試劑，或者在手性HPLC柱上)而分離出單獨(dú)的立體異構(gòu)體。備選地，通式I所示的化合物的任何對(duì)映異構(gòu)體都可以通過立體定向合成(其使用了光學(xué)純起始材料或者已知構(gòu)造的試劑)而獲得。術(shù)語"可藥用的鹽"是指由可藥用的非毒性堿或酸(包括無機(jī)或有機(jī)堿，以及無機(jī)或有機(jī)酸)制備得到的鹽。由無機(jī)堿衍生得到的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鉤鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優(yōu)選的是銨鹽、釣鹽、鎂鹽、鉀鹽、和鈉鹽。由可藥用的有機(jī)非毒性堿衍生得到的鹽包括伯胺、仲胺、叔胺、取代胺(包括天然形成的取代胺)、環(huán)狀胺和陽離子交換樹脂形成的鹽，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N,N'-二卡基乙二胺、二乙胺、2-二乙基-氨基乙醇、2-二曱基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、曱基-葡糖胺、嗎啉、哌。秦、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三曱胺、三丙胺、氨丁三醇等。當(dāng)本發(fā)明的化合物為堿時(shí)，鹽可以由可藥用的非毒性酸(包括無機(jī)和有機(jī)酸)制備得到。所述的酸包括乙酸、苯磺酸、苯曱酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、樸酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)曱苯磺酸等。特別優(yōu)選的是檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。應(yīng)該理解的是，如本文所用，式I所示的化合物還欲包括可藥用的鹽。效用本發(fā)明的化合物為EP4受體的拮抗劑，因此本發(fā)明的化合物可用于治療EP4受體介導(dǎo)的疾病。由于本發(fā)明的化合物能夠與EP4受體結(jié)合，所以其可以用于治療以下所述的疾病。因此，本發(fā)明的化合物可以用作止痛劑。例如，本發(fā)明的化合物可以用于治療慢性關(guān)節(jié)疼痛(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊髓炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和幼年型關(guān)節(jié)炎)，包括疾病修飾的性質(zhì)以及關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的保護(hù)；肌骨骼疼痛；下背及頸部疼痛；扭傷和拉傷；神經(jīng)性疼痛；交感神經(jīng)維持性疼痛；肌炎；與癌癥和纖維肌有關(guān)的疼痛；與偏頭痛有關(guān)的疼痛；與流行性感冒或其他病毒感染(例如普通感冒)有關(guān)的疼痛；風(fēng)濕熱；與功能性腸紊亂(例如非潰瘍性消化不良、非心源性胸痛和腸易激綜合征)有關(guān)的疼痛；與心月幾缺血有關(guān)的疼痛；術(shù)后疼痛；頭痛；牙痛；以及痛經(jīng)。本發(fā)明的化合物可以用于治療神經(jīng)性疼痛。神經(jīng)性疼痛綜合征可以發(fā)展為以下神經(jīng)元損傷，并且即使在初始損傷被治愈后，所產(chǎn)生的疼痛仍可以持續(xù)數(shù)月或幾年。神經(jīng)元損傷可以在外周神經(jīng)、背根、脊髓或大腦中的某些區(qū)域發(fā)生。傳統(tǒng)上，根據(jù)25加劇綜合征的疾病或事件(thediseaseoreventthat25precipitatedthem)來對(duì)神經(jīng)性疼痛綜合征進(jìn)行分類。神經(jīng)性疼痛綜合征包括糖尿病神經(jīng)病變；坐骨神經(jīng)痛；非特異性下背疼痛；多發(fā)性硬化疼痛；肌纖維疼痛；HIV相關(guān)性神經(jīng)??；帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛；三叉神經(jīng)痛；以及由物理創(chuàng)傷、截肢、癌癥、毒素或慢性發(fā)炎狀況所導(dǎo)致的疼痛。所述的這些狀況難以治療，并且盡管已知有多種藥物具有有限的功效，但是很少能夠?qū)μ弁催M(jìn)行完全的控制。另人難以置信的是，神經(jīng)性疼痛的癥狀是不同的，并且通常被描述為自發(fā)性的劇痛和刺痛，或者持續(xù)的灼痛。此外，有些疼痛與正常的非痛覺有關(guān)，所述的正常的非痛覺例如為"發(fā)麻(pinsandneedles)"(感覺異常和感覺障礙)，對(duì)接觸的35增加的敏感性(感覺過敏)，在無害的刺激后有痛感(動(dòng)態(tài)、靜態(tài)或熱痛敏)，對(duì)有害刺激的敏感性增加(熱、冷和機(jī)械感覺過敏)，在除去刺激后有持續(xù)的痛感(痛覺過敏)、或者選擇性感覺途徑缺乏或缺陷(痛覺減退)。本發(fā)明的化合物還可以用于治療發(fā)炎，例如用于治療皮膚狀況(例如曬斑、燒傷、濕滲、皮炎、4艮屑病)；眼科疾病，例如青光眼、視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、眼色素層炎以及眼組織的急性損傷(例如結(jié)膜炎)；肺部紊亂(例如哮喘、支氣管炎、肺氣腫、過敏性鼻炎、呼吸窘迫綜合征飼鴿者疾病、農(nóng)民肺、CORD);胃腸道紊亂(例如阿弗他潰瘍、克羅恩氏疾病、萎縮性胃炎、痘瘡性胃炎(gastritisvarialoforme)、潰瘍性結(jié)腸炎、乳糜泄、局限性回腸炎、腸易激綜合征、炎癥性腸病、胃腸反流病)；器官移植；具有炎性成分的其他狀況，例如血管病、偏頭痛、多動(dòng)脈炎、曱狀腺炎、再生障礙性貧血、霍奇金疾病、硬皮病、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥、結(jié)節(jié)病、腎病綜合征、Bechet綜合征、多肌炎、齒齦炎、心肌缺血、熱病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多肌炎、腱炎、粘液嚢炎和Sjogren綜合征。本發(fā)明的化合物還可以用于治療免疫學(xué)疾病，例如自體免疫學(xué)疾病、免疫缺陷性疾病或器官移植。本發(fā)明的化合物在延長(zhǎng)HIV感染的潛伏期方面也是有效的。本發(fā)明的化合物還可以用于治療異常血小板功能疾病(例如閉塞性血管疾病)。本發(fā)明的化合物還可以用于制備具有利尿作用的藥物。本發(fā)明的化合物還可以用于治療陽痿或勃起功能障礙。本發(fā)明的化合物還可以用于治療表征為異常骨代謝或再吸收的骨疾病，例如骨質(zhì)疏松癥(特別是絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥)、高血4丐癥、曱狀旁腺功能亢進(jìn)、Paget骨疾病、骨質(zhì)溶解癥、發(fā)生或未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的惡性血鈣過多、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牙周炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨痛、骨質(zhì)減少、癌癥惡病質(zhì)、結(jié)石、結(jié)石病(特別是尿石病)、實(shí)體癌、痛風(fēng)和強(qiáng)直性脊柱炎、腱炎和粘液嚢炎。在另一方面，本發(fā)明的化合物可以用于抑制骨再吸收和/或促進(jìn)骨生成。本發(fā)明的化合物還可以用于減輕NSAID和COX-2抑制劑的血液動(dòng)力學(xué)副作用。本發(fā)明的化合物還可以用于治療心血管疾病，例如高血壓或心肌缺血；功能性或器質(zhì)性靜脈功能不全；靜脈曲張治療；痔核；以及與動(dòng)脈血液顯著降低有關(guān)的休克狀態(tài)(例如膿毒性休克)。本發(fā)明的化合物還可以用于治療神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)退化，例如癡呆、特別是退行性癡呆(包括老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、匹克病、慢性遺傳性舞蹈病、帕金森疾病和Creutzfeldt-Jakob疾病、ALS、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)疾病)；血管性癡呆(包括多發(fā)腦梗死性癡呆)；與顱內(nèi)占位性病變有關(guān)的癡呆；損傷；感染和相關(guān)狀況(包括HIV感染)；新陳代謝；毒素；缺氧癥和維生素缺乏；以及與變老有關(guān)的輕度認(rèn)知障礙，特別是與年齡有關(guān)的記憶損害。式I所示的化合物還可以用于治療神經(jīng)保護(hù)，以及用于治療在中風(fēng)、心搏驟停、體外循環(huán)、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷等之后的神經(jīng)退化。本發(fā)明的化合物還可以用于治療耳鳴。本發(fā)明的化合物還可以用于預(yù)防或減輕對(duì)依賴性誘導(dǎo)試劑的依賴，或者預(yù)防或減輕對(duì)依賴性誘導(dǎo)試劑的耐受或逆耐受。依賴性誘導(dǎo)試劑的實(shí)例包括類阿片(例如嗎啡)、CNS鎮(zhèn)靜劑(例如酒精)、精神興奮劑(例如可卡因)以及尼古丁。本發(fā)明的化合物還可以用于治療1型糖尿病的并發(fā)癥(例如糖尿病微血管病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、青光眼)、腎病綜合征、再生障礙性貧血、眼色素層炎、Kawasaki疾病和肉狀瘤病。本發(fā)明的化合物還可以用于治療腎功能紊亂(腎炎，特別是系膜增生性腎小球腎炎、腎病綜合征)、肝功能紊亂(肝炎、硬化)、胃腸功能紊亂(腹瀉)和結(jié)腸癌。在需要治療或預(yù)防的受試對(duì)象中本發(fā)明的化合物還可以用于治療或預(yù)防瘤形成。術(shù)語"治療"包括部分或完全抑制瘤形成的生長(zhǎng)、擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移，以及部分或完全破壞腫瘤細(xì)胞。術(shù)語"預(yù)防"包括完全防止發(fā)生臨床上明顯的瘤形成，或者防止處于危險(xiǎn)中的個(gè)體發(fā)生臨床前明顯的瘤形成階段。此外，防止惡性細(xì)胞的形成、或者抑制或逆轉(zhuǎn)惡化前細(xì)胞向惡性細(xì)胞的轉(zhuǎn)化進(jìn)程也被涵蓋在上述定義的范圍內(nèi)。這包括對(duì)處于瘤形成風(fēng)險(xiǎn)中的患者進(jìn)行預(yù)防性治療。就治療目的而言，術(shù)語"受試對(duì)象，，包括已經(jīng)患有任意一種已知的瘤形成的任何人或哺乳動(dòng)物受試對(duì)象，并且優(yōu)選的為人受試對(duì)象。就預(yù)防方法而言，所述的受試對(duì)象為任何人或動(dòng)物受試對(duì)象，并且優(yōu)選的為處于患有瘤形成風(fēng)險(xiǎn)中的人受試對(duì)象。所述的受試對(duì)象可能是由于暴露于致癌試劑、由于遺傳因素而傾向于患有瘤形成等而處于風(fēng)險(xiǎn)中。術(shù)語"瘤形成"包括良性和癌性腫瘤、瘤(growth)和息肉。因此，本發(fā)明的化合物還可以用于治療或預(yù)防良性腫瘤、瘤和息肉，包括鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤、基細(xì)胞肺瘤、移行細(xì)胞乳頭狀瘤、腺瘤、促胃液素瘤、膽管細(xì)胞腺瘤、干細(xì)胞腺瘤、腎小管腺瘤、嗜酸細(xì)胞瘤、血管球瘤、黑素細(xì)胞痣、纖維瘤、粘液瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、橫紋肌瘤、良性畸胎瘤、血管瘤、骨瘤、軟骨瘤和腦膜瘤。本發(fā)明的化合物還可以用于治療或預(yù)防癌性腫瘤、瘤和息肉，包括鱗狀細(xì)胞癌、基細(xì)胞癌、移行細(xì)胞乳頭狀癌、腺癌、惡性促胃液素瘤、膽管細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、惡性黑素瘤、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、平滑骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、惡性畸胎瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤、淋巴管肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、惡性腦膜瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、和白血病。就本說明書的目的而言，"瘤形成"包括腦癌、骨癌、上皮細(xì)胞衍生的瘤形成(上皮細(xì)胞癌)、基細(xì)胞癌、腺癌、胃腸癌例如唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌和胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、乳腺癌和皮膚癌(例如鱗狀細(xì)胞癌和基細(xì)胞癌)、前列腺癌、腎細(xì)胞癌、以及影響全身的上皮細(xì)胞、間葉細(xì)胞或血細(xì)胞的其他已知的癌癥。本發(fā)明的化合物還可以用于治療或預(yù)防任何之前所述的癌癥。本發(fā)明的化合物可以用于治療或預(yù)防以下種類細(xì)胞的良性和癌性肺瘤、瘤和息肉，所述種類的細(xì)胞為鱗狀細(xì)胞、基細(xì)胞、移行上皮細(xì)胞、腺上皮細(xì)胞、G細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、血管上皮細(xì)胞、黑素細(xì)胞、纖維結(jié)締組織、心骨骼細(xì)胞、脂肪組織細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、生殖細(xì)胞、血管細(xì)胞、淋巴管細(xì)胞、骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、腦膜細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和造血細(xì)胞。所述的化合物可以用于治療患有腺瘤性息肉的受試對(duì)象，包括患有家族腺瘤性息肉(FAP)的那些。此外，所述的化合物可以用于預(yù)防在處于FAP危險(xiǎn)中的患者患上息肉。優(yōu)選的是，本發(fā)明的化合物可以用于治療或預(yù)防以下癌癥結(jié)腸癌、食管胃癌、乳腺癌、頭和頸部癌癥、皮膚癌、肺癌、肝癌、膽嚢癌、胰腺癌、膀胱癌、子宮內(nèi)膜子宮頸癌、前列腺癌、曱狀腺癌和腦癌。應(yīng)該理解的是，除非另外作出明確的說明，否則所述的治療包括治療已經(jīng)形成的癥狀以及預(yù)防'性治療。劑量范圍式I所示化合物的預(yù)防性劑量或治療性劑量的大小理所應(yīng)當(dāng)?shù)仉S著待治療狀況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度的變化而變化，并且隨著所用的式I所示的具體化合物及其給藥途徑的變化而變化。所述的劑量還根據(jù)個(gè)體患者的年齡、體重和響應(yīng)情況的變化而變化。通常，在單次或分開劑量中，在哺乳動(dòng)物中每日劑量的范圍為大約0.001mg/kg體重至大約100mg/kg體重，優(yōu)選的是0.01mg/kg至約50mg/kg,最優(yōu)選的是0.1mg/kg至10mg/kg。另一方面，在某些情況下可能需要使用所述限定范圍外的劑量。就在采用靜脈內(nèi)給藥組合物的用途而言，式I所示化合物的合適的劑量范圍為大約0.01mg至大約25mg(優(yōu)選的是0.1mg至大約10mg)/kg體重/天。在采用口服給藥的情況下，式I或Ia所示化合物的合適的劑量范圍例如為大約O.Olmg至大約100mg/kg體重/天，優(yōu)選為大約O.lmg至大約10mg/kg。就采用舌下給藥組合物的用途而言，式I所示化物的合適的劑量范圍為O.Olmg至大約25mg(優(yōu)選的是O.lmg至大約5mg)/kg體重/天。藥物組合物本發(fā)明的另一方面提供了藥物組合物，該藥物組合物包含式I所示的化合物以及可藥用的載體。在藥物組合物中，術(shù)語"組合物"欲涵蓋這樣的產(chǎn)物，該產(chǎn)物包含一種或多種活性組分、構(gòu)成載體的一種或多種惰性組分(可藥用的賦形劑)、以及任何產(chǎn)物，其中所述的任何產(chǎn)物直接或間接得自任意2種或更多種組分的結(jié)合、絡(luò)合或聚集，或者通過分解一種或多種組分而得到，或者通過一種或多種組分發(fā)生其他類型的反應(yīng)或相互作用而得到。因此，本發(fā)明的藥物組合物涵蓋了通過將式I所示的化合物、其他活性組分以及可藥用的賦形劑混合而得到的任何組合物?？梢圆捎萌魏魏线m的給藥途徑將有效劑量的本發(fā)明的化合物提供給哺乳動(dòng)物，特別是人。例如，可以采用口服給藥、舌下給藥、直腸給藥、局部給藥、腸胃外給藥、眼部給藥、肺部給藥、鼻內(nèi)給藥等。劑型包括片劑、錠劑、分散劑、懸浮劑、溶液、膠嚢、乳劑、藥膏、氣霧劑等。本發(fā)明的藥物組合物包含式I所示的化合物或其可藥用的鹽作為活性組分，并且還可以包含可藥用的載體和可任選的其他治療組分。術(shù)語"可藥用的鹽"是指有可藥用的非毒性堿或酸(包括無機(jī)堿或酸、以及有機(jī)堿和酸)制備得到的鹽。所述的組合物包括適用于口服、舌下、直腸、局部、腸胃外(包括皮下、肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi))、眼部(眼內(nèi))、肺部(吸入氣霧劑)或鼻內(nèi)給藥的組合物，但是在任何給定的情況下，最合適的途徑取決于待治療的狀況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，以及活性組分的性質(zhì)。所述的組合物可以方^f更地為單位劑型，并且通過藥劑學(xué)領(lǐng)域中4壬何7>知的方法來制備。就吸入給藥而言，以存在于加壓包裝或噴霧器中的氣霧劑噴霧形式來方便地遞送本發(fā)明的化合物。所述的化合物還可以以粉末(其可以配制而成)的形式來進(jìn)行傳遞，并且粉末狀的組合物可以在吹入式粉末吸入器的幫助下吸入。用于吸入的優(yōu)選的傳遞體系為計(jì)量的劑量吸入(MDI)氣霧劑，該氣霧劑可以以由式I所示的化合物在合適的推進(jìn)劑中形成懸浮液或溶液(例如氟碳化合物或碳?xì)浠衔镆约案煞畚?DPI)氣霧劑)的形式配制而成，并且該氣霧劑可以由未添加其他賦形劑的干粉狀式I所示化合物配制形成。式I所示化合物的合適的局部配制劑包括透皮裝置、氣霧劑、乳劑、藥膏、洗劑、樸粉等。在實(shí)際應(yīng)用中，可以根據(jù)傳統(tǒng)的藥物配混技術(shù)，將作為活性組分的式I所示的化合物與藥物載體結(jié)合形成緊密混合物。根據(jù)給藥(例如口服或腸胃外(包括靜脈內(nèi)))所需的制劑形式，所述的載體可以采用多種形式。在制備用于口服劑型的組合物中，在口服液體制劑(例如懸浮劑、酏劑和溶液)的情況下，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)，例如水、二醇、油、酒精、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等；在口服固體制劑(例如粉末、膠嚢或片劑)的情況下，可以使用任何常用的載體，例如為淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、?；瘎?、潤(rùn)滑劑、粘結(jié)劑、分解劑等，且固體口服制劑相對(duì)于液體制劑來說更為優(yōu)選。由于片劑和膠嚢易于給藥，所以他們代表了最有利的口服劑量單位形式，在這種情況下，顯然使用固體藥物載體。如果需要的話，可以通過標(biāo)準(zhǔn)的水性或非水性技術(shù)來涂敷片劑。除了上文所述的普通劑型以外，式I所示的化合物還可以通過控釋手段和/或遞送裝置(例如在美國(guó)專利No.3,845,770;3,916,899;3，536，809;3,598,123;3,630,200和4，008，719中所述的那些)來進(jìn)行給藥。適用于口服給藥的本發(fā)明的藥物組合物可以以分開的單位來呈現(xiàn)，其中所述的分開的單位例如為膠嚢、藥包或片劑，每一個(gè)膠嚢、藥包或片劑都包含預(yù)定量的活性組分，以粉末或顆粒來呈現(xiàn)，或者以處于水性液體、非水性液體、水包油乳液或油包水乳液中的溶液或懸浮液的形式呈現(xiàn)。這種組合物可以通過任何制藥學(xué)方法來制備，但是所有的方法都包括將活性組分與構(gòu)成了一種或多種必需組分的載體相結(jié)合的步驟。通常，可以通過將活性組分與液體載體或細(xì)分的固體載體或這二者均勻且緊密地混合，然后如果需要?jiǎng)t將所得的產(chǎn)物修整成所需的形式，從而制備得到所述的組合物。例如，所述的片劑可以通過任選地與一種或多種助劑組分進(jìn)行壓制或成型來制備得到。可以通過在合適的機(jī)器中壓制自由流動(dòng)形式的活性組分(例如粉末或顆粒)來制備壓制片劑，其中所述的活性組分與粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑任選地混合?？梢酝ㄟ^在合適的機(jī)器中對(duì)由粉末狀化合物(使用惰性液體稀釋劑將其潤(rùn)濕)形成的混合物進(jìn)行成型制備得到經(jīng)成型的片劑。理想的是，每個(gè)片劑都包含大約lmg至大約500mg的活性組分，并且每個(gè)藥包或膠嚢都包含大約lmg至大約500mg的活性組分。聯(lián)合治療式I所示的化合物可以與在治療/預(yù)防/抑制或減輕疾病或狀況(式I所示的化合物對(duì)于這些疾病或狀況是有用的)中使用的其他藥物聯(lián)合使用。所述的其他藥物可以通過常用的途徑和量來與式I所示的化合物同時(shí)或依次進(jìn)行給藥。當(dāng)式I所示的化合物與一種或多種其他藥物同時(shí)使用時(shí)，除了式I所示的化合物之外還含有所述的其他藥物的藥物組合物是優(yōu)選的。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括這樣的藥物組合物，該藥物組合物除了包含式I所示的化合物之外，還包含一種或多種其他的活性組分。可以與式I所示的化合物相聯(lián)合的，要么單獨(dú)給藥或者在同一藥物組合物中進(jìn)行給藥的其他活性組分的實(shí)例包括但不限于C0X-2抑制劑，例如塞米昔布、羅非昔布、依托考昔、伐地考昔或帕瑞昔布；5-脂加氧酶抑制劑；NSAID,例如雙氯芬酸、茚曱新、萘丁美酮或布洛芬；白三烯受體拮抗劑；DMARD，例如曱氨蝶齡、腺苷Al受體拮抗劑；鈉通道阻斷劑，例如三氟拉嗪；NMDA受體調(diào)控劑，例如甘氨酸受體拮抗劑；加巴噴丁及相關(guān)化合物；三環(huán)抗抑郁劑，例如阿密曲替林；神經(jīng)元穩(wěn)定性抗癲癇藥物；單胺類吸收抑制劑，例如文拉法辛；類阿片止痛劑；局部鴉片制劑；5HT激動(dòng)劑，例如曲坦類，如舒馬坦、那拉曲普坦、佐米曲普坦、依利曲坦、夫羅曲坦、阿莫曲普坦或利扎曲坦；EP1受體配體；EP2受體配體；EP3受體配體；EP1拮抗劑；EP2拮抗劑和EP3拮抗劑。當(dāng)所述的化合物與其他治療試劑聯(lián)合使用時(shí)，所述的化合物可以通過任何方便的途徑依次或同時(shí)進(jìn)行給藥。因此，在另一方面中，本發(fā)明提供了包含式I所示的化合物或其可藥用的衍生物、連同其他一種或多種治療試劑。上文所述的聯(lián)合可以方便地提供用于形成藥物配制劑，因此包含上文所述的聯(lián)合以及可藥用的載體或賦形劑的藥物配制劑構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。所述聯(lián)合的單一的成分可以以分離的或聯(lián)合的藥物配制劑的形式依次或同時(shí)進(jìn)行給藥。式I所示化合物與第二種活性組分的重量比是變化的，并且取決于各種組分的有效劑量。通常，使用有效劑量的各種組分。因此，例如，當(dāng)式I所示的化合物與NSAID聯(lián)合時(shí)，式I所示化合物與NSAID的重量比通常為大約1000:1至大約1:1000，優(yōu)選為大約200:1至大約l:200。由式I所示的化合物與其他活性組分構(gòu)成的聯(lián)合通常也在上述范圍內(nèi)，但是在各種情況下，應(yīng)該使用有效劑量的各種活性組分。用于測(cè)定生物學(xué)活性的測(cè)定方法可以采用以下測(cè)定方法來測(cè)試式I所示的化合物，從而測(cè)定出它們?cè)隗w外和體內(nèi)的類前列腺素拮抗劑或激動(dòng)劑的活性，以及它們的選擇性。所證明的前列腺素受體活性為DP、EP1、EP2、EP3、EP4、FP、IP和TP的活性。類前列腺素受體在人胚胎腎(HEK)293(ebna)細(xì)胞系中的穩(wěn)定表達(dá)將與全長(zhǎng)編碼序列對(duì)應(yīng)的類前列腺素受體cDNA亞克隆到哺乳動(dòng)物表達(dá)載體的合適的位點(diǎn)處，然后轉(zhuǎn)染到HEK293(ebna)細(xì)胞中。使表達(dá)出單種cDNA的HEK293(ebna)細(xì)胞在選擇條件下生長(zhǎng)，在生長(zhǎng)2-3個(gè)星期后，采用克隆環(huán)的方法分離單個(gè)的集落，然后擴(kuò)增形成克隆細(xì)胞系。類前列腺素受體的結(jié)合測(cè)定方法轉(zhuǎn)染的HEK293(ebna)細(xì)胞被保持在培養(yǎng)基中，收獲該細(xì)胞，在蛋白酶抑制劑存在的條件下溶解所述的細(xì)胞，然后通過差速離心制備細(xì)胞膜，從而用于受體結(jié)合測(cè)定方法。在包含1mMEDTA,2.5-30mM二價(jià)陽離子和合適的》文射性配體的10mMMES/KOH(pH6.0)(EP,FP和TP)或10mMHEPES/KOH(pH7.4)(DP和IP)中進(jìn)行類前列腺素受體結(jié)合測(cè)定(針對(duì)DPI,DP2(CRTH2),EP1，EP2,EP3-III,EP4,FP,IP和TP)。在二曱亞砜中加入合成化合物，其中在所有的溫育物中二甲亞石風(fēng)都保持恒定為l%(v/v)。通過加入膜蛋白引發(fā)反應(yīng)。在10pM相應(yīng)的非放射性類前列腺素存在下測(cè)定非特異性的結(jié)合。在室溫或30。C下溫育60-120min,然后通過快速過濾終止溫育。通過從結(jié)合總量減去非特異性的結(jié)合便計(jì)算得到特異性的結(jié)合。計(jì)算各種配體濃度下的剩余的特異性結(jié)合，并將該結(jié)合情況表示為配體濃度的函數(shù)，從而構(gòu)建出Sigmoidal濃度-應(yīng)答曲線。通過由等式K產(chǎn)InPt/l+[放射性配體]/Kd來計(jì)算平衡抑制常數(shù)(Ki)，從而測(cè)定所述化合物的結(jié)合親合力，其中在所述的等式中Kd為放射性配體受體相互作用的平衡解離常數(shù)，而InPt為劑量-應(yīng)答曲線的拐點(diǎn)。在上述結(jié)合測(cè)定方法中針對(duì)EP4受體測(cè)試實(shí)施例1至6,并且證明IC5。小于500nM。類前列腺素受體激動(dòng)劑和拮抗劑測(cè)定方法全細(xì)胞第二信使測(cè)定方法測(cè)量HEK-293(ebna)-hEP4細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)cAMP累積的刺激，從而確定受體配體是激動(dòng)劑還是拮抗劑。收獲細(xì)胞，并將其再次懸浮于包含25mMHEPES,pH7.4的HBSS中。對(duì)0.5mMIBMX(磷酸二酯酶抑制劑，得自Biomol)進(jìn)行溫育。將樣品在37。C下溫育10min,終止反應(yīng)，然后測(cè)量cAMP水平。將配體加入到二曱亞砜中，其中在所有的溫育物中，二曱亞砜都保持恒定為l%(v/v;激動(dòng)劑)或2%(v/v;拮抗劑)。就激動(dòng)劑而言，將第二信使的應(yīng)答情況表示為配體濃度的函數(shù)，并與PGE2標(biāo)準(zhǔn)品相比，計(jì)算EC5Q值和最大應(yīng)答。就拮抗劑而言，在其濃度與EC7Q相應(yīng)的PGE2激動(dòng)劑存在下，通過制作劑量-應(yīng)答曲線來測(cè)定配體抑制激動(dòng)劑應(yīng)答的能力。IC5Q值被計(jì)算為抑制50%PGE2誘導(dǎo)活性所需的配體濃度。在EP4受體拮抗劑測(cè)定方法中，實(shí)施例1至6的化合物顯示為EC50^500nM。大鼠爪水腫測(cè)定方法該方法與在Chan等(J.Pharmacol.Exp.Ther.274:1531-1537，1995)中所述的方法相同。大鼠中由角叉菜膠誘導(dǎo)的急性炎性痛覺過敏該方法與在Boyce等(Neuropharmacology33:1609-1611,1994)中所述的方法相同。大鼠中由佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎將雌性Lewis大鼠(體重146-170g)稱重，在它們的耳朵上做標(biāo)記，并將這些大鼠分成多組(分別為未誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的陰性對(duì)照組；i某介物對(duì)照組；陽性對(duì)照組，該組給予了每日總劑量為lmg/kg的茚曱新；以及給予了每日總劑量為0.001-10.0mg/kg的測(cè)試化合物的4組)，使得各組的體重相等。將其中6組(各組均為IO只大鼠)中的大鼠的后爪注射于O.lmL輕礦物油(佐劑)中的0.5mg丁酸梭菌(Mycobacteriumbutyricum),并且其中陰性對(duì)照組中的IO只大鼠并未注射佐劑。在佐劑注入前(-1天)和注入后第17至21天，測(cè)定體重、對(duì)側(cè)爪的體積(通過水銀容積描記方法測(cè)定)以及側(cè)位;故射成1象(在使用氯胺酮和曱苯噻n秦麻醉的條件下獲得)，并且在佐劑注入前(-1天)和注入后第4天以及第17至21天，測(cè)定前(primary)爪的體積。對(duì)大鼠肌肉內(nèi)注射0.03-0.1mL由氯胺酮(87mg/kg)和甲苯噻嗪(13mg/kg)構(gòu)成的結(jié)合物來進(jìn)行麻醉，以用于放射成像，并注射佐劑。在第0天和第17-21天使用Faxitron(45kVp,30秒)和KodakX-OMATTL膠片來對(duì)大鼠的兩只后爪進(jìn)行放射成像，并在自動(dòng)處理機(jī)中顯影。針對(duì)軟組織和硬組織的變化，由對(duì)試驗(yàn)治療為盲性的研究者對(duì)放射成像進(jìn)行評(píng)價(jià)。根據(jù)嚴(yán)重程度，用數(shù)值對(duì)放射成像變化分為以下等級(jí)軟組織體積增大(0-4),關(guān)節(jié)空間變窄或變寬(0-5)，軟骨腐蝕(0-3),骨膜反應(yīng)(0-4)，骨質(zhì)溶解(0-4),半脫位(0-3)，以及退化性關(guān)節(jié)變化(0-3)。針對(duì)各放射成像的變化，采用特定的標(biāo)準(zhǔn)來建立嚴(yán)重程度的數(shù)值等級(jí)。每只爪的最大可能分?jǐn)?shù)為26。由注入佐劑后開始，并持續(xù)17-21天，以口服方式每天兩次給藥每日總劑量為0.1、0.3、1和3mg/kg/天的測(cè)試化合物，每日總劑量為lmg/kg/天的茚曱新，或者^^某介物(無菌水中的0.5%甲基纖維素)。每天制備所述的化合物，冷凍于暗處，直到使用，并在給藥前即可進(jìn)行渦流混合。合成的方法方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>方菜4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>買施例14-[l-G[l-(3,4-二氯節(jié)基)-2,3-二氫-lH-吲哚-7-基]羰基》氨基)環(huán)丙基]苯曱酸鉀<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>步驟l:l-(叔丁氧基羰基)吲哚-7-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>將二氫吲哚-1-羧酸叔丁酯(25g,114mmol)和TMEDA(22.9ml,151mmol)加入到567ml的乙醚中。將所得溶液冷卻至-78。C，并滴力口環(huán)己烷(1.2當(dāng)量，1.4M)中的s-BuLi。將混合物在上述溫度下攪拌lh。將C02氣體在所述混合物中鼓泡5min，并除去溫育。在攪拌10min后，將所述的混合物用1NHC1猝滅，并溫暖至RT，然后用EtOAc萃取3次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，并在MgS04上干燥。除去溶劑，并將所得固體用1:1的醚/己烷研制。'HNMR(500MHz，DMSO-d6):512.5(bs,1H)，7.35(m，2H),7.05(t,1H)，4.00(t，2H)，3.00(t,2H),1.45(s，9H)步驟2:4-(l-氨基環(huán)丙基)苯曱酸曱酯在陽25。C下，將4-氰基苯曱酸曱酯(2.6kg,16.1mol)溶解于40L的甲苯中，并在5min內(nèi)加入Ti(Oi-Pr)4(4.73L,16.1mol)，然后在2小時(shí)內(nèi)加入EtMgBr(10.5L溶于THF中的3.07M的溶液，32.3mol)。在老化30min后,在40min內(nèi)加入BF3.OEt2(4.1L，32mol)，并將混合物再老化40min。通過加入40L的3NHC1使反應(yīng)猝滅。分離各層，并將水層用13L曱苯洗滌。然后將水層用2-MeTHF(2x26L和2xl3L)萃取。將合并的2-MeTHF層用3NNaOH洗滌，并在分離各層前將NaOH層的pH調(diào)節(jié)至9。將所得的有機(jī)層用13L的鹽水洗滌。產(chǎn)率=43%。'H畫R(500MHz，CDCl3):S譜(d,2H)，7.35(d，2H),3.95(s,3H),1.25(t，2H),1.10(t，2H).步驟3:4-(l-[(2，3-二氫-lH-吲哚-7-基羰基)氨基]環(huán)丙基)苯甲酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>將l-(叔丁氧基羰基)二氬p引哚-7-羧酸(300mg,1.14mmol)、HATU(475mg,21.2mmol)和4-(l-氨基環(huán)丙基)苯曱酸甲酯(262mg,1.37mmol)加入到乙腈(7.6ml)中。將所得溶液在冰浴中冷卻，并加入DIPEA(695ul，3.99mmol)。在RT放置2小時(shí)后，將混合物倒入NaHC03的溶液(1/2飽和)中，并用EtOAc洗滌3次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，并用Na2S04干燥。除去溶劑，并通過快速色譜法在硅膠上純化混合物粗品。采用標(biāo)準(zhǔn)的方法，用1:1的TFA/DCM除去Boc基團(tuán)。步驟4:4-[1-({[1-(3,4-二氯節(jié)基)-2,3-二氫-111-吲哚-7-基]羰基}氨基)環(huán)丙基]苯甲酸曱酯將4-{1-[(2,3-二氫-lH-吲哚-7-基羰基)氨基]環(huán)丙基}苯甲酸甲酯(110mg，0.327mmol)溶解于乙腈(1.3ml)中。加入3，4-二氯芐基氯(136ul,0.981mmol)、DIPEA(171ul,0.981mmol)和TBAI晶體。將混合物在70。C下攪拌2h。除去溶劑。在硅膠上純化。步驟5:4-[l-(([l-(3，4-二氯千基)-2，3-二氫-lH-吲哚-7-基]羰基〉氨基)環(huán)丙基]苯曱酸鉀<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>將4-[l-(([l-(3,4-二氯芐基)-2，3-二氫-lH-吲哚-7-基]羰基》氨基)環(huán)丙基]苯曱酸曱酯(57mg,0.12mmol)溶解于EtOH(0.54ml)中。加入2MKOH(0.075ml,0.13mmol),并將混合物在80。C下攪拌2h。冷卻混合物，并除去溶劑。'H顧R(500MHz，DMSO-d6):S9.05(s，1H),7.65(d，2H),7.55(m，2H)，7.25(d,1H)，7.15(t,2H),7.00(d,2H)，6.65(t，1H),4.30(s，2H)，3.25(2H)，2.95(t，2H)，U0(2H),0.95(m，2H).MS+ESI(480.8).實(shí)施例2l-(3，4-二氯卡基)-N-(l-[4-(lH-四唑-5-基)苯基]環(huán)丙基)二氫吲哚-7-曱酰胺步驟l:4-(l-氨基環(huán)丙基)千腈將對(duì)苯二腈(500mg,390mmol)溶解于10ml的DCM中。將Ti(OiPr)4(1.1ml，3.9mmol)加入到所得的溶液中，然后加入由乙基溴化鎂在THF(2.3ml，7.0mmol)中形成的3M溶液。將混合物在RT下老化45min，并加入BF3.Et20(890ul，7.0mmol)。然后，將混合物在RT下再老化2h。用NH4C1和3NHC1將反應(yīng)猝滅。分離各層，并將水層用醚洗滌。然后，將水層用10NNaOH(pH9-10)堿化。加入EtOAc，并過濾兩相混合物。將各層分隔，并將水層用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用MgS04干燥，過濾和濃縮。產(chǎn)率=15%。步驟2:N-[l-(4-氰基苯基)環(huán)丙基]二氬吲咮-7-甲酰胺與實(shí)施例1步驟3中所述的方法類似。步驟3:N-[l-(4-氰基苯基)環(huán)丙基]-l-(3，4-二氯芐基)二氫吲哚-7-曱酰胺\an《MHz，DMSO陽d6):S9.20(s，1H)，7.65(d，2H),7.55(m，2H),7.25(m，3H),7.15(m,2H),6.70(t,1H),4.25(s，2H)，.3.30(t,2H),3.00(t，2H),1.25(m,2H),1.05(m,2H).步驟4:1-(3,4-二氯千基)-^{1-[4-(lH-四唑-5-基)苯基]環(huán)丙基)二氫吲^呆-7-曱酰胺與實(shí)施例1步驟4中所述的方法類似。H薩R(500<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>將N-[l-(4-氰基苯基)環(huán)丙基]-l-(3，4-二氯千基)二氫吲哚-7-曱酰胺(125mg，0.27mmol)和疊氮三丁基錫(222ul，0.81mmol)在lml的甲苯中回流過夜。加入350ul的AcOH,然后過濾所得的固體，并用曱苯洗滌。NMR(500MHz,DMSO-d6):59.20(s,1H),7.90(d，2H)，7.50(m，2H)，7.35(d,2H)，7.25(d,1H),7.15(m,2H),6.70(t，1H),4.25(s,2H)，3.25(2H)，2.95(t,2H),1.20(2H)，1.05(m,2H).MS-ESI(503.0).實(shí)施例34-{1-[({1-[4-(三氟曱基)芐基]-1^吲哚-7-基}羰基)氨基]環(huán)丙基}苯甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>步驟i:l-[4-(三氟曱基)卡基]-lH-吲哚-7-羧酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在0。C下，將lH-吲咮-7-羧酸曱酯(47.8g,273mmol)和l-(溴曱基)-4-(三氟曱基)苯(81g，341mmol)溶解于DMF(1.3L)中。分批加入60%w/wNaH(12g，300mmol)。除去冰浴，并將混合物在0。C下攪拌3小時(shí)，然后在RT下過夜。將反應(yīng)混合物用3LNH4C1(飽和)猝滅，并將水層用1L醚萃取3次。合并有機(jī)層，并用水和鹽水洗滌。將化合物通過快速色譜法在硅膠上純化。'HNMR(500MHz，DMS0國(guó)d6):S8.90(d，1H),7.70(s,1H)，7.60(d，2H)，7.40(d，1H),7.10(t,1H),7.00(d,2H)，6.70(d，1H)，5.70(s，2H).步驟2:l-[4-(三氟曱基)千基]-lH-吲哚-7-羧酸將l-[4-(三氟曱基)卡基]-lH-吲哚-7-羧酸曱酯(11.7g,35.1mmol)溶解于350ml的1:1THF/MeOH和175ml的2NKOH(10當(dāng)量，351mmol)中。將混合物在RT下攪拌18小時(shí)。然后在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。加入2NHCl(pH:3),并將水相用DCM萃取3次。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在MgS04上干燥，過濾并接著在減壓下濃縮。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):S12.85(bs，1H),7.80(d，1H),7.60(m，3H)，7.50(m，1H)，7.10(t，1H),7.00(d,2H),6.70(d，1H)，5.80(s，2H).步驟3:4-{1-[({1-[4-(三氟曱基)芐基]-^-吲哚-7-基}羰基)氨基]環(huán)丙基}苯曱酸曱酯將l-[4-(三氟甲基)千基]-lH-吲哚-7-羧酸曱酯(30.8g,97mmol)、HATU(38.6g,101mmol)和4-(l-氨基環(huán)丙基)苯甲酸曱酯(24.9g,130mmol)力。入到DMF(483ml)中。將溶液在冰浴中冷卻，并加入DIPEA(50.6ml，290mmol)。將混合物在RT下過夜老化，并加入500ml的EtOAc。然后，將混合物倒入2L的NaHC03(1/2飽和)中。將各層分隔，并將水層用DCM再洗滌2次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，并用Na，S04干燥。除去溶劑，并通過快速色譜法在硅膠上純化混合物粗品。'HNMR(500MHz，DMSO-d6):59.18(s，1H)，7.75(m，3H)，7.60(d，2H),7.45(d,1H)，7.40(d,1H),7.20(d，2H),7.15(t，1H),6.90(d,2H),6.65(d,1H),5.70(s，2H),3.85(s，3H),1.20(m，2H)，0.95(m,2H).步驟4:4-{1-[({1-[4-(三氟曱基)芐基]-11^吲哚-7-基}羰基)氨基]環(huán)丙基}苯曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>將4-{1-[({1_[4-(三氟曱基)芐基]-識(shí)-吲哚-7-基}羰基)氨基]環(huán)丙基}苯曱酸甲酯(27g,55mmol)溶解于549ml的THF、549ml的MeOH和249ml的2MKOH溶液中。將混合物在50。C下加熱2h。在將其冷卻至RT后，加入200ml的水，并除去有機(jī)溶劑。將溶液用3NHC1酸化至pHl-1.5,并將如此得到的固體過濾，并用水洗滌。'HNMR(500MHz，DMSO-d6):512.80(bs，1H)，9.15(s,1H),7.80(d，3H),7.60(d，2H)，7.50(d，1H),7.40(d,1H)，7,25-7.11(m,3H)，6.90(d，2H),6.65(d，1H),5.70(s，2H)，1.15(m，2H)，0.90(m，2H).MS-ESI(477.4).實(shí)施例3還被合成為二乙胺鹽、鈉鹽、鉀鹽和L-賴氨酸鹽。制備實(shí)施例3的二乙胺鹽的方法概括于以下實(shí)施例3A中。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以容易地制備其他的鹽。買施例3A4-{1-[({1-[4-(三氟甲基)芐基]-111-吲哚-7-基}羰基)氨基]環(huán)丙基}苯曱酉臾N-乙基乙銨(aminium)o將4-{1-[({1-[4-(三氟曱基)芐基]-111-吲哚-7-基}羰基)氨基]環(huán)丙基}苯曱酸(13g,27.2mmol)溶解于146ml的乙醇中。力口入二乙胺(3.4ml,33mmol)，并將混合物攪拌30min(觀察到有沉淀形成)。加入260ml的曱基叔丁基醚，并將混合物老化l小時(shí)。通過過濾收集固體，并用曱基叔丁基醚洗滌，并在85。C下在真空中干燥24h。JHNMR5丙酮--d6:8.30(1H，s)，7.90(2H，d)，7.80(1H,d)，7.55(2H，d),7.45-7.35(4H,m)，7.15(1H，d)，7,00(2H，d),6.70(1H,d)，5.80(2H，s)，2.60(4H，q)，1.25-1.20(2H,m)，U0-1.05(8H,m).實(shí)施例44-{1-[({5-氟-1-[4-(三氟曱基)芐基]-111-吲哚-7-基}羰基)氨基]環(huán)丙基}苯曱酸鉀KOOC步驟1:7-溴-5-氟-lH-吲咮H、rBr在N2下，將2-溴-4-氟-1-辨基苯(3.5g，15.9mmol)溶解于無水THF(160ml)中。將反應(yīng)冷卻至-45。C,并加入乙烯基溴化鎂(3當(dāng)量，1M)，將混合物在該溫度下攪拌30min。將所述的反應(yīng)用NH4C1(飽和)和INHC1猝滅。然后將得到的水性層用醚萃取3次。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在MgS04上干燥，過濾，接著在減壓下濃縮。將產(chǎn)物通過快速色譜法在硅膠上純化。'HNMR(500MHz，DMSO陽d6):511.45(bs,1H)，7.50(t,1H)，7.40(dd,1H)，7.25(dd,1H),6.50(dd，IH).步驟2:7-溴-5-氟-l-[4-(三氟曱基)芐基]-lH-吲哚將7隱溴-5-氟-lH-吲哚(900mg,4.20mmol)和1-(溴曱基)-4-(三氟曱基)苯(1.6g，6.7mmol)溶解于DMF(20ml)中。將混合物冷卻至-10。C,并在5min內(nèi)逐份加入NaH(185mg,4.6mmol)。將混合物在該溫度下攪拌1小時(shí)。使用NH4Cl(l/2飽和)和1NHC1猝滅。將混合物用水稀釋，并將水相用醚萃取3次。將合并的有機(jī)層用水洗滌3次，用鹽水洗滌1次，并在MgSCU上干燥。將產(chǎn)物通過快速色譜法在硅膠上純化。麗R(500MHz,畫SO陽d6):57.70(m,3H)，7.45(dd,1H),7.25(dd，1H),7.10(d,2H),6.65(d,1H)，5.90(s,2H).步驟3:5-氟-l-[4-(三氟曱基)芐基]-lH-將7-溴-5-氟-l-[4-(三氟曱基)芐基]-lH-吲哚(1.3g，3.5mmol)溶解于THF(18mL)中，將溶液脫氣，再在氮?dú)庀吕鋮s至-100。C。然后滴加n-BuLi(1.15當(dāng)量，2.5M),并將反應(yīng)在該溫度下攪拌5min。在混合物中鼓入C02氣體持續(xù)5min,并除去浴。在將混合物攪拌10min后，將其用1NHC1猝滅，溫暖至RT，并使用EtOAc萃取3次。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在MgS04上干燥，過濾，接著在減壓下濃縮。將產(chǎn)物通過快速色譜法在硅膠上純化。—'HNMR(500MHz，DMSO-d6):S13.2(bs，1H)，7.73(d，1H),7.65(m,3H),7.30(dd，1H),7.00(d,2H)，6.70(d，1H),5.75(m，2H).步驟4:4-{1-[({5-氟-1-[4-(三氟曱基)芐基]-11^-吲哚-7-基}羰基)氨基]環(huán)丙基}苯曱酸曱酯將5-氟-l-[4-(三氟曱基)芐基]-lH-吲哚-7-羧酸(218mg，0.65mmol)、HATU(283mg,0.74mmol)和l-[4-(曱氧基羰基)苯基]環(huán)丙銨甲石黃酸酯(374mg，1.3mmol)溶解于DMF(4ml)中，然后加入Hunig磁<(0.34ml,2.0mmol)。將反應(yīng)混合物在RT下老化過夜。將該混合物轉(zhuǎn)移至裝有EtOAc和NaHC03(l/2飽和)的分液漏斗。將有機(jī)層用鹽水洗滌(l/2飽和)4次，在MgS04上干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將產(chǎn)物通過快速色譜法在硅膠上純化。'H雇R(500MHz，DMSO-d6):59.25(s,1H)，7.75(d，2H)，7.55(m,4H)，7.20(m，3H)，6.卯(d,2H)，6.65(d，1H),5.65(s，2H),3.85(d,3H),1.20(m，2H)，0.95(m，2H).步驟5:4-{1-[({5-氟-1-[4-(三氟曱基)芐基]-111-吲哚-7-基}羰基)氨基]環(huán)丙基}苯曱酸鉀MeOOC.將4-{1-[({5-氟-1-[4-(三氟甲基)芐基]-11€-吲哚-7-基}羰基)氨基]環(huán)丙基}苯曱酸曱酯(67mg,0.13mmol)溶解于1mlTHF/MeOH(l:l)和0.5ml2NKOH中。然后將反應(yīng)混合物在RT下攪拌18h。冷卻該混合物，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。加入2NHC1(直至pH=3)，并將水相用DCM萃取3次。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后在MgS04上干燥，過濾并在減壓下濃度。將所得的殘余物溶解于lml甲醇中，并加入1當(dāng)量的KOH(0.065ml的2NKOH),然后在加壓下蒸發(fā)甲醇。將所得的固體溶解于水中，并將所得的溶液凍干。H畫R(500MHz,DMSO-d6):59.15(s,1H)，7.70(d,2H),7.55(m,4H)，7.15(m，1H),7.05(d，2H)，6.90(d，2H),6.65(d,1H),5.65(s,2H)，1.70(s,2H),1.05(s,2H)，0.80(s，2H).<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>權(quán)利要求1.式I所示的化合物或其可藥用的鹽，其中id="icf0002"file="A2008800061940002C2.tif"wi="9"he="1"top="112"left="31"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>為任選的雙鍵；X為-COOH或四唑基；R1和R2獨(dú)立地選自鹵素，C1-4烷基，C1-4氟代烷基，C1-4烷氧基，C1-4氟代烷氧基以及乙?；?。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有式Ia:或其可藥用的鹽，其中變量W和RS如之前所定義。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，具有式Ib:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或其可藥用的鹽，其中變量W和W如之前所定義。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，具有式Ic:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或其可藥用的鹽，其中變量w和ie如之前所定義,5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或者任何上述化合物的可藥用鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物的二乙胺鹽、納鹽、鉀鹽和L-賴氨酸鹽。7.藥物組合物，該藥物組合物包含與一種或多種生理學(xué)可接受的載體或賦形劑混合的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的衍生物，用于人或獸醫(yī)醫(yī)學(xué)中。9.治療人或動(dòng)物受試對(duì)象的方法，其中所述的人或動(dòng)物受試對(duì)象遭受在EP4受體處通過PGE2的作用而介導(dǎo)的狀況，所述的方法包括向所述的受試對(duì)象給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。10.權(quán)利要求1所述的化合物的用于制造治療試劑的用途，其中所述的治療試劑用于治療在EP4受體處通過PGE2的作用而介導(dǎo)的狀況。11.在有需要的患者中治療急性或慢性疼痛、偏頭痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、粘液嚢炎、強(qiáng)直性脊柱炎、原發(fā)性痛經(jīng)、癌癥或動(dòng)脈硬化癥的方法，該方法包括向所述的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽。全文摘要本發(fā)明涉及作為EP4受體拮抗劑的吲哚和二氫吲哚環(huán)丙基酰胺衍生物，其作為EP4受體的拮抗劑，從而用于治療EP4介導(dǎo)的疾病或狀況，例如急性或慢性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和癌癥。本發(fā)明還包含藥物組合物及其使用方法。文檔編號(hào)C07D209/00GK101622230SQ200880006194公開日2010年1月6日申請(qǐng)日期2008年2月22日優(yōu)先權(quán)日2007年2月26日發(fā)明者J·科盧奇,M·博伊德,韓永新申請(qǐng)人:默克弗羅斯特加拿大有限公司