一種鹽酸吉西他濱的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種鹽酸吉西他濱的制備方法，本發(fā)明以胞苷為原料，先制得3’,5’和N-保護(hù)的胞苷，氧化后得2‘-酮基胞苷中間體，使用高效新型脫氧氟代試劑，經(jīng)催化脫氧雙氟代制備吉西他濱的新工藝方法。此法與目前廣泛使用的用氟代脫氧核糖與胞嘧啶堿基偶聯(lián)制備吉西他濱的方法相比，完全排除了生成α異構(gòu)體的可能性。因不涉及胞嘧啶堿基構(gòu)型的反應(yīng)，排除了生成α異構(gòu)體的可能性，使產(chǎn)物很容易純化，大大減化了提純過程，為制備吉西他濱提供了一種高效實(shí)用的新工藝方法，具有很高的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
【專利說明】一種鹽酸吉西他濱的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種抗腫瘤活性化合物鹽酸吉西他濱的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸吉西他濱(Gemcitabine hydrochloride)作為抗腫瘤化合物，臨床上廣泛用于治療非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌和其他實(shí)體腫瘤等。鹽酸吉西他濱，最早由美國(guó)Eli Lilly公司研制，1995年在澳大利亞、芬蘭等國(guó)首次上市，1996年，被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為用于治療胰腺癌的藥物，1998年又被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌，此后，吉西他濱在臨床用于膀胱癌、乳腺癌等的治療。由于吉西他濱在干擾DNA復(fù)制和抑制核糖核苷酸還原酶方面的優(yōu)良特性，其在抗實(shí)體腫瘤方面的應(yīng)用不斷被發(fā)現(xiàn)。目前，人們將吉西他濱與新的藥物傳輸?shù)燃夹g(shù)相結(jié)合，仍在不斷探索其在抗腫瘤領(lǐng)域方面的新的應(yīng)用。
[0003]鹽酸吉西他濱是一種新型的細(xì)胞周期特異性抗代謝類抗癌藥物，吉西他濱作為一種前藥在細(xì)胞內(nèi)是脫氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下轉(zhuǎn)化成抑制DNA合成過程的吉西他濱二磷酸鹽(dFd⑶P)和吉西他濱三磷酸鹽(dFdCTP)。dFdCTP在酶的作用下，將吉西他濱結(jié)合進(jìn)入DNA鏈，是吉西他濱導(dǎo)致細(xì)胞死亡的主要原因，具體地說，dFdCTP與dCTP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合進(jìn)入DNA鏈，將吉西他濱插入至DNA鏈中脫氧胞苷的位點(diǎn)，并允許鳥苷與其配對(duì)，吉西他濱分子就被此鳥苷“掩蔽”使其免受核糖核酸外切酶的移除修復(fù)，導(dǎo)致DNA合成酶不能繼續(xù)延伸DNA鏈，使DNA鏈延伸終止、細(xì)胞死亡。
[0004]吉西他濱的化學(xué)名稱為2’-脫氧-2’-二氟胞苷，從名稱上就很容易看出其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為2’ -脫氧胞苷中的二個(gè)氫被氟取代，所以制備吉西他濱的關(guān)鍵是如何在2’ -脫氧胞苷的2’ -位上引入二個(gè)氟原子，可能的方法有直接引入法和間接引入法，直接引入法即以胞苷為基本骨架，對(duì)胞苷2’ -位進(jìn)行修飾，用氟代試劑直接導(dǎo)入二個(gè)氟原子制得吉西他濱；間接引入法即先合成2-位含二個(gè)氟原子的脫氧核糖再與胞嘧啶堿基偶聯(lián)而制得吉西他濱。
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種鹽酸吉西他濱的制備方法，步驟包括: a、將3’，5’和N-保護(hù)的胞苷在三氟化硼-乙醚絡(luò)合物和酸酐的先后作用下，氧化后制得3’，5’ -保護(hù)-2，2’ -失水胞苷四氟硼酸鹽； b、3’，5’-保護(hù)-2，2’ -失水胞苷四氟硼酸鹽在弱堿水溶液的作用下，開環(huán)生成3’，5’ -保護(hù)2’ -阿糖胞苷； c、2’-阿糖胞苷經(jīng)氧化得2’ -酮基胞苷； d、2’-酮基胞苷在脫氧氟代試劑的作用下轉(zhuǎn)化為2’ -脫氧-2’ - 二氟胞苷； e、2’-脫氧_2’ - 二氟胞苷經(jīng)脫保護(hù)后，再經(jīng)鹽酸處理制得鹽酸吉西他濱。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述步驟a中酸酐選自苯甲酰酐、對(duì)氯苯甲酰酐、對(duì)甲苯甲酰酐、乙酰酐中的一種或幾種。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述步驟b中弱堿性水溶液為碳酸氫鈉水溶液。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述步驟c中氧化的方法為三氧化鉻/吡啶法或二甲基亞砜/三氟醋酸酐法。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述步驟d中脫氧氟代試劑選自XtalFluro-E, XtalFluro-M 中的一種或兩種。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述步驟d反應(yīng)步驟中使用活化催化劑進(jìn)行活化催化反應(yīng)，所述活化催化劑為氟鹽。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于:所述氟鹽選自三乙胺氫氟酸鹽、四正丁基氟化胺，吡啶氫氟酸鹽、三氟化硼-乙醚絡(luò)合物、氟化胺中的一種或幾種。
【文檔編號(hào)】C07H1/00GK103641874SQ201310676924
【公開日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2013年12月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月12日
【發(fā)明者】林金來, 石平 申請(qǐng)人:蕪湖華仁科技有限公司