專利名稱：：診斷和放射治療造影劑和其制備方法診斷和放射治療造影劑和其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可以螯合順磁金屬離子或放射性核素的新化合物、其螯合物和它們作為診斷造影劑(特別是在磁共振成像(下文簡(jiǎn)稱為M.R.I.或MRI)技術(shù)中)和作為放射治療劑的用途。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及新的診斷上或放射治療上有效的藥劑，其包含與金屬螯合劑共價(jià)連接的單糖和寡糖部分。根據(jù)放射學(xué)家的觀點(diǎn)，放射攝影影像中的改善被確定地認(rèn)為對(duì)診斷自身來(lái)說(shuō)是有價(jià)值的幫助，所述改善意指健康和患病的組織和器官之間更好的反差增強(qiáng)。上述影像改善的手段可以包括，例如，給予被稱為造影劑的適合的外源性物質(zhì)。在MRI技術(shù)中，這些物質(zhì)可以包括順磁復(fù)合物，已知只要屬于被檢查組織的水質(zhì)子經(jīng)歷外部磁場(chǎng)，所述復(fù)合物就引起這類質(zhì)子遲豫性的顯著變化。遲豫性是順磁復(fù)合物的周有性質(zhì)，其特征是它們?cè)黾余徫毁|(zhì)子核磁遲豫速度的能力。高遲豫速度可以因此提供影像質(zhì)量中增加的反差，因此使醫(yī)療技術(shù)人員可以在短時(shí)間內(nèi)得到生理學(xué)信息，從而在精確性和成本上具有優(yōu)勢(shì)。MRI造影劑通常包括適當(dāng)?shù)仳系捻槾沤饘匐x子。在MRI技術(shù)中使用最廣泛的順磁金屬離子在過(guò)渡金屬系列中以及在鑭系系列中。對(duì)于鑭系，大部分關(guān)注集中在釓離子，因?yàn)槠湓陔娮舆t豫中的順磁體(7個(gè)未成對(duì)電子)和有利的性質(zhì)。因?yàn)橛坞x金屬(例如釓離子)自身的強(qiáng)毒性，這個(gè)金屬離子必需以與螯合配體復(fù)合的形式給予。因?yàn)楸匦杼峁崃W(xué)上和動(dòng)力學(xué)上穩(wěn)定的與金屬離子的復(fù)合物，同時(shí)保持所得的釓復(fù)合物的最佳遲豫性性質(zhì)，所以配體的選擇非常重要。9本領(lǐng)域眾所周知，線型的和環(huán)狀的聚氨基多羧基的配體與順磁金屬離子的螯合復(fù)合物作為MRI造影劑，因此包括釓離子。在其中有，例如，兩個(gè)熟知的聚氨基多羧基的配體，即二亞乙基三氨基五乙酸(DTPA)和1，4，7，10-四乙酸(DOTA)。這類配體與釓的復(fù)合物穩(wěn)定性阻止所述非常有毒的Gd"游離離子在體內(nèi)釋放。但是，因?yàn)樗鼈兊姆肿哟笮?，這些復(fù)合物在細(xì)胞外非特異性生物分布之后進(jìn)行快速排泄?；谶@個(gè)原因，很多研究最近集中在Gd-DTPA^和Gd-DOTA—與能夠增加釓復(fù)合物耙特異性的生物相容的大分子的結(jié)合上[參見(jiàn)參考文獻(xiàn)，R.Rebizak等人，1997。大部分商業(yè)可得的MRI造影劑實(shí)際上能夠產(chǎn)生診斷上有效的信號(hào)，但是缺少生物特異性，所述生物特異性對(duì)于減少劑量和/或影像質(zhì)量的改善是重要的。例如，通過(guò)例如使Gd-DTPA^與單克隆抗體偶聯(lián)適當(dāng)?shù)匦揎椗潴w自身的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可以實(shí)現(xiàn)以釓為基礎(chǔ)的造影劑的生物特異性[參見(jiàn)參考文獻(xiàn)，D.Shahbazi-Gahrouei等人，2001。這不是容易的任務(wù)，因?yàn)獒徶車h(huán)境的變化可能決定遲豫性的減少，但是所述減少可以由組織特異性的增加來(lái)平衡，因此允許更低劑量的給予的造影劑和更低的信號(hào)背景。一般知道在某些組織或器官的細(xì)胞表面上存在特異性糖部分。此外，特異性糖-結(jié)合蛋白(凝集素)實(shí)現(xiàn)很多作用(例如細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)相互作用)參見(jiàn)參考文獻(xiàn)，S.Asayama等人，2004;C.Burtea等人，2003;P.Marcon等人，2005;H.Lis等人，1998;B.G.Davis，2002;以及R.S.Haltiwanger等人，1986。因此可以通過(guò)設(shè)計(jì)特異性含糖藥物，在診斷和/或治療涉及凝集素的表達(dá)調(diào)節(jié)的病理狀況中利用凝集素-糖相互作用參見(jiàn)參考文獻(xiàn)，J.P.And"等人，2004。腫瘤是其中可能涉及凝集素變化的病理狀況。具體地說(shuō)，在半乳糖結(jié)合性凝集素(半乳凝素)的家族中，半乳凝素3的過(guò)表達(dá)存在于幾個(gè)瘤組織；例如瘤濾泡甲狀腺組織[H.Inohara等人，1999、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤[G.Elad-Sfadia等人，2004、非小細(xì)胞肺癌[F.Puglisi等人，20041、乳腺癌K.S.Khaldoyanidi等人，2003j、胰腺癌P.O.Berberat等人，2001]和結(jié)腸腺癌[M.E.Huflejt等人，1997]。半乳凝素3也涉及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的惡化[M.Nddhart等人，20051，而半乳凝素4似乎與炎癥性腸病(即潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病)緊密聯(lián)系[A.Hokama等人，2004。其它非常典型的相互作用涉及p-半乳糖位于肝細(xì)胞細(xì)胞膜上的受體(ASGP-R)識(shí)別含有末端p-半乳糖的脫唾液酸糖蛋白[S.Asayama等人，2004，K.Kobayashi等人，1994。在上述文獻(xiàn)中，Asayama和同事證明，當(dāng)錳-P卜啉與乳糖綴合時(shí)，在HepG2細(xì)胞上觀察到3倍增加的細(xì)胞識(shí)別，原因是乳糖和表達(dá)在肝細(xì)胞表面上的ASGP-Rs之間的相互作用。此外，已知某些寡糖與可以在某些病理狀況中過(guò)表達(dá)或低表達(dá)的特異性酶相互作用[S.Aime等人，2002和其中的參考文獻(xiàn)1。在他們的綜述中，Aime和合著者報(bào)道某些靶向順磁探針的應(yīng)用易受P-半乳糖苷酶作用的含有p-半乳糖部分的Gd-HPD03A的用途值得特別提及。一旦p-半乳糖在體內(nèi)從造影劑酶促移除，診斷信號(hào)增強(qiáng)，允許例如在基因轉(zhuǎn)染中檢測(cè)p-半乳糖苷酶的過(guò)表達(dá)。進(jìn)行了不同嘗試，以將生物活性糖與配體連接，用于順磁陽(yáng)離子[S.Asayama等人，2004,J.P.And"等人，2004，C.Burtea等人，2003，S.Aime等人，20021;這類策略涉及幾個(gè)消耗時(shí)間的合成步驟并且常常對(duì)糖部分自身進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，因此影響造影劑的期望的生物活性。實(shí)際上，通過(guò)選擇不改變糖部分的生物活性核的反應(yīng)條件，可能使金屬?gòu)?fù)合物具有相同的所述連接的糖的生物相互作用能力。最常使用的綴合途徑使用酰胺鍵(-CONH-或-NHCO-)的形成，盡管偶然描述硫醚和酯鍵[J.P.Andi^e等人，2004，P.Baia等人2005，US4822594、EP186947、EP0707857、WO99/01160。在這個(gè)方面，EP661279公開了給定的具有適合的親水性取代基或片斷的順磁金屬離子的螯合劑，其對(duì)某些生物受體具有特異性，并且在該文中被報(bào)道為增強(qiáng)它們的生物分布。除了別的以外，在所述親水性片斷內(nèi)有糖部分，其通過(guò)曱酰氨基鍵與分子剩余部分結(jié)合。但是，為了產(chǎn)生上述性質(zhì)，上述螯合劑需要被這些親水性片斷中的至少3個(gè)取代。我們目前已發(fā)現(xiàn)特異性的在診斷上或放射治療上有效的藥劑，其特征是高生物選擇性。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及新的衍生物，其包括與至少一種金屬螯合劑(或者被稱為配體)通過(guò)氨基鍵(-NH-)共價(jià)連接的糖殘基。當(dāng)考慮用于診新目的，尤其是作為MRI造影劑，修飾的配體因此提供增加的遲豫性，這是由于結(jié)合的糖的親水性所致。此外，因?yàn)樘遣糠值拇嬖?，本發(fā)明的在診斷上或放射治療上有效的藥劑證明具有特別高的生物特異性。本發(fā)明化合物可以非常容易地制備，如在試驗(yàn)部分所述，通過(guò)還原胺化步驟，通過(guò)根據(jù)常規(guī)方法處理來(lái)實(shí)現(xiàn)。因此，本發(fā)明也涉及用于制備這類化合物的簡(jiǎn)單、快速和有效的策略，同時(shí)保持糖自身生物活性結(jié)構(gòu)基元的完整無(wú)缺。在這個(gè)方面，由于氨基鍵的存在(其甚至不易被水解)導(dǎo)致的本發(fā)明化合物的化學(xué)穩(wěn)定性，任何反應(yīng)混合物的后續(xù)后處理結(jié)果變得特別容易實(shí)現(xiàn)，所述后處理包括回收和純化，直到欲用于給藥的最終組合物的配制。一旦通過(guò)根據(jù)常規(guī)手段處理和通過(guò)任選使用適合的賦形劑(例如包括緩沖劑等)，制成用于給藥的最終組合物，在長(zhǎng)時(shí)間保存期間，本發(fā)明化合物的穩(wěn)定性是最重要的。因此，本發(fā)明的笫一目的表示為式(I)化合物及其藥用可接受的鹽其中..12R相同或不同，并且各自獨(dú)立地是選自羥基(-OH)、乙酸酯基(國(guó)OCOCH3)、硫酸酯基(-OS03H)、磷酸酯基(-OP03H2)、氨基(-NH2)或乙酰氨基(-NHCOCH3)的基團(tuán)；或所述R基團(tuán)之一如上文所定義，并且另一個(gè)是直鏈或支鏈糖鏈或寡糖鏈；R，相同或不同，并且各自獨(dú)立地是選自羥基(-OH)、乙酸酯基(-OCOCH3)、硫酸酯基(-OS03H)、磷酸酯基(-OP03H2)、氨基(-NHb)或乙酰氨基(-NHCOCH3)的基團(tuán)；!^和R2相同或不同，并且各自獨(dú)立地是羥甲基(-CH20H)、任選用直鏈或支鏈d-C4烷基鏈酯化的羧基(-COOH、-COOAlk)、式(II)的基團(tuán)-CH2-0-CH2-CH(OH)—CH2R3(II)或基團(tuán)-CH2R3;R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是診斷上或放射治療上有效的螯合部分，其用順磁金屬離子或放射性核素標(biāo)記，具有用于其與分子剩余部分連接(-NH-)的末端氨基。本發(fā)明化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱的碳原子(也被稱為手性碳原子)，并且可以因此以光學(xué)活性形式或外消旋形式存在。除非另有說(shuō)明，本發(fā)明涵蓋任何光學(xué)活性形式或外消旋形式的所述式(I)化合物以及任何其混合物。同樣地，除非另有說(shuō)明，如式(I)所示的一個(gè)或多個(gè)糖環(huán)(因此也包括那些具有糖鏈或寡糖鏈(R)的衍生物)可以兩個(gè)a和p端基異構(gòu)構(gòu)象中的任何一個(gè)存在，兩者均被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)提及R時(shí)，除非另有說(shuō)明，我們意使術(shù)語(yǔ)糖鏈或寡糖鏈意指衍生自單糖、二糖或寡糖的部分、殘基或鏈，其中糖苷單位呈它們的生物活性形式?；谏衔乃?，技術(shù)人員清楚的是，生物活性形式的糖苷單位是那些相同的單位，其中在一個(gè)或多個(gè)環(huán)狀糖環(huán)上的取代基適當(dāng)?shù)睾土Ⅲw化學(xué)上取向，因此使它們能夠產(chǎn)生它們的生物作用。上述糖部分優(yōu)選選自乳糖醇(生物活性部分p-D-吡喃半乳糖苷)，乳糖胺[生物活性部分正(p-D-吡喃乳糖苷)、麥芽糖醇(生物活性部分a-D-吡喃葡萄糖苷)、麥芽糖胺[生物活性部分N-(p-D-吡喃麥芽糖苷)或修飾的柑桔果膠。關(guān)于乳糖醇、乳糖胺、麥芽糖醇或麥芽糖胺的一般參考文獻(xiàn)，參見(jiàn)侈寸長(zhǎng)口"Essentialsofcarbohydratechemistryandbiochemistry",T.K.Lindhorst，ed.Wiley-WCH，2000;關(guān)于果膠的一般參考文獻(xiàn)，參見(jiàn)例如[P.Nangia-Makker等人，2002;D.Piatt等人，1992。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，優(yōu)選的式(I)化合物是那些化合物，其中兩個(gè)R基團(tuán)都是羥基或，可替代地，如上文所述，它們之一是羥基并且另一個(gè)是糖鏈或寡糖鏈。根據(jù)該后一類別，甚至更優(yōu)選的是其中單糖或糖鏈具有下式(III)的化合物，因此其包括從(IIIa)至(IIIh)的任何式其中R，如上文所定義，并且n是從l至7的整數(shù)。根據(jù)該后一方面，特別優(yōu)選的是式(III)的糖鏈或寡糖鏈，其中n是從l至3的整數(shù)。關(guān)于R，基團(tuán)，在式(i)中以及在式(ni)的任何糖鏈或寡糖鏈中，特別優(yōu)選的是那些與羥基對(duì)應(yīng)的基團(tuán)的相同的基團(tuán)。關(guān)于式(I)中的基團(tuán)Ri和R2，它們相同或不同，并且可以對(duì)應(yīng)于羥甲基(-CH20H)、任選用直鏈或支鏈CVC4烷基鏈酯化的羧基(-COOH、-COOAlk)、式(n)的基團(tuán)-CH2-0-CH2-CH(OH)-CH2R3(II)或基團(tuán)-CH2R3。除非另有說(shuō)明，我們意使直鏈或支鏈d-C4烷基鏈意指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。由于R3是具有螯合部分的基團(tuán)，技術(shù)人員清楚的是，根據(jù)為Ri和R2提供的含義，本發(fā)明式(I)化合物可以具有這些螯合部分中的一個(gè)或多個(gè)。因此，根據(jù)第一實(shí)施方案，當(dāng)基團(tuán)R,和R2都是羥甲基或任選酯化的羧基時(shí)，單個(gè)螯合部分存在于式(I)化合物中。根據(jù)不同的實(shí)施方案，當(dāng)&或R2之一是羥甲基或任選酯化的羧基，并且剩余的一個(gè)是-CH2_0-CH2-CH(OH)-CH2R3(n)或-CH2R3時(shí)，兩個(gè)螯合部分存在于式(I)化合物中。同樣地，根據(jù)另一個(gè)不同的實(shí)施方案，當(dāng)Ri和R2都不是羥曱基或任選酯化的羧基，即它們是基團(tuán)-CH2-0-CH2-CH(OH)-CH2R3(II)或-CH2Rs中任何一個(gè)時(shí)，3個(gè)螯合部分存在于式(I)化合物中。優(yōu)選地，除非另有說(shuō)明，當(dāng)多于一個(gè)螯合部分存在于本發(fā)明化合物中時(shí)，所述相同的部分在每次出現(xiàn)時(shí)是相同的。如前所述，R3是在診斷上或放射治療上有效的螯合部分，其用順磁金屬離子或放射性核素適當(dāng)標(biāo)記，并且具有用于其與分子剩余部分連接(-NH-)的末端氨基。這也就是說(shuō)，本發(fā)明化合物可以包括以氨基(-NH2)結(jié)束的螯合部分或但是可替代地，任何具有不同官能團(tuán)的其它螯合部分易被適當(dāng)修飾從而得到具有相同末端氨基的螯合部分。15更具體地說(shuō)，關(guān)于R3，除非另有說(shuō)明，使用的術(shù)語(yǔ)"用順磁金屬離子或放射性核素適當(dāng)標(biāo)記的在診斷上有效的螯合部分"，我們意指任何通過(guò)成像診斷程序可檢測(cè)的部分，也就是說(shuō)任何能夠提供改善或以任何方式有優(yōu)勢(shì)地調(diào)整由成像診斷技術(shù)檢測(cè)到的信號(hào)的部分。上述技術(shù)可以因此包括，例如，磁共振成像(MRI)或放射成像，因此當(dāng)與這類技術(shù)聯(lián)合使用時(shí)，使能夠記錄診斷上有用的影像，優(yōu)選強(qiáng)反差影像。根據(jù)本發(fā)明的在診斷上有效的部分的實(shí)例包括，例如，呈螯合的或多螯合的復(fù)合物形式的順磁金屬離子以及螯合的發(fā)射Y射線或正電子的放射性核素。清楚的是，技術(shù)人員熟知，使用的成像模式需要根據(jù)本發(fā)明診斷性化合物包括的成像可檢測(cè)的部分進(jìn)行選擇。除非另有說(shuō)明，本文可互換使用的術(shù)語(yǔ)"螯合劑"、"螯合配體"或"螯合試劑"，意指化學(xué)部分、藥劑、化合物或分子，其特征是存在能夠形成含有多于一個(gè)與過(guò)渡金屬或其它金屬實(shí)體形成的配位鍵的復(fù)合物的極性基團(tuán)。在本發(fā)明優(yōu)選的方面，螯合配體包括環(huán)狀的或線型聚氨基，多羧基的酸或膦酸，并且通常含有氨基、巰基或羧基，其能夠被提供用于上述復(fù)合作用或標(biāo)記。術(shù)語(yǔ)"標(biāo)記的/標(biāo)記"或"復(fù)合的/復(fù)合"，在本文上下文中，涉及在選擇的金屬實(shí)體和螯合配體自身之間的螯合物或配位復(fù)合物的形成。所述金屬實(shí)體特別包括通過(guò)成像技術(shù)(例如磁共振成像(MRI))可檢測(cè)的順磁金屬離子，或通過(guò)成像技術(shù)(例如閃爍照相成像、單光子發(fā)射計(jì)算斷層攝影術(shù)(SPECT)和正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET))可檢測(cè)的金屬離子(例如放射性核素)。在一個(gè)優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中，在式(I)化合物中，R3是MRI可檢測(cè)的部分，其包括用通過(guò)磁共振成像(MRI)技術(shù)可檢測(cè)的順磁金屬離子標(biāo)記的螯合配體。優(yōu)選的順磁金屬元素是那些具有的原子數(shù)在20至31、39、42、43、44、49之間以及在57至83之間的順磁金屬元素。更優(yōu)選的是選自以下的順磁金屬離子Fe(2+)、Fe(3+)、Cu(2+)、Ni(2+)、Rh(2+)、Co(2+)、Cr(3+)、Gd(3+)、Eu(3+)、Dy(3+)、Tb(3+)、Pm(3+)、Nd(3+)、Tm(3+)、Ce(3+)、Y(3+)、Ho(3+)、Er(3+)、La(3+)、Yb(3+)、Mn(3+)、Mn(2+)，其中Gd(3+)是最優(yōu)選的。適合的螯合配體包括那些選自以下的螯合配體聚氨基多羧基的羧酸和它們的衍生物，其包括，例如，二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、苯并-DTPA、二苯并-DTPA、苯基-DTPA、二苯基-DTPA、節(jié)基-DTPA、二千基DTPA、N，N-雙[2-[(羧基曱基)[(甲基氨基曱酰基)甲基氨基乙基-甘氨酸(DTPA-BMA)、N-[2-[雙(羧基曱基)氨基-3-(4-乙氧基苯基)丙基)卜N-[2-[雙(羧基曱基)氨基l乙基甘氨酸(EOB-DTPA)、4-羧基-5，8，11-三(羧基甲基)-l-苯基-2-噁-5，8，11-三氮雜十三烷-13-酸(BOPTA);N，N-雙[2-[(羧基曱基)[(甲基氨基甲?；?甲基氨基1乙基卜甘氨酸(DTPA-BMA);N，N-雙[2-雙(羧基甲基)氨基乙基L-谷氨酸(DTPA-GLU)、與Lys綴合的DTPA(DTPA-Lys);乙二胺四乙酸(EDTA);1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷1，4，7，-三乙酸(D03A);1，4，7，10-四氮雜環(huán)十四烷-l，4，7，10-四乙酸(DOTA);10-(2-羥基丙基)-1，4，7，10國(guó)四氮雜環(huán)十二烷1，4，7，-三乙酸(HPD03A);6-雙(羧基曱基)氨基四氫-6-甲基-lH-l，4-二氮雜萆-l，4(5H)-二乙酸(AAZTA)和它們的衍生物，如通過(guò)引用并入本文的國(guó)際專利申請(qǐng)WO03/008390所述；2-甲基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十四烷-l，4，7，10-四乙酸(MCTA);(a，a，，a，，，a，，，)-四曱基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十四烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTMA);聚氨基磷酸配體或其衍生物，其特別包括N，N，-雙-(吡多醛-5-磷酸)乙二胺-N.N，-二乙酸(DPDP)、乙二胺四(甲基膦)酸(EDTP);聚氨基膦酸配體和它們的衍生物，其包括例如1，4，7，10-四氮雜環(huán)十四烷-1，4，7，10-四曱基膦)酸和1，4，7，10-四氮雜環(huán)十四烷-1，4，7，10-四亞甲基-(甲基次膦)酸；大環(huán)類螯合劑，例如替沙林、卟啉或酞胥。優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的配體包括，例如，DTPA-GLU、DTPA-Lys、AAZTA-Lys和它們的f斤生物。根據(jù)更優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案，特別優(yōu)選的R3基團(tuán)是下列描述的基團(tuán)(本處使用括號(hào)僅僅為了強(qiáng)調(diào)末端氨基):COOH當(dāng)與適合的順磁金屬離子，例如釓離子復(fù)合時(shí)，特別優(yōu)選的本發(fā)明式(I)的MRI造影劑的實(shí)例，可以因此包括18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>根據(jù)不同的實(shí)施方案，本發(fā)明也提供作為放射攝影造影劑的新的式(I)化合物，其中作為用放射性核素適當(dāng)標(biāo)記的診斷上有效的螯合部分的R3是放射成像可檢測(cè)的部分。根據(jù)另一個(gè)不同的實(shí)施方案，本發(fā)明提供新的式(I)化合物，其中R3是用具有放射治療效果的放射性核素適當(dāng)標(biāo)記的螯合部分。在兩種情況下，其用于診斷(例如放射攝影)或用于治療(例如放射治療)目的，R3是適當(dāng)螯合的放射性核素。但是，更具體地說(shuō)，"放射成像可檢測(cè)的部分"意指通過(guò)成像技術(shù)(例如閃爍照相成像、單光子發(fā)射計(jì)算斷層攝影術(shù)(SPECT)和正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET))可檢測(cè)的放射性核素部分，"放射治療"部分包括治療上有效的放射性核素。在本上下文中，除非另有說(shuō)明，在作為放射攝影造影劑或作為放射治療上有效的藥劑的式(I)化合物中，R3可以包括任何適合的螯合配體，其用任何適合的在本領(lǐng)域已知的適用于期望的診斷目的或可替代地用于期望的治療目的放射性核素標(biāo)記。僅作為一個(gè)實(shí)例，除了上文針對(duì)MRI技術(shù)報(bào)道的那些以外，放射性核素的螯合配體也可以包括線型的、大環(huán)的、三聯(lián)吡啶、N3S、N2S2和N4螯合劑(為了參考，參見(jiàn)例如報(bào)道于US5,367,080、US5,364,613、US5,021,556、US5,075,099和US5,886,142的配體)和其它本領(lǐng)域已知的螯合配體，其包括，但是不限于，HYNIC、TETA和雙氨基雙巰基(BAT)螯合劑(也參見(jiàn)US5,720,934)。作為一個(gè)實(shí)例，N4螯合配體描述于美國(guó)專利第6,143,274;6,093,382;5，608，110;5，665，329;5,656,254和5,688,487號(hào)。同樣地，某些N3S螯合劑描述于PCT/CA94/00395、PCT/CA94/00479、PCT/CA95/00249和美國(guó)專利第5,662,885、5，976，495和5,780,006號(hào)。螯合劑也可以包括螯合配體巰基-乙酰-乙酰-甘氨?；?甘氨酸(MAG3)的衍生物，其含有N3S和N2S2系統(tǒng)，例如MAMA(單酰胺單胺二硫醇)、DADS(N2S二胺二硫醇)、CODADS等。這些配體系統(tǒng)和多種其它配體系統(tǒng)由Liu和Edwards描述在Chem.Rev.，1999;99，2235-2268和其中的參考文獻(xiàn)中。以期望的診斷或治療應(yīng)用為基礎(chǔ)決定放射性核素的選擇。為了治療目的，例如為了提供原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤的放射治療，已知的優(yōu)選的放射性核素可以包括64Cu、卯Y、105Rh、lllln、117mSn、149Pm、153Sm、161Tb、166Dy、166Ho、175Yb、177Lu、186/188Re、199Au和159Gd，177Lu和90Y是特別優(yōu)選的。不過(guò)，為了診斷目的，例如為了監(jiān)測(cè)原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤的治療進(jìn)展，已知的優(yōu)選的放射性核素可以包括64Cu、67Ga、68Ga、99mTc和lllln。因?yàn)?9mTc的低成本和可利用性(因?yàn)?9mTc可容易地從2099Mo-99mTc發(fā)生器得到)以及最佳的成^^性質(zhì)和高比活性，所以用于診斷應(yīng)用它是特別優(yōu)選的。除上述以外，值得注意的是，適合的配體殘基的選擇也可以取決于用于配體標(biāo)記的放射性核素。因此，例如在99mTc、186Re和188Re放射性核素的情況下，特別優(yōu)選的配體描述于美國(guó)專利第6，093，382、5，608，110、6，143，274、5,627,286、6，093，382、5,662,885、5,780,006、5,627,286和5，976，495號(hào)，其通過(guò)引用被完整地并入本文。清楚的是，根據(jù)本發(fā)明，(i)用于診斷目的并且用順磁金屬離子或用通過(guò)放射成像技術(shù)可檢測(cè)的放射性核素適當(dāng)標(biāo)記的，或(ii)用于治療目的并且用具有放射治療活性的放射性核素適當(dāng)標(biāo)記的任何所述螯合配體(R3)，必須包含用于其與式(I)分子剩余部分連接的末端氨基，或者如上文所述，它必須用任何適合的間隔體適當(dāng)修飾，以包括相同的末端氨基(-NH-)。如前所述，本發(fā)明式(I)化合物也可以藥用可接受的鹽的形式存在。本文使用的術(shù)語(yǔ)"藥用可接受的鹽"是指本發(fā)明化合物的衍生物，其中通過(guò)使用任何常規(guī)地被認(rèn)作藥用可接受的堿或酸將任何游離酸或堿性基團(tuán)(如果存在)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的加成鹽，對(duì)母體化合物進(jìn)行適當(dāng)?shù)男揎?。除了是非毒性的，本發(fā)明式(I)化合物相應(yīng)的鹽還具有的特征是高穩(wěn)定性，其包括使用和給藥后的生理學(xué)穩(wěn)定性，以至于不損害藥理學(xué)活性，或更通常地說(shuō)不損傷母體化合物的任何藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)。適合的所述鹽的實(shí)例可以因此包括堿性殘基(例如氨基)的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸加成鹽，以及酸性殘基(例如羧基、膦酸基或硫酸基)的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿力口成鹽。優(yōu)選的可以適當(dāng)?shù)赜糜谥苽浔景l(fā)明中的鹽的無(wú)機(jī)堿陽(yáng)離子包括堿金屬離子或堿土金屬離子(例如鉀、鈉、鈣或鎂)。優(yōu)選的有機(jī)堿陽(yáng)離子包括，尤其是，那些伯胺、仲胺和叔胺例如乙醇胺、二乙醇胺、嗎啉、葡萄糖胺、N-甲基葡萄糖胺、N，N-二甲基葡萄糖胺的陽(yáng)離子。優(yōu)選的可以適當(dāng)?shù)赜糜谑贡景l(fā)明復(fù)合物成鹽的無(wú)機(jī)酸陰離子包括卣酸離子，例如氯離子(chlorides)、溴離子(bromides)、硤離子(iodides)或其它適合的離子，例如硫酸根。優(yōu)選的有機(jī)酸陰離子包括那些常規(guī)使用的在制藥技術(shù)中用于使堿性物質(zhì)成鹽的陰離子，例如，乙酸根、琥珀酸根、檸檬酸根、富馬酸根、馬來(lái)酸根或草酸根。括，例如，?；撬?、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供用于制備式(I)化合物的方法，該方法基本上包括，適合的糖和給定的螯合劑之間的還原胺化反應(yīng)。通過(guò)下列細(xì)節(jié)表示的上述方法(包括其任何變體)是特別有優(yōu)勢(shì)的，因?yàn)樗軌蛲ㄟ^(guò)根據(jù)眾所周知的方法和當(dāng)進(jìn)行還原胺化反應(yīng)時(shí)采用的操作條件進(jìn)行處理，制備本發(fā)明化合物。因此，本發(fā)明的另一目的是用于制備式(I)化合物的方法，該方法包括a)在還原條件下，在適合的溶劑中和存在酸化劑的情況下，將式(IV)的糖或寡糖rr'r^^W。h('v)r,其中R和R，如上文所定義，并且Ri和R2如上文所述或另外各自獨(dú)立地表示醛基團(tuán)(-CHO)，與式(V)化合物反應(yīng)R3-H(V),其中R3是未標(biāo)記形式的以末端氨基(-NH-)基團(tuán)結(jié)束的螫合部分，得到式(I，)的化合物(r)其中R、R，、Ri和R2具有上述報(bào)道的含義，并且R3是上述螯合單元；并且b)用順磁金屬離子或放射性核素標(biāo)記產(chǎn)生的式(I，)化合物，得到式(I)化合物并且，任選將其轉(zhuǎn)化為其藥用可接受的鹽。本方法是特別有優(yōu)勢(shì)的，因?yàn)樗试S制備和回收期望的本發(fā)明化合物而不改變糖結(jié)構(gòu)，并且因此不破壞它們的生物學(xué)性質(zhì)。呈依舊未標(biāo)記的形式或，換而言之，其中螯合配體還沒(méi)有經(jīng)受與選擇的順磁金屬離子或放射性核素復(fù)合的式(r)的化合物，即對(duì)應(yīng)于式(I)的化合物是新的，并且因此表示本發(fā)明的另一個(gè)目的。關(guān)于步驟(a)，式(IV)化合物和式(V)化合物之間的反應(yīng)在一鍋中進(jìn)行。反應(yīng)物都首先溶解于適合的溶劑，適當(dāng)混合產(chǎn)生的溶液或，可替代地，按任何順序?qū)⑺龇磻?yīng)物之一加入適合的另一反應(yīng)物的溶液。優(yōu)選的適合的溶劑可以包括水、低級(jí)醇、四氫呋喃、乙睛、二曱基甲酰胺等。甚至更優(yōu)選的溶劑是水、曱醇、乙醇和其混合物。根據(jù)優(yōu)選的但非限制性的實(shí)施方案，將式(IV)的糖或寡糖首先溶解于水，然后將產(chǎn)生的溶液加入式(V)化合物的適當(dāng)溶液(其優(yōu)選溶解于曱醇或乙醇)。酸化劑是任何常規(guī)地用于使pH低于7(例如pH為4-5)的試劑。優(yōu)選的酸性劑是冰醋酸、甲酸等。在還原條件下，因此在任何在還原胺化反應(yīng)中或在催化氫化中4吏用的已知的常規(guī)還原劑的存在下，進(jìn)行上述式(IV)化合物和式(V)化合物之間的反應(yīng)。上述還原條件優(yōu)選包括使用氰基硼氫化鈉、四硼酸鈉、氫化鋁鋰、三乙酰氧基硼氫化鈉、a-甲基吡啶-硼烷等；氰基硼氫化鈉和四硼酸鈉是特別優(yōu)選的?？商娲兀诖呋瘹浠那闆r下，在常規(guī)催化劑存在下進(jìn)行所述反應(yīng)，所述催化劑包括，例如，拉尼鎳或以任選負(fù)載型Pt或Pd為基礎(chǔ)的催化劑。一旦得到，產(chǎn)生的式(I，)化合物可以從反應(yīng)環(huán)境分離和后續(xù)回收,并且根據(jù)有機(jī)化學(xué)技術(shù)中通常使用的常規(guī)方法純化，例如，高效液相色鐠法(HPLC)、大小排阻色譜(SEC)和透析。使用的操作條件取決于要回收和純化的期望的式(I，)化合物，其都在本領(lǐng)域技術(shù)人員的普通知識(shí)內(nèi)。根據(jù)所述方法的步驟(b)，具有一個(gè)或多個(gè)螯合部分的式(I，)化合物和選擇的順磁金屬離子或放射性核素之間的標(biāo)記或復(fù)合作用可以根據(jù)常規(guī)方法實(shí)現(xiàn)。作為一個(gè)實(shí)例，例如在具有Gd(III)離子的螯合物復(fù)合物的情況下，標(biāo)記可以如在P.Baia等人，2005;P丄.Anelli等人，2002;Z.Lu等人，2004;S.Langereis等人，2004;以及S.Langereis等人，2005中所報(bào)道的進(jìn)行。最后，通過(guò)將任何游離酸基團(tuán)(例如羧基、硫酸基、膦酸基等)或游離氨基適當(dāng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的藥用可接受的鹽，可以進(jìn)行式(I)化合物的任選成鹽。在這個(gè)情況下，用于使本發(fā)明化合物任選成鹽的操作條件也都在本領(lǐng)域技術(shù)人員的普通知識(shí)中。根據(jù)不同方面，本領(lǐng)域技術(shù)人員也清楚的是，本方法根據(jù)上述步驟(a)和(b)以及根據(jù)任何其變體提及的并且可以產(chǎn)生不期望的副反應(yīng)和副產(chǎn)物的在任何反應(yīng)物和/或中間體衍生物中出現(xiàn)的官能團(tuán)需要在反應(yīng)發(fā)生前被適當(dāng)保護(hù)。同樣地，那些相同的保護(hù)基團(tuán)的后續(xù)的脫保護(hù)可以在所述反應(yīng)完成之后進(jìn)行。在本發(fā)明中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"保護(hù)基團(tuán)"指定為適于保留其鍵合的官能團(tuán)的功能的保護(hù)基團(tuán)。具體地說(shuō)，保護(hù)基團(tuán)用于保留氨基、羥基或羧基功能。因此，適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)可以包括，例如，芐基、芐氧基羰基、烷基或芐基酯，或其它通常用于保護(hù)這類功能的取代基，這是那些本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的[一般參考文獻(xiàn)，參見(jiàn)，T.W.Green;ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(Wiley,N.Y,1981)1。24任何所述基團(tuán)(包括例如羧基、羥基和氨基)的選擇性保護(hù)和脫保護(hù)，都可以根據(jù)在有機(jī)合成化學(xué)中通常使用的非常眾所周知的方法實(shí)現(xiàn)。基于上文所有的描述，同樣清楚的是，在式(I)化合物和其中間體中的任何基團(tuán)(在本文可鑒定為衍生的基團(tuán))例如，乙酸酯、疏酸酯、磷酸酯、乙酰(acetiyl)氨基、酯化的羧基等，都可以通過(guò)根據(jù)常規(guī)方法處理，從它們衍生自的官能團(tuán)制備。本發(fā)明所述方法(也包括任何前述的關(guān)于保護(hù)和脫保護(hù)步驟、用金屬實(shí)體標(biāo)記和任選鹽化的反應(yīng))可以根據(jù)下文所述的變體進(jìn)行適當(dāng)?shù)卣{(diào)整，以便提供用于制備本發(fā)明式(I)具體化合物的非常有效的合成途徑。在這個(gè)方面，用于制備有代表性的本發(fā)明化合物(例如其中螯合部分R3只出現(xiàn)一次的式(I)化合物，就是說(shuō)&和R2沒(méi)有釆用具有附加的R3基團(tuán)的基團(tuán))的優(yōu)選的合成方法報(bào)道在下列合成方案l和4中。同樣地，例如在制備有代表性的其中R,和R2都具有式(II)的式(1)化合物(就是說(shuō)三個(gè)螯合部分存在于最終化合物)的情況下，優(yōu)選的合成方法報(bào)道在下列合成方案2中。此外，這個(gè)相同的途徑用于制備其中R基團(tuán)之一是糖鏈或寡糖鏈的式(I)化合物。下列方案3卻涉及用于制備有代表性的其中Ri是基團(tuán)-CH2R3的式(I)化合物(例如最終化合物含有兩個(gè)R3螯合單元)的可能合成方法。25<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>除非另有說(shuō)明，在上述合成途徑中，P可以表示任何適合的羧基功能的保護(hù)基團(tuán)。脫保護(hù)可以采用常規(guī)方法，其包括，例如，堿或酸處理。優(yōu)選當(dāng)存在三氟乙酸(TFA)時(shí)，在任何適合的有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷或氯仿)中，進(jìn)行酸處理。式(IV)和(V)的中間體之間的還原胺化反應(yīng)如下進(jìn)行根據(jù)所述方法的步驟(a)，當(dāng)存在適合的還原劑時(shí)，通過(guò)根據(jù)常規(guī)方法處理；通過(guò)在約55。C將反應(yīng)混合物保持在一個(gè)有螺旋蓋的小瓶?jī)?nèi)6小時(shí)，使反應(yīng)完成。根據(jù)已知的方法實(shí)施還原胺化和脫保護(hù)使用的操作條件，例如，如[C.Burtea等人，2003所報(bào)道的。但是，重要的是，在螯合配體和分子剩余部分之間形成的是氨基鍵(-NH-)而不是酰胺鍵。一旦考慮延長(zhǎng)糖鏈(參見(jiàn)方案2和3)，其可以方便地酶促地進(jìn)行，以保持由此制備的最終化合物的預(yù)期的生物活性(即與凝集素的相互作用)。關(guān)于在這個(gè)酶促反應(yīng)中采用的操作條件的一般文獻(xiàn)，參見(jiàn)參考文獻(xiàn)[C,J.Hamilton,2004。關(guān)于方案3，其提供化學(xué)上或酶促地在C-6[參見(jiàn)本發(fā)明所述方法的式(IV)化合物，其中&和R2也可以表示那些相同的官能團(tuán)插入醛基或羧基。上述反應(yīng)可以才艮據(jù)已知的方法實(shí)施，所述方法包括，例如，通過(guò)適合的酶(例如半乳糖氧化酶)進(jìn)行相應(yīng)的羥甲基的酶促氧化。關(guān)于一般參考文獻(xiàn)，參見(jiàn)[G.Avigad等人，1985-ProtocolloAmplexRed?？商娲?，該相同的選擇性氧化可以在化學(xué)上通過(guò)操作實(shí)現(xiàn)，例如，如[M.F.Semmelhack等人，1984或US6831173所報(bào)道的?；谏衔乃?，本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚的是，本發(fā)明化合物都可以根據(jù)所述方法的幾個(gè)變體制備，其基本上包括式(IV)的化合物與式(V)的化合物之間的反應(yīng)，意欲將其全部包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本方法的原料和任何反應(yīng)物是已知的或可以根據(jù)已知方法容易制備。更具體地說(shuō)，式(IV)糖或寡糖是商業(yè)可得的或可以如上文報(bào)道的從那些商業(yè)可得的那些制備。同樣地，式(v)的螫合劑是已知的或可以根據(jù)已知的方法容易制備。具體地說(shuō)，我們提及那些具有需要的末端氨基的藥劑(例如，DTPA-Lys或AAZTA-Lys)并且，也提及那些已知的可以適當(dāng)?shù)匦揎椧詳y帶所述氨基末端基團(tuán)的藥劑。關(guān)于它們和它們的制備，特別是關(guān)于DTPA-Lys和AAZTA-Lys的一般參考文獻(xiàn)參見(jiàn)，例如Anelli等人，BioconjugateChem.1999，10，137-140;以及WO2006/002873。如前所述，腫瘤是其中可以涉及凝集素變化的病理狀況。因?yàn)楸景l(fā)明化合物能夠選擇性地結(jié)合凝集素并且靶向凝集素，它們可以有優(yōu)勢(shì)地用于例如對(duì)實(shí)體瘤或轉(zhuǎn)移的組織和器官選擇性地定位診斷上或放射治療上有效的部分。因此可以發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物對(duì)于診斷、預(yù)防和治療所有與凝集素的改變的表達(dá)相關(guān)的病理學(xué)狀況的應(yīng)用具有優(yōu)勢(shì)。此外，它們可以有優(yōu)勢(shì)地用于隨訪和監(jiān)測(cè)腫瘤學(xué)治療功效和腫瘤治療結(jié)果。因此，根據(jù)另外的實(shí)施方案，本發(fā)明提供式(I)化合物，其用作診斷劑或放射治療劑。附加地，也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是式(I)化合物在制備選擇性與凝集素結(jié)合的診斷劑或放射治療劑中的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含作為活性成分的至少一種式(I)化合物，包括其藥用可接受的鹽，以及一種或多種藥用可接受的載體或賦形劑。關(guān)于本發(fā)明化合物的組合物，它們都可以根據(jù)為期望的給藥途徑而采用的常規(guī)方法制備。根據(jù)另一個(gè)目的，本發(fā)明也涉及通過(guò)使用MRI使人或動(dòng)物體器官或組織成像的方法，該方法包括將藥物組合物施用給所述人或動(dòng)物體，所述組合物包括本發(fā)明的順磁金屬離子復(fù)合物，或其藥用可接受的鹽。本發(fā)明的進(jìn)一步目的包括式(I)化合物與放射性核素的螯合復(fù)合物或其生理學(xué)上可配伍的鹽。為用作診斷成像劑(例如閃爍顯影)，式(I)化合物與診斷性放射性核素復(fù)合。為用于放射治療，式(I)化合物與治療性放射性核素復(fù)合。這類螯合的復(fù)合物優(yōu)選包括一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)?shù)陌邢虿糠郑⑶乙虼四軌蚨ㄎ挥谀康慕M織。在另一個(gè)其它方面，本發(fā)明提供使實(shí)體瘤或腫瘤細(xì)胞成像的方法，該方法包括將本發(fā)明的診斷試劑給予研究中的哺乳動(dòng)物。此外，本發(fā)明提供治療實(shí)體瘤的方法，其包括將放射治療上有效量的本發(fā)明放射治療劑施用給有其需要的哺乳動(dòng)物。作為一個(gè)實(shí)例，當(dāng)本發(fā)明化合物用治療性放射性核素適當(dāng)標(biāo)記時(shí)，它們可以用作放射藥物，其將用作疾病(例如癌癥)治療中的一線治療，或可替代地，用在組合治療中，其中本發(fā)明放射治療劑可以與輔助的化療聯(lián)合使用?；谏衔乃觯梢匀菀椎叵氲?，本發(fā)明化合物可以具有廣泛的應(yīng)用，因?yàn)樗鼈兛梢杂糜诳诜徒?jīng)腸給藥以及用于血管內(nèi)、鞘內(nèi)、腹膜內(nèi)、淋巴內(nèi)和腔內(nèi)給藥。對(duì)于腸胃外給藥，它們可以優(yōu)選配制成無(wú)菌水溶液或懸浮液，其pH可以在約6.0至約8.5之間變化。這些制劑可以直接使用，或可以凍干，并以該凍干形式供給，其在使用前重構(gòu)。本發(fā)明化合物可以任選與適合的大分子化學(xué)綴合或混入適合的載體。例如，它們也可以被包嚢入脂質(zhì)體或甚至構(gòu)成脂質(zhì)體自身，并因此可以用作單層或多層嚢泡。為了更好地說(shuō)明本發(fā)明，不對(duì)其施加任何限制，給出下列實(shí)施例。試驗(yàn)部分實(shí)施例1化合物(I)的合成和純化，其中R是羥基，R^和R2都是羥曱基，并且R3是DTPA-Lys部分，其具有下式(銨作為平衡離子)在乳糖和完全保護(hù)的DTPA-Lys之間的還原胺化(參見(jiàn)方案1)將0.5mmol的乳糖溶解于0.5mL的水中，并加入含有溶解于曱醇(6.266mL)中的叔丁基化的DTPA-Lys(1.34mmol)、0.733mL的冰醋酸和70mg的氰基硼氬化鈉的混合物。將產(chǎn)生的溶液在55。C保持在螺旋蓋小瓶?jī)?nèi)5小時(shí)。通過(guò)HPLC使用正相氨基柱，實(shí)現(xiàn)對(duì)粗制的反應(yīng)混合物的純化。用等度乙腈/水(90/10)洗脫出純產(chǎn)物。將系統(tǒng)與級(jí)分收集器連接，以允許自動(dòng)化，并且通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)使純級(jí)分干燥(0.272g，50.8%收率)。1H匪R(600MHz;CD3OD):8=4.51(1H;H國(guó)l)，4.19(1H;H-6，a)，3.9(1H;H誦6，b)，3.88(7H;H-4，H國(guó)5，H陽(yáng)6a，H-6b，H-3，，H畫4，，H畫5，)，3.67(1H;H-3)，3.55(2H;H-2，H-2，)，3.45(4x2H;NC^T2C(0)0),3.35(2H;H醫(yī)4，，NHCH2CH2CH2CH2a/C(0)0)，3.31(3H;H-l，a，H-l，b，NHC772CH2CH2)，2.8(8H;2xNOT2CH2N，2xNCH2Ci72N)，1.78(2H;NHCH2CH2CH2072CHC(0)0),1.5(2H;NHCH2C^2CH2CH2CHC(0)0)，1.52(47H;45xW"，NHCH2CH2C^2CH2CHC(0)0)。(Gal-單元H-1-H畫6b;Glc-ol-單元:H-l，H-6，b)。脫保護(hù)將0.254mmol的來(lái)自之前步驟的完全保護(hù)的化合物重新懸浮于0.836mL的二氯甲烷中。在0。C,將4.7mL的三氟乙酸(TFA)加入懸浮液，并在攪拌下，在室溫，將溶液保持48小時(shí)。然后在減壓下移除溶劑，并且用甲苯洗產(chǎn)物(5x5mL)，得到粘稠的淺黃色泡沫，將其重新懸浮于milli-Q水中，裝栽于Superdex柱上，用水洗脫。收集并濃縮純級(jí)分，得到未標(biāo)記形式的標(biāo)題化合物(51.3mg，25.6%收率)。釓復(fù)合緩慢加入0,05M的氯化釓水溶液(配體/GdCl3摩爾比為1:1)，同時(shí)通過(guò)加入0.1N的NH4OH溶液保持pH在6和7之間。在2小時(shí)之后，將溶液濃縮并裝載于Superdex柱上。通過(guò)二曱酚橙(XylenolOrange)進(jìn)行比色檢驗(yàn)，對(duì)用水洗脫的相關(guān)級(jí)分進(jìn)行游離釓的測(cè)定。將那些對(duì)檢驗(yàn)呈陰性的級(jí)分凍干，得到61%的收率。標(biāo)題化合物(I)的遲豫性值報(bào)道于表1中<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>實(shí)施例2化合物(I)的合成和純化，其中R是羥基，Ri和R2都是羥甲基，并且R3是DTPA-Lys部分，其具有下式(銨作為平衡離子)DTPA-Lys的脫保護(hù)在0。C,將1.34mmol的叔丁基化的DTPA-Lys溶解于10mLTFA，并在攪拌下，在室溫，將溶液保持48小時(shí)。將產(chǎn)物與曱苯(5x10mL)共蒸餾。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)使產(chǎn)物干燥，然后將產(chǎn)物溶解于milli-Q水中并裝栽于Superdex柱上，用水洗脫。收集并濃縮純級(jí)分(343.36mg,55.22%收率)。在乳糖和完全脫保護(hù)的DTPA-Lys之間的還原胺化(參見(jiàn)方案1)將0.274mmol乳糖溶解于1mL的水中并加入含有溶解于曱醇(3mL)的脫保護(hù)的DTPA-Lys(0.74mmol)、0.350mL的水醋酸和70mg的氰基硼氫化鈉的混合物。在55。C，將產(chǎn)生的溶液保持在螺旋蓋小瓶?jī)?nèi)過(guò)夜。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)使混合物干燥，然后將其溶解于5mL的水中。將產(chǎn)生的溶液裝載于Superdex柱上，并且用milli-Q水洗脫產(chǎn)物。收集并濃縮純級(jí)分(47mg，22%收率)。釓復(fù)合緩慢加入0.05M的氯化禮(配體/GdCl3摩爾比為1:l)水溶液，同時(shí)通過(guò)加入0.1N的NH4OH溶液保持pH在6和7之間。在2小時(shí)之后，將溶液濃縮并裝載于Superdex柱上。通過(guò)二甲酚橙進(jìn)行比色檢驗(yàn)，對(duì)用水洗脫的相關(guān)的級(jí)分進(jìn)行游離釓的測(cè)定。將那些對(duì)檢驗(yàn)呈陰性的級(jí)分凍干，得到61%的收率。4-ooc，cooCOOH:—H37實(shí)施例3化合物(I)的合成和純化，其中R是羥基，R,和R2都是羥甲基,并且R3是AAZTA-Lys部分，其具有下式(銨作為平衡離子)cooCOOHOHAAZTA-Lys的脫保護(hù)在0。C，將0.3mmol的4又丁基化的AAZTA溶解于1.54mL的TFA，并且在攪拌下，在室溫保持48小時(shí)。通過(guò)HPLC，使用苯基柱(10nm、10x250mm)，用曱醇/乙酸銨(5mM，pH4.5)洗脫，實(shí)現(xiàn)對(duì)粗制的反應(yīng)混合物的純化(表2)。表2:HPLC方法時(shí)間(分)03.07.012.020.025.026.0%A97974010109797%B3360909033其中A:CH3COONH4/CH3COOH,pH4.5，5mMB:CH3OH收集純級(jí)分并凍干兩次，以便移除乙酸鹽(93.5mg,72%收率),在乳糖和完全脫保護(hù)的賴氨酸(lysino)AAZTA之間的還原胺化將0.055mmol的乳糖溶解于0.189mL的水，并加入含有溶解于G.38甲醇(1.67mL)的脫保護(hù)的DTPA-Lys(0.15mmol)、0.066mL的冰醋酸和70mg的氰基硼氫化鈉的混合物。在55。C，將產(chǎn)生的溶液保持在螺旋蓋小瓶?jī)?nèi)過(guò)夜。使反應(yīng)混合物干燥，并溶解在最小體積的甲醇/水溶液(i/io)中。通過(guò)0.2n過(guò)濾器過(guò)濾溶液。通過(guò)將溶液裝栽于Superdex柱上，并用水洗脫產(chǎn)物，實(shí)現(xiàn)純化。釓復(fù)合緩慢加入0.05M的氯化釓水溶液(配體/GdCl3摩爾比為1:1)，同時(shí)通過(guò)加入0.1N的NH4OH溶液保持pH在6和7之間。在2小時(shí)之后，將溶液濃縮并裝載于Superdex柱上。通過(guò)二甲酚橙進(jìn)行比色檢驗(yàn)，對(duì)用水洗脫的相關(guān)的級(jí)分進(jìn)行游離釓的測(cè)定。將那些對(duì)檢驗(yàn)呈陰性的級(jí)分凍干，得到60%的收率。通過(guò)以與實(shí)施例1至3中任何一個(gè)類似的方法處理，并通過(guò)選擇任何適當(dāng)?shù)奶遣糠趾万蟿梢灾苽湎铝谢衔?9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>參考文獻(xiàn)S,.Aimc，C.C油dla，S.Colomb咖，S,GenmattiCrkh,E.Gia加lio,F.M.aggkmi,InsightsintotheuseofparamagneticGd(Ul)complexesinMR-molecuiarimaginginvestigaliotis,./f)wmu//^,vrt/"wc'e/wwg/'/jg,16(2002)394-406S.Aime,M.Fasano,E.TerrenaLa加hanide(ni)chelatesforNMRbiomedicalapplicationsOw".Vev.，27(1998)，J9-29(1998)丄RAndr《C.F.G.CGeraldes,丄A.Martins,A.E.Mcrbach，M.f.M.Prata,A.C.Samcxs，J.J.P.DeLima,E.T6th，Lanthanide(III)complexesofDOTA-glycoconjugates:apotential:newclasso:flectin-media.tedmedicalimagingage他，Cfe訓(xùn).￡wr.10(2004)5804-5816P.L.AnciH,M,Brocchetta.,P.Morosini，D,Palano，G,Cairca，L.Falcone,P.Pasta,D.Sartore.ConjugatesofGd(ni)complexestodi-aadtri-hydroxy'sub沐i'tutedchotonoicacids:Regiosetectiveoxidationwith,hydro.xysteroiddehydrogenases,S!V;cai/afy,:w',、'《股/況ofr^汰^/drM似ri(w,20(1)(2.002>1024-2422S.Asayama，K..Mi咖hi:ma，S.Nagaoka，R.Ka.wakami，Designofmetall.oporphyrin-carbohydrateconjugatesfornewsuperoxidedisrnutasesmimiccellularrecognitk)!i,5/ocop/wga化CAw打，15(2tMJ4)，丄360-1363G.Avigad.Oxidationratesofsomedesialyl.atedglycoproteinsbygalactoseoxkiase,d,油、鄉(xiāng)q/'Wo由/'"',，微？vol.239，no2,pp,531-537(1985)P,Baia,J.P,Andr6,C.F,G.C,GeraWes，J.A,MarHns，A,Elvfcrbach,E.T6th，La幽nide(El)chelatesofDTPABis(amide)Glycoconjttgates:potentialimagingagentstargetedattheasyaloglycoproteinreceptor*￡wr.J./w^g.(2005)2110-2119P.O.Berberat,H,Friess，L.Wang,Z.Zhu,T.:Bley,L.Frigeri,A.Zim,rm纖i,肌dM,W,BUchlert/,報(bào)stot'Ae附，0似c'fe亂，49(2柳1)539-549C.Burtea,S.Laurent,丄MColet'，.L.Vatidei"Elst，R.N.:Mul，er,Developmentofnewglucosi.l.atedderivativesofgadoliniumdiethyknetriaminepeiitaceticaddformagneticresonanceangiography,/wvevf扭"/verad/o/c響，38(2(M>3)，320-333B,G.Davis,Synthesisofglycoproteins,C/^附，Zev.,102(2002),579-601CJ.Elad-Sfadia，R.Hakki,Balan，E,andY.Kloog，S/oe/ew.丑/鄰A;^.^<&Gwm"325，(20M)1393-，41R,S.Hald、vager，R.L.剛l,Theh'gandbindingspecificity肌dli湖ebcali加kmofratah'colarmacrophagelectiiW.編.O柳.，261<柳6)15696-15702CJ:H疆ilt肌Enzymesinpreparativemono-andoligo-sacchari.desynthesis,腺師/pr油c'f/-攀"'"'，(2004),vol.21，n03,p:p,365-385A.Hokama，E.Mizoguchi，K.Sugimoto,Y.Shittio腦ra,Y.Tan.aka，MYoshida，S.T.Rictdijk，Y.P.deJong,S.B.Snapper,C.Terhorst,R.S.BlumbergandA.fvfizogwcW,/附ff"wY》'，20，(2004)681-693M.E,Hufle:jt.E.T.Jordan.,M,A.Gitt，S,H.Barandes,H.Leffle:r，，/.CZre加.，272，22(1997)1429-14303H.Inoh證，Y.Honjo，T,Yoshii，S.Akah抓i，丄Yoshid.a,K,Hattori.，S.Okamoto，T,Sawada，A.Raz，TakeshiKubo，C"脫議，85(1999)2475-2484K.S.Khaidoy祖id.i,V.V.G上insky,L..Sikora,A.B.Glinskii，V,V.Mossine,T.P.Quinn，(3.V.GlinskyandRSriramarao，J.5/f>/,O^m"278,6(2ft03)4127-4134K.Kx)bayaslii，A,Kobayashi,T,Akaike,Culttiritighepatocytesonlactose-carryingpolystyrenelayerviaasialoglycoprotdnreeeptor-mediatcdinteraetioiis./"Afe/A<x/s'￡""棚-,/喂，；Y.C丄ee,:R,T.Lee，Eds.;AcademicPress:SanDiego,CA,1994;Vol.247,p.409-18.S,Langereis，A.D化ksCT，B,P,MdeWaal,M,H,.P.vanGenderen.,Q.deL鵬肌et!T.:M,Hackctig,E,W:Mdjer.SolidphasesynthesisofacyclicNGR-funettonalizedMRIcontrastagentfortarget-specificimagingofangiogencsis￡wop<tfw/twr""/q/"Cfe附/幼7,2O05(〗2),2534-2538,(2005)S,Langereis，Q.G.deLussanet，M.H,P.vanGenderen，W.:H.Backes,T.M.Hackeng,J.M.A.vanEngels.hoven,E.W.Meijer,Towardstafget-specifi.craolecularimagngofangiogenesiswithGd-DTPA-baseddendriticarchi化ctures,/*<>/,Afe/e/'.Serf,20(H(91),56,(2004)T.K,Lindhors*."Essentialsofcarbohydratechemistryandbiochemistry",cd.附/g,-『OZ，(2000>H.Lis,N.S:haron，Lectins:carbohydrate-sp'ecificprotdnsthatmediatecdiu:l汰rrecognitkm,Ow傲Zev.，兆(1998)637-674Z.Lu，D丄.Parker,KX.Goodrich,X.Wang，』.G.Dalle,H.R.Buswdl.Extracellularbiodegradablemacromdeculargado陽(yáng)um(,complexesforMRJ:.Afe/.(2004)51:27-34.P,Ma—rcon，E.Marsich，A.Vcrterc，'P.:Moze".c，C,Campa，！.Donat:i,F.Vhtur,A,Gamini，S.Paoetti,Galectin-lmediatesinteractionsbetweenchondhrocytesandalactose'-modifiedchitosan,Sw附ater/"&，26(2005)4975-84.P,Nangia-Ma.kker，V,Hogan,Y,Honjo,S,Bacc汰rini，L,Tait，R.Bresa!ier，A.Raz,hihibitkmofhu放ancancercdlgrowthamimetastasisinrmdemicebyoralintakeof■modifiedcitruspectin.Jw廠腦/o/"AeW"打'oto/Gwcer/"W加e、vol.94，n24,i854-l秘2(細(xì)2)M.Neidh汰rt，F(xiàn).Zauck—e，R.vonKnoch,A.Jiingd，B.A.Michel,R.E.Gay，S.Gay,爿鵬，//ja/附Z)is'，<S4(2005)419-24D,Platt,A,Raz,"Modwlationofthelungcolonizationofmelanomacdlsbycitruspectin"Jhww"/q/'f/!e.V"ft'o/i"/C""('tTvol.84,n.6,438~442(1992》F.Puglisi,A.M.Minisini，F(xiàn).Barbone,D.intersimone，G.Aprile,C,Puppin，G.Da.mante，，.Paron,G.Tdl，A,Piga,C,D'iLoreto,Ccswcct'ieWe,212,(2004)233-一39R,Rebizak,M,Schaefer，EDeilacherie.PoiymericConjugatesofGd3+-Diethylenetriamiiie拜taaceticAcidandDextran.2.JnfluenceofSpacerArm:LengtliandConjugateMolecularMasson.thePara,gneticPropertiesandSomeBiologicalParameters.腸》:"力《她C&微"勸:v，9(l:)，94-99,(19訴)MF.Semmelhack,C.R.Sch.mid，D.A.Cortes,C.S.Chou.Oxidationofalcoholstoaldehydeswithoxygenandcupricion,mediatedbyiritrosonium.ion,fAeC/!e附/ai/Sta'<^>,vol.10(),ifll,pp.3374-3376,(1984)D.Shahbazi-GahroweLM.Williams,S.Rizvi，B.J.Allen.In.vivostudiesofGd-DTPAmotioctonalantibodyandMolecularM.RI'WithTargetedContrastAgents5.23gd-porphyri:ns:Potentialmagneticfesonanceimagingcontrastagentsformdan.oma、M%w/附"一g14(2):169-74(2Qftl).4權(quán)利要求1.式(I)的化合物及其藥用可接受的鹽其中R相同或不同，并且各自獨(dú)立地是選自羥基(-OH)、乙酸酯基(-OCOCH3)、硫酸酯基(-OSO3H)、磷酸酯基(-OPO3H2)、氨基(-NH2)或乙酰氨基(-NHCOCH3)的基團(tuán)；或R基團(tuán)之一如上文所定義，并且另一個(gè)是直鏈或支鏈糖鏈或寡糖鏈；R’相同或不同，并且各自獨(dú)立地是選自羥基(-OH)、乙酸酯基(-OCOCH3)、硫酸酯基(-OSO3H)、磷酸酯基(-OPO3H2)、氨基(-NH2)或乙酰氨基(-NHCOCH3)的基團(tuán)；R1和R2相同或不同，并且各自獨(dú)立地是羥甲基(-CH2OH)、任選用直鏈或支鏈C1-C4烷基鏈酯化的羧基(-COOH、-COOAlk)、式(II)的基團(tuán)-CH2-O-CH2-CH(OH)-CH2R3(II)或基團(tuán)-CH2R3；R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是在診斷上或放射治療上有效的螯合部分，其用順磁金屬離子或放射性核素標(biāo)記，具有用于其與分子剩余部分連接(-NH-)的末端氨基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中兩個(gè)R基團(tuán)各自獨(dú)立地選自羥基(-OH)、乙酸酯基(-OCOCH3)、硫酸酯基(-OS03H)、磷酸酯基(-OP03H2)、氨基(-NH2)或乙酰氨基(-NHCOCH3)。3.根據(jù)權(quán)利要求2的式(I)化合物，其中兩個(gè)R基團(tuán)都是羥基(-OH)。4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R基團(tuán)之一選自羥基(國(guó)OH)、乙酸酯基(-OCOCH3)、硫酸酯基(-OS03H)、磷酸酯基(-OP03H2)、氨基(-NH2)或乙酰氨基(-NHCOCH3)，并且另一個(gè)R基團(tuán)是選自乳糖醇、乳糖胺、麥芽糖醇、麥芽糖胺或修飾的柑桔果膠的直鏈或支鏈糖鏈或寡糖鏈。5.根據(jù)權(quán)利要求4的式(I)化合物，其中R基團(tuán)之一是羥基(-OH)，并且另一個(gè)R基團(tuán)具有下列式(III)中的任何一個(gè)其中R，如權(quán)利要求1中所定義，并且n是從l至7的整數(shù)。6.根據(jù)權(quán)利要求5的式(I)化合物，其中R，是羥基(-OH),并且n是從1至3的整數(shù)。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R，和R2都是羥甲基或任選酯化的羧基。8.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中&或R2之一是羥甲基或任選酯化的羧基，并且&和R2中的剩余一個(gè)是基團(tuán)-CH2_0-CH2—CH(OH)-CH2R3(11)或一<:112113，其中R3如權(quán)利要求1中所定義。9.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中&和R2各自獨(dú)立地選自-CH2-0-CH2-CH(OH)-CH2R3(II)或-CH2R3，其中113如權(quán)利要求1中所定義。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R3是在診斷上或放射治療上有效的螯合部分，其用順磁金屬離子或放射性核素適當(dāng)標(biāo)記，具有用于其與分子剩余部分連接(-NH-)的末端氨基，其選自(DTPA)、苯并-DTPA、二苯并-DTPA、苯基-DTPA、二苯基-DTPA、卡基-DTPA、二節(jié)基誦DTPA、(DTPA-BMA)、(EOB-DTPA)、(BOPTA)、(DTPA-BMA)、(DTPA-GLU)、(DTPA-Lys)、(EDTA)、(D03A)、(DOTA)、(HPD03A)、(AAZTA)、(MCTA)、(DOTMA)、(DPDP)、(EDTP)、1，4，7，10-四氮雜環(huán)十四烷-1，4，7，10-四曱基膦酸、1，4，7，10-四氮雜環(huán)十四烷-l，4，7，10-四[亞甲基-(甲基次膦)l酸、三吡啶、HYNIC、TETA、(BAT)、(MAG3)、MAMA、DADS、CODADS和它們的衍生物。11.根據(jù)權(quán)利要求10的式(I)化合物，其中R3是在診斷上有效的螯合部分，其選自HOOC、^COOH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>12.根據(jù)權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R3是在診斷上有效的螯合部分，其用選自Fe(2+)、Fe(3+)、Cu(2+)、Ni(2+)、Rh(2+)、Co(2+)、Cr(3+)、Gd(3+)、Eu(3+)、Dy(3+)、Tb(3+)、Pm(3+)、Nd(3+)、Tm(3+)、Ce(3+)、Y(3+)、Ho(3+)、Er(3+)、La(3+)、Yb(3+)、Mn(3+)或Mn(2+)的順磁金屬離子標(biāo)記。13.根據(jù)權(quán)利要求12的式(I)化合物，其中R3是用Gd(3+)標(biāo)記的在診斷上有效的螯合部分。14.根據(jù)權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R3是在診斷上有效的螯合部分，其用選自64Cu、67Ga、68Ga、99mTc和lllln的放射性核素標(biāo)記。15.根據(jù)權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R3是在放射治療上有效的螯合部分，其用選自64Cu、90Y、105Rh、lllln、117mSn、149Pm、153Sm、161Tb、166Dy、166Ho、175Yb、177Lu、186/188Re、199Au和159Gd的》文射性核素標(biāo)記。16.式(I)的化合物，其選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其用權(quán)利要求12中定義的順磁金屬離子標(biāo)記。17.根據(jù)權(quán)利要求16的式(I)化合物，其用Gd(3+)標(biāo)記。18.用于制備權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物的方法，該方法包括:a)在還原條件下，在適合的溶劑中和存在酸化劑的情況下，使式(IV)的糖或寡糖<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R、R，、R和R2如權(quán)利要求1中所定義，或I^和R2另外各自獨(dú)立地表示醛基(-CHO);與式(V)的化合物反應(yīng)R3-H(V)其中R3是如權(quán)利要求1中所定義的未標(biāo)記形式的螯合部分，以便得到式(r)的化合物其中R、R，、&和R2具有上文報(bào)道的含義，并且R3是上述螯合單元；并且b)用順磁金屬離子或放射性核素標(biāo)記產(chǎn)生的式(I，)化合物，以便得到式(I)的化合物，并且，任選地，將其轉(zhuǎn)化為其藥用可接受的鹽。19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中步驟(a)在有還原劑的存在下進(jìn)行，該還原劑選自氰基硼氫化鈉、四硼酸鈉、氫化鋁鋰、三乙酰氧基硼氫化鈉和a-曱基吡咬-硼烷。20.式(I，)的化合物，其中R、R，、1^和R2如權(quán)利要求1中所定義，并且R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是用于用順磁金屬離子或放射性核素標(biāo)記的螯合部分，其具有用于其與分子剩余部分連接(-NH-)的末端氨基。21.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其用作診斷劑或放射治療劑。22.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物在制備與凝集素選擇性結(jié)合的診斷劑或放射治療劑中的用途。23.藥物組合物，其包含作為活性成分的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，包括其藥用可接受的鹽，以及一種或多種藥用可接受的載體或賦形劑。24.使人或動(dòng)物體器官或組織成像的方法，其包括對(duì)該人或動(dòng)物體施用根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或其鹽，或其藥物組合物，其中R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是在診斷上有效的用順磁金屬離子或放射性核素標(biāo)記的螯合部分。25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其用于使實(shí)體瘤或腫瘤細(xì)胞成像。26.用于治療實(shí)體瘤的方法，其包括將根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或其鹽，或其藥物組合物施用給有其需要的哺乳動(dòng)物，其中R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是在治療上有效的用放射治療性放射性核素標(biāo)記的螯合部分。全文摘要本發(fā)明涉及在診斷上或放射治療上有用的化合物、所述化合物的制備方法及其藥物組合物，所述化合物能夠選擇性地結(jié)合凝集素，并且具有式(I)其中R、R’、R₁、R₂和R₃如說(shuō)明書中所定義。文檔編號(hào)C07H23/00GK101641366SQ200880006131公開日2010年2月3日申請(qǐng)日期2008年2月20日優(yōu)先權(quán)日2007年2月27日發(fā)明者A·弗拉米尼,C·坎帕,F·尤格瑞,S·鮑利迪申請(qǐng)人:伯拉考成像股份公司