專利名稱：：合成甲基呋喃核苷類化合物的中間體化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類中間體化合物，具體涉及用于合成一類新的甲基呋喃核苷類化合物的中間體化合物及其制備方法。惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的一種常見疾病，盡管迄今尚未發(fā)現(xiàn)根治腫瘤的藥物，但幾十年來抗癌化療已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，抗腫瘤藥物層出不窮。核苷類化合物是一類重要的抗腫瘤化療藥物，它包括各種嘌呤和嘧啶核苷的衍生物。Franchetti等分別在腺嘌呤核苷的l'，2'或3'-位引入甲基，發(fā)現(xiàn)在3'-位引入甲基時得到的3'-甲基腺苷(3'-Me-Ado，如下化學(xué)式7所示)，對人類骨髓細(xì)胞白血病K562，白血病K562IU，乳腺癌MCF-7等較l'-甲基腺苷和2'-甲基腺苷類化合物均有更好的活性(FranchettiP，CappellacciL,PasqualiniM.AntitumorActivityofC-Methyl-a-D-ribofuranosyladenineNucleosideRibonucleotideReductaseInhibitors[J]./Afei.CTzew.2005,48:4983-4989)。雖然抗癌藥物的研究應(yīng)用取得了一定的進(jìn)展，但是這些藥物都有各自的缺陷，要么不能有效抑制腫瘤細(xì)胞，要么會引起強(qiáng)烈的副作用，均還不能用于有效根治腫瘤。
背景技術(shù)：
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發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題就是針對現(xiàn)在的抗腫瘤藥物不能有效抗腫瘤的不足，提供一種合成一類新的甲基呋喃核苷類化合物的中間體化合物及其制備方法，該甲基呋喃核苷類化合物對抗腫瘤有效。本發(fā)明的甲基呋喃核苷類化合物為一類如通式A或B所示的甲基呋喃核苷類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物；上述通式中，R代表H、鹵素或甲基；R,代表dC3的鏈狀脂肪垸基，C3C6的環(huán)狀脂肪垸基，芐基或取代芐基。本發(fā)明中，C1C3的烷基作為一種基團(tuán)或基團(tuán)的部分，意指含有至多3個碳原子的直鏈烷基，包括甲基、乙基和丙基，優(yōu)選甲基。C3C6的環(huán)狀脂肪烷基，意指含有至多6個碳原子的環(huán)狀烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基，優(yōu)選環(huán)己基。本發(fā)明中，"取代芐基"意指(R)-d-甲基芐基、2-氟芐基或4-氟芐基，優(yōu)選2-氟芐基或4-氟芐基。本發(fā)明中，術(shù)語"鹵素"指F、Cl、Br或I。所述鹵素優(yōu)選C1。本發(fā)明中，所述的甲基呋喃核苷類化合物較佳的為2-氛-#-甲基-97/-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-1^-乙基-9//-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-N^丙基-9iZ-(3-甲基-5-疊氮基-3-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氣-N^環(huán)丙基-9/7-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-N^環(huán)戊基-9/f-(3-甲基-5-疊氮基-3-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-N^環(huán)己基-9/Z-(3-甲基-5-疊氮基-0-D-呋喃木糖基)嘌呤，■0\>NN八RNHCH.52-氯-N^芐胺基-9/Z-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-N6-a-甲基芐胺基-9//-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-N^鄰氟芐胺基-9/Z-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-]^-對氟芐胺基-9//-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，1^-甲基-9//-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，N、乙基-9/Z-(3-甲基-5-疊氮基-e-D-呋喃木糖基)嘌呤，N、環(huán)丙基-97Z-(3-甲基-5-疊氮基-e-D-呋喃木糖基)嘌呤，N、環(huán)戊基-9/Z-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，N、節(jié)胺基-9/Z-(3-甲基-5-疊氮基-0-D-呋喃木糖基)嘌呤，N、鄰氟芐胺基-9/Z-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，1^6-對氟芐胺基-9//-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-N^甲基-9/Z-(3-(^-甲基-5-氨基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤。本發(fā)明中，所述的藥學(xué)上可接受的鹽較佳的為與酸形成的鹽。所述的酸較佳的為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等無機(jī)酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、擰檬酸、苦味酸或甲磺酸等有機(jī)酸，或天冬氨酸或谷氨酸等酸性氮基酸。本發(fā)明中，所述的藥學(xué)上可接受的溶劑化物較佳的為水合物或有機(jī)溶媒的溶劑化物，所述有機(jī)溶媒優(yōu)選C1C4的醇。本發(fā)明上述甲基呋喃核苷類化合物的制備方法如下。其中，所述的通式A所示的甲基呋喃核苷類化合物的制備方法，包括如下步驟(1)非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，催化劑的作用下，通式1的化合物與通式2的化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得通式3的化合物；(2)非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，通式3的化合物，經(jīng)通式為NH2^的取代胺胺化后制得通式4的化合物；(3)極性有機(jī)溶劑中，通式4的化合物，用堿脫保護(hù)得通式A所示的甲基呋喃核苷類化合物；上述結(jié)構(gòu)中，R代表H或鹵素；R,代表C,C3的鏈狀脂肪烷基，C3C6的環(huán)狀脂肪烷基，芐基或取代芐基。上述制備方法以3'-甲基腺苷為先導(dǎo)化合物，用疊氮基取代3'-甲基腺苷結(jié)構(gòu)中5'-羥基，并對堿基加以修飾。其中，步驟(1)為非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，催化劑的作用下，通式1的化合物與通式2的化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得通式3的化合物。其中，所述的通式1的化合物與通式2的化合物的摩爾比較佳的為1:7~1:2，更佳的為l:2.5;所述的催化劑可選自路易斯酸，較佳的為選自二氯化乙基鋁、三甲硅基三氟甲磺酸酯和四氯化錫中的一種或多種，更佳的為二氯化乙基鋁;所述的縮合反應(yīng)的溫度較佳的為2090。C，更佳的為408(TC;所述的縮合反應(yīng)的時間較佳的為3h，可過夜；所述的非質(zhì)子性有機(jī)溶劑較佳的為選自四氫呋喃、乙腈和1,2-二氯乙烷中的一種或多種，更佳的為乙腈。步驟(2)為非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，通式3的化合物，經(jīng)通式為NH2^的取代胺胺化后制得通式4的化合物。其中，所述的通式中，！^代表dC3的鏈狀脂肪烷基，C3C6的環(huán)狀脂肪垸基，芐基或取代芐基。當(dāng)R,代表C,C3的鏈狀脂肪烷基時，取代胺為dC3的鏈狀脂肪胺，包括甲胺、乙胺和丙胺，優(yōu)選丙胺；當(dāng)R,代表C3C6的環(huán)狀脂肪烷基時，取代胺為7C3C6的環(huán)狀脂肪胺，包括環(huán)丙胺、環(huán)戊胺和環(huán)己胺，優(yōu)選環(huán)己胺；當(dāng)R,代表芐基或取代芐基時，取代胺為芐胺或取代芐胺，包括(R)-a-甲基芐胺、2-氟芐胺或4-氟芐胺，優(yōu)選2-氟芐胺或4-氟芐胺。所述的非質(zhì)子性有機(jī)溶劑較佳的為選自四氫呋喃和乙酸乙酯中的一種或多種，更佳的為四氫呋喃。取代胺與通式3的化合物的摩爾比例較佳的為1.2:14:1，更佳的為1.2:1。反應(yīng)的溫度較佳的為2540°C，更佳的為40°C;反應(yīng)的時間較佳的為l~3h。步驟(3)為極性有機(jī)溶劑中，通式4的化合物，用堿脫保護(hù)得通式A所示的甲基呋喃核苷類化合物。其中，所述的堿較佳的為選自甲醇鈉和碳酸鉀中的一種或兩種。所述的極性有機(jī)溶劑較佳的為選自甲醇、乙醇或水中的一種或多種，更佳的為甲醇；所述堿與通式4的化合物的摩爾比例較佳的為1.2:16:1，更佳的為3:1;反應(yīng)的溫度較佳的為2540°C，更佳的為25'C;反應(yīng)的時間較佳的為13h。本發(fā)明中，所述的通式B所示的甲基呋喃核苷類化合物的制備方法，包括如下步驟極性有機(jī)溶劑中，在氫源和催化劑的作用下，通式A所示的化合物經(jīng)氫化還原，形成通式B所示的甲基呋喃核苷類化合物，上述結(jié)構(gòu)中，R代表H或鹵素；Ri代表dC3的鏈狀脂肪烷基，QC6的環(huán)狀脂肪垸基，芐基或取代芐基。其中，所述的催化劑較佳的為質(zhì)量百分比510XPd/C(鈀碳)，催化劑用量為本領(lǐng)域常規(guī)用量；所述的氫源較佳的選自氫氣和甲酸銨，更佳的為甲酸銨，氫源用量為本領(lǐng)域常規(guī)用量；所述的氫化脫芐反應(yīng)的溫度較佳8的為6510(TC;更佳的為8(TC，反應(yīng)的時間為本領(lǐng)域常規(guī)；所述的極性有機(jī)溶劑較佳的為選自四氫呋喃、甲醇和乙醇中的一種或多種，更佳的為甲醇。本發(fā)明中，通式2的化合物可市購而得，通式l的化合物為本發(fā)明新合成的化合物，是用于合成如通式A、B所示的甲基呋喃核苷類化合物的中間體化合物。因此，本發(fā)明提供如通式1所示的用于合成甲基呋喃核苷類化合物的中間體化合物，上述通式中，Ac代表乙酰基，Bz代表苯甲?；?。本發(fā)明還提供所述的通式1所示的中間體化合物的制備方法，包括如下步驟將通式14所示的中間體化合物在非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，用乙?；噭；?,-2羥基，形成通式1所示的中間體化合物，上述通式中，Ac代表乙?；?，Bz代表苯甲?；Ｔ摲磻?yīng)中，所用?；噭﹥?yōu)選的可選自乙酸、乙酸酐和乙酰氯，更優(yōu)選的為乙酸酐；優(yōu)選的非質(zhì)子性有機(jī)溶劑選自吡啶、二氯甲烷和四氫呋喃，更優(yōu)選的為吡啶；反應(yīng)溫度為2580°C，優(yōu)選的溫度為25°C。本發(fā)明還提供如通式14所示的中間體化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>上述通式中，Bz代表苯甲?；?。本發(fā)明還提供所述的通式14所示的中間體化合物的制備方法，包括如下步驟將通式13所示的中間體化合物在酸作用下脫l，2-縮酮，形成通式14所示的中間體化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>上述通式中，Ac代表乙?；?，Bz代表苯甲?；?。該反應(yīng)中，所述的酸優(yōu)選鹽酸、三氟乙酸和甲酸，更優(yōu)選的為甲酸；反應(yīng)溫度為040°C，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為025°C。所述的通式13所示的中間體化合物的制備方法包括如下步驟:將通式12所示的中間體化合物在極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，與疊氮化試劑反應(yīng)，以在5-位引入疊氮基，形成通式13所示的中間體化合物，上述通式中，Ms代表甲磺酰基，Bz代表苯甲酰基。該反應(yīng)中，所用疊氮化試劑優(yōu)選的可選自疊氮化鈉和疊氮化鋰，更優(yōu)選的為疊氮化鈉。優(yōu)選的溶劑選自AUV-二甲基甲酰胺和二甲亞砜，更優(yōu)選的為A^V-二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度為6512(TC，優(yōu)選的溫度為9(TC;投料摩爾比為化合物12:疊氮化鈉=1:11:6，優(yōu)選的摩爾比為1:3。所述的通式12所示的中間體化合物的制備方法包括如下步驟將通式11所示的中間體化合物在二氯甲烷中，在三乙胺作用下，與甲磺酰氯反應(yīng)，以在5-位引入離去基團(tuán)，形成通式12所示的中間體化合物，1112上述通式中，Ms代表甲磺酰基，Bz代表苯甲?；?。該反應(yīng)中的反應(yīng)條件為本領(lǐng)域常規(guī)反應(yīng)條件。所述的通式11所示的中間體化合物的制備方法包括如下步驟:將通式io所示的中間體化合物在四氫呋喃中，在四丁基氟化銨作用下脫硅保護(hù)，形成通式11所示的中間體化合物，1011上述通式中，TBS代表叔丁基二甲基硅基，Bz代表苯甲酰基。該反應(yīng)中的反應(yīng)條件為本領(lǐng)域常規(guī)反應(yīng)條件。所述的通式IO所示的中間體化合物的制備方法包括如下步驟:將通式9所示的中間體化合物在非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，在4-二甲氨基吡啶(DMAP)和吡啶作用下，與苯甲酰氯反應(yīng)，以保護(hù)3-位羥基，形成通式10所示的中間體化合物，上述通式中，TBS代表叔丁基二甲基硅基，Bz代表苯甲酰基。該反應(yīng)中，優(yōu)選的非質(zhì)子性有機(jī)溶劑可選自二氯甲烷、吡啶和三乙胺，更優(yōu)選的為吡啶；反應(yīng)溫度為-1025"C，優(yōu)選的溫度為025"C;投料摩爾比為化合物9:苯甲酰氯=1:11:2，優(yōu)選的摩爾比為1:1.2。所述的通式9所示的中間體化合物的制備方法包括如下步驟將通式8所示的化合物在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，與甲基碘化鎂發(fā)生Grignard反應(yīng)，形成通式9所示的中間體化合物，上述通式中，TBS代表叔丁基二甲基硅基。該反應(yīng)中，優(yōu)選的非質(zhì)子有機(jī)溶劑可選自四氫呋喃和乙醚，更優(yōu)選的為乙醚；反應(yīng)溫度為本領(lǐng)域常規(guī)反應(yīng)溫度；投料摩爾比為化合物8:甲基碘化鎂=1:11:2，優(yōu)選的摩爾比為1:1.2。通式8的化合物是已知化合物，通式914和1的化合物是本發(fā)明新發(fā)明的新化合物。其他未作特別說明的原料化合物或試劑，均市售可得。本發(fā)明中，未作特別說明的反應(yīng)原料或溶劑的用量為本領(lǐng)域常規(guī)用量。本發(fā)明中，所述的甲基呋喃核苷類化合物在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物的制備方法均為本領(lǐng)域常規(guī)的方法。相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果如下本發(fā)明的上述中間體化合物可用于合成一類新的甲基呋喃核苷類化合物，該類甲基呋喃核苷類化合12物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物具有良好的抗腫瘤作用。具體實(shí)施例方式下面用實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。本發(fā)明中所稱"室溫"是指溫度為203(TC。實(shí)施例中，化合物的熔點(diǎn)用毛細(xì)管熔點(diǎn)測定儀測定，溫度計(jì)未校正；1HNMR由VarianAM-400型核磁共振儀測定，以TMS為內(nèi)標(biāo)，化學(xué)位移以S(ppm)表示；質(zhì)譜用Q-TOF型質(zhì)譜儀測定；比旋光度由PerkinElmerP-341旋光儀測定。柱層析所用硅膠為青島海洋化工廠生產(chǎn)(薄層層析H型)，薄層層析板為煙臺芝罘實(shí)驗(yàn)化工廠生產(chǎn)的HSGF254型。實(shí)施例11，2-0亞異丙基-3-甲基-5-0-叔丁基二甲硅基-a-D-呋喃木糖(化合物9)鎂屑(12.3g，0.514mol)，乙醚(IIOml)置于2L四頸瓶中，加入碘甲垸(73.1g，0.51mol，以32ml乙醚稀釋)，加畢，回流至鎂屑消失，降至2025°C，滴加化合物8的乙醚溶液(129.5g，0.43mol，以50ml乙醚稀釋)，室溫?cái)嚢柽^夜。飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，乙醚提取3次(100ml/次)，水洗，無水硫酸鎂干燥，濃縮，得125.3g無色液體(化合物9)，所得粗品直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例21,2-0-亞異丙基-3-甲基-5-0-叔丁基二甲硅基-a-D-呋喃木糖(化合物9)鎂屑(12.3g，0.514mol)，四氫呋喃(IIOml)置于2L四頸瓶中，加入碘甲烷(73.1g，0.51mol，以32ml乙醚稀釋)，加畢，回流至鎂屑消失，降至2025。C，滴加化合物8的四氫呋喃溶液(129.5g，0.80mol，以100ml四氫呋喃稀釋)，室溫?cái)嚢柽^夜。飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，乙醚提取3次(100ml/次)，水洗，無水硫酸鎂干燥，濃縮，得110.4g無色液體(化合物9)，所得粗品直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例31,2-0亞異丙基-3-甲基-3-0-苯甲?；?5-(9-叔丁基二甲硅基-a-D-呋喃木糖(化合物10)將實(shí)施例1所得的粗品(125.3g，約0.412mo1)，吡啶(630ml)置于1L三頸瓶中，加入DMAP(1.93g，0.016mol)后在(TC下滴加苯甲酰氯(88.5ml，0.473mol)，加畢，25匸攪拌過夜。冰水浴冷卻下加入少量甲醇(約10ml)破壞過量苯甲酰氯，再加水600ml稀釋，乙醚萃取，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化，石油醚-乙酸乙酯(6:l)洗脫得118.3g無色液體(化合物10)，兩步收率68.8%。MSm/z:422(M++23).!HNMR(CDCl3)《ppm):0.125(s，3H)，0.135(s，3H)，0.93，(s，9H)，1.31(s，3H)，1.48(s，3H)，1.50(s，3H)，3.90-3.92(m，2H)，4.28(m，1H)，4.92(d，1H)，5.81(d，《/=3.6，1H)，7唇7.44(m，2H)，7.55(s，1H)，8.03(d，聲8.0，2H)實(shí)施例41，2-0-亞異丙基-3-甲基-3-0-苯甲?；?5-0叔丁基二甲硅基-a-D-呋喃木糖(化合物10)將實(shí)施例1所得的粗品(12.5g，約48mmo1)，二氯甲烷(70ml)，吡啶(3.9ml，48mmol)于250ml三頸瓶中，加入DMAP(0.193g，1.6mmol)后在(TC下滴加苯甲酰氯(8.9ml，47mmo1)，加畢，0。C攪拌過夜。冰水浴冷卻下加入少量甲醇(約3ml)破壞過量苯甲酰氯，再加水60ml稀釋，乙醚萃取，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化，石油醚-乙酸乙酯(6:1)洗脫得8.8g無色液體(化合物10)，兩步收率45.9%。實(shí)施例51，2-0-亞異丙基-3-甲基-3-0-苯甲?；?5-0叔丁基二甲硅基-a-D-呋喃木糖(化合物10)將實(shí)施例1所得的粗品(12.5g，約48mmo1)，三乙胺(630ml)置于1L三頸瓶中，加入DMAP(0.193g，1.6mmol)后在(TC下滴加苯甲酰氯(8.9ml，47mmo1)，加畢，-l(TC攪拌過夜。冰水浴冷卻下加入少量甲醇(約3ml)破壞過量苯甲酰氯，再加水60ml稀釋，乙醚萃取，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化，石油醚-乙酸乙酯(6:l)洗脫得10.3g無色液體(化合物10)，兩步收率53.7%。實(shí)施例61，2-(9-亞異丙基-3-甲基-3-6>-苯甲?；?a-D-呋喃木糖(化合物11)化合物10(118,3g，0.280mol)，四氫呋喃(THF)(890ml)置于2L的茄形反應(yīng)瓶中，加入lmol/L的四丁基氟化銨(TBAF)的THF溶液(289ml，0.289mol),室溫?cái)嚢鑜h。蒸干反應(yīng)液，粗品柱層析純化，石油醚-乙酸乙酯(3:1)洗脫得70.6g白色固體(化合物11)，收率81.8%。。=+69-71°c-1.0,氯仿mp:114誦116。C。iHNMR(CDCl3)"ppm):1.31(s，3H)，1.48(s，3H)，1.49(s，3H)，2.18(b，1H，加重水消失)，3.85-3.93(m，2H)，4.32-4.35(m，1H)，4.93(d，7=3.6，1H)，5.59(d，月.6，1H)，7.41-7.44(m，2H)，7.54(d，《/=7.2，1H)，7.99-8.0l(m，2H)實(shí)施例71，2-0-亞異丙基-3-甲基-3-0-苯甲酰基-5-(9-甲磺?；?a-D-呋喃木糖(化合物12)化合物11(70.6g，0.23mol)，二氯甲垸(760ml)，三乙胺(63.8ml，0.458mol)置于2L三頸瓶中，冷至0。C開始滴加甲磺酰氯(40.2ml，0.458mol)，加畢，0"C攪拌3h。將反應(yīng)液氫入1L冰水混合物中，二氯甲垸萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化，石油醚-乙酸乙酯(5:1)洗脫得72.2g白色固體(化合物12)，收率81.8%。D=+70.4°c-1.0，氯仿mp:96-97。C。MSm/z:409(M++23).1HNMR(CDCl3)d(ppm):1.32(s，3H)，1.49(s，3H)，1.51(s，3H)，3.10(s,3H)，4.39-4.49(m，2H)，4,54-4.57(m，1H)，4.96(d，《/=3.6，1H)，5.85(d，《/=3.6，1H)，7.43-7.46(m，2H)，7.56(m，1H)，8.00-8.02(m，2H)實(shí)施例81，2-0亞異丙基-3-甲基-3-0-苯甲?；?5-疊氮基-a-D-呋喃木糖(化合物13)化合物12(72.2g，0.187mol)，干燥的DMF(N，N-二甲基甲酰胺，1.2L)，NaN3(72.9g，1.12mol)置于2L三頸瓶中，90。C攪拌過夜。加冰水1L，乙醚萃取，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化，石油醚-乙酸乙酯(5:l)洗脫得49.4g白色固體(化合物13)，收率79.3%。D=+38.7°c-1.0,氯仿mp:101-102°C。MSm/z:356(M++23).'HNMR(CDC13)4ppm):L32(s，3H)，1.49(s，3H)，1.51(s，3H)，3.51-3.58(m，2H)，4.34國4.38(m，1H)，4.94(d，月.6，1H)，5.83(d，《/=3.6，1H)，7.42曙7.46(m，2H)，7.55-7.59(m，1H)，8.00畫8.02(m，2H)實(shí)施例91，2-(9-亞異丙基-3-甲基-3-6>-苯甲酰基-5-疊氮基-a-D-呋喃木糖(化合物13)化合物12(7.2g，0.019mol)，干燥的二甲亞砜(60ml)，疊氮化鈉(7.3g，0.112mol)置于250ml三頸瓶中，120。C攪拌過夜。加冰水100ml，乙醚萃取，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化，石油醚-乙酸乙酯(5:1)洗脫得4.32g白色固體(化合物13)，收率69.4%。實(shí)施例101，2-(9-亞異丙基-3-甲基-3-(9-苯甲?；?5-疊氮基-a-D-呋喃木糖(化合物13)化合物12(7.2g，0.019mol)，干燥的二甲亞砜(60ml)，疊氮化鈉(7.3g，0.112mol)置于250ml三頸瓶中，65。C攪拌過夜。加冰水100ml，乙醚萃取，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化，石油醚-乙酸乙酯(5:1)洗脫得3.64g白色固體(化合物13)，收率58.5%。實(shí)施例115-疊氮基-3-甲基-3-(9-苯甲酰基-D-呋喃木糖(化合物14)16化合物13(49.4g，0.148mol)，85。/。甲酸(700ml)置于1L茄形反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢柽^夜。蒸干得37.7g無色液體(化合物14)。MSm/z:316(M十+23)」HNMR(CDCl3)d(ppm):1.40(s，3H)，3.30-3.38(m，1H)，3.47-3.54(m，2H，)，4.38(t，《/=4.0,8.0，1H)，5.06(d，7=4.4，1H)，5.65(d，《/=4.4，1H)，7.43-7.48(m，2H)，7.56(d，/=7.2，1H)，7.99-8.10(m，2H)實(shí)施例125-疊氮基-3-甲基-3-(9-苯甲?；?D-呋喃木糖(化合物14)化合物13(5g，0.015mol)，5%鹽酸(501111)置于1L茄形反應(yīng)瓶中，20°C攪拌過夜。蒸干得2.83g無色液體(化合物14)，粗品不經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。實(shí)施例135-疊氮基-3-甲基-3-0-苯甲?；?D-呋喃木糖(化合物14)化合物13(5g，0.015mol)，98。/。三氟乙酸(50ml)置于1L茄形反應(yīng)瓶中，40'C攪拌過夜。蒸干得3.23g無色液體(化合物14)，粗品不經(jīng)純化直接進(jìn)今亍下一步反應(yīng)。實(shí)施例141,2-<9-乙?；?3-甲基-3-(9-苯甲酰基-5-疊氮基-D-呋喃木糖(化合物1)將實(shí)施例11所得的化合物14粗品(37.7g，0.129mol)，干燥吡啶(643ml)置于1L茄形反應(yīng)瓶中，加入乙酸酐(643ml)和DMAP(0.628g，5.14mmo1)，室溫?cái)嚢?2h。向反應(yīng)液中加入冰水混合物，乙酸乙酯萃取，飽和碳酸氫鈉溶液洗，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化，石油醚-乙酸乙酯(5:l)洗脫得39.7g無色液體(化合物1)，收率81.8%。MSm/z:400(lVr+23)」HNMR(CDCl3)d(ppm):1.70(s，3H)，2.04(s，3H)，2.1l(s，3H)，3.58-3.63(m，2H，)，4.64-4.67(m，1H)，5.54(d，/=4.4，1H)，6.55(d，X4，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.60(d，>/=7.2，1H)，8.02-8.06(m，2H)實(shí)施例151,2-0乙?；?3-甲基-3-0-苯甲?；?5-疊氮基-D-呋喃木糖"七合物1)將實(shí)施例11所得的化合物14粗品(37.7g，0.129mol)，二氯甲烷(700ml)，吡啶(25.0ml，0.309mol)置于1L茄形反應(yīng)瓶中，加入乙酸酐(8.8ml，0.154mol)和DMAP(0.628g，5.14mmo1)，80。C攪拌12h。向反應(yīng)液中加入冰水混合物，乙酸乙酯萃取，飽和碳酸氫鈉溶液洗，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化，石油醚-乙酸乙酯(5:l)洗脫得12.4g無色液體(化合物l)，收率25.5%。實(shí)施例161,2-0-乙酰基-3-甲基-3-6>-苯甲?；?5-疊氮基-D-呋喃木糖(化合物1)將實(shí)施例11所得的化合物14粗品(37.7g，0.129mol)，四氫呋喃(700ml)置于1L茄形反應(yīng)瓶中，加入乙酰氯(11.6ml，0.154mol)和DMAP(0.628g，5.14mmo1)，25'C攪拌12h。向反應(yīng)液中加入冰水混合物，乙酸乙酯萃取，飽和碳酸氫鈉溶液洗，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化，石油醚-乙酸乙酯(5:l)洗脫得21.8g無色液體(化合物1)，收率44.9%。實(shí)施例172，6-二氯-9//-(2-0-乙?；?3-甲基-3-0-苯甲?；?5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤(化合物3.a)化合物l(6g，15.9mmo1),化合物2(7.47g，39.8mmo1)，干燥的乙腈(60ml)置于250ml三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于Ot:滴加的二氯化乙基鋁的甲苯溶液(17.7ml，0.9M)，82。C回流過夜。將反應(yīng)液傾入冰二氯甲烷和飽和NaHCO3溶液的混合物中，攪拌5min后分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化，石油醚-乙酸乙酯(2:l)洗脫得類白色固體(化合物3.a)(4.79g)，收率為59.6%?；衔?.a[a]D=-26.1°c:1.0，氯仿mp:60-61°CMSm/z:528(M++23).'HNMR(CDCl3)d(ppm):L81(s，3H)，2.20(s，3H)，3.80畫3.85(m，2H)，4.86(t，《/=4.4，1H)，6.07(d，J=7.6，1H)，6.86(d，J=7.6，1H)，7.44-7.48(m，2H)，7.59(d，^7.6，1H)，7.96-7.98(d，《/=7.6，2H)，8.41(s，1H)實(shí)施例186-氯-9//-(2-0-乙?；?3-甲基-3-<9-苯甲?；?5-疊氮基-3-D-呋喃木糖基)嘌呤(化合物3.b)化合物l(6g，15.9mmo1)，化合物2(7.47g，39.8mmo1)，1，2-二氯乙烷(60ml)置于250ml三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于0。C滴加的三甲硅基三氟甲磺酸酯(7.2ml，39.8mmo1)，84。C回流過夜。將反應(yīng)液傾入冰二氯甲烷和飽和NaHC03溶液的混合物中，攪拌5min后分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化，石油醚-乙酸乙酯(2:l)洗脫得類白色固體(化合物3.b)1.216g，收率15.1%。實(shí)施例192-氯-N、甲基-9/Z-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤(化合物A.l)以化合物3.a(0.5g，0.90mmol)為原料，四氫呋喃(10ml)，35%甲胺水溶液(lml)置于25ml茄形瓶中，25'C攪拌2h，蒸干反應(yīng)液，得白色固體(化合物4.a)。粗品不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。將化合物4.a用甲醇(10ml)溶解，加入碳酸鉀(0.413g，2.97mmol)，25°C攪拌2h，過濾，濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化，二氯甲垸-甲醇(20:l)洗脫得0.283g白色固體(化合物A.l)，兩步收率為89.0%。核磁數(shù)據(jù)見表2。實(shí)施例20化合物A.210化合物A.210的合成同實(shí)施例20的方法，其中，不同之處在于，1)化合物3.&制備化合物4.3的步驟中，所用的胺類化合物改變，該胺類化合物即通式為的取代胺，所用的該化合物的Rl分別見表1中所示；反應(yīng)溫度由25"C改為4(TC;2)化合物4.a制備化合物A的步驟中，反應(yīng)溫度由25'C改為4(TC。反應(yīng)所得的化合物的收率和理化常數(shù)見表l，核磁數(shù)據(jù)見表2。19實(shí)施例21N、甲基-9/Z-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤(化合物A.ll)將實(shí)施例18所得的化合物3.b(0.3g，0.64mmol)，四氫呋喃(10ml)，35%甲胺水溶液(0.7ml)置于25ml茄形瓶中，4(TC攪拌2h，蒸干反應(yīng)液，得白色固體(化合物4.b)。粗品不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。將化合物4.b用甲醇(10ml)溶解，加入甲醇鈉(1.92mmo1)，40。C攪拌2h，過濾，濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化，二氯甲烷-甲斷20:l)洗脫得0.140g白色固體(化合物A.ll)，兩步收率為68.7%?；衔锏氖章屎屠砘?shù)見表1，核磁數(shù)據(jù)見表2。實(shí)施例22化合物A.1217化合物A1217的合成同實(shí)施例22的方法，其中，不同之處在于，1)化合物3.3制備化合物4^的步驟中，所用的胺類化合物改變，該胺類化合物即通式為NH2&的取代胺，所用的該化合物的Rl分別見表1中所示；反應(yīng)溶劑由四氫呋喃改為乙酸乙酯；反應(yīng)溫度由4(TC改為30'C;2)化合物4.a制備化合物A的步驟中，反應(yīng)溫度由40'C改為30°C。反應(yīng)所得的化合物的收率和理化常數(shù)見表l，核磁數(shù)據(jù)見表2。實(shí)施例232-氯-N、甲基-9/Z-(3-C-甲基-5-氨基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤(化合物B)將化合物A.l(80mg，0.23mmo1)，甲醇(5ml)和10wt%Pd/C(8mg)置于微波反應(yīng)瓶中，充氫氣，80°C，2bar壓力下反應(yīng)30min。過濾，濃縮，甲醇重結(jié)晶，得白色固體(化合物B)10mg，收率13.3%。MSm/z:329(M++1).'HNMR(CDCl3)《ppm):1.26(s，3H)，2.96(b，3H)，2.52-2.84(m，2H)，3.84(s，1H)，4.49(s，1H)，4.79(b，1H)，5,39(b，1H，加重水消失)，5.80(d，H6，1H)，8.19(b，1H)，8.40(s，1H).20<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>下面通過效果實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果。效果實(shí)施例1本發(fā)明部分化合物的體外抗腫瘤活性試驗(yàn)結(jié)構(gòu)如下1.試驗(yàn)方法采用MTT法測定17個目標(biāo)化合物(分別是實(shí)施例中所得的化合物A.l17)對對受試腫瘤細(xì)胞在濃度為100|ig/ml時對受試腫瘤細(xì)胞的抑制率及半數(shù)抑制濃度(IC5。)，進(jìn)行測定。MTT法96孔板每孔加入濃度為45X1()4個/ml的細(xì)胞懸液100|ul，置37r，5%(v/v)C02培養(yǎng)箱內(nèi)。24h后，加入樣品液，10iul/孔，設(shè)雙復(fù)孔，37°C，5。/。(v/v)C02作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液20|il，作用4h后加入溶解液，100|Lil/L，置培養(yǎng)箱內(nèi)，溶解后用MK-2全自動酶標(biāo)儀測570nmOD值。2.受試腫瘤細(xì)胞人肺癌細(xì)胞A549、人結(jié)腸癌細(xì)胞LOVO和人白血病細(xì)胞CEM。3.陽性對照藥為克拉屈濱。部分化合物對三種腫瘤細(xì)胞在濃度為100pg/ml時對受試腫瘤細(xì)胞的抑制率及IC5o值列于表5中。由表5可見，本發(fā)明的化合物具有對人白血病細(xì)胞CEM較好的活性，部分化合物顯示出對人肺癌細(xì)胞A549、人結(jié)腸癌細(xì)胞LOVO具有一定的活性。表5.17個樣品對人體腫瘤細(xì)胞的體外增殖抑制作用A549LOVOCEM樣品名稱IC50(pg/ml)100(ig/mlIC%IC50(pg/ml)IC%IC50(txg/ml)100|ig/mlIC0/o克拉屈濱2.12卯.120.20197.980.074783.73A.l>10049.8497.0650.4617.9180.23A.283.0052.2042.7677.8014.9878.49A.3>10048.8642.2377.9019.8379.00A.4>10041.0673,7457.3425.3872.28A.522.7010015.0410010.92100A.610.1710011.2210014.02100A.769.9054,2211,0910021.3771.06<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>權(quán)利要求1.如通式1或14所示的用于合成甲基呋喃核苷類化合物的中間體化合物，上述通式中，Ac代表乙?；珺z代表苯甲?；?。2.—種如權(quán)利要求1所述的通式1所示的中間體化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將通式14所示的中間體化合物在非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，用乙?；噭；?,-2羥基，形成通式1所示的中間體化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>上述通式中，Ac代表乙?；?，Bz代表苯甲?；?.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的?；噭┻x自乙酸、乙酸酐和乙酰氯。4.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的非質(zhì)子性有機(jī)溶劑選自吡啶、二氯甲垸和四氫呋喃。5.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的反應(yīng)溫度為2580°C。6.—種如權(quán)利要求1所述的通式14所示的中間體化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將通式13所示的中間體化合物在酸作用下脫1，2-縮酮，形成通式14所示的中間體化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>上述通式中，Ac代表乙?；珺z代表苯甲?；?。7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的酸選自鹽酸、三氟乙酸和甲酸。8.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的反應(yīng)溫度為040。C。9.如通式9，10，11，12或13所示的用于合成甲基呋喃核苷類化合物的中間體化合物，上述通式中，TBS代表叔丁基二甲基硅基，Bz代表苯甲?；琈s代表甲磺?；?。10.—種如權(quán)利要求9所述的通式13所示的中間體化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將通式12所示的中間體化合物在極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，與疊氮化試劑反應(yīng)，以在5-位引入疊氮基，形成通式13所示的中間體化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>上述通式中，Ms代表甲磺?；?，Bz代表苯甲酰基。全文摘要本發(fā)明公開了一類如通式1或14所示的用于合成甲基呋喃核苷類化合物的中間體化合物及其制備方法，右上述通式中，Ac代表乙酰基，Bz代表苯甲?；?。本發(fā)明的上述中間體化合物可用于合成一類新的甲基呋喃核苷類化合物，該類甲基呋喃核苷類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物具有良好的抗腫瘤作用。文檔編號C07H5/04GK101684133SQ20081020068公開日2010年3月31日申請日期2008年9月27日優(yōu)先權(quán)日2008年9月27日發(fā)明者史麗鴻,周偉澄,金東哲申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院