專利名稱：高吉西他濱的制作方法
高吉西他濱本發(fā)明涉及高吉西他濱，其制備方法，其用于生產(chǎn)活性物質(zhì)吉西他濱的 用途，以及其用于生產(chǎn)治療增生性疾病的藥物的用途。另外，本發(fā)明涉及本 發(fā)明方法所使用的新型中間體。同時，式1的活性物質(zhì)吉西他濱已經(jīng)成功地確定為治療癌癥疾病的抗代謝物。由于在糖部分經(jīng)兩次氟化制備該核苷包括相當可觀的合成工作，其間許 多研究已成為已知，這些研究主要涉及最初公布的由經(jīng)保護的甘油醛開始的 合成的改進。在該合成中關鍵步驟是氟化戊糖衍生物與活化核基胞嘧啶的核 香化。本發(fā)明的第 一主題是通式2的吉西他濱同系物，其中Rp R3和R5表示氫或合適的羥基保護基，特別表示為苯曱?；?如現(xiàn)有才支術已知的，例如，4尋自"Protective Groups in Organic Synthesis" (Greene, Wuts),第三版，John Wiley & Sons, Inc.,第17至245頁；112和R4 各自表示氫或具有l(wèi)-6個碳原子的烷基；116和117各自表示氫或合適的氨基 保護基，特別表示為乙?；蛘咄榛糠志哂衛(wèi)-6個碳原子的烷基硅烷基或芳基烷基硅烷基，如現(xiàn)有技術已知的，例如，得自"Protective Groups in Organic Synthesis" (Greene, Wuts),第三版，John Wiley & Sons, Inc.,第494至653頁， 并且在各情形中波紋線表示對于母體物質(zhì)而言-OR3和/或-ORs兩種可能的構 型。特別當Ri至R7各自表示氫時，通式2化合物是增生性疾病治療劑的令 人感興趣的候選物，其中通式2的高吉西他濱用于制備治療增生性疾病的藥 物的用途構成本發(fā)明的另一主題。特別是，認為通式2化合物對于制備治療 NSCLC(非小細胞肺癌)、乳癌、卵巢癌、胰腺癌和膀胱癌的藥物是合適的， 也就是單獨使用或與其它活性物質(zhì)/藥物聯(lián)用時。確定的治療模型通常提供不 同細胞抑制劑的組合，例如，在膀胱癌的情況中和氯氨鉑組合，在卵巢癌的 情況中和卡鉑組合。本發(fā)明的另一主題是制備通式2的吉西他濱同系物的方法。例如，這些 化合物可以通過通式3的適當氟化且任選經(jīng)保護的己糖和通式4設置有保護 基的胞嘧啶的核苷化而制備，R30其中R!至R5如上定義，X表示氫或本身已知的活化基團，優(yōu)選烷基部 分具有l(wèi)-6個碳原子的烷基磺酰基，并且在各情形中波紋線表示對于母體物 質(zhì)而言OX、 -0113和/或-0115兩種可能的構型，其中R6和R7如上定義，其中，優(yōu)選地，兩個基團中的至少一個表示各自在烷基部分具有l(wèi)-6個碳原子的三烷基硅烷基或三芳基烷基硅烷基，并且 R8為合適的離去基團，優(yōu)選等于R6和R7，隨后，任選將任何可能還存在的 保護基斷開，以獲得通式(2)化合物，其中Ri至R7各自表示氫。上述通式3的氟化己糖是新化合物且也是本發(fā)明的另一主題。它們進而可以通過將脫氟組分加入對映異構上-純結構的C4-成分而制得，該C4-成分 根據(jù)糖類命名法以其手性中心之一確定為D-構像，優(yōu)選將通式5的脫氟乙 酸衍生物加入通式6的經(jīng)保護的L-蘇糖或D-赤蘚糖衍生物中，其中Y表示合適的離去基團，例如溴、氯或碘，或氫，Z為具有1-6 個碳原子的烷基，其中R,、 R2和R4如上定義，且R9和Ru)各自表示氫、具有l(wèi)-3個碳原 子的烷基或苯基。然后將加成產(chǎn)物環(huán)化為通式3的內(nèi)酯，其中R!、 R2、 R4和R5如上定義，R3表示氫，波紋線和OX—起表示酮基。對于制備高吉西他濱，使用合適的羥基保護基再次將通式3化合物游離 存在的羥基進行保護，優(yōu)選以任選取代的苯曱?；M行保護，如現(xiàn)有技術已 知的,例如 ， 得自"Protective Groups in Organic Synthesis" (Greene, Wuts),第 三版，John Wiley & Sons, Inc.,第17至245頁。將經(jīng)保護的內(nèi)酯氫化，例如 通過復合氫化物氫化，由此轉變?yōu)橥ㄊ?的內(nèi)酯，其中Rp R3和Rs表示合 適的羥基保護基，優(yōu)選為任選取代的苯曱?；?，X表示氫，該內(nèi)酯經(jīng)活化用 于之后的核苷化反應，其中優(yōu)選通過引入烷基部分具有l(wèi)-6個碳原子的烷基 磺酰基進行活化。然后將活化的內(nèi)酯與通式4設置有保護基的胞嘧啶反應， 其后任選將可能仍存在的任何保護基斷開，以獲得通式(2)化合物，其中R1至R7各自表示氫。特別地，新型的通式3化合物也非常適合作為制備吉西他濱的起始物。 最后，如已經(jīng)描述的那樣，通式3的化合物和通式4設置有保護基的胞嘧咬 核苷化得到通式2化合物，任選除去糖部分羥基上的保護基和胞嘧啶上的保 護基，獲得通式2化合物。<formula>formula see original document page 10</formula>F (2)其中！^至R7各自表示氫，并且在各情形中波紋線表示對于母體物質(zhì)而 言-0113和/或-ORs兩種可能的構型，然后在該化合物上進行乙二醇裂解得到 式7的醛，NH7<formula>formula see original document page 10</formula>(7)其中對于乙二醇裂解，可以使用通式2化合物的純P-端基異構體，其中 R!至R7各自表示氫，以及可以使用核苷化時形成的a-和(3-端基異構體的混 合物。在本文中，通過常規(guī)試劑，優(yōu)選通過高碘酸鹽進行乙二醇裂解，于是 醛7的醛基將被復合氬化物(優(yōu)選被硼氫化鈉)還原為羥基。最好在乙二醇裂 解之后在一釜反應中進行還原反應，由此直接獲得式1的吉西他濱且可以通 過重結晶轉變?yōu)樗幤焚|(zhì)量的產(chǎn)品。<formula>formula see original document page 10</formula>本發(fā)明的另一主題是制備通式2化合物的方法，即用合適的氟化劑，優(yōu) 選用DAST (三氯二乙氨基辟K)和HF結合來氟化通式12的己酮糖核苷。(12)通式12的己酮糖核苦也是新化合物且代表本發(fā)明的又一主題。它們可 以通過以下步驟制備在通式8化合物的l位和2位配置本身已知且適于活 化內(nèi)酯基團的保護基，優(yōu)選配置苯氧基乙酰基、乙酰基或苯甲?；瑥亩鴮?由此獲得的通式9化合物的內(nèi)酯基團進行活化以便核苷化。<formula>formula see original document page 11</formula> (8)，其中R!、 R3和Rs表示合適的羥基保護基，特別表示苯曱?；蛞阴；?， 它們在現(xiàn)有技術是已知的，例如得自"Protective Groups in Organic Synthesis" (Greene, Wuts),第三版，John Wiley & Sons, Inc.,第17頁至245頁；尺2和 R4各自表示氬或具有1-6個碳原子的烷基，且在各情形中波紋線表示對于母 體物質(zhì)而t-OR3和/或-ORs的兩種可能的構型；<formula>formula see original document page 11</formula>其中R!至R5如式8中定義，X和Y各自表示本身已知且適于活化內(nèi)酯 基團的保護基，優(yōu)選苯氧基乙?；?、乙?；虮綍貂；?。之后，通式9化合物與前述經(jīng)保護的通式4的胞嘧咬衍生物反應，得到 通式10的化合物，<formula>formula see original document page 12</formula>其中，取代基如式10中定義。隨后，進行通式12化合物的二氟化，例 如通過DAST,得到通式2化合物。其中各取代基分別如式9和式4中定義?？梢灶愃朴谇懊嬉呀?jīng)提到的核 香化進行反應。隨后是一個重要的步驟，包括選擇性斷開通式10化合物2 位上的保護基和/或活化基團，這優(yōu)選作為肼解作用進行，得到通式ll的化 合物，<formula>formula see original document page 12</formula>其中取代基如式io中定義?？梢允褂貌煌囊阎椒ㄟM行通式11化合物的2位上羥基的氧化，例如用4各化合物氧化或通過Swern-反應，但是，優(yōu) 選使用催化劑TEMPO,獲得通式12的化合物，<formula>formula see original document page 12</formula>其中該取代基，任選在除去糖部分羥基上的保護基和胞嘧啶殘基上的保護基之后，和式2最初所定義的一樣。不用說，前述如此獲得的通式2化合 物也可以轉變成式1的吉西他濱，由此通過重結晶將獲得醫(yī)藥品質(zhì)的吉西他濱?，F(xiàn)通過下面的實施例更詳細地說明本發(fā)明。在附圖
la、 lb和lc中顯示 了化合物(XIII)的端基異構體混合物的^-NMR-光譜、通式2的高吉西他濱 (其中&至R6表示氫)的^-NMR-光譜，圖2顯示了化合物(XII)的端基異構 體混合物的tH-NMR-光譜，通式2化合物的'H-NMR-光譜，其中R!、 Ro和R5表示苯曱酰基，且R2和R4各自為氫。實施例1:2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4,5-二曱醇-4-苯曱酸酯(V) 在0。C將14.76g苯曱酰氯快速加入17g2，2-二曱基-l,3-二氧戊環(huán)-4,5-二 曱醇的34ml吡啶溶液中。在冷卻下攪拌2小時之后，將MTBE和水加入反 應混合物中。分離各相，用MTBE萃取水相。用半飽和NaHC(V溶液洗滌 合并的有機相，干燥并蒸發(fā)。殘留物通過VFC (真空-急驟層析)在硅膠上分 離，先用曱苯/EtOAc (10+1)再用曱苯/EtOAc (l+l)洗脫，得到13.7g單苯曱 酸酯和10.5g二苯曱酸酯。2,2-二曱基-1,3-二氧戊環(huán)-4，5-二曱醇-4-單苯曱酸酯:Bp: 113-117。C(0.05mm Hg)。H-NMR: (CDC13): S(ppm) = 8.05-7.38 (m, 5H， Ar-H), 4.55-4.37 (m, 2H， CH2)， 4.29-4.20 (m, 1H, H-3)， 4.08-4.00(m, 1H， H-2), 3.84-3.74 (dd， 2H， CH2OH), 2.47-2.32 (s， 1H, OH), 1.43 (s, 6H, 2 x CH3).2,2-二曱基-1,3-二氧戊環(huán)-4,5-二甲醇-4,5-二苯甲酸酯;Mp: 85-86°C; iH-麗R: (CDC13): S(ppm): 8.08-7.39 (m， 10 H， Ar-H), 4.63-4.51 (m, 4 H, 2 x CH2)， 4.38~4.28 (m, 2 H， H-2, H-3), 1.48 (s, 6 H， 2 x CH3)。實施例25-苯曱酸基甲基-2,2-二曱基-1,3-二氧戊環(huán)-4-醛〖VI〕a) 通過Swern-氧化在-70。C，將在10ml二氯甲烷中的1.76g DSMO加入1.86g草酰氯的13ml 無水二氯曱烷溶液中，使溫度保持在-60。C以下。15分鐘之后，在相同溫度 下加入8.3g 2,2-二甲基-l,3-二氧戊環(huán)-4,5-二曱醇-4-苯曱酸酉旨(V)的25ml無水 二氯曱烷溶液，在-70。C攪拌溶液1小時。在-60。C以下的溫度添加8.52ml 三乙胺/二氯曱烷(l:l)。 15分鐘后，除去冷卻裝置并在達到室溫后向反應混 合物中添加40ml H20。分離各相，用二氯曱烷萃取水相。用1N HC1、 5% NaHC(V溶液和飽和NaCl-溶液洗滌有機相，干燥并蒸發(fā)，得到2.73g (91.7%) 5-苯曱酸基曱基-2,2-二曱基-l，3-二氧戊環(huán)-4-醛，為黃色油狀物。Bp.: 107-109oC (0.05mm Hg)。iH隱NMR: (CDC13): 5(ppm) = 9.83-9.82 (s， 1H, HC=0), 8.06-7.26 (m， 5H, Ar-H), 4.60-4.56 (m, 2H， CH2)， 4.47-4.34 (m, 1H, CH), 4.33 (m， 1H， CH)， 1.51-1.49 (s, 3H， CH3), 1.45-142 (s, 3H， CH3)。b) 通過鉻氧化將5.6g吡啶和2.6g三氧化鉻添加到1.5g 2,2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二曱醇-4-苯曱酸酯(V)的二氯曱烷溶液中。在室溫攪拌3小時之后，用MTBE 稀釋反應混合物，用C鹽(cdite)過濾，進行蒸發(fā)并干燥。得到0.7g 5-苯曱 酸基甲基-2，2-二曱基-1,3-二氧戊環(huán)-4-醛，為淡黃色油狀物。實施例3:5-苯甲酸基曱基-a,a-二氟-(3-羥基-2,2-二曱基-4-「1,31-二氧戊環(huán)-丙酸乙酯將4.2g活化鋅粉加入18.9g 5-苯曱酸基曱基-2,2-二曱基-l,3-二氧戊環(huán) -4-醛和13g溴代二氟乙酸乙酯的240ml無水THF/二乙醚(l:l)溶液中。在超 聲波浴中將反應混合物加熱至回流溫度，持續(xù)4小時。隨后，加入240ml 0.5N HC1，水相用MTBE萃取三次。收集有機相并用5% NaHC03溶液洗滌，用 Na2S04干燥，進行過濾并蒸發(fā)。得到7.85g油狀產(chǎn)物?；婻: (CDC13): S(ppm) = 8.07-7.42 (m， 5H, Ar-H), 4.69-4.67/4.50-4.62 (m， 2H， CH2), 4.44-4.41 (m, 1H, CH), 4.40-4.23 (m， 3H, CH2， CH)， 4.09-4.05 (t， 1H， CH), 1.40-1.38 (d, 6H， 2 x CH3)， 1.37-134 (m， 3H, CH3)。實施例4:l-(4,4-二氟-四氫-3-羥基-5-氧代-2-呋喃基)-l,2-乙二醇-2-苯曱酸酯將1.5g H20和0.4g TFA添加到5.9g 5-苯曱酸基曱基-a,a-二氟-卩-羥基 -2,2-二曱基-4-[1，3]-二氧戊環(huán)-丙酸乙酯0/11)的30ml乙腈溶液中，將溶液加熱 回流。蒸餾除去乙腈并加入曱苯。加熱回流14h并分離出水。真空蒸餾除去 溶劑，殘留物由二氯曱烷重結晶，得到2.4g無色晶體。Mp. 110。C. &-畫11: (d4-MeOH): 3(ppm) = 8.08-7.48 (m， 5H， Ar-H)， 4.61-4.54 (m, 1H， H-3)， 4.50-4.42 (m， 3H, 2 x H-6, H-4)， 4.22-4.19 (m， 1H， H-5)。實施例5:K4,4-二氟-四氫-3-羥基-5-氧代-2-呋喃基)-l,2-乙二醇-l，2,3'-三苯曱酸 酯(IX)在回流溫度下將在乙酸乙酯中的2.13g苯曱酰氯滴加至1.95g 1-(4,4-二氟-四氫-3-羥基-5-氧代-2-呋喃基)-l,2-乙烷-二醇-2-苯曱酸酯(Vin)、 L95g 吡啶和0.16g 二曱基氨基吡啶(DMAP)的乙酸乙酯溶液中。進一步加熱回流3 小時之后，將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋并用水萃取。用乙酸 乙酯重萃取水相，連續(xù)用1N稀HC1溶液和飽和碳酸氫鈉溶液萃取合并的有 機相，干燥并蒸發(fā)，得到3g油狀物。^-NMR: (CDC13): 5(ppm) = 8.04-7.39 (m, 15H， 3 x Ar-H), 5.99-5.98 (m,1H， H-5)， 5.76-5.73 (m， 1H, H-3), 5.15-5.14 (s， 1H， H-4), 4.79-4.76 (m， 2H, 2 x H-6)。實施例6:5-m,2-雙(苯曱?；趸?l乙基卜3,3-二氟-四氫呋喃-2,4-二醇-4-苯曱酸 酯(X)在0。C將2.1g鋰鋁叔丁基鋁氪化物(1M的THF溶液)滴加至3g 1-(4，4-二氟-四氫-3-羥基-5-氧代-2-呋喃基)-l,2-乙二醇-l,2,3'-三苯曱酸酯(IX)在 10ml THF和40ml二乙醚的溶液中。攪拌2小時之后，在冷卻下以IN HC1 酸化。用MTBE稀釋溶液并分離各相。再用MTBE萃取水相，用5%NaHC03-溶液中和合并的有機相，干燥并蒸發(fā)。得到2.71g淡黃色油狀物。iH-NMR: (CDC13): S(ppm) = 7.61-7.26 (m， 15H， 3 x Ar陽H), 6.01-4.95/5.47-5.43 (m, 1H, H-3), 5.93-5.91/5.70-5.67 (m, 1H, H-5), 5.42/5.28 (d， 1H, H-l), 4.79-4.58 (m， 3H, H-4， 2 x H-6)。實施例7:5-m,2-雙(苯曱?；趸?l乙基U,3-二氟-四氫呋喃-2,4-二醇-2-曱磺酸 酯-4-苯曱酸酯(XI)在0。C將0.98g三乙胺和隨后的0.89g曱磺酰氯慢慢添加到3.3g5-{[l,2-雙(苯曱酰基氧基)]乙基}-3,3-二氟-四氫呋喃-2，4-二醇-4-苯曱酸酯(X)的無水 二氯曱烷溶液中，首先在冷卻下將溶液攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌2 小時。反應混合物用二氯曱烷稀釋，并連續(xù)用1NHC1和5。/。NaHC0r溶液 萃取、干燥并蒸發(fā)有機相。得到3.44g油狀產(chǎn)物。iH-畫R: (CDC13): 5(ppm) = 8.14-7.34 (m， 15H, 3 x Ar畫H), 6,19-6.18/6.08-6.06 (d, 1H, H-l), 5.99-5.79 (m， 2H， H-3, H-5)， 5.75-5.73 (q， 1H， H-l)， 5,57-5.47 (m, 1H, H-3), 4.93-4.92/4,79-4.76 (m, 1H, H畫4), 4.69/4.64 (m, 2H， 2 x H-6)， 3.16/3.15 (s, 3H, CH3)。實施例8:4-氨基-1-{5-{「1,2-雙(苯曱酰基氣基)1乙基}-4-(苯曱?；鶜饣?-3,3-二氟-四氫-2-呋喃基l2(7^)-嘧啶酮(XII)和4-乙酰基氨基-l"5-Ul,2-雙(苯曱?；鶜饣?l-乙基r4-(苯曱?；鶜饣鵙3,3-二氟-四氫-2-呋喃基r2(ai/)-嘧啶酮Oaia)a) 雙(三曱基曱硅烷基)-N-乙?；奏-乙?；纫А⒘鶗趸璧楹褪杷徜@的懸浮液加熱回流5小 時。隨后，蒸餾除去過多的六曱基二硅氮烷并蒸餾粗產(chǎn)物。得到0.7g產(chǎn)品， 為淡黃色油狀物，Bp.: 150。C/0.16mmHg。b) 核苷化在室溫攪拌0.54g雙(三曱基曱硅烷基)-N-乙?；奏さ亩纫彝槿芤?和0.41g三氟曱磺酸三曱基曱硅烷基酯1小時，然后添加0.72g5-([l,2-雙(苯 曱?；趸?]乙基}-3,3-二氟-四氫呋喃-2,4-二醇-2-曱磺酸酉旨-4-苯曱酸酯 (XI),并將溶液加熱回流16h。將反應混合物用二氯乙烷稀釋，并首先用水 然后用5%-碳酸氫鈉溶液萃取。干燥并蒸發(fā)有機相。在VFC上分離粗產(chǎn)物。 得到48mg 4-乙?；被?1-{5-{[1，2-雙(苯甲?；趸?]-乙基}-4-(苯曱?；?基)-3,3-二氟-四氫-2-呋喃基}-2(7//)-嘧啶酮和287mg 4-氨基-1-{5-{[1，2-雙(苯 曱酰基氧基)]乙基}-4-(苯曱?；趸?-3,3-二氟-四氫-2-呋喃基}-2(7//)-嘧啶 酮，為端基異構體混合物。該混合物也可以不分離的形式用于下一個反應。!H-NMR (XII的端基異構體混合物)(CDC13): 5(ppm) = 8.10-7.85 (m, 6H, 3 x苯曱?；?H-2，6); 7,62-7,35 (m, IOH，苯曱?；?H-3，4,5, H陽6), 6.77-6.59 (m， 1H， H畫l，)， 5.94-5.92/5.89-5.86 (m, 2H， H-5， H-5，)， 5.82-5.77/5.67 (m, 1H, H-3'), 4.86 (m, 1H， H隱4')， 4.78-4.64 (m， 3H, H-4', 2 x H-6')，也可以參見圖la、 lb和lc。實施例9:4-氨基-145-「〖1,2- 二羥基VI乙基1-3,3- 二氟-四氫-4-羥基-2-呋喃 基i-2(lH)-嘧啶酮QaiI)和4-乙?；被?145-「n,2-二羥基)1乙基1-3,3-二氟-四氫-4-羥基-2-呋喃基l2(lH)-嘧啶酮(XIIIa)將87mg 4-氨基-1-{5-{[1，2-雙(苯曱?；趸?]乙基}-4-(苯曱?；?基)-3,3-二氟-四氫-2-呋喃基L2(777)-嘧啶S同(XII)和4-乙?；被?1-{5-{[1,2-雙(苯曱酰基氧基)]-乙基}_4_(苯曱?；趸?-3,3-二氟-四氫-2-呋喃基}-2(7//)-嘧咬酮(XIIa)的混合物與7N NH3的曱醇溶液在室溫一起攪拌16小時，隨后 蒸發(fā)至干燥。將殘留物溶解在水中并用二乙醚萃取。真空蒸發(fā)水相。得到 49mg淡褐色油狀物。iH-NMR (端基異構體混合物)(MeOD): 5(ppm) = 8.00-7.98/7.63-7.61 (m, 1H, H-6)， 6.39-6.36/6.20-6.17 (m， 1H， H國l，)， 5.96-5.卯(m， 1H, H-5)， 4.58-4.52/4.36-4.30 (m, 1H, H-3，)， 4.29-4.26/3.99-3.97 (m, 1H, H-4,), 3.86-3.83/3.76隱3.73 (m， 1H， H-5，), 3.72-3.65 (m, 2H, 2 x H-6，),也可參見圖2。實施例10 吉西他濱xHCl在冰冷卻的同時，將O.lg高碘酸鈉的水溶液滴加到在曱醇中的4-氨基 -1-{5-[(1,2-二羥基)]乙基]-3，3-二氟-四氫-4-羥基-2-呋喃基卜2(lH)-嘧啶酮 (XIII)和4-乙?；鵰ino-l-(5-[(l,2-二羥基)]乙基]-3，3-二氟-四氪-4-羥基-2-呋 喃基^2(lH)-嘧啶酮(XIIIa)的0.08g混合物中，在冰冷卻的同時再攪拌溶液 15分鐘，然后在室溫下攪拌lh。隨后，在冰冷卻的同時加入0.02g硼氫化鈉， 15分鐘之后，在室溫下繼續(xù)攪拌lh。過濾出固體，并用5NHCL的異丙醇 溶液中和濾液，然后蒸發(fā)至干燥，溶解于DCM/MeOH(4+l)并用硅膠過濾。 獲得0.06g吉西他濱xHCl。為了進一步純化，將其用丙酮/水重結晶。Mp: (271-76， dec.) !H-NMR: (MeOD): S(ppm) = 8.09-8.07/7.68-7.85 (m, 1H, H-6), 6.35-6.32/6.22-6.19 (m， 1H， H-l，)， 6.09-6.05 (m, 1H, H-5), 4.46-4.38/4,33-4.25 (m, 1H， H-3，)， 3.96-3.93/3.81-3.78 (m， 1H, H-4'), 3.72-3.61 (m, 1H， H-5，)?，F(xiàn)參考實施例8，更詳細地描述化合物4-氨基-1-{5-{[1,2-雙(苯曱?；?基)]乙基}_4_(苯曱?；趸?_3，3-二氟-四氫-2-呋喃基}-2(7^)-嘧啶酮(乂11)的 可替代的合成方法1,2-亞異丙基-3,5,6-三苯曱?；?異呋喃糖(XV)將8.04g 1,2-亞異丙基-3,5,6-三苯曱酰基-異呋喃糖(XV)溶于0.25g DMAP在卯ml 二氯曱烷/吡啶2:1 v/v的溶液中。在氬氣氛圍下，滴加6.6ml 苯曱酰氯并在室溫攪拌24小時。用20mlMeOH中止反應。用水稀釋混合物。 有機相用40 ml水洗滌兩次，用Na2S04干燥并進行蒸發(fā)。將殘留物溶于60ml 二氯曱烷并用40ml 1N H2SCM先滌兩次，用40ml飽和NaHC03洗滌兩次。 用Na2S04干燥有機相并旋轉蒸發(fā)除去溶劑。得到12.2g產(chǎn)物，為白色粉末。& NMR: (CDC13): S(ppm) = 8.01-7.77 (m， 6H, 3 x苯曱酰基-H誦2,6); 7.35-7.20 (m, 9H, 3 x苯曱?；bH-3,4，5); 5.82 (d, 1H, H-l); 5.72 (m, 1H, H-2);5.09 (m, 1H， H-3); 4.95 (m, 1H, H-5); 4.60-4.56 (m, 3H, 2x H-6， H-4); 1.49和 1.25 (s, 6 H， 2x亞異丙基-CH3)。3,5,6-三苯曱?；?異呋喃糖OCVD(縮酮斷裂) 在50。C將1.34g上面實施例得到的1,2-亞異丙基-3，5，6-三苯甲?；?異呋喃糖(XV) (2.52mMol)溶于10ml 0.1N HCl/乙腈并攪拌2.5小時。蒸發(fā)除 去溶劑，殘留物溶于二氯曱烷并用水洗滌兩次。有4幾相用Na2S04干燥，濾 出并蒸發(fā)除去溶劑。通過層析(洗脫劑DCM/EtAOAc3:l)分離得到的混合物。 得到600mg產(chǎn)物，為白色固體。'H NMR: (CDC13): S(ppm) = 8.01-7.91 (m， 6H, 3 x苯曱酰基-H-2,6); 7.70-7.23 (m, 9H, 3 x苯曱?；朒-3，4,5); 5.70-5.61 (m， 1H, H匿l); 5.56-5.45 (m， 2H, H-3， H-5); 4.71-4.38 (m， 3H， 2 x H-6, H隱2); 4.36 (t, 1H， H-4)。實施例11:4,5,6-三苯曱酰基-l,2-二(苯氣基乙酰基V異呋喃糖(XVII) 在氬氣氛圍下將127mg苯氧基乙酰氯滴加到184mg 3，5,6-三苯曱?；?異呋喃糖(XVI)的4ml吡啶溶液中并攪拌1小時。用0.5ml曱醇中止反應。 添加10ml曱苯之后，真空蒸發(fā)溶液。殘留物進行層析分離，用石油醚/乙酸 乙酯3:1-1:1經(jīng)15g石圭膠進行洗脫。得到225mg黃色油狀物。& NMR: (CDC13): 5(ppm) = 8.03-7.96 (m, 6H, 3 x苯曱酰基-H-2,6), 7.60-6.40 (m, 19H， 3 x苯曱酰基-H-3,4，5, 2 x苯氧基乙?；?H-2，3,4,5,6), 6.77 (m, 1 H, H-r), 5.92-5.70 (3H, m， H-2', H-3', H-5'); 4.70-4.32 (m, 7H， H畫4', 2 x 苯氧基乙?；?CH2， 2 x H-6')。實施例12:l-「3,5,6-三苯曱?；?2-苯氧基乙?；?異呋喃糖基l-N-乙?；?胞嘧啶 (XVIII)(核芬化)為了制備經(jīng)保護的胞嘧咬衍生物，將152.5mg雙三曱基曱硅烷基乙酰 胺添加至30.5mg N-乙?；滓г?ml無水二氯乙烷的懸浮液中，在氬氣 氛圍在攪拌的同時加熱回流該溶液，直到完全澄清。隨后，向已經(jīng)冷卻至50°C 的該溶液中滴加200mg 3,5,6-三苯曱?；?1,2-二(苯氧基乙酰基)-異呋喃糖 (XVII)在3ml無水二氯乙烷中的懸浮液。滴加100mg三氟曱基曱硅烷基三氟曱磺酸酯之后，將其在80°C攪拌16h。反應混合物在二氯甲烷和飽和 NaHC03-溶液之間分配。然后，將有機相用水和NaCl-溶液洗滌幾次。合并 的有機相用Na2S04干燥，過濾并真空蒸發(fā)。通過真空急驟層析(DCM-MeOH 9:1)進一步純化反應混合物。獲得185mg端基異構體混合物。產(chǎn)物可以用于 下一個反應而不進一步純化。!H NMR: (CDC13): S(ppm) = 9.76 (s， 1H， NH); 8.13-7,85 (m， 6H, 3 x苯曱 酰基-H-2，6); 7,58-6,89 (m, 13H， 3 x苯曱?；?H-3，4,5;苯氧基乙?；?H-2,4，6: H-6); 6.86 (m, 1H, H-l'); 6.74 (m, 2H，苯氧基乙?；?H-3，5); 6.15-5.80 (m， 4H， H-5， H-5'， H-3'， H-2'); 4.91-4.43 (m, 5H，苯氧基乙酰基-012, H-4'， 2 x H-6'); 2.42 (s， 3H, N-乙?；?CH3)。實施例13:l-「3,5,6-三苯曱?；?異呋喃糖基l-胞嘧啶OQX)(選擇性皂化) 在氬氣氛圍下，將17mg —水合肼(為5%的冰醋酸吡啶溶液)加入80mg l-[3，5，6-三苯曱酰基-2-苯氧基乙?；?異呋喃糖基]-N-乙?；?胞嘧啶(XVin) 的1.5ml冰醋酸-吡啶混合物(l:4 v/v)溶液中。在70-75。C將溶液攪拌15小時。 隨后，滴加2ml丙酮，反應混合物用二氯曱烷稀釋并用水洗滌幾次。將合并 的有^4目用石克酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。真空急驟層析(洗脫液含l-4%MeOH 的二氯曱烷)之后，得到53mg產(chǎn)物，為油狀物。^ NMR: (CDC13): 5 (ppm) = 8.14-7.96 (m， 6H, 3 x苯曱?；?H-2，6)， 7.64-7.26 (m, IOH， 3 x苯曱?；?H-3,4,5, H-6); 6.91-6.77 (m, 1H, H-l'); 5.89-5.61 (m， 3H, H畫5， H-3', H-5'); 4.97-4.43 (m, 4H， H畫2', H-4', 2 x H陽6')。實施例14:4-氨基-1-[5"「1,2-雙(苯甲酰基氧基)1乙基}-4-(苯甲?；鶜饣?-四氫-3-氣 代-2-呋喃基l-2(7/T)-嘧啶酮(XX)(氧化反應)將80mg l-[3,5,6-三苯曱酰基-異呋喃糖基]-胞嘧啶(XIX)和1.2mg TEMPO (2,2，6,6-四曱基-哌啶-1-氧基)混合并溶于5ml 二氯甲烷。溶液在冰-水浴上冷卻至0-5。C。將1.8mg溴化鉀溶于0.25ml H20并滴加至混合物中。 用NaHC03將NaOCL調(diào)節(jié)至pH 9.5,然后在控制溫度的同時緩慢滴加其 0.26ml。在冰-水浴上再攪拌10 min。通過DC-控制(DCM/MeOH 9:1)觀察整個反應。蒸發(fā)有沖幾相，得到70mg產(chǎn)物，為油狀物。& NMR: (CDC13): S (ppm) = 8.02-7.82 (m, 6H, 3 x苯曱酰基-H-2,6); 7,83-7,30 (m, 10H, 3 x苯曱?；?3,4，5, H-6, H畫5); 6.90-6.59 (m, 1H， H-l'); 6.08-5.56 (m， 3H, H-5， H-5', H-3'); 4.87-4.71 (m， 3H, 2x H-6', H-4')。實施例15:4-氨基-1-{5-{「1,2-雙(苯曱?；趸?1乙基}-4-(苯曱酰基氧基)-3,3-二氟-四氫-2-呋喃基}-2〃//>嘧啶酮(乂11)(氟化反應)將100mg 4-氨基-1-{5-{[1，2-雙(苯曱酰基氧基)]乙基}-4-(苯甲?；?基)-四氫-3-氧代-2-呋喃基〉-2(7/Z)-嘧啶酮(XX)溶于lml二氯曱烷中。在室溫 下攪拌，隨后，滴加20mgDAST(三氯二乙氨基辟u)。添加完成后，加入吡啶 -HFp々30nl)。將混合物在室溫攪拌48小時，于是獲得39mg產(chǎn)物，為油狀 物。實施例15制得的化合物(XII)的^NMR (CDCl3)與實施例8制得的化合 物(XII)的'HNMR(CDCl3)相同，也可參見圖2。
權利要求
1.通式2的化合物，其中R1、R3和R5表示氫或合適的羥基保護基，特別是苯甲?；琑2和R4各自表示氫或具有1-6個碳原子的烷基，R6和R7各自表示氫或合適的氨基保護基，在各情形中波紋線表示對于母體物質(zhì)而言OR3和/或-OR5兩種可能的構型。
2. 權利要求1的化合物，其特征在于，Ri、 R3和Rs表示氫或苯曱酰 基，R2和R4各自表示氫，R6和R7各自表示氫，乙?；榛糠志哂衛(wèi)-6 個碳原子的烷基硅烷基或芳基烷基硅烷基。
3. 權利要求1或2的化合物，其特征在于，Ri至R7各自表示氫。
4. 制備權利要求l-3任一項的通式2化合物的方法，其特征在于，將 通式3的化合物與通式4設置有保護基的胞嘧吱反應，<formula>formula see original document page 2</formula>其中R,至Rs如權利要求l所定義，X表示氫或本身已知的活化基團， 且在各情形中波紋線表示對于母體物質(zhì)而言OX、 -0113和/或-0115兩種可能 的構型，<formula>formula see original document page 2</formula>其中R6和R7如權利要求1所定義，R8為合適的離去基團，其中，隨后，任選將任何可能還存在的保護基斷開，以獲得通式(2)化 合物，其中Ri至R7各自表示氫。
5. 權利要求4的方法，其特征在于，X表示烷基部分具有1-6個碳原 子的烷基磺酰基，&和R7的至少一個表示各自在烷基部分具有1-6個碳原 子的三烷基硅烷基或三芳基烷基硅烷基。
6. 權利要求4或5的方法，其特征在于，R8等于R6和R7。
7. 通式3化合物其中Ri至R5如權利要求1所定義，X表示氫或本身已知的活化基團， 并且在各情形中波紋線表示對于母體物質(zhì)而言OX、 -OR3和/或-OR5兩種可 能的構型，或者該波紋線和OX —起表示酮基。
8. 權利要求7的化合物，其特征在于，Ri表示合適的羥基保護基，R2 至Rs表示氫，波紋線和OX—起表示酮基。
9. 權利要求8的化合物，其特征在于，R,表示苯曱酰基。
10. 權利要求7的化合物，其特征在于，R!、 R3和Rs表示合適的羥基 保護基，并且波紋線和OX —起表示酮基。
11. 權利要求7的化合物，其特征在于，R。 R3和Rs表示合適的羥基 保護基，并且X表示氫。
12. 權利要求ll的化合物，其特征在于，R。 R3和R5表示苯曱?；?。
13. 權利要求7的化合物，其特征在于，Ri、 R3和Rs表示合適的羥基 保護基，并且X表示活化基團。
14. 權利要求13的化合物，其特征在于，R。 R3和Rs表示苯曱酰基， 并且X表示烷基部分具有1-6個碳原子的烷基磺酰基。
15. 制備權利要求l-3任一項的通式2化合物的方法，其特征在于，將 通式12的化合物與合適的氟化劑進行氟化，(12),其中Ri至R7如權利要求1所定義，以及在各情形中波紋線表示對于母 體物質(zhì)而言OX、 -0113和/或-0115兩種可能的構型，其中，隨后，任選將任何可能還存在的保護基斷開，以獲得通式(2)化合物，其中R!至R7各自表示氫。
16. 權利要求15的方法，其特征在于，所述氟化是用DAST(三氯二乙 氨基碌u)和HF進行的。
17. 權利要求15和16任一項的方法，其特征在于，R。 113和115表示 苯曱?；⑶襌2、 R4、 Re和R 各自表示氫。
18. 通式12的化合物，其中K4至R7如權利要求1所定義，并且在各情形中波紋線表示對于母 體物質(zhì)而言OX、 -OR3和/或-OR5兩種可能的構型。
19. 權利要求18的化合物，其特征在于，Ri、 R3和Rs表示苯甲?；?R2、 R4、 R6和R7各自表示氫，Re和R7的至少一個表示氫、各自在烷基部分 具有1-6個碳原子的三烷基硅烷基或三芳基烷基硅烷基。
20. 權利要求19的化合物，其特征在于，R6和R7均表示氫。
21. 制備吉西他濱的方法，其特征在于，任選將權利要求l-3任一項的 化合物脫保護并進行本身已知的乙二醇裂解，得到通式7的醛<formula>formula see original document page 5</formula>(7),于是，用復合氫化物還原醛7的醛基，由此得到式l的吉西他濱: <formula>formula see original document page 5</formula>
22.權利要求21的方法，其特征在于，乙二醇裂解是用高碘酸鹽進行的,
23. 權利要求21或22任一項的方法，其特征在于，還原是用硼氫化鈉 進行的。
24. 權利要求21-23任一項的方法，其特征在于，在乙二醇裂解中使用 通式2化合物的純(3-端基異構體，其中Ri至R7各自表示氫。
25. 權利要求21-23任一項的方法，其特征在于，在乙二醇裂解中，使 用通式2化合物的a-和|3-端基異構體的混合物，其中R！至117各自表示氫。
26. 權利要求21-25任一項的方法，其特征在于，所述還原在乙二醇裂 解之后在一釜反應中進行。
27. 通式2化合物用于制備治療增生性疾病、特別是治療NSCLC(非小 細胞肺癌)、乳癌、卵巢癌、胰腺癌和膀胱癌的藥物的用途，其單獨使用或 與其它活性物質(zhì)/藥物聯(lián)用，其中R。 Rs和R5表示氫，R2和R4各自表示氫或具有l(wèi)-6個碳原子的 烷基，Rfi和R7各自表示氫或乙?；?，并且在各情形中波紋線表示對于母體 物質(zhì)而言-OR3和/或-OR5兩種可能的構型。
28.通式2化合物用于制備治療增生性疾病、特別是治療NSCLC(非小 細胞肺癌)、乳癌、卵巢癌、胰腺癌和膀胱癌的藥物的用途，其單獨使用或 與其它活性物質(zhì)/藥物聯(lián)用，其中R!至R7各自表示氫，且在各情形中波紋線表示對于母體物質(zhì)而言 -0113和/或-0115兩種可能的構型。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(2)的高吉西他濱，其制備方法，其制備活性劑吉西他濱的用途，以及其制備治療增生性疾病的藥物的用途，該通式(2)的取代基的含義如權利要求1所給出的。本發(fā)明還涉及本發(fā)明方法中使用的新型中間體。
文檔編號C07H19/00GK101243101SQ200680030500
公開日2008年8月13日 申請日期2006年7月20日 優(yōu)先權日2005年7月20日
發(fā)明者C·R·諾埃, 卡爾明·薩阿達特, 赫爾曼·克爾曼, 默罕默德·亞西奇 申請人:藥品控制研究及咨詢有限責任公司