肝臟預(yù)飽和及其后造影劑的施用
【專利說明】肝臟預(yù)飽和及其后造影劑的施用
[0001] 本發(fā)明涉及一種水性制劑在診斷檢測中的用途以及一種施用方法，所述水性制劑 在施用氟化造影劑或包含氟化造影劑的組合物之前施用。本發(fā)明還涉及使用所述水性制劑 利用MR成像對炎癥病理狀況進行診斷檢測的用途。此外，本發(fā)明還涉及試劑盒，以及適用于 診斷檢測的診斷試劑盒。
[0002] 炎癥性疾病是目前世界上導(dǎo)致發(fā)病和死亡的最重要原因。雖然主要由病原體引起 的急性炎癥性疾病有有效的診斷和治療方法，多數(shù)情況下，對慢性炎癥性疾病的診斷卻是 困難的，其治療方法也限于針對癥狀的措施。非侵入性的成像方法，如超聲心動圖、計算機 斷層掃描和核磁共振光譜分析，提供了詳細的解剖學(xué)信息，因此成為評估器官功能的有價 值的工具。然而，到目前為止，剛剛提到的任何一種方法都不能以高空間分辨率明確地檢測 炎癥過程。
[0003] EP 0670159 A1公開了一種水性乳狀油劑，其包含一種化合物，所述化合物具有高 度氟化的烷基，該烷基繼而與烷烴鏈或氫原子相連。
[0004] W0 97/33563公開了氟碳化合物在診斷和治療關(guān)節(jié)疾病中的用途。氟碳化合物，其 可以是液態(tài)、凝膠狀或乳狀，提供關(guān)節(jié)的潤滑性和緩沖，其在例如骨關(guān)節(jié)炎的治療中是有效 的。此外，氟碳化合物還可用于提供高分辨率的關(guān)節(jié)圖像。
[0005] US 2009/0280055 A1公開了一種氟碳化合物如全氟溴辛烷、全氟辛烷、全氟萘烷 或全氟-15-冠-5-醚，利用成像方法進行的診斷目的的應(yīng)用。
[0006] W0 2008/153928 A2介紹了一種方法和組合物，通過在F⑶之前幾個小時口服脂肪 營養(yǎng)物，減少FDG-PET/CT掃描中的放射性藥物H)G(-種葡萄糖類似物)被棕色脂肪組織和 心肌層的吸收。FGD以水性溶液形式存在。
[0007] DE 10 2007 015 598公開了氟化合物如全氟溴辛烷、全氟萘烷、全氟-15-冠-5-醚 在成像過程中的用途，其中所述氟化合物連接到載體上。
[0008] 到目前為止，大多數(shù)在用的診斷劑，如用于通過MRI技術(shù)可視化的釓絡(luò)合物，會引 起嚴重的副作用，這些副作用可能會導(dǎo)致嚴重的器官損傷，特別是肝臟損傷。本領(lǐng)域技術(shù)人 員已知為診斷性成像而使用釓絡(luò)合物導(dǎo)致肝腫瘤發(fā)展的案例。
[0009] 現(xiàn)有技術(shù)中的其他診斷劑也存在缺點，即它們是放射性標(biāo)記的，因此不適于常規(guī) 診斷。另外，除了相當(dāng)昂貴，這些診斷劑的處理和準備也是相當(dāng)麻煩的，因為使用所述診斷 劑時必須遵循嚴格的制約和限制。此外，上述診斷劑的使用僅限于擁有PET設(shè)備的專門診 所。除了上述缺點，在應(yīng)用于PET/CT掃描時，部分利用放射性標(biāo)記的診斷劑也顯示出欠佳的 對比度。這一點，對于糖類似物如 18F-2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖(H)G)來說尤其如此，18F-2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖(FDG)被設(shè)計為在與健康組織相比病理特征為代謝活動率增加的組織 中積聚。然而，某些類型的細胞，如褐色脂肪組織和心肌層，即使在健康狀態(tài)已經(jīng)顯示出高 代謝活動。因此，被生物體識別為糖源的FDG，將主要積累在上述活動增加的區(qū)域，其后果是 不能區(qū)分健康和炎癥組織。為了避免自然積累，直接影響患者的脂肪代謝是必要的。這可以 通過在施用放射性標(biāo)記的糖之前先在腸內(nèi)施用脂肪營養(yǎng)物來實現(xiàn)。由于影響了兩個不同的 代謝途徑，即營養(yǎng)的脂肪代謝和診斷劑的糖代謝，必須仔細調(diào)整和控制處方、給藥和劑量， 使得診斷過程高度復(fù)雜和昂貴，也給病人帶來過度的負擔(dān)。
[0010] 雖然很多氟化造影劑可以用于經(jīng)由磁共振成像的診斷檢測，對于那些未發(fā)現(xiàn)會引 起上述嚴重副作用的氟化造影劑而言，現(xiàn)有技術(shù)中已知的這些造影劑也存在若干缺點，其 中之一是必須施用相當(dāng)高劑量的造影劑或造影增強劑以達到令人滿意炎癥組織成像。
[0011] 本發(fā)明的一個目的是提供一種診斷劑，當(dāng)其用于診斷檢測例如用于經(jīng)由磁共振成 像(MRI)的診斷檢測時，雖然只施用低劑量，但能提供高對比度的圖像。
[0012] 本發(fā)明另一個目的是提供一種比目前使用的診斷劑的副作用更少的診斷劑。
[0013]本發(fā)明的第一種實施方式是含有可吞卩策化1^8〇〇71：0831316)組分的水性制劑(？）， 用于診斷檢測，其中，在施用氟化造影劑或包含氟化造影劑的組合物之前，非經(jīng)腸單獨施用 所述水性制劑(F)，較佳地，施用于人或動物體。
[0014] 不被理論所限的，據(jù)信本申請所述的造影劑主要被與免疫系統(tǒng)相關(guān)的細胞吞噬， 如單核細胞和巨噬細胞。然而，非常意外地發(fā)現(xiàn)，由于被同是免疫系統(tǒng)一部分的枯否 (Kupffer)細胞吞噬，造影劑也在肝臟和脾臟中積聚。然而，枯否細胞將造影劑從血流中撤 出導(dǎo)致診斷性成像的對比度差，因為只有少量造影劑在炎癥組織中積聚。非常意外地發(fā)現(xiàn)， 通過在施用造影劑之前，施用一種水包油型乳劑來飽和肝臟和脾臟，可以最小化這種撤出。 這進而使更多的造影劑積聚在炎癥組織中，提高診斷性成像的對比度和質(zhì)量。
[0015] 進一步地，與現(xiàn)有技術(shù)中所述的造影劑和制劑如roG或其他氟化葡萄糖衍生物相 比，本發(fā)明所述的氟化造影劑一般不會被生物體代謝，從而避免了可能的有害分解產(chǎn)物。
[0016] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述的水性制劑(F)指液體制劑，如乳劑或懸浮劑的形式。所述的 水性制劑(F)在20°C時為液體。所述水性制劑(F)是藥學(xué)上可接受的。進一步優(yōu)選地，所述的 水性制劑(F)通過靜脈注射施用，較佳地施用于哺乳動物，特別是人。
[0017]優(yōu)選地，本發(fā)明所述的水性制劑(F)的可吞噬組分是指可以被巨噬細胞吞噬的組 分。一般來說，所述的水性制劑(F)基本不含造影劑，特別是可以被MR技術(shù)檢測的造影劑，尤 其是氟化造影劑。本發(fā)明的基本不含造影劑的含義是指造影劑（一種或多種）的總量小于 5wt.-%，較佳地小于1 .Owt.-%，更佳地小于0. lwt.-%或小于O.Olwt.-%或小于 0.001 wt. - %，尤其優(yōu)選Owt. - %，按水性制劑(F)的總重量計。
[0018] 在本發(fā)明的另一方面，氟化造影劑與無氟造影劑，尤其是可能存在于水性制劑(F) 中的無氟造影劑的重量比大于〇. 1，較佳地大于1，更佳地大于5，進一步優(yōu)選地大于10，進一 步優(yōu)選地大于100或大于1 〇〇〇，尤其是大于1 〇〇〇〇或大于1 〇〇〇〇〇〇。
[0019] 本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，炎癥過程尤其是心血管系統(tǒng)炎癥過程的可視化是相當(dāng)困難 的。絕大多數(shù)用于診斷檢測炎癥過程的造影劑或造影劑組合物，被設(shè)計為積聚在以高濃度 的巨噬細胞為特征的炎癥區(qū)域。由于肝臟中自然增高的巨噬細胞濃度(這與其作為解毒器 官的功能有關(guān)），大部分施用的造影劑積累在肝臟中。由于肝臟非?？拷难芟到y(tǒng)，心臟 或其內(nèi)部的炎癥過程的可視化和檢測常常是模糊不清的，分別是因為信號干擾和低對比 度。
[0020] 出乎意料地發(fā)現(xiàn)，在施用造影劑或造影劑組合物之前先使肝臟飽和，可以增強心 血管系統(tǒng)的炎癥過程成像的對比度。
[0021] 因此，首先施用的水性制劑(F)是一種含有可吞噬組分的水性制劑。所述的可吞噬 組分在某種程度上使肝臟飽和，使得在肝臟中檢測到的隨后施用的氟化造影劑的量顯著降 低。本發(fā)明的水性制劑(F)的可吞噬組分是可以被肝臟巨噬細胞吞噬的組分。所述的可吞噬 組分非經(jīng)腸施用。優(yōu)選的可吞噬組分為藥學(xué)上可注射的。
[0022] 所述的含有可吞噬組分的水性制劑(F)通常是可分散體系，優(yōu)選膠體體系，特別是 乳劑或懸浮劑。
[0023] 較佳地，本發(fā)明的可吞噬組分可以選自無氟造影劑如硫酸鋇或氧化鐵，以及其他 組分如葡聚糖微粒、聚合物微?；蛉槟z微粒。在特別優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的可吞噬組 分尤其可以被枯否細胞吞噬。此外，所述的可吞噬組分也可以選自含油/由油組成的液滴， 特別是植物油或魚油。
[0024] 在優(yōu)選的實施方式中，所述的含有可吞噬組分的水性制劑(F)為水性乳劑(A)，較 佳地為水包油型乳劑(A)。
[0025] 因此，本發(fā)明的一種優(yōu)選的實施方式是，含有可吞噬組分的水性制劑(F)用于診斷 檢測，其中在第一步驟中施用的水性制劑(F)是水包油型乳劑(A)，在隨后的步驟中施用氟 化造影劑或包含氟化造影劑的組合物。
[0026] 在下文中更詳細地介紹了水性乳劑(A)。
[0027] I)乳劑(A)
[0028] 推定乳劑(A)中的油由肝臟吸收并阻斷其中的巨噬細胞。因此，肝臟和脾臟中可積 聚的造影劑減少。因此，血流中的造影劑濃度增加，炎癥過程和/或炎癥組織產(chǎn)生的巨噬細 胞可獲得更多的造影劑，這繼而增強了診斷檢測的對比度。
[0029] 本發(fā)明所述的用于乳劑(A)中的油應(yīng)該是生物相容的，并且對施用的患者顯示出 低健康風(fēng)險。在特別優(yōu)選的實施方式中所述的油是藥學(xué)上可接受的。
[0030] 因此，本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中水性乳劑(A)包括甘油三酯。在本發(fā)明的另一個方 面，乳劑(A)包括植物油和/或海生動物油。
[0031] 〃植物油"是指來源于植物種子或堅果的油。典型的植物油是"長鏈甘油三酯〃 (LCTs)，其是當(dāng)三個脂肪酸(通常長度為14-22碳，含有不同數(shù)量和位置的不飽和鍵，這取決 于油的來源)與甘油的三個羥基形成酯鍵時形成的。在典型的實施方式中，為確保乳劑(A) 的安全與穩(wěn)定，可以使用高度純化等級(也稱為"超級精制"）的植物油。在優(yōu)選的實施方式 中，可以使用氫化植物油，其是通過植物油的有控制的氫化而生產(chǎn)的。
[0032]乳劑(A)中所述的油最好是選擇具有優(yōu)異的藥代動力學(xué)特性的，并仔細衡量其可 能存在的健康風(fēng)險。因此，在本發(fā)明優(yōu)選的實施方式中，所述的水性乳劑(A)包含一種或多 種選自下組的油：杏仁油、巴巴蘇油、黑加侖籽油、琉璃苣油、芥花籽油、蓖麻油、椰油、玉米 油、棉籽油、橄欖油、花生油、棕櫚油、棕櫚仁油、油菜籽油、紅花油、大豆油、葵花籽油、芝麻 油、中鏈甘油三酯(MCT)、長鏈甘油三酯(LCT)和魚油。
[0033] 〃中鏈甘油三酯〃 (MCTs)是一類可以自然派生或合成的甘油三酯油。MCTs是由長度 為6-14碳，優(yōu)選6-12碳，特別是8-10碳的脂肪酸(FA)形成的。所述的MCT可包含辛酸(例如， 約50 %-80 %的量，以MCT的重量計），一種8碳飽和FA(8:0)。所述的MCT可包含癸酸(例如，約 20%-50%的量，以MCT的重量計），一種10碳飽和FA(10:0)。例如，中鏈甘油三酯可以包含至 少90%的辛酸和癸酸甘油三酯，以中鏈甘油三酯的重量計?？捎糜诒竟_內(nèi)容的MCT的類型 可以例如滿足題為〃甘油三酯，中鏈〃(飽和介質(zhì)甘油三酯）（EP 0868,2008)的EP專論0868的 要求。
[0034]除了其生物相容性，水性乳劑(A)應(yīng)該是具有這樣屬性的形式，即允許盡可能對患 者友好的施用。水性乳劑(A)還應(yīng)顯示出允許將油快速遞送至肝臟并被其快速吸收的藥代 動力學(xué)特性。當(dāng)水性乳劑(A)中存在的油的量不超過水的量時，得到了最好的效果。在本發(fā) 明的優(yōu)選實施方式中，所述水性乳劑(A)中包含的油的量在5_40wt. - %之間，較佳地為8-30wt. -%，以水性乳劑(A)的總重量計。
[0035]由于患者已經(jīng)患有嚴重的健康問題，將診斷過程產(chǎn)生的負擔(dān)降至最低是重要的。 因此，優(yōu)選飽和劑，即所述的含有可吞噬組分的水性制劑(F)的吸收盡可能得快。為了使制 劑(F)快速且不分解地到達其目的地，通過血流來運輸含有可吞噬組分的水性制劑(F)是有 利的。
[0036]因此，對于按照本發(fā)明來使用的所述含有可吞噬組分的水性制劑(F)，以靜脈注射 方式施用所述的水性制劑(F)為優(yōu)選的實施方式。
[0037 ] II)氟化造影劑或包含氟化造影劑的組合物
[0038]通過非侵入性技術(shù)進行炎癥過程，尤其是心血管系統(tǒng)炎癥過程的檢測和定位，對 于被感染患者的成功治療處理和治愈是至關(guān)重要的。對患者施用造影劑有助于提供炎癥組 織的詳細圖像。已發(fā)現(xiàn)將造影劑氟化時可以獲得最好的效果。當(dāng)用于如磁共振成像(MRI) 時，氟化造影劑具有增強的生物利用度和目標(biāo)特異性。氟化造影劑由單核細胞/巨噬細胞吸 收，這些細胞從而被特異性標(biāo)記。
[0039]優(yōu)選地，所述的氟化造影劑不被人或動物體的器官代謝。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，所述的氟化造