專利名稱：：一種地西他濱的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種可用于治療骨髓增生異常綜合癥(MDS)的化合物的制備方法，主要涉及一種地西他濱的制備方法。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及的地西他濱(decitabine)化合物是一種核糖腺苷類衍生物，它通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，減少DNA的甲基化，從而抑制腫瘤細胞增殖以及防止耐藥的發(fā)生，主要用于治療骨髓增生異常綜合癥(MDS)以及急性白血病等。現(xiàn)有地西他濱的制備技術(shù)之一是以2_鹵代-3-羥基-4羥甲基呋喃為起始原料，與烷基化的5-氮雜胞嘧啶反應(yīng)，經(jīng)水解和層析柱提純制得，參見"A.Piskala，F(xiàn).Sorm，Nucl.AcidChem.，1978，1，435"禾口"M.W.Winkley，R.K.Robins,J.Org.Chem.，1970，35，491"。該方法的起始原料不容易從市場獲得，且收率低，生產(chǎn)成本高，也不適合工業(yè)化生產(chǎn)?，F(xiàn)有地西他濱的制備技術(shù)之二是以2-脫氧-D-核糖為起始原料，經(jīng)乙?；Ｗo后，與烷基化的5-氮雜胞嘧啶，在大量的TMSOTf作用下反應(yīng)，生產(chǎn)的產(chǎn)物經(jīng)水解，層析柱提純和甲醇重結(jié)晶制得地西他濱，參見"季競競等，地西他濱的合成，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2007，38，7，468"。該方法收率低，且生產(chǎn)成本高，原因之一是催化劑TMSOTf的用非常量大，并且地西他濱產(chǎn)物需使用層析柱進行提純，因此不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種新的地西他濱的制備方法，解決現(xiàn)有地西他濱生產(chǎn)技術(shù)中制備工藝收率低、生產(chǎn)成本高、且不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)等問題。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是提供一種地西他濱的制備方法，所述制備方法以2-脫氧-D-核糖為原料，經(jīng)特戊酰基保護后，在適量的催化劑TMSOTf的作用下，與烷基化的5-氮雜胞嘧啶反應(yīng)，再經(jīng)水解制得地西他濱粗品，無需層析柱提純，在適當(dāng)?shù)娜軇l件下重結(jié)晶，制得純的地西他濱。發(fā)明人驚喜地發(fā)現(xiàn)使用特戊酰基保護2-脫氧-D-核糖，使在后續(xù)的反應(yīng)中，大幅減少了催化劑TMSOTf的用量，且反應(yīng)選擇性更高，從而也大大提高了反應(yīng)收率。在尋找更適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法中，發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)使用適當(dāng)比例的匿SO和甲醇條件下重結(jié)晶，而不需使用層析柱提純就能得到純的地西他濱。以下是本發(fā)明中所提及的名稱的釋義Piv是特戊?；?；TMSOTf是三氟甲磺酸三甲基硅酯；地西他濱是decitabine。本發(fā)明提供的具體技術(shù)方案是提供一種新的地西他濱制備方法，所述制備方法包括以下步驟a、2-脫氧-D-核糖(式i)1當(dāng)量，用吡啶溶解，05°C下滴加入35當(dāng)量的C2-C10酸或其酸酐，升溫至反應(yīng)溫度為204(TC下反應(yīng)23小時，除去溶劑，用二氯甲烷萃取，飽和鹽水洗滌，有機層除去溶劑，制得如式iiO的化合物，所述酸酐優(yōu)選c4-c6帶支鏈酸酐，特別優(yōu)選特戊酸酐，其產(chǎn)物如式ii的化合物為1，3，5-三-0-特戊酰基_2-脫氧-D-核糖；PivO'OPiv式i式iiOPiv0式MR是甲?；駽2_C1Q酰基，優(yōu)選C4_C6帶支鏈?；?，特別優(yōu)選特戊?；籦、5-氮雜胞嘧啶(式iii)l當(dāng)量加入六甲基二硅胺烷24當(dāng)量，溶劑為吡啶，完全溶解后，加入催化量三甲基氯硅烷，升溫至回流溫度，反應(yīng)34小時，除去溶劑，得2-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-l，3，5-三嗪(式iv)。NH2!)JHSiMe3Me3SiO'c、式ii0化合物1當(dāng)量，加入2-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-l，3，5-三嗪(式iv)l1.5當(dāng)量，共同溶解于二氯甲烷中，完全溶解后，冷卻至05t:下滴加TMS0Tf0.10.3當(dāng)量，滴加完畢升溫至154(TC下反應(yīng)23小時，用飽和碳酸氫鈉溶液洗，用二氯甲烷萃取，除去溶劑制得如式v0的化合物；NHSiMe3I^HSiMe3PivO'式ii0R是C2_C1Q酰基，優(yōu)選C4_C6帶支鏈?；?，特別優(yōu)選特戊?；?如式V的化合物)；d、式v0化合物用甲醇溶解，加入25%的甲醇鈉溶液，204(TC下反應(yīng)1624小時，過濾，制得地西他濱(式vi)粗品；e、地西他濱粗品lg，加入DMS03mL，升溫至80690°C溶解，分批緩慢加入無水甲醇，自然降溫，攪拌1624小時，制得純的地西他濱(式vi);所述無水甲醇加入的體積是匿S0體積的15倍，優(yōu)選23倍，特別優(yōu)選2.5倍。提供本發(fā)明的制備工藝路線，能更清楚的描述本發(fā)明。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>本發(fā)明提供的制備方法具有原材料易得、制備工藝總收率高、中間體無需分離、產(chǎn)品成本低和更適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)等明顯有益的技術(shù)效果。具體實施例方式下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明，可以使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。實施例11，3，5-三-0-特戊?；?2-脫氧-D-核糖(式ii)的制備2-脫氧-D-核糖20g(149.llmmol)的無水吡啶100mL溶液加至250mL三口瓶中，05t:氮氣保護下緩慢滴加特戊酸酐104.97mL(517.41mmo1)，滴加完畢升至室溫反應(yīng)23小時。TLC檢測原料2-脫氧-D-核糖反應(yīng)完全(二氯甲烷甲醇=8:1V/V)。減壓蒸除溶劑，殘渣溶于400mL二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次(200mLX2)，飽和鹽水洗滌兩次(200mLX2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干，制得1，3，5-三-0-特戊?；?2-脫氧-D-核糖(式ii)57.06g(收率99.01%)，直接用于下步反應(yīng)。實施例22-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-l，3，5-三嗪(式iv)的制備5-氮雜胞嘧啶19.94g(177.89mmol)，新蒸六甲基二硅胺烷90.14mL(427.27mmo1)和無水吡啶99.70mL加至500mL三口瓶中，室溫攪拌1015min。室溫下加入催化量的三甲基氯硅烷1.12mL(8.89mmo1)，逐漸升溫至110120°C回流狀態(tài)，保溫反應(yīng)34小時，自然降至室溫，減壓蒸除溶劑，加入無水二氯甲烷200mL，常壓蒸餾帶走殘留的溶劑。制得2-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-1，3，5-三嗪44.71g(收率98.01%)，直接用于下步反應(yīng)直接用于下步反應(yīng)。實施例31-(3，5-二-0-特戊?；?2-脫氧-D-核糖)_5_氮雜胞嘧啶(式v)的制備如實施例1所得的1，3，5_三-0-特戊酰基-2-脫氧-D-核糖(式ii)57.06g(147.64mmol)和如實施例3所得的2-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-1，3，5-三嗪(式iv)40.51g(157.98mmol)溶于二氯甲烷360mL中，室溫攪拌1015min，之后降溫至05°C，510min內(nèi)滴力口TMS0Tf5.34mL(29.53,1)，同時控制反應(yīng)溫度在152(TC，滴加完畢，自然升至室溫，并繼續(xù)反應(yīng)2.53h，TLC檢測原料1，3，5-三-0-特戊?；?2-脫氧-D-核糖反應(yīng)完全(石油醚乙酸乙酯=3:lv/v)。反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次(200mLX2)，所得水相用二氯甲烷萃取三次(100mLX3)，合并的萃取液用飽和鹽水洗滌兩次(200mLX2)，減壓蒸干，制得1_(3，5-二-0-特戊酰基_2_脫氧-D-核糖)-5-氮雜胞嘧啶(式v)52.69g(收率90.03%)，直接用于下步反應(yīng)。實施例4地西他濱(式vi)粗品的制備如實施例3所得1-(3，5-二-0-特戊?；?2-脫氧_D_核糖)_5_氮雜胞嘧啶(式v)52.69g(132.91mmo1)，甲醇250mL和25%甲醇鈉的甲醇溶液5g，加至500mL三口瓶中，室溫下攪拌過夜，過濾，用甲醇洗滌。固體真空干燥，得到地西他濱(式vi)粗品27.39g(收率90.32%)。實施例5地西他濱(式vi)的精制氮氣保護下，地西他濱粗品27.39g(120.02mmol)加入DMSO90mL，升溫至809(TC，完全溶解，分批緩慢加入無水甲醇215mL，自然降至室溫，攪拌過夜，過濾，用適量無水甲醇洗滌，真空干燥，制得地西他濱(式vi)純品16.47g(60.12%)。HPLC:大于99%;[a]D20=77.42°(0.125mol/L，水)；熔點191.5192.0°C;H-NMR(DMSO)S:1.852.05(m，2H)，3.2(s，1H)，4.0(s，1H)，4.75(bs，1H)，4.85(bs，1H)，5.71(s，2H)，5.86(d，J=11.1Hz，1H)，7.5(bs，2H)，8.35(s，1H)。實施例6-7如實施例5操作過程，改變無水甲醇的加入體積。實施例5-7對比如下。表1不同溶劑比例對重結(jié)晶的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權(quán)利要求一種地西他濱的制備方法，其特征在于包括以下步驟a、2-脫氧-D-核糖(式i)1當(dāng)量，用吡啶溶解，0～5℃下滴加入3～5當(dāng)量特戊酸酐，升溫至反應(yīng)溫度為20～40℃下反應(yīng)2～3小時，除去溶劑，用二氯甲烷萃取，飽和鹽水洗，二氯甲烷萃取液除去溶劑，制得1，3，5-三-O-特戊?；?2-脫氧-D-核糖(式ii)，和b、5-氮雜胞嘧啶(式iii)1當(dāng)量加入六甲基二硅胺烷2～4當(dāng)量，溶劑為吡啶，加入催化量三甲基氯硅烷，升溫至回流溫度，反應(yīng)3～4小時，除去溶劑，得2-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-1，3，5-三嗪(式vi)，和c、1，3，5-三-O-特戊?；?2-脫氧-D-核糖(式ii)1當(dāng)量，加入2-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-1，3，5-三嗪(式vi)1～1.5當(dāng)量，共同溶解于二氯甲烷中，冷卻至0～5℃下滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯0.1～0.3當(dāng)量，滴加完畢升溫至15～40℃下反應(yīng)2～3小時，用飽和碳酸氫鈉溶液洗，用二氯甲烷萃取，除去溶劑制得1-(3，5-二-O-特戊?；?2-脫氧-D-核糖)-5-氮雜胞嘧啶(式v)，和d、1-(3，5-二-O-特戊?；?2-脫氧-D-核糖)-5-氮雜胞嘧啶(式v)用甲醇溶解，加入25％的甲醇鈉溶液，20～40℃下反應(yīng)16～24小時，過濾，制得地西他濱(式vi)粗品，和e、地西他濱粗品用1g，加入DMSO3mL，升溫至80～90℃溶解，分批緩慢加入無水甲醇，無水甲醇加入的體積是DMSO的1～5倍，自然降溫，攪拌16～24小時，制得純的地西他濱(式vi)。F2008102008623C0000011.tif,F2008102008623C0000012.tif,F2008102008623C0000013.tif,F2008102008623C0000021.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的地西他濱的制備方法，其特征在于所述步驟c中所述的三氟甲磺酸三甲基硅酯加入量為0.2當(dāng)量。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的地西他濱的制備方法，其特征在于所述步驟e中所述的無水甲醇加入體積是匿S0體積的2.5倍。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的地西他濱的制備方法，其特征在于包括以下步驟a、2-脫氧-D-核糖(式i)1當(dāng)量，用吡啶溶解，05t:下滴加入3.5當(dāng)量特戊酰酐，升溫至反應(yīng)溫度為204(TC下反應(yīng)23小時，除去溶劑，用二氯甲烷萃取，飽和鹽水洗，二氯甲烷萃取液除去溶劑，制得1，3，5-三-0-特戊?；?2-脫氧-D-核糖(式ii)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>b、5-氮雜胞嘧啶(式iii)l當(dāng)量加入;量三甲基氯硅烷，升溫至回流溫度，反應(yīng)3甲基硅氧基-l，3，5-三嗪(式vi)，,2式ii;硅胺烷2.5當(dāng)量，溶劑為吡啶，加入催化4小時，除去溶劑，得2-三甲基硅氨基-4-三<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>c、l，3，5-三-0-特戊酰基-2-脫氧-D-核糖(式ii)l當(dāng)量，加入2-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-l，3，5-三嗪(式vi)l.1當(dāng)量，共同溶解于二氯甲烷中，冷卻至05。C下滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯0.2當(dāng)量，滴加完畢升溫至1540。C下反應(yīng)23小時，用飽和碳酸氫鈉溶液洗，用二氯甲烷萃取，除去溶劑制得1-(3，5-二-0-特戊?；?2-脫氧-D-核糖)-5-氮雜胞嘧啶(式v)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>d、1-(3，5-二-0-特戊?；?2-脫氧-D-核糖)-5-氮雜胞嘧啶(式v)用甲醇溶解，加入25%的甲醇鈉溶液，204(TC下反應(yīng)1624小時，過濾，制得地西他濱(式vi)粗品，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>HOe、地西他濱粗品用lg，加入匿S03mL，升溫至809(TC溶解，分批緩慢加入無水甲醇，無水甲醇加入的體積是匿S0體積的2.5倍，自然降溫，攪拌1624小時，制得純的地西他濱(式vi)。全文摘要本發(fā)明公開了一種地西他濱的制備方法，所述制備方法包括以2-脫氧-D-核糖為原料，經(jīng)特戊?；Ｗo后，在適量的催化劑三氟甲磺酸三甲基硅酯的作用下，與烷基化的5-氮雜胞嘧啶反應(yīng)，再經(jīng)水解制得地西他濱粗品，無需層析柱提純，在適當(dāng)?shù)娜軇l件下重結(jié)晶制得純的地西他濱。本發(fā)明地制備方法大幅提高了總收率，大大降低產(chǎn)品了成本，且更適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號C07H19/12GK101712708SQ20081020086公開日2010年5月26日申請日期2008年10月7日優(yōu)先權(quán)日2008年10月7日發(fā)明者吳曉毅,吳波峰,方項,杜狄崢申請人:上海秀新臣邦醫(yī)藥科技有限公司