專利名稱：：取代的4-芳基-1,4-二氫-1,6-萘啶酰胺和其用途的制作方法取代的4-芳基-l,4-二氫-l,6-萘啶酰胺和其用途本申請(qǐng)涉及新的取代的4-芳基-l,4-二氫-l,6-萘啶-3-羧酰胺，其制備方法，其用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，和其用于制備用以治療和/或預(yù)防疾病，特別是心血管病癥的藥物的用途。醛甾酮通過在遠(yuǎn)端腎單位的上皮細(xì)胞中促進(jìn)鈉潴留和鉀分泌而在保持流體和電解質(zhì)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面起到關(guān)鍵作用，因此有助于保持細(xì)胞外體積恒定和由此有助于調(diào)節(jié)血壓。除此之外，醛甾酮在心血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能上顯示出直接效應(yīng)，但是其所基于的機(jī)制尚未得到充分解釋[R.E.Booth,J.P.Johnson,J.D.Stockand,Adv.Physiol.Educ.逃(1),8-20(2002)]。醛甾酮是形成于腎上腺皮質(zhì)中的甾類激素。它的產(chǎn)生極大地取決于腎血流量而被間接地調(diào)節(jié)。腎血流量的任何減少都導(dǎo)致腎中的酶腎素釋放入循環(huán)血液。這進(jìn)而激活血管緊張素II的形成，其一方面對(duì)動(dòng)脈血管具有收縮作用，但是另一方面也刺激腎上腺皮質(zhì)中醛甾酮的形成。由此，腎用作血液循環(huán)中血壓傳感器，和由此間接用作體積傳感器，且經(jīng)腎素-血管緊張素-醛甾酮體系抵消體積的嚴(yán)重?fù)p失，這一方面是通過增加血液壓力(血管緊張素II效果)，和另一方面通過增加腎中鈉和水的再吸收來重新平衡血管系統(tǒng)的填充狀態(tài)(醛甾酮效果)來實(shí)現(xiàn)。該控制系統(tǒng)可能以各種方式發(fā)病地受損。例如，腎血流量的慢性減少(例如，由于心力衰竭和由此引起的靜脈系中血液阻塞)導(dǎo)致慢性地過量的釋放醛甾酮。這進(jìn)而繼之以血容量的膨脹和由此通過增多地供應(yīng)血容量至心臟而增加了心臟的虛弱。肺中血液的阻塞連同呼吸急促和形成肢體浮腫，并且腹水和胸膜腔積液可能由此產(chǎn)生；腎血流量進(jìn)一步下降。另外，過量的醛甾酮效果導(dǎo)致血液和細(xì)胞外液中鐘濃度減少。在以前已經(jīng)以其它方式受損的心肌中，如果存在低于臨界最小值水平的偏差則可能誘發(fā)具有致命結(jié)果的心臟心律不齊。這很可能是患有心力衰竭的患者中經(jīng)常出現(xiàn)的心源性猝死的主要起因之一。另外，也認(rèn)為醛甾酮決定著典型地要在心力衰竭中觀察的許多心肌重塑過程。由此，醛甾酮過多癥是心力衰竭(其可以最初是由各種類型的損傷例如心肌梗死、心肌炎癥或高血壓而謙發(fā))的發(fā)病機(jī)理和預(yù)后的決定性組分。該假設(shè)得到如下事實(shí)的支持在對(duì)患有慢性心力衰竭和后急性心肌梗塞的患者群進(jìn)行的通過使用醛甾酮拮抗劑的廣泛臨床研究中，整體死亡率顯著減少。[B.Pitt，F(xiàn).Zannad,W.J.Remme等，N.Engl.J.Med.ML709-717(1999);B.Pitt,W.Remme,F.Zannad等，N.Engl.J.Med1309-1321(2003)]。尤其有可能通過減少心源性猝死發(fā)生率來實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。根據(jù)最近的研究，也發(fā)現(xiàn)顯著部分的患原發(fā)性高血壓的患者具有所謂的原發(fā)性醛甾酮增多癥的正常血鉀變體[在所有高血壓當(dāng)中發(fā)病率高達(dá)L.Seiler禾口MReincke,DerAldosteron-Remn-QuotientbeisekundarerHypertonie,Herz686-691(2003)]。對(duì)于血鉀正常的醛甾酮過多癥的最好診法是相應(yīng)血漿濃度的醛甾酮/腎素商，以致還可以診斷和最終治療醛甾酮相對(duì)于腎素血漿濃度的相對(duì)升高。為此，結(jié)合原發(fā)性高血壓診斷的醛甾酮過多癥是對(duì)于在原因和預(yù)防方面有價(jià)值的療法的出發(fā)點(diǎn)。遠(yuǎn)沒有以上詳述的醛甾酮過多癥類型常見的是這樣的病理狀態(tài)，其中損傷要么將在腎上腺本身的產(chǎn)生激素的細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，要么其數(shù)目或質(zhì)量通過增生或者增殖而增加。腎上腺皮質(zhì)的腺瘤或擴(kuò)散增生是最常見的原發(fā)性醛甾酮增多癥起因，稱為Conn，s綜合征，其主要癥狀是高血壓和低鉀性堿中毒。除手術(shù)去除有病的組織之外，其也優(yōu)選用醛甾酮拮抗劑的藥物療法。[H.A.Kiihn和J.Schirmeister(編者)，InnereMedizin,笫四版，SpringerVerlag,Berlin,1982]。典型地與血漿醛固酮濃度上升的另一種病理狀態(tài)是晚期肝硬化。在這種情況下醛甾酮上升的起因主要地是由于肝功能損傷引起的受限醛甾酮分解。體積過載，浮肺和低鐘血是典型的后果，臨床實(shí)踐中其可以成功地通過醛甾酮拮抗劑來緩減。醛甾酮的效果通過在靶細(xì)胞中具有胞內(nèi)定位的鹽皮質(zhì)激素受體來介導(dǎo)。目前可得的醛甾酮拮抗劑具有類固醇基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，例如醛甾酮本身。這樣的甾體拮抗劑的效用受到其與其它甾體激素受體的相互作用的限制，其有時(shí)候?qū)е嘛@著的副作用比如男子乳腺發(fā)育和性無能和導(dǎo)致療法中止[MA.Zaman,S.Oparil,D.A.Calhoun,NatureRev.DrugDisc.丄，621-636(2002)]。有效的、對(duì)于鹽皮質(zhì)激素受體更具選擇性的非甾體拮抗劑的使用提12供了避免該副作用譜的可能性且由此實(shí)現(xiàn)明顯的治療學(xué)優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的目標(biāo)是提供新的化合物，其可被用作選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑用于治療病癥，特別是心血管病癥。EP0133530-A,EP0173933-A,EP0189898-A和EP0234516-A公開了4-芳基-取代的1,4-二氫-1,6-萘啶和-萘啶酮，具有用于治療血管病癥的《丐-拮抗效應(yīng)。這些化合物的藥理學(xué)特性尤其報(bào)道于G.Werner等，Naunyn隱Schmiedeberg'sArch.Pharmacol.(3),337-344(1991)。另外，1,4-二氫-1，6-萘啶衍生物在WO02/10164中作為用于治療各種病癥，特別地泌尿?qū)W病癥的鉀通道開放劑而被請(qǐng)求^呆護(hù)。4-芴酮基-和4-苯并吡喃酮基(chromenonyl)-l,4-二氫吡啶衍生物在WO2005/087740和WO2007/009670中被稱作鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。WO2006/066011公開4-芳基-3-氰基-l,4-二氫吡啶-5-羧酸酯和-羧酰胺有時(shí)候作為甾類激素受體和L型4丐通道的雙重調(diào)節(jié)劑，和WO2005/097118請(qǐng)求保護(hù)具有4-芳基_1,4-二氫吡啶核結(jié)構(gòu)的作為醛甾酮受體拮抗劑的化合物。本發(fā)明涉及通式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中D是N或C-R4,其中114是氫，氟，三氟甲基或(C,-C4)-烷基,Ar是下式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中*是連接點(diǎn)，RS是氫、氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基或(d-C4)-烷基，Re是氫或氟，R"是卣素、(d-C4)-烷基、三氟甲基、(C廣CO-烷氧基或三氟曱氧基，RS是氰基或硝基，R9是氫，卣素，(d-C4)-坑基，(d-CO-烷氧基，(d-C4)-烷硫基或二-(d-C4)-烷基氨基，所述(C!-C4)-烷基，(CrC4)-烷氧基和(Q-Ct)-烷硫基中的烷基在各種情況下可被氟取代至多三次，或笨基，其可被卣素，(d-C4)-烷基或三氟甲基取代，R"是氫，卣素或(C廣C4)-烷基，E是CH,C-R7或N，和n是數(shù)目0、1或2,在取代基R7出現(xiàn)多次的情況下，其含義可能相同或不同，W是(C廣C4)-烷基，其可被氟取代至多三次，R2是(C-C6)-烷基，其可被(C3-C7)-環(huán)烷基取代，或被氟取代至多三次，或R^是式-S02-R"的基團(tuán)，其中R"是(C]-C6)-烷基，三氟甲基，(C3-C7)-環(huán)烷基，苯基或具有至多兩個(gè)選自系列N,0和/或S的雜原子的5-或6-元雜芳基，對(duì)于苯基和雜芳基，可能進(jìn)而各自相同地或不同地被卣素，氰基，硝基，(C)-C4)-烷基，三氟甲基，(C廣C4)-烷氧基和/或三氟甲氧基取代一或兩次，和W是氬，氟，三氟曱基或(C廣C4)-烷基，和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。本發(fā)明的化合物是式(I)的化合物和其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物；式(I)包括的和具有以下提及的通式的化合物，以及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，和式(I)包括的和以下作為示范性實(shí)施例提及的化合物，以及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，只要式(T)所包括的和以下提及的化合物并不已經(jīng)是鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物。取決于其結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)形式(對(duì)映體，非對(duì)映體)存在。本發(fā)明因此涉及對(duì)映體或非對(duì)映體和其各自的混合物。立體異構(gòu)上一致的組分可以以已知的方式從這樣的對(duì)映體和/或非對(duì)映體的混合物中分離。如果本發(fā)明的化合物可以以互變異構(gòu)形式出現(xiàn)，則本發(fā)明包括全部互變異構(gòu)形式。優(yōu)選用于本發(fā)明目的的逸是本發(fā)明化合物的生理學(xué)可接受的鹽。也包括本身不適合用于藥物用途但是可以用于例如分離或純化本發(fā)明化合物的鹽。本發(fā)明化合物的生理學(xué)可接受的鹽包括無機(jī)酸，羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸、甲烷磺酸，乙磺酸、曱苯磺酸，苯石黃酸，萘二石黃酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，富馬酸，馬來酸和笨甲酸的鹽。本發(fā)明的化合物的生理學(xué)可接受的鹽還包括常規(guī)的堿的鹽，例如和優(yōu)選地，堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如釣和鎂鹽)和衍生自氨或具有1-16個(gè)碳原子的有機(jī)胺的銨鹽，例如和優(yōu)選地，乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二異丙基胺，單乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己基胺，二甲氨基乙醇，普魯卡因，二節(jié)基胺，N-甲基嗎啉，精氨酸，賴氨酸，乙二胺和N-曱基哌咬。在本發(fā)明范圍內(nèi)，溶劑化物指的是以固體或液體狀態(tài)通過與溶劑分子配位形成絡(luò)合物的本發(fā)明化合物的那些形式。水合物是其中與水發(fā)生配位的特定形式的溶劑化物。水合物是本發(fā)明范圍中的優(yōu)選溶劑化物。本發(fā)明另外包括本發(fā)明的化合物的前藥。術(shù)語"前藥"包括這樣的化合物其自身可能在生物學(xué)上有活性或無活性，但是在身體內(nèi)的停留時(shí)間期間轉(zhuǎn)化成為本發(fā)明的化合物(例如通過新陳代謝或水解)。本發(fā)明范圍中，除非另行指明，取代基具有以下含義(C,-GQ-烷基和(C,-C4)-烷基在本發(fā)明范圍中表示分別具有1-6個(gè)和1_4個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷基。具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的烷基是優(yōu)選的。例如可提及且優(yōu)選的是曱基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，l-乙基丙基，正戊基，異戊基和正己基。(CVC7V環(huán)烷基在本發(fā)明的范圍中表示具有3至7個(gè)碳原子的飽和單環(huán)環(huán)烷基。優(yōu)選的是具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。例如可提及且優(yōu)選的是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。(C，-C。-烷氧基在本發(fā)明的范圍中表示具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷氧基。例如可提及且優(yōu)選的是曱氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基和叔丁氧基。KVC/)-烷硫基在本發(fā)明的范圍中表示具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的烷硫基。例如可提及且優(yōu)選的是曱硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基，正丁石克基和叔丁硫基。二-rq-Ct)-烷基氨基在本發(fā)明的范圍中表示具有兩個(gè)相同的或不同的各自具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷基取代基的氨基。例如可提及且優(yōu)選的是N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N-乙基-N-曱基氨基，N-甲基-N-正丙基氨基，N，N-二異丙基氨基，N-異丙基-N-正丙基氨基，N-正丁基-N-甲基氨基和N-叔丁基-N-曱基氨基。5-或6-元雜芳基在本發(fā)明的范圍中表示這樣的芳族雜環(huán)(雜芳族化合物)具有5或6個(gè)環(huán)原子，其包括一或二個(gè)選自系列N，0和/或S的環(huán)原子且經(jīng)環(huán)碳原子連接。例如可提及且優(yōu)選的是呋喃基，吡咯基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，P惡唑基，異嗝唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基和p比嗪基。卣素在本發(fā)明范圍中包括氟、氯、澳和^輿。氟或氯是優(yōu)選的。如果本發(fā)明化合物中的基團(tuán)被取代，除非另行指明，則基團(tuán)可被取代一或多次。本發(fā)明的范圍中，所有出現(xiàn)超過一次的基團(tuán)具有互相獨(dú)立的含義。通過一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同的或不同的取代基的取代是優(yōu)選。通過一個(gè)取代基的取代是非常特別優(yōu)選的。本發(fā)明范圍中優(yōu)選式(I)的化合物，其中D是C-R4,其中R"是氫，曱基或三氟曱基，Ar是下式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>*承其中*是連接點(diǎn)，RS是氫，氟，氯或氰基，R8是氰基或硝基，和119是氯，溴，(C廣Ct)-烷基，三氟甲基，(C廣C4)-烷氧基，三氟甲氧基，(C廣C4)-烷硫基或三氟曱硫基，w是曱基或三氟甲基，W是(C廣C4)-烷基，三氟甲基，或式-S02-R"的基團(tuán)，其中R"是(d-C4)-烷基或三氟曱基，和W是氫，甲基或三氟甲基，以及其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。本發(fā)明范圍中特別優(yōu)選式(I)的化合物，其中D是C-R4,其中W是氫或曱基，Ar是下式的基團(tuán)OCN^巾*是連接點(diǎn)和17W是乙基，甲氧基或三氟曱氧基，W是曱基或三氟甲基，R"是曱基，乙基，正丙基或異丙基和W是氫或甲基，以及其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。非常特別優(yōu)選的是具有以下結(jié)構(gòu)的式(I)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>以及其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。此處特別優(yōu)選具有以下結(jié)構(gòu)的對(duì)映體化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>以及其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。所示的各自給定組合)也被其它組合的基團(tuán)定義所任意替換。兩種或更多種上述的優(yōu)選范圍的組合是非常特別優(yōu)選的。19本發(fā)明還涉及用于制備本發(fā)明的式(I)的化合物的方法，其特征為式Cu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中Ar具有如上所述的含義，在惰性溶劑中，視需要在存在酸、酸/堿組合和/或脫水劑的情況下,與式(m)的化合物反應(yīng)其中R^具有上述含義，和T是烯丙基或2-氰乙基:以得到式(IV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中Ar，T和R'各具有上述含義，后者然后在惰性溶劑中與式(V)的化合物縮合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中D和R3具有上述含義,以得到式(VI)的化合物合物或式(VIII)的三烷基氧條鹽來烷基化其中R12是可被(CVC7)-環(huán)烷基取代的(d-C6)-烷基或被氟取代至多三次的(C-C6)-烷基，R"a是甲基或乙基，X是離去基團(tuán)，例如鹵素，曱烷磺酸根(Mesylat〉曱笨磺酸根(Tosylat)或三氟曱基石黃酸根(Triflat),和Y-是非親核陰離子比如四氟硼酸根，或在存在酸的情況下用式(IX)的原曱酸三烷基酯來烷基化0—R12Ao—R(IX),其中R^A具有上述含義，以得到式(X-A)的化合物A21RA2+OIRV/<RXR21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中Ar,D，T,R1，R3和R2各具有上述含義，物Att'r生溶刑甲&石乂<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(xi),其中R"具有上述含義，以得到式(X-B)的化合物其中Ar,D,T,R1,R3和RH各具有上述含義，然后通過本身已知的方法消除式(X-A)或(X-B)的化合物中的酯基團(tuán)T以得到式(XII)的羧酸(XTT)，其中Ar，D，R1、112和113各具有上述含義，然后用i,r-羰二咪唑轉(zhuǎn)化成為式(xm)的咪唑酰胺類化合物X-B),(Imidazolide)其中Ar,D,R1、尺2和113各具有上述含義，且后者然后在惰性溶劑中，視需要在存在輔助堿的情況下與氨反應(yīng)以得到式(I)的酰胺，和視需要通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將式(I)的化合物分離成為其對(duì)映體和/或非對(duì)映體，和/或用合適的(i)溶劑和/或(ii)堿或酸轉(zhuǎn)化成為其溶劑化物，鹽和/或鹽的溶劑化物。方法順序(II)+(III)—(IV)和(IV)+(V)—(VI)還可以在一個(gè)階段中作為3-組分反應(yīng)(11)+(III)+(V)—(VI)進(jìn)行而不分離中間體(IV)。方法步驟(n)+(niHiv)和(iv)+(v)—(vi)或(n)+(ttt)+(v)—(vi)通常在惰性溶劑中在+2(TC至溶劑〉'弗點(diǎn)的溫度范圍在常壓下進(jìn)行。適合該目的的惰性溶劑例如是醇比如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇或^k丁醇，卣代烴比如二氯甲烷，氯仿，四氯甲烷，三氯乙烷或1,2-二氯乙烷，或其它溶劑比如乙腈，四氬呋喃，二氧雜環(huán)己烷，1,2-二甲氧基乙烷，己烷，苯，曱笨，氯苯，吡啶或水醋酸。反應(yīng)優(yōu)選在二氯甲烷，曱苯，乙醇或異丙醇中在各自的回流溫度于常壓下進(jìn)行。所述反應(yīng)可以一見需要有利地在存在酸，酸A5咸組合和/或脫水劑比如分子篩的情況下發(fā)生。合適的酸類的實(shí)例是乙酸，三氟乙酸，曱烷磺酸或?qū)妆交撬?；合適的堿特別為哌咬或吡咬[為了合成1,4-二氫吡咬，還參見D.M.Stout,A丄Meyers,Chem.Rev.1982,82,223-243;H.Meier等，LiebigsAnn.Chem.1977，1888;H.Meier等，如上1977,1895;H.Meier等，如上1976,1762;F.Bossert等，Angew.Chem.1981,93，755]。用于方法步驟(VI)+(VII)—(X-A)(VI)+(VIII)—(X-A)和(VI)+(XI)—(X-B)的惰性溶劑例如是醚比如乙醚，曱基叔丁基醚，二氧雜環(huán)己烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二曱醚，烴比如苯，甲苯，二曱苯，23己烷，環(huán)己烷或石油餾分，鹵代烴比如二氯曱烷，氯仿，四氯甲烷，1,2-二氯乙烷，三氯乙烷，四氯乙烷，三氯乙烯，氯苯或氯甲苯，或其它溶劑如N,N-二甲基甲酰胺(DMF),二曱亞砜(DMSO)，N,N'-二甲基亞丙基脲(DMPU),N-甲基吡咯烷酮(NMP),吡啶或乙腈。同樣可以使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選的是在方法步驟(VI)+(VII)4(X-A)中使用四氫呋喃或二甲基曱酰胺，在方法步驟(VI)+(vm)4(x-A)中使用二氯曱烷，和在方法步驟(￥1)+(XI)—(X-B)中使用吡啶。方法變型(VI)+(IX)—(X-A)優(yōu)選用大量過量的原曱酸酯在二曱基曱酰胺中進(jìn)行或在不添加進(jìn)一步的溶劑的情況下進(jìn)行；無機(jī)強(qiáng)酸類比如硫酸作為反應(yīng)催化劑是有利的[參見例如I.I.Barabanov等，Russ.Chem.Bl.42(11),2256-2261(1998)]。適合方法步驟(VI)+(VII)—(X-A)的堿特別地為堿金屬或堿土金屬碳酸鹽比如碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣或碳酸銫，；成金屬氫化物比如氫化鈉或氫化鉀，氨基化物(Amide)比如雙(三曱代曱硅烷基)氨基鋰，雙(三甲代甲硅烷基)氨基鈉或雙(三甲代曱硅烷基)氨基鉀或者二異丙基氨基銀有機(jī)金屬化合物如丁基鋰或苯基銀或磷腈堿例如P2-t-Bu或P4-t-Bu[所謂的"Schwesinger石咸",參見R.Schwesinger,H.Schlemper,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.近1167(1987);T.Pietzonka,D.Seebach,Chem.Ber.J^4,1837(1991)]。優(yōu)選使用氫化鈉或磷腈堿P4-t-Bu。適合方法步驟0/1)+(XI)—(X-B)的堿特別地為堿金屬或堿土金屬碳酸鹽比如碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸釣或碳酸銫，堿金屬氬化物比如氫化鈉或鉀，有機(jī)金屬化合物如丁基鋰或苯基鋰，或有才幾胺如三乙胺，N-甲基嗎啉，N-甲基哌啶，N,N-二異丙基乙胺，吡啶，1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN),1,8-二氮雜雙環(huán)并[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCC^)。優(yōu)選使用吡啶，其同時(shí)地也充當(dāng)溶劑。方法步驟(VI)+(VIII)—(X-A)通常在不添加堿情況下進(jìn)行。反應(yīng)(VI)+(VII)4(X國(guó)A),(VI)+(VIII)—(X-A)和(VI)+(XI)—(X-B)通常發(fā)生的溫度范圍為-2(TC至+10(TC,優(yōu)選地在0'C至十60。C;方法變型(VI)十(IX)—(X-A)通常進(jìn)行的溫度范圍為+10(TC至+15(rC。反應(yīng)可以在常壓，提高的或降低的壓力(例如從0.5到5巴)下進(jìn)行；它們通常在常壓進(jìn)行。24)中烯丙基或2-氰乙基酯的消除通過在文獻(xiàn)中慣常的已知方法發(fā)生。在2-氰乙基酯情況下，優(yōu)選堿金屬氫氧化物的含水溶液比如氬氧化鈉或氫氧化鉀水溶液用于該目的。反應(yīng)通常使用水可混溶的惰性助溶劑比如四氫呋喃，二氧雜環(huán)己烷或1,2-二甲氧基乙烷，在0。C至+40。C的溫度范圍中進(jìn)行。就烯丙酯而言，該消除優(yōu)選地在Wilkinson's催化劑[三(三苯膦)氯化銠(I)]的輔助下、在水/醇/乙酸混合物中、在+50。C到+100。C的溫度下發(fā)生[參見例如Moseley,J.D.,TetrahedronLett3179-3181(2005)]。適合方法步驟(xn)—(xiii)的惰性溶劑實(shí)例是醚比如乙醚，曱基叔丁基醚，二氧雜環(huán)己烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，卣代烴比如二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷，三氯乙烷，四氯乙烷，氯苯或氯甲苯，或其它溶劑如N,N-二甲基甲酰胺(DMF),二曱亞砜(DMSO),N，N'-二甲基亞丙基脲(DMPU),N-曱基吡咯烷S同(NMP),丙酮，乙腈或乙酸乙酯。同樣可以使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選使用四氫呋喃，二甲基甲酰胺或乙酸乙酯。反應(yīng)通常在0。至+4(TC的溫度范圍進(jìn)行。適合方法步驟(XI11)—(I)的惰性溶劑例如是醇比如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇或叔丁醇，醚比如乙醚，甲基叔丁基醚，二氧雜環(huán)己烷，四氫呋喃，乙二醇二曱醚或二甘醇二曱醚，或其它溶劑如N,N-二甲基曱酰胺(DMF),二曱亞砜(DMSO),N,N'-二曱基丙基脲(DMPU),N-曱基吡咯烷酮(NMP),乙腈或水。同樣可以使用這些溶劑的混合物。優(yōu)選使用四氳吹喃或二甲基甲酰胺。適合作為用于該反應(yīng)的氨來源的是氣態(tài)氨在上述溶劑之一，特別是水中的溶液。反應(yīng)可以視需要有利地在存在叔胺作為輔助堿的情況下進(jìn)行，例如三乙胺，N-曱基嗎啉，N-甲基。底咬，N,N-二異丙基乙胺或4-N,N-二甲基氨基吡啶。反應(yīng)通常在+20。C至+12(TC，優(yōu)選地在+5CTC至+100。C的溫度范圍發(fā)生。式(n)的化合物是市售可得的，文獻(xiàn)已知的或可以通過文獻(xiàn)已知的方法類似地制備(對(duì)照以下反應(yīng)流程l-7)。式(in),(vn)，(vin),(ix)和(xi)的化合物在很多情況下為市售可得的，文獻(xiàn)已知的或可以通過文獻(xiàn)已知的方法來制備。式(v)的化合物描述于文獻(xiàn)中或可以文獻(xiàn)已知的方法類似地獲得[參見例如T.Searls,L.W.McLaughlin,TetrahedronH,11985-11996(1999);25D.McNamara,P.D.Cook,J.Med.Chem.340-347(1987);S.Nesnow,C.Heidelberger,J.Heterocycl.Chem.U,941-944(1975);N.C.Hung,E.Bisagni,Synthesis1984,765-766;Z.F6ldi等，Chem.Ber.21(7),755-763(1942);G.W.Kenner等，J.Chem.Soc.,388(1943)]。視需要，對(duì)映體和/或非對(duì)映體的分離可以在中間體(VI)，(X-A)，(X-B)或(XII)階段已經(jīng)發(fā)生，其然后分別進(jìn)行隨后的反應(yīng)。本發(fā)明化合物的制備可以通過以下合成方案來說明方案1o。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>[a):三氟曱烷磺酸酐，吡咬，0°C—RT,30分鐘；b):丙烯酸叔丁基酯、雙(三苯膦)二氯鈀(ll)，DMF,120°C,24h;c):催化劑四氧化鋨，催化劑千基三乙基氯化銨，高捵酸鈉，THF/水，20-25°C,2小時(shí)]。方案<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>。方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>O。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>[a):催化劑哌啶/乙酸，二氯甲烷，回流，24h;b):異丙醇，回流，12-72h;c):烷基三氟曱基磺酸酯或碘化物，堿，THF或DMF,RT;或四氟硼酸三烷基氧錙鹽，二氯曱烷，RT;或三烷基原曱酸酯，催化劑硫酸，100-130。C;或RH-S02-C1，吡啶，RT;d):T二2-氰乙基含水NaOH,DME/水，RT;丁=烯丙基(PPh3)3RhCl，水/乙醇/乙酸，75°C;e):l,l，-羰二咪唑，乙酸乙酯，RT，12h;f):氨水，DMF，50-100°C,0.5-12h]。本發(fā)明的化合物作為鹽皮質(zhì)激素受體的拮抗劑且顯示出不能預(yù)知的有價(jià)值藥理學(xué)作用范圍。它們因此適于用作用于治療和/或預(yù)防人類和動(dòng)物疾病的藥物。是特征在于血漿醛固酮濃度上升或者血漿醛固酮濃度相對(duì)于血漿腎素濃度變化的病癥、或與這些變化相關(guān)的病癥。可被提及的實(shí)例是自發(fā)原發(fā)性醛甾酮增多癥，與腎上腺增生相關(guān)的醛甾酮過多癥，腎上腺腺瘤和/或腎上腺癌，肝硬化相關(guān)的醛甾酮過多癥，與心力衰竭相關(guān)的醛甾酮過多癥，和與原發(fā)性高血壓相關(guān)的(相對(duì)的)醛甾酮過多癥。由于其作用機(jī)理，本發(fā)明的化合物也適用于預(yù)防處于死于心源性猝死的增加風(fēng)險(xiǎn)中的患者的心源性猝死。這些特別地為患有如下病癥之一的患者原發(fā)性和繼發(fā)性高血壓，有或者沒有充血性心力衰竭的高血壓心臟病，抵抗療法的高血壓，急性和慢性心力衰竭，冠心病，穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛，心肌缺血，心肌梗死，擴(kuò)張型心肌病，先天的原發(fā)性心肌病比如Bmgada綜合征，通過南美洲錐蟲病誘發(fā)的心肌病，休克，動(dòng)脈硬化，心房和心室紊亂心律，瞬時(shí)和缺血性發(fā)作，中風(fēng)，炎性的心血管病癥，周圍和心臟血管病癥，外周血流護(hù)G動(dòng)，動(dòng)脈閉塞疾病比如間歇性跛行，無癥狀的左心室官能障礙，心肌炎，心臟肥大變化，肺動(dòng)脈高血壓，冠狀動(dòng)脈和外周動(dòng)脈痙攣，血栓形成，血栓栓塞性病癥和血管炎。本發(fā)明的化合物另外可以用于預(yù)防和/或治療浮腫形成，例如肺水腫，腎原性水腫或心力衰竭相關(guān)的浮肺，和再狹窄比如在血栓溶解療法，經(jīng)皮的穿腔血管成形術(shù)(PTA)和冠狀血管成形術(shù)(PTCA)，心臟移植和旁路操作之后。本發(fā)明的化合物進(jìn)一步適于用作貧鉀利尿劑和用于電解質(zhì)紊亂比如血4丐過多，高鈉血或低鉀血。本發(fā)明的化合物同樣適合治療腎病癥比如急性和慢性腎衰竭，高血壓腎病，動(dòng)脈硬化腎炎(慢性的和間質(zhì)性的)，腎硬化，慢性腎衰竭和膀胱腎病癥，用于預(yù)防腎損傷(其可例如由與器官移植有關(guān)的環(huán)孢菌素A的免疫抑制劑引起)，和用于腎癌。本發(fā)明的化合物可以另外用于預(yù)防和/或治療糖尿病和糖尿病后遺癥比如神經(jīng)病和腎病。本發(fā)明的化合物可以進(jìn)一步用于預(yù)防和/或治療的微白蛋白尿例如由糖尿病或高血壓所引起，和蛋白尿。本發(fā)明的化合物也適合預(yù)防和/或治療與血漿糖皮質(zhì)激素濃度增加或與組織(例如心臟)中糖皮質(zhì)激素濃度局部增加關(guān)聯(lián)的病癥。可辟皮提及的實(shí)例是導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素過量產(chǎn)生的腎上腺功能紊亂(庫興氏綜合征)，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素過量產(chǎn)生的腎上腺皮質(zhì)腫瘤，和垂體瘤，其自發(fā)產(chǎn)生ACTH(促腎上腺皮質(zhì)激素)和由此導(dǎo)致腎上腺增生且結(jié)果產(chǎn)生庫興氏病。本發(fā)明的化合物可以另外用于預(yù)防和/或治療肥胖，新陳代謝綜合征和阻塞性睡眠呼吸暫停。本發(fā)明的化合物可以進(jìn)一步用于預(yù)防和/或治療例如由病毒，螺旋體，真菌，細(xì)菌或分枝桿菌引起的炎性病癥，和病原不明的炎性病癥，比如多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，紅斑狼瘡，關(guān)節(jié)周圍炎或多動(dòng)脈炎，皮肌炎，硬皮病和結(jié)節(jié)病。本發(fā)明的化合物可以進(jìn)一步用于治療的中心神經(jīng)病癥比如抑都，焦慮狀態(tài)和慢性的疼痛，特別是偏頭痛，和用于神經(jīng)變性的病癥比如阿爾茨海默氏病和帕金森氏綜合征。本發(fā)明的化合物也適合預(yù)防和/或治療血管損傷，例如在如下程序后比如經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)，支架移植，冠狀血管透照法，旁路操作后的再阻塞或再狹窄，和用于內(nèi)皮官能障礙，用于雷諾氏病，用于閉塞性血栓血管炎(Buerger's綜合征)和用于耳鳴綜合征。本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防病癥，特別是上述病癥的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物用于制備用于治療和/或預(yù)防病癥，特別是上述病癥的藥物的用途。32本發(fā)明進(jìn)一步涉及通過使用有效量的至少一種本發(fā)明的化合物治療和/或預(yù)防病癥，特別是上述病癥的方法，該方法通過4吏用有步文量的至少一種本發(fā)明的化合物進(jìn)行。本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)使用或，如果需要的話與其它活性成分結(jié)合使用。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包括至少一種本發(fā)明的化合物和一種或多種進(jìn)一步活性成分(特別是用于治療和/或預(yù)防上述病癥)的藥物。用于組合的合適的活性成分例如且優(yōu)選地是降低血壓的活性成分，例如和優(yōu)選地選自朽拮抗劑，血管緊張素AIT拮抗劑，ACE抑制劑，內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑，腎素抑制劑，a-受體阻斷劑，卩-腎腺素受體阻斷劑和p-(Rho-)激酶抑制劑；*利尿劑，特別是袢利尿藥，和噻嗪和噻嗪樣的利尿劑；具有抗血栓形成效果的試劑，例如和優(yōu)選地選自血小板凝聚抑制劑、抗凝劑或纖溶酶原物質(zhì)；改變脂類代謝的活性成分，例如和優(yōu)選地選自曱狀腺受體激動(dòng)劑，膽甾醇合成抑制劑例如且優(yōu)選地HMG-輔酶A還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑，ACAT抑制劑，CETP抑制劑，MTP抑制劑，PPAR-a,PPAR-y和/或PPAR-5激動(dòng)劑，膽甾醇吸收抑制劑，脂肪酶抑制劑，聚合膽汁吸附劑，膽汁酸再吸收抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑；有機(jī)硝酸鹽/酯和NO供體比如硝普鈉，硝酸甘油，單硝酸異山梨酯，二硝酸異山梨酯，嗎多明或SIN-1,和吸入的NO;具有正性肌力作用的化合物，例如強(qiáng)心苷(地高辛)，(3-腎上腺素能和多巴胺能的激動(dòng)劑比如異丙腎上腺素，腎上腺素，去甲腎上腺素，多巴胺和多巴酚丁胺；抑制環(huán)一磷酸鳥苷(cGMP)和/或環(huán)一磷酸腺苷(cAMP)的分解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4和/或5抑制劑，特別是PDE5抑制劑比如昔多芬，伐地那非和他達(dá)那非，和PDE3抑制劑比如氨力農(nóng)和米力農(nóng)；促尿鈉排泄的肽比如心房促尿鈉排泄的肽(ANP,阿那立肽)，B型促尿鈉排泄的肽或腦促尿鈉排泄的肽(BNP,奈西立肽)，C型促尿鈉排泄的肽(CNP)和尿擴(kuò)張素；4丐敏化劑例如且優(yōu)選左西孟旦；NO-獨(dú)立性但是血紅素-依賴性鳥普酸環(huán)化酶刺激劑，特別地比如33描述于WO00/06568，WO00/06569,WO02/42301和WO03/095451的化合物；NO-并且血紅素-獨(dú)立性的鳥苷酸環(huán)化酶活化劑，特別地比如描迷于WO01/19355,WO01/19776,WO01/19778，WO01/19780,WO02/070462和WO02/070510的化合物；人類嗜中性的彈性酶(HNE)的抑制劑，例如西維來司他或DX-890(Reltran);抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的化合物，例如酪氨酸激酶抑制劑，特別地索拉非尼，伊馬替尼，吉非替尼(Gefitinib)和埃羅替尼(Erlotinib);和/或影響心臟能量代謝的化合物，比如乙莫克舍，二氯乙酸鹽，雷諾口秦或曲美卩也，秦。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與利尿劑比如且優(yōu)選腹安酸，布美他尼，托塞米，千氟p塞溱，克尿塞，雙氬氯噻。秦，氫氟噻嗪，甲氯噻嗪，泊利噻嗪，三氯噻嗪，氯噻酮，吲達(dá)帕胺，美托拉宗，p奎乙宗，乙酰唑胺，二氯磺胺，醋甲峻胺，甘油，異山梨醇，甘露醇，阿米洛利或氨苯蝶啶組合給藥。降低血壓的試劑優(yōu)選地表示選自^拮抗劑，血管緊張素All拮抗劑，ACE抑制劑，內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑，腎素抑制劑，a-受體阻斷劑，卩-腎腺素受體阻斷劑，p激酶抑制劑，和利尿劑的化合物。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與鈣拮抗劑比如硝苯地平，氨氯地平，維拉帕米或地爾碌u卓組合給藥。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與血管緊張素AII拮抗劑例如且優(yōu)選氯沙坦，坎地沙坦，纈沙坦，替米沙坦或恩布沙坦組合給藥。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與ACE抑制劑例如且優(yōu)選依那普利，卡托普利，賴諾普利，雷米普利，地拉普利，福辛普利，喹那普利(Quinopril),培哚普利或川多普利組合給藥。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑例如且優(yōu)選波生坦，達(dá)盧生坦，安倍生坦(Ambrisentan)或西他生坦(Sitaxsentan)組合給藥。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與腎素抑制劑例如且優(yōu)選阿利吉侖，SPP-600,SPP-635,SPP-676,SPP-800或SPP-1148組合給藥。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與a-1受體阻斷劑例如且優(yōu)選。底唑漆組合給藥。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與P-受體阻斷劑例如且優(yōu)選普萘洛爾，阿替洛爾，噻嗎洛爾，吲哚洛爾，阿普洛爾，氧烯洛爾，噴布洛爾，布拉洛爾，美替洛爾，納多洛爾，甲吲洛爾，卡拉洛爾(Carazalol),索他洛爾，美托洛爾，倍他洛爾，塞利洛爾，比索洛爾，卡替洛爾，艾司洛爾，拉貝洛爾，卡維地洛，阿達(dá)洛爾，蘭地洛爾，奈必洛爾，依泮洛爾或布新洛爾組合給藥。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與p-激酶抑制劑例如且優(yōu)選法舒地爾，Y-27632,SLx-2119,BF-66851,BF-66852,BF-66853,KI-23095或BA-1049組合給藥。具有抗血栓形成效果的試劑(抗血栓形成劑)優(yōu)選地是指選自血小板凝聚抑制劑，抗凝劑或的纖溶酶原物質(zhì)的化合物。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與血小板凝聚抑制劑例如且優(yōu)選阿司匹林，氯吡沖各雷，噻氯匹定或雙嘧達(dá)莫組合給藥。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與凝血抑制因子例如且優(yōu)選希美加曲(Ximelagatran)，美拉加群，比伐盧定或克賽組合給藥。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與GPIIb/IIIa拮抗劑例如且優(yōu)選替羅非班或阿昔單抗組合給藥。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與Xa因子抑制劑例^口JU尤選矛H戈沙班(BAY59-7939),DU-176b,Apixaban,Otamixaban,Fidexaban,Razaxaban,石黃達(dá)肝素鈉，依達(dá)肝素鈉，PMD-3112,YM-150,KFA-1982,EMD-503982,MCM-17，MLN-1021,DX9065a,DPC906,JTV803,SSR-126512或SSR-128428組合給藥。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物組合給藥。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與維生素K拮抗劑例如且優(yōu)選香豆素組合給藥。改變脂類代謝的試劑優(yōu)選地是指選自CETP抑制劑，曱狀腺受體激如HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑，ACAT抑制劑，MTP抑制劑，PPAR-a，PPAR-y和/或PPAR-5激動(dòng)劑，膽甾醇吸收抑制劑，聚合膽汁酸吸附劑，膽汁酸再吸收抑制劑，脂肪酶抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑的化合物在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與CETP抑制劑例如且優(yōu)選Torcetrapib(CP-529414),JJT-705,BAY60-5521，BAY78-7499或CETP疫苗(Avant)組合給藥。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與曱狀腺受體激動(dòng)劑例如且優(yōu)選D-甲狀腺素，3,5,3'-三碘甲腺原氨酸(T3)，CGS23425或阿昔替羅(CGS26214)組合給藥。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與選自他汀類的HMG-輔酶A還原酶抑制劑組合給藥，該他汀類例如且優(yōu)選洛伐/(也汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，羅蘇伐他汀，西立伐他汀或匹^U也汀。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與角鯊烯合成抑制劑例如且優(yōu)選BMS-188494或TAK-475組合給藥。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與ACAT抑制劑例如且優(yōu)選阿伐麥布，甲亞油酰胺，Pactimibe,Eflucimibe或SMP-797組合給藥。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與MTP抑制劑例如且優(yōu)選英普他派，BMS-201038,R-103757或JTT-130組合給藥。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與PPAR-"激動(dòng)劑例如且優(yōu)選吡;f各列酮或羅格列酮組合給藥。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與PPAR-S-激動(dòng)劑例如且優(yōu)選GW-501516或BAY68-5042組合給藥。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與膽甾醇吸收抑制劑例如且優(yōu)選依澤替米貝，替查安或帕馬脊組合給藥。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與脂肪酶抑制劑例如且優(yōu)選奧利司他組合給藥。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與聚合膽汁吸附劑例如且優(yōu)選考來烯胺，考來替泊，Colesolvam,考來膠或Colestimide組合給藥。36在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與膽汁酸再吸收抑制劑例如且優(yōu)選ASBT^1BAT)抑制劑，例如AZD-7806，S-8921，AK-105,BARI-1741，SC-435或SC-635組合給藥。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與脂蛋白(a)拮抗劑例如且優(yōu)選Gemcabene鈣(CI-1027)或煙酸組合給藥。本發(fā)明進(jìn)一步涉及藥物，其包括至少一種本發(fā)明的化合物，通常連同一種或多種惰性無毒的、藥學(xué)上合適的助劑，和涉及其用于上述目的的用途。本發(fā)明的化合物可以具有全身的和/或局部的效果。用于該目的，它們可以合適的方式給藥，例如通過口腔，腸胃外，肺，鼻，舌下，舌，面頰，直腸，真皮，透皮，結(jié)膜或耳途徑或作為植入物或支架。本發(fā)明的化合物可以適于這些給藥途經(jīng)的形式給藥。適于口服的給藥形式是其根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)作用和迅速地和/或以改性方式遞送本發(fā)明的化合物，和其包含結(jié)晶和/或非晶和/或溶解形式的本發(fā)明化合物，例如片劑(未包衣和包衣片劑，例如具有抗胃液或不溶或溶解并延緩和控制釋放本發(fā)明化合物的涂層)，在口腔迅速崩解的片劑，或膜/板片，膜/凍干物，膠囊(例如硬或軟膠嚢)，糖衣片，顆粒，粒料，粉末，乳液，懸浮液，氣霧劑或溶液。腸胃外給藥可以在避免吸收步驟的情況下發(fā)生(例如靜脈內(nèi)，動(dòng)脈內(nèi)，心內(nèi)，脊柱內(nèi)或腰髓內(nèi))或同時(shí)包括吸收(例如肌內(nèi)，皮下，皮內(nèi)，經(jīng)皮，或腹內(nèi))。適合腸胃外給藥的給藥形式，尤其是用于溶液，懸浮液，乳液，凍干物(Lyophilizate)或無菌粉末形式的注射和輸注的制劑。適于其它給藥途徑的是，例如，用于吸入(尤其粉末吸入器，噴霧器)的藥物形式，滴鼻劑，溶液，噴霧；用于舌，舌下或面頰給藥的片劑，膜/板片或膠嚢，栓劑，用于耳朵和眼的制劑，陰道膠嚢，水懸浮液(乳液，搖動(dòng)混合物)，親油的懸浮液，軟膏，乳霜，經(jīng)皮治療體系(例如貼片)，奶，糊劑，泡沫，樸粉，植入物或支架?？谇坏幕蚰c胃外給藥是優(yōu)選的，特別是口腔的和靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明的化合物可以轉(zhuǎn)化為所述給藥形式。這可以本身已知的方式通過與惰性、無毒、藥學(xué)上合適的助劑混合的方式發(fā)生。這些助劑尤其包括載體(例如微晶纖維素，乳糖，甘露醇)，溶劑(例如液體聚乙二醇)，乳化劑和分散劑或潤(rùn)濕劑(例如月桂基硫酸鈉，聚氧基山梨聚糖油酸酯)，粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成和天然的聚合物(例如白蛋白)，穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)，著色劑(例如無機(jī)顏料，例如鐵氧化物)和掩味劑和/或矯味劑。通常被證明有利于實(shí)現(xiàn)有效結(jié)果的腸胃外給藥量是每天約0.001至1毫克/千克，優(yōu)選地約0.01至0.5毫克/千克體重?？谠卖迺r(shí)，劑量為約0.01至100毫克/千克，優(yōu)選地約0.01至20毫克/千克，和非常特別優(yōu)選地約0.1至]0毫克/千克體重。然而視需要的可以偏離所述量，特別地視體重，給藥途經(jīng)，對(duì)活性成分的個(gè)體行為，制劑類型和給藥發(fā)生時(shí)間或間隔而變化。由此，有時(shí)候小于上述最小量也是足夠的，而在其它情況下必須超出上述上限。其中相對(duì)大量給藥時(shí)，則建議在一天中分成多個(gè)單一劑量。以下示范性實(shí)施方案舉例說明本發(fā)明。本發(fā)明不局限于實(shí)施例。除非另外說明，以下測(cè)試和實(shí)施例中的百分比數(shù)據(jù)是重量百分比；份數(shù)是重量份。液體/液體溶液的溶劑比，稀釋比和濃度數(shù)據(jù)在各種情況下都是基于體積。A.實(shí)施例縮寫和簡(jiǎn)稱abs.絕對(duì)A舊N2,2，-偶氮二-2-甲基丙腈cat.催化的CI化學(xué)電離(MS)d天DC薄層色譜法DME1，2-二甲氧基乙烷DMF二甲基曱酰胺DMSO二曱亞石風(fēng)d.Th.理論值的(收率)ee》于映體過量EI電子;並撞電離(MS)ent對(duì)映體/對(duì)映體純eq當(dāng)量38ESI電噴射電離(MS)GC-MS偶聯(lián)氣相色譜-質(zhì)譜分析法Gew,%重量百分比h小時(shí)HPLC高壓，高效液相色譜法konz.濃LC-MS偶聯(lián)液相色譜-質(zhì)譜min分鐘MPLC中等壓力液相色譜MS質(zhì)鐠NMR核i茲共振波"i普法Ph苯基Rf停留指數(shù)(DC中)Rt停留時(shí)間(HPLC中)RT室溫THF四氫吹喃v/v體積-體積比(溶液)Wasse.含水、含水溶液LC-MS和GC-MS法方法1(LC-MS):MS儀器類型MicromassZQ;HPLC儀器類型WatersAlliance2795;柱PhenomenexSynergi2jiHydro陽RPMercury20mmx4mm;洗脫液A:1升的水+0.5毫升的50%甲酸、洗脫液B:1升的乙腈+0.5毫升的50%甲酸；梯度0.0分鐘90%A—2.5分鐘30%A—3.0分鐘5%A—4.5分鐘5%A;流速0.0分鐘1毫升Z分鐘—2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；爐50°C;UV探測(cè)210nm。方法2(XC-MS):儀器具有HPLCAgilentSeries1100的MicromassQuattroLCZ;柱PhenomenexSynergi2|uHydro-RPMercury20mmx4mm;洗脫液A:1升的水+0.5毫升的50%曱酸、洗脫液B:l升的乙腈+0.5毫升的50%甲酸；梯度0.0分鐘90%A—2.5分鐘30%A—3.0分鐘5%A—4.5分鐘5%A;流速0.0分鐘1毫升/分鐘—2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；爐50°C;UV探測(cè)208-400nm。方法3(XC-MS):MS儀器類型MicromassZQ;HPLC儀器類型HP1100系列；UVDAD;柱PhenomenexGemini3|u30mmx3.00mm;洗脫液A:1升的水+0.5毫升的50%曱酸，洗脫液B:1升的乙腈+0.5毫升的50%甲酸；梯度0.0分鐘90%A—2.5分鐘30%A—3.0分鐘5%A—4.5分鐘5。/oA;流速0.0分鐘1毫升/分鐘—2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；爐5CTC;UV探測(cè)210nm。方法4(XC-MS):儀器具有HPLCAgilentSeries1100的MicromassPlatformLCZ;柱The畫HypersilGOLD3jj20mmx4mm;洗脫液a:1升的水+0.5毫升的50%曱酸，洗脫液B:1升的乙腈+0.5毫升的50%曱酸；梯度0.0分鐘100%A—0.2分鐘100%A—2.9分鐘30%A—3.1分鐘10%A—5.5分鐘10%A;爐5(TC;流速0.8毫升/分鐘；UV探測(cè)210nm。方法5(GC-MS):儀器MicromassGCT,GC6890;柱RestekRTX-35MS,30mx250微米x0.25微米；用氦恒流0.88毫升/分鐘；爐60"C;入口250°C;梯度6(TC(保持0.30分鐘)，50。C/分鐘—120°C,16。C/分鐘—250°C，30。C/分鐘—30(TC(保持1.7分鐘)。方法6(LC-MS):MS儀器類型WatersZQ;HPLC儀器類型WatersAlliance2795;柱PhenomenexOnyxMonolithicCI8，100mmx3mm;洗脫液A:1升的水+0.5毫升的50%曱酸，洗脫液B:1升的乙腈+0.5毫升的50%甲酸；梯度0.0分鐘卯％A—2分鐘65%A—4.5分鐘5%A—6分鐘5%A;流速2毫升/分鐘；爐40°C;UV^果測(cè)210nm。40方法7(LC-MS):儀器具有HPLCAgilentSeries1100的MicromassQuattroLCZ;柱PhenomenexOnyxMonolithicC18,100mmx3mm;洗脫液A:1升的水+0.5毫升的50%曱酸，洗脫液B:1升的乙腈+0.5毫升的50%甲酸；梯度0.0分鐘90%A—2分鐘65%A—4.5分鐘5%A—6分鐘5%A;流速2毫升/分鐘；爐40°C;UV探測(cè)208-400nm。方法8(LC-MS):儀器類型MicromassZQ;儀器類型WatersAlliance2795:柱PhenomenexSynergi2.5pMAX-RP雨AMercury20mmx4mm洗脫液A:1升的水+0.5毫升的50%甲酸，洗脫液B:1升的乙腈+0.5毫升的50%甲酸；梯度0.0min90%A—0.1分鐘90%A—3.0分鐘5%A—4.0分鐘5%A—4.01分鐘90%A;流量2毫升/分鐘；爐5CTC;UV探測(cè)210nm方法9(LC-MS):4義器具有WatersUPLCAcquity的MicromassQuattroPremier,斗主ThermoHypersilGOLD1.9p50mmx1mm;洗脫液A:1升水+0.5毫升50。/。曱酸，洗脫液B:1升乙腈+0.5毫升50%曱酸；梯度0.0分鐘90%A—0.1分鐘90%A—1.5分鐘10%A—2.2分鐘10%A;流量0.33毫升/分鐘；爐50°C;UV探測(cè)210nm。原料4b合物和中間體實(shí)施例1A1-[2-(烯丙氧基)苯基]乙酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>542克(3.9摩爾)的2_羥苯乙酮與592克(4.9摩爾)的烯丙基溴,1000克(7.2摩爾)的碳酸鉀和13.2克(79毫摩爾)的碘化鉀在2.4升的丙酮中加熱至回流24h。冷卻至室溫，然后過濾，且在真空中除去溶劑。將殘余物溶解在曱苯中和用10%濃度氫氧化鈉水溶液和水洗滌。濃縮產(chǎn)生689克(理論值的98%)的標(biāo)題化合物。^-NMR(300MHz,CDC13):S=2.68(s,3H),4.68(dd,2H),5.89(dd，2H),6.09(m,1H),6.99(dd,2H),7.44(m,1H),7.71(d，1H)。實(shí)施例2A1-(3-烯丙基2-羥苯基)乙酮160克(0.9摩爾)的1-[2-(烯丙氧基)苯基]乙酮在金屬浴中在230-240。C攪拌4h。冷卻至室溫后，產(chǎn)物在薄膜式蒸發(fā)器中在140。C和0.4毫巴蒸餾。獲得155克(理論值的97。/。)的標(biāo)題化合物。'H-NMR(300MHz,CDC13):5=2.68(s,3H),3.44(d,2H),5.09(m,2H),6.01(m,1H),6.85(t,1H),7.38(dd,1H),7.62(dd,1H),12.61(s,1H)。實(shí)施例3Al-(2-羥基-3-[(lE)-丙-l-烯-l-基]苯基)乙酮4240克(227毫摩爾)的1-(3-烯丙基2-羥苯基)乙酮溶解于120毫升的曱苯，添加2.17克(5.6毫摩爾)的雙(苯基氰)二氯鈀(ll)。反應(yīng)混合物在120。C加熱過夜。冷卻至室溫，然后經(jīng)硅藻土過濾，和在真空中除去溶劑。獲得20.9克(理論值的95%)的標(biāo)題化合物，且在接下來的階段中反應(yīng)而無需進(jìn)一步純化。LC-MS(方法1):Rt=2.36mm;[M+H]+=177iH-NMR(300MHz,CDC13):S=1.91(dd,3H)，2.63(s,3H),6.32(m,1H),6.73(dd，1H),6.85(t，IH)，7.59(m，2H)，12.74(s，IH)。實(shí)施例4A2-甲基-8-[(lE)-丙-l-烯-l-基]-4H-苯并吡喃-4-酮2.52克(313.2毫摩爾)的60%氫化鈉(在礦物油中的懸浮液)在氬氣下在1(TC被引入300毫升的絕對(duì)THF。18.4克(104.4毫摩爾)的1-{2-羥基-3-[(lE)-丙-l-烯-l-基]苯基)乙酮慢慢地滴加到該懸浮液。在15分鐘以后，添加9克(114.9毫摩爾)的乙酰氯。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。用300毫升的水進(jìn)行水解，用乙酸乙酯提取混合物若干次。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，然后用硫酸鈉干燥。然后在真空中除去溶劑。殘余物吸收在200毫升的甲醇中且與50毫升的20%濃度鹽酸在8(TC加熱30分鐘。然后在真空中除去溶劑，殘余物與400毫升的水混合。用二氯甲烷進(jìn)行若干次提取。有機(jī)相通過硫酸鎂干燥后，在真空中除去溶劑和殘余物通過柱色i普法(流動(dòng)相二氯曱烷/曱醇98:2)純化。獲得10.5克(理論值的50.2%)的標(biāo)題化合物，為黃色油。LC-MS(方法2):Rt=2.07min;[M+H]+=201iH-N證(300MHz，CDC13):S=1.98(dd，3H)，2.43(s,3H),6.18(s，1H),436.40(m,1H),6.85(dd,1H),7.31(t,1H),7.72(dd,1H),8.05(dd,1H)。實(shí)施例5A2_曱基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-醛18.5克(62.8毫摩爾)的2-曱基-8-[(1￡)-丙-1-烯-1-基]-41^-苯并吡喃-4-酮溶解于400毫升的二氯曱烷和冷卻至-60。C。臭氧被通入反應(yīng)溶液30分鐘。然后添加曱石克醚到反應(yīng)混合物。在溫?zé)岬绞覝匾院?，在真空中除去溶劑和殘余物在少量曱醇中制漿。過濾后的剩余固體從乙醚再結(jié)晶。獲得9.1克(理論值的77.4%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法l):Rt=1.31mm;[M+H]+=189'H-N皿(300MHz,CDC13):5=2.48(s，3H),6.27(s,1H),7.51(m,1H),8.21(dd,IH)，8.46(dd,1H),10.67(s,1H)。實(shí)施例6A4-溴-2-(三氟曱氧基)苯甲醛Br〇AH20.00克(54.51毫摩爾)的4-澳-2-(三氟曱氧基)碘代苯溶解于200毫升的THF和冷卻至-78。C。然后滴加26.16毫升(65.41毫摩爾)的在己烷中2.5M的正丁基鋰溶液。攪拌該混合物30分鐘然后計(jì)量加入14.43克(125.37毫摩爾)的N-甲?；鶈徇Ｔ跈z測(cè)到完成轉(zhuǎn)化(DC檢查)后，在-78。C用異丙醇進(jìn)行溶劑解。溫?zé)岬绞覝?，然后添加水和用二氯曱烷萃取兩次。合并的有才幾相用飽和氯化鈉溶液洗滌和用石克酸鈉干燥，和溶劑在減壓下被蒸餾出。殘余物通過柱色譜法(硅膠，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯5:1)純化。獲得11.43克(理論值的78%)的標(biāo)題化合物。GC-MS(方法5):Rt=4.24min;MS(EIpos):m/z=270[M+H]+i腿匿(300MHz,DMSO-d6):S=7.85-7.92(m,3H),10.20(s,1H)。實(shí)施例7A4-曱?；?3-(三氟曱氧基)苯基氰CN10.63克(39.51毫摩爾)的4-溴-2-(三氟甲氧基)苯曱醛，3.43克(29.24毫摩爾)的氰化鋅和1J7克(1.19毫摩爾)的四(三苯膦)鈀(O)溶解于80毫升的DMF。反應(yīng)混合物然后以單一模式微波(EmrysOptimizer,5分鐘，在220。C)分多份進(jìn)行反應(yīng)。合并的混合物與水混合且用曱苯提取兩次。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌和用硫酸鈉干燥，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑。殘余物通過柱色譜法(硅膠，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1)純化。獲得3.32克(理論值的78%)的標(biāo)題化合物，純度80%(根據(jù)LC-MS)。MS(EIpos):m/z=215關(guān)+'H-NMR(300MHz,DMSO-d6):5=7.85-7.91(m,3H),10.20(s,1H)。實(shí)施例8A4-氰基-2-曱氧苯基三氟曱烷磺酸酉旨4524毫升(141毫摩爾)的三氟曱烷磺酸酐慢慢地滴加到20克(134毫摩爾)的4-羥基-3-曱氧基苯基氰在吡啶(80毫升)中的溶液，在水浴的幫助下保持反應(yīng)溫度低于25°C。懸浮液然后在室溫?cái)嚢鑜h。添加水-水(400毫升)，懸浮液進(jìn)一步攪拌直到到達(dá)室溫。其然后過濾，固體溶解于乙酸乙酯，和該溶液用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相通過石克酸鎂干燥和濃縮。獲得37.13克(理論值的920/。)的標(biāo)題化合物，為白色固體。LC-MS(方法3):Rt=2.54min;MS(EIpos):m/z=282[M+H]+'H-N認(rèn)(300MHz,DMSO-d6):5=3.97(s，3H),7.60(dd,1H),7.71(d,1H),7.92(d,1H)。實(shí)施例9A(2E)-3-(4-氰基-2-甲氧苯基)丙烯酸叔丁基酯CN4克(5.7毫摩爾)的雙(三苯膦)氯化鈀(II)被添加到37.13克(132毫摩爾)的4-氰基-2-曱氧苯基三氟曱烷磺酸酯，35毫升(245毫摩爾)的丙烯酸叔丁基酯和90毫升(645毫摩爾)的三乙胺在DMF(250毫升)中的脫氣溶液。該溶液在100。C在保護(hù)氣體氣氛下攪拌24h。然后添加冰-水(lOOO毫升)，和懸浮液用乙酸乙酯(3x100毫升)萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶3olc46液洗滌，通過硫酸鎂干燥和濃縮。殘余物通過柱色譜法(硅膠，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯10:1)純^0獲得24.6克(理論值的72%)的標(biāo)題化合物，為白色固體。LC-MS(方法1):Rt=2.59min;MS(EIpos):m/z=260[M+H]+^-NMR(300MHz,DMSO-d6):5=1.48(s,9H)，3.93(s,3H),6.65(d,1H),7.42(d,1H),7.58(s,1H),7.74(d,1H),7.89(d,1H)。實(shí)施例10A4-甲?；?3-曱氧基苯基氰.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>79克(370毫摩爾)的高碘酸鈉分份添加至48克(185毫摩爾)的(2E)-3-(4-氰基-2-甲氧苯基)丙烯酸叔丁基酯、207毫克(0.81毫摩爾)的四氧化鋨和1.4克(6.M毫摩爾)的千基三乙基氯化銨在750毫升的水/THF(2:1)中的強(qiáng)烈攪拌溶液，保持反應(yīng)溫度低于30°C。在室溫進(jìn)一步攪拌溶液lh添加水(2000毫升)，然后過濾混合物。剩余固體溶解于乙酸乙酉旨，該溶液用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相通過硫酸鎂干燥和濃縮。殘余物與石油醚撹拌。獲得21.18克(理論值的71%)的標(biāo)題化合物，為白色固體。LC-MS(方法3):Rt=1.87min;MS(EIpos):m/z=162[M+H]+'H-N匿(300MHz,DMSO-d6):S=3.98(s,3H)，7.53(d，1H),7.80(s,1H),7.81(d,1H),10.37(s,IH)。實(shí)施例11A4-曱?；?3-羥基苯基氰人CH100毫升的在二氯甲烷(1M,100毫摩爾)中的三溴化硼溶液在-78。C在氬保護(hù)氣氛下滴加到8克(49.64毫摩爾)的4-甲酰基-3-甲氧基苯基氰在80毫升的無水二氯曱烷的溶液中。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物直到進(jìn)料物已經(jīng)完全反應(yīng)(約5天)。反應(yīng)溶液然后在0。C用飽和碳酸氫鈉溶液中和。分離各相且有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，通過石危酸4美干燥和濃縮。殘余物在硅膠上通過柱色譜法(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙S臾乙酯3:1)純化。獲得4.5克(理論值的61%)的標(biāo)題化合物，為黃色固體。LC-MS(方法1):Rt=1.38min;[M-H].=146!H-NMR(300MHz,CDC13):5=7.38(d,1H),7.38(s,1H),7.77(d,1H),10.33(s,1H),11.38(s,1H)。實(shí)施例12A三氟曱烷磺酸5-氰基-2-曱?；交?.4毫升(14.27毫摩爾)的三氟曱烷磺酸酐在0。C在氬保護(hù)氣氛下滴加到2克(13.59毫摩爾)的4-甲?；?3-羥基笨基氰和2.5毫升(14.27毫摩爾)的N，N-二異丙基乙胺在37毫升的無水二氯甲烷中的溶液中。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)，然后用70毫升的二氯曱烷稀釋和依次用1M鹽酸，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)溶液通過;危酸4美干燥和濃縮。殘余物在硅膠上通過柱色譜法(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯7:l)純化。獲得2.36克(理論值的62%)的標(biāo)題化合物，為白色固體。48LC-MS(方法3):R,=2.34min;[M+H]十=280^畫NMR(300MHz,CDC13):5=8.27(m,2H),8.33(s,1H),10,13(s,1H)。實(shí)施例13A4-曱酰基-3-乙基苯基氰<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>125毫克(0.18毫摩爾)的雙(三苯膦)氯化鈀(II)在氬保護(hù)氣氛下被添加到1克(3.58毫摩爾)的三氟曱烷磺酸5-氰基-2-曱?；交ズ?.15毫升(3.94毫摩爾)的三正丁基乙烯基錫烷在6毫升的無水和脫氣的DMF中的溶液。反應(yīng)混合物然后在80。C攪拌90分鐘。隨后，添加100毫升的10%濃度氟化鉀溶液，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。懸浮液每次用20毫升的乙酸乙酯提取三次，合并的有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)溶液通過;克酸鎂干燥和濃縮。殘余物(0.6g)在接下來的階段使用而無需進(jìn)一步純化。GC-MS(方法5):Rt=5.02min;[M]+=157!H-N匿(300MHz,CDC13):S=5.62(d,1H),6.05(d,1H)，7.58(dd,1H),7.95(d,1H),8.00(d,1H)，8.24(s,1H),10.32(s,1H)。實(shí)施例14A3-乙基—4-曱?；交?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>1.3克(8.27毫摩爾)的4-甲酰基-3-乙基苯基氰在35毫升的乙醇中的溶液與880毫克的10Q/。披鈀碳混合且在氫氣氛下強(qiáng)烈攪拌2h懸浮液通過硅藻土層過濾，殘余物用乙醇洗滌，和濃縮濾液。殘余物(890毫克)在后續(xù)階段使用而無需進(jìn)一步純化。iH-NMR(300MHz,CDC13):5=1.2(t,1H),3.07(q,2H),7.88(d,1H),7.90(s,1H)，7.97(d,1H),10.32(s,1H)。實(shí)施例15A4-氰基-2-氟苯曱酸曱基酯CN13.20克(79.9毫摩爾)的4-氰基-2-氟苯甲酸溶解于300毫升的丙輒然后依次添加22.10克(159.9毫摩爾)的碳酸鉀和9.08毫升(95.9毫摩爾)的石危酸二曱酯。在回流溫度攪拌該混合物20h。反應(yīng)混合物然后與300毫升的水混合且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去丙酮。用二氯甲烷進(jìn)行若干次提取。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌和用硫酸鈉干燥。然后在真空中除去溶劑。剩余固體被進(jìn)一步使用而無需進(jìn)一步純化。獲得16.1克(理論值的84%)的為無色固體的標(biāo)題化合物。GC-MS(方法5):Rt=6.23min;[M]+(ETpos):m/z=179iH-NMR(300MHz,DMSO-d6):S=3.90(s,3H),7.83(dd,1H),8.01-8.08(m,2H)。實(shí)施例16A3-氟-4-(羥曱基)苯基氰5016.10克(89.9毫摩爾)的4-氰基-2-氟苯曱酸甲基酯溶解于150毫升的曱醇中。然后分份添加3.40克(89.9毫摩爾)的硼氫化鈉。在反應(yīng)發(fā)生(DC檢查)之后，用稀鹽酸調(diào)節(jié)混合物到pH3，用二氯甲烷提取若干次。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌和用硫酸鎂干燥。然后在真空中除去溶劑，和殘余物通過柱色譜法(硅膠，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯15:1—3:7)純化。獲得3.70克(理論值的27.2%)的標(biāo)題化合物。GC-MS(方法5):Rt=6.51min;[M]十(EIpos):m/z=151^-NMR(300MHz，DMSO-d6):S=4.61(s,2H),5.53(s,1H)，7.61-7.74(m2H),7.79(dd,1H)。實(shí)施例17A3-氟-4-甲酰基苯基氰<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>1.00克(6.62毫摩爾)的3-氟-4-(羥曱基)笨基氰溶解于50毫升的二氯甲烷中，和添加9.20克(105.9毫摩爾)的錳(IV)氧化物。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜然后經(jīng)短的硅藻土柱過濾。溶劑在減壓下被蒸餾出，殘余物通過柱色鐠法(硅膠，流動(dòng)相二氯曱烷)純化。獲得120毫克(理論值的12.1%)的標(biāo)題化合物。GC-MS(方法5):Rt=5.11min;[M]+(EIpos):m/z=149'H-N匿(300MHz,DMSO-d6):5=7.89(d,1H),8.00(t,1H),8.11(d,1H),10.24m)。實(shí)施例18A3-氯-4-曱?；交鐲N25.0克(164.91毫摩爾)的3-氯-4-曱基苯基氰溶解于150毫升的DMF,且添加25.55克(214.39毫摩爾)的N,N-二曱基曱酰胺縮二甲醇。在140。C油浴中攪拌該混合物20h然后在18(TC攪拌4小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去揮發(fā)性組分，剩余殘余物直接進(jìn)一步反應(yīng)。這樣獲得粗制的3-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙烯基]苯基氰被吸收在500毫升的THF/水(1:1)中，添加77.6克(362.9毫摩爾)的高捵酸鈉。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?8h,然后過濾除去已經(jīng)析出的沉淀物。該濾液與飽和碳酸氪鈉溶液混合和用乙酸乙酯提取三次。合并的有才幾相用石克酸鈉干燥，和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑。通過柱色譜法(硅膠，流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯7:3)純化粗產(chǎn)物。獲得3.0克(理論值的15%)的標(biāo)題化合物。GC-MS(方法5):Rt=6.64min;[M]十(EIpos):m/z=165H-NMR(300MHz,DMS〇-d6):5=7.97-8.03(m,2H),8.27(s,1H),10.34(d,1H)。實(shí)》包例19A4-甲?；?l-萘?xí)蹼鍯N522.50克(14.95毫摩爾)的4-曱基-l-萘?xí)蹼嫒芙庥?0毫升的四氯甲烷和添加3.19克(17.94毫摩爾)的N-溴代琥珀酰亞胺和245毫克(1.50毫摩爾)的2,2，-偶氮雙-2-曱基丙腈d在回流溫度攪拌該混合物過夜。冷卻后，產(chǎn)物濾出。獲得2.75克(理論值的74.7%)的4-(溴甲基)-l-萘甲腈,純度90%，且其在無需進(jìn)一步純化的情況下進(jìn)行反應(yīng)。這樣獲得的2.75克(11.17毫摩爾)的溴化物溶解于60毫升的乙腈，添加2克分子篩(3A)。然后添加1.44克(12.29毫摩爾)的N-曱基嗎啉N-氧化物，和在室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜。混合物然后經(jīng)硅膠過濾和濃縮濾液。殘余物在Biotage料筒(40M)(洗脫液異己烷/乙酸乙酯3:1)上純化。合并產(chǎn)物級(jí)分，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑，殘余物然后與乙醚攪拌，其中產(chǎn)生結(jié)晶。產(chǎn)物用少量乙醚洗滌和在高真空下干燥。獲得254毫克(理論值的12.6%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法3):Rt=2.27min;[M+H]+(EIpos):m/z=182!H-NMR(300MHz,CDC13):5=7.79-7.87(m,2H),8.05(d,1H),8.09(d，1H),8.37(m,1H),9.27(m,1H),10.51(s,1H)。實(shí)施例20A4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-2-曱基-5-氧代-l,4,5,6-四氬-1,6-萘啶-3-曱酸2-氰乙基酯14.63克(90.81毫摩爾)的來自實(shí)施例IOA的化合物，10.00克(90.81毫摩爾)的4-氨基吡啶-2(1H)-酮[Searls,T.,McLaughlin,L.W.,Tetrahedron11,11985-11996(1999)]和15.65克(90.81毫摩爾)的3-氧代丁酸2隱氰乙基酯[Yamamoto,T.,等，Bioorg.Med.Chem.Lett.M，H3C、53798-802(2006)]溶解于300毫升的異丙醇且在回流溫度在氬氣下攪拌3天?；旌衔锶缓鬂饪s和隨后通過柱色譜法(硅膠；流動(dòng)相最初乙酸乙酯然后二氯曱烷/曱醇IO:I)純化。濃縮所得的產(chǎn)物級(jí)分，然后將其吸收于少量乙酸乙酯中。濾出沉淀物產(chǎn)物和在4(TC在真空中千燥過夜。獲得10.11克(理論值的27%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法6):Rt二1.83min;MS(EIpos):m/z=391[M+H〗+iH-NMR(300MHz,DMSO-d6):5=2.27(s,3H),2.79(m，2H),3.75(s,3H),3.96-4.14(m,2H),5.19(s,1H),5.87(d,1H)，7.10(d,1H)，7.23(dd,1H),7.30-7.35(m,2H),9.30(s,1H),10.83(s,1H)。實(shí)施例21A4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2-甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-甲酸2-氰乙基酯10.00克(25.62毫摩爾)來自實(shí)施例20A的化合物懸浮于250毫升的原曱酸三乙酯且被加熱到130°C。然后，在總共8小時(shí)期間，每小時(shí)添加15滴濃硫酸至反應(yīng)混合物。其然后在相同溫度攪拌過夜。冷卻后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去過量原酸酯，和通過柱色譜法(硅膠；流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯l:l)純化粗產(chǎn)物。獲得7.20克(理論值的65%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法6):Rt=2.82min;MS(EIpos):m/z=419[M+H]+'H隱NMR(300MHz，DMSO-d6):5=1.12(t，3H)，2.33(s,3H),2.77(m，2H),3.78(s,3H),3.99-4.13(m,4H),5.37(s,1H)，6.48(d,1H),7.25(dd,1H),7.29-7.35(m,2H),7.73(d,1H),9.53(s,1H)。實(shí)施例22A4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2-甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-甲酸7.20克(17.21毫摩爾)的來自實(shí)施例21A的化合物溶解于200毫升的1，2-二甲氧基乙烷/水(3:1v/v),與34.42毫升(34.42毫摩爾)的1N氫氧化鈉水溶液混合和在室溫?cái)嚢柽^夜。混合物然后與100毫升的乙醚和100毫升的水混合，有機(jī)相被分離，和含水相用1N鹽酸調(diào)節(jié)到pH4-5。所得的懸浮液攪拌lh,然后沉淀物固體被過濾除去。沉淀物用水和少量乙醚洗滌。在真空中在40°(3干燥產(chǎn)生3.57克(理論值的57%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法7):Rt=2.32min;MS(EIpos):m/z=366[M+H]+'H-NMR(300MHz,DMSO-d6):5=1.12(t，3H),2.28(s,3H),3.74(s,3H),4.07(m,2H),5.33(s,1H),6.44(d,1H),7.23-7.29(m,2H),7.32(s,1H),7.70(d,1H),9.25(s,1H),11.34(s,1H)。實(shí)施例23A4-[5-乙氧基-3-(]H-咪唑-l-基羰基)-2-曱基-l,4-二氫-l,6-萘啶-4-基]-3-曱氧基苯基氰55<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>1.20克(3.28毫摩爾)來自實(shí)施例22A的化合物被引入25毫升的乙酸乙酯，添加0.666克(4.11毫摩爾)的l,l，-羰二咪唑之后，在室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮，這樣獲得的粗產(chǎn)物用于進(jìn)一步反應(yīng)而無需4是純。MS(EIpos):m/z=416[M+H]+。實(shí)施例24A2-(4-氰基-2-甲氧苯亞甲基)-3-氧代丁酸2-氰乙基酯CN3.00克(18.62毫摩爾)來自實(shí)施例IOA的化合物，3.18克(20.48毫摩爾)的3-氧代丁酸2-氰乙基酉旨[Yamamoto,T.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.近798-802(2006)]，213微升(3.72毫摩爾)的乙酸和368微升(3.72毫摩爾)的哌啶溶解于50毫升的無水的二氯甲烷和在回流條件下與水分離器(Wasserabscheider)攪拌過夜。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去揮發(fā)性的組分，和殘余物通過柱色譜法(硅膠；流動(dòng)相梯度環(huán)己烷/乙酸乙酯7:3—1:1)純化。2.77克(理論值的48%)的標(biāo)題化合物作為E/Z異構(gòu)體混合獲得。LC-MS(方法7):Rt=2.89和3.00min;MS(EIpos):m/z=299[M+H]十。實(shí)施例25A4一(4_氰基_2-甲氧苯基)-2,7-二甲基-5-氧代-l,4,5,6-四氫-1,6-萘啶-3-曱酸2-氰乙基酯1.49克(5.00毫摩爾)來自實(shí)施例24A的化合物被引入30毫升的2-丙醇，與620毫克(5.00毫摩爾)的4-氨基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮混合[Bisagni,E.,Hung,N.C.,Synthesis,765-766(1984)]然后在回流溫度攪拌過夜。冷卻后，過濾沉淀物，用乙醚洗滌和在高真空下干燥。獲得1.53克(理論值的76%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法3):Rt=1.73mm;MS(EIpos):m/z=405[M+H]+'H-NMR(300MHz,DMSO-d6):5=2.05(s,3H),2.26(s,3H),2.78(m,2H)3.74(s，3H),3.96-4.13(m,2H),5.14(s,1H),5.64(d,IH)，7.23(dd,1H),7.28-7.33(m,2H),9.22(s,1H),10.82(s,IH)。實(shí)施例26A4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2，7-二曱基-1,4-二氫-1，6-萘啶-3-曱酸2-氰乙基酯571.52克(3.76毫摩爾)來自實(shí)施例25A的化合物懸浮于40毫升的原曱酸三乙酯中和將該混合物加熱到130。C。然后，在總共8小時(shí)期間，每小時(shí)添加10滴濃硫酸至反應(yīng)混合物。其然后在相同溫度攪拌過夜。冷卻后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去過量原酸酯，和通過柱色譜法(硅膠；流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯l:l)純化粗產(chǎn)物。合并產(chǎn)物級(jí)分，除去溶劑，殘余物吸收于少量甲醇。結(jié)晶產(chǎn)物濾出。在高真空下干燥獲得1.09克(理論值的67%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法3):Rt=2.23min;MS(EIpos):m/z=433[M+H]+化NMR(300MHz,DMSO-d6):5=1.11(t,3H),2.20(s,3H),2.32(s,3H),2.76(m，2H),3.78(s,3H),3.97-4.12(m，4H)，5.32(s，1H)，6.30(s，1H),7.24(d,1H),7.27-7.32(m,2H),9.43(s,1H)。實(shí)施例27A4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2,7-二甲基-1,4-二氬-1,6-萘啶-3-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>642毫克(2.52毫摩爾)來自實(shí)施例26A的化合物溶解于40毫升的1,2-二甲氧基乙烷/水(3:1v/v)，與5.04毫升(5.04毫摩爾)的1N氫氧化鈉水溶液混合和在室溫?cái)嚢柽^夜?；旌衔锶缓笈c30毫升的乙醚和30毫升的水混合，有機(jī)相被分離，和含水相用1N鹽酸調(diào)節(jié)到pH4-5。攪拌所得的懸浮液l小時(shí)，沉淀物固體然后被過濾除去。沉淀物用水和少量乙醚洗滌。在4(TC在真空中干燥產(chǎn)生642毫克(理論值的67%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法3):Rt=1.87min;MS(EIpos):m/z=380[M+H]+iH-NMR(300MHz,DMSO-d6):S=1.11(t，3H)，2.19(s，3H)，2.28(s,3H),3.74(s,3H),4.05(m,2H),5.28(s,1H),6.27(s,1H),7.20-7.28(m,2H)，7.31(s,1H),9.17(s,1H),11.31(s,1H)。實(shí)施例28A4_(4-氰基-2-甲氧苯基)-2,8-二甲基-5-氧代-1，4，5,6-四氬-1,6-萘啶-3-羧酸2-氰乙基酯2.69克(9.00毫摩爾)來自實(shí)施例24A的化合物被引入45毫升的2-丙醇，與1.17克(9.00毫摩爾)的4-氨基-5-曱基吡啶-2(1H)-酮混合[Bisagm,E.,Hung,N.C.,Synthesis,765-766(1984)]然后在回流溫度攪拌過夜。冷卻后，過濾沉淀物，用乙醚洗滌和在高真空下干燥。獲得2.22克C理論值的61%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法3):Rt=1.75mm;MS(EIpos):m/z=405[M+H]+'H-NMR(300MHz,DMSO-d6):5=2.03(s,3H),2.35(s,3H),2.80(m,2H)3.74(s,3H)，4.04(m,1H),4.11(m,1H),5.20(s,IH)，6.95(s,1H),7.23(dd1H),7.28-7.33(m,2H),8.18(s,1H),10,76(s,1H)。實(shí)施例29A4-(4-氰基-2-曱氧苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氪-1,6-萘啶-3-甲酸2-氰乙基酯2.22克(5.44毫摩爾)的來自實(shí)施例28A的化合物懸浮于100毫升的原甲酸三乙酯和:故加熱到13(TC。然后，在總共8小時(shí)期間，每小時(shí)添加10滴濃硫酸至反應(yīng)混合物。其然后在相同溫度攪拌過夜。冷卻后，過量原酸酯在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去，和粗產(chǎn)物通過柱色譜法(硅膠；流動(dòng)相最初二氯甲烷然后異己烷/乙酸乙酯1:1)純化。合并產(chǎn)物級(jí)分，除去溶劑，和殘余物從乙酸乙酯/乙醚結(jié)晶。過濾沉淀物和在高真空下干燥。獲得1.80克(理論值的77%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法6):Rt=3.02min;MS(EIpos):m/z=433[M+H〗+'關(guān)MR(300MHz,DMSO-d6):S=1.11(t,3H),2.16(s,3H),2.42(s,3H),2.78(m,2H),3.77(s，3H),4.01-4.13(m,4H),5.37(s,1H),7.25(d,1H),7.28-7.33(m,2H),7.60(s,1H),8.35(s,1H)。實(shí)施例30A4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-l,4-二氫-l,6-萘啶-3-曱酸60<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>1.75克(4.05毫摩爾)來自實(shí)施例29A的化合物溶解于60毫升的1,2-二甲氧基乙烷/水(2:lv/v)添加8.09毫升(8.09毫摩爾)的1N氫氧化鈉水溶液，和在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。然后添加30毫升的乙醚到該混合物，和含水相用6N鹽酸酸化。過濾所得的沉淀物和用水和少量乙醚洗滌。在真空干燥箱中在40。C干燥產(chǎn)生1.47克(理論值的96%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法7):Rt=2.50min;MS(EIpos):m/z=380[M+H]十!H-NMR(300MHz，DMSO-d6):S=1.14(t,3H),2.14(s,3H),2.37(s,3H),3.73(s，3H),4.04(m,2H)，5.33(s,1H),7.26(m,2H),7.32(s，1H),7.57(s,1H)，8.16(s,1H),11.43(br.s,1H)。實(shí)施例31A2-曱基-4-(2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-5-氧代-l，4,5，6-四氫-l,6-萘啶-3-甲酸2-氰乙基酯O<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>3.00克(15.94毫摩爾)來自實(shí)施例5A的化合物，1.75克(15.94毫摩爾)的4-氨基吡啶-2(lH)陽酮[Searls，T.,McLaughlin,L.W.,Tetrahedron11,11985-11996(1999)]和2.47克(15.94毫摩爾)的3-氧代丁酸2-氰乙基酯[Yamamoto,T.,等，Bioorg.Med.Chem.Lett.近798-802(2006)]溶解于60毫升的乙醇和在回流溫度在氬氣下攪拌過夜。然后濾出沉淀物產(chǎn)物，用乙醇和乙醚洗滌和在高真空下干燥。以米色晶體形式獲得2.30克(理論值的35%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法7):Rt=1.59min;MS(EIpos):m/z=418[M+H]+。實(shí)施例32A5-乙氧基-2-甲基-4-(2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-l,4-二氫-l,6-萘啶-3-曱酸2-氰乙基酯〇2.20克(5.27毫摩爾)來自實(shí)施例31A的化合物懸浮于80毫升的原甲酸三乙酯和該混合物被加熱到13(TC。然后，在總共8小時(shí)期間，每小時(shí)添加5滴濃石危酸至反應(yīng)混合物。其然后在相同溫度攪拌過4t冷卻后，過量原酸酯在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去，和粗產(chǎn)物通過柱色譜法(硅膠；流動(dòng)相最初二氯甲烷，然后乙酸乙酯，最后乙酸乙酯/曱醇20:1)純化。產(chǎn)物級(jí)分濃縮至約5毫升的體積。濾出沉淀物產(chǎn)物，在用乙酸乙酯和乙醚洗滌以后，在高真空下干燥。獲得棕色晶體形式的282毫克(理論值的12%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法3):Rt=1.96min;MS(EIpos):m/z=446[M+H]十'H-NMR(300MHz,DMSO-d6):5=1.01(t,3H),2.38(s,6H),2.74(m,2H),3.96-4.13(m，4H)，5.54(s,1H),6.19(s,1H),6.53(d,1H),7.31(t，1H),7.6762(dd,1H),7.76(d,1H),7.80(dd,1H),9.69(s,1H)。實(shí)施例33A5-乙氧基-2-曱基-4-(2-曱基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-l,4-二氫-l,6-萘啶-3-曱酸O270毫克(0.61毫摩爾)來自實(shí)施例32A的化合物溶解于15毫升的1,2-二甲氧基乙烷/水(2:lv/v),添加1.21毫升(1.21毫摩爾)的1N氫氧化鈉水溶液，和在室溫?cái)嚢柙摶旌衔飈h。然后添加30毫升的乙醚到反應(yīng)混合物。舍水相被分離且用1N鹽酸酸化。過濾所得的沉淀物和用水和少量乙醚洗滌。在真空中在40°C干燥產(chǎn)生167毫克(理論值的70%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法7):Rt=2.01min;MS(EIpos):m/z=393[M+H]十'H-NMR(300MHz，DMSO-d6):5=1.02(t,3H),2.33(s，3H),2.35(s,3H),3.97(m,1H),4.08(m,1H),5.52(s，1H),6.18(s,1H),6.50(d,1H),7.31(t,1H)，7.60(dd,1H),7.74(d,1H),7.79(dd,1H),9.42(s,1H),11.45(br.s，1H)。實(shí)施例34A4-[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-甲基-5-氧代-l,4,5,6-四氫-l,6-萘啶-3-甲酸2-氰乙基酯63<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>10.00克(31.17毫摩爾)來自實(shí)施例6A的化合物和6.41克(31.17毫摩爾)的3-氧代丁酸2-氰乙基酯[Yamamoto,T.,等，Bioorg.Med.Chem.Lett.M,798-802(2006)]被引入100毫升的在添加4.09克(37.17毫摩爾)的4-氨基吡啶-2(lH)-S同[Seads,T.,McLaughlin，L.W.,TetrahedronH，11985-11996(1999)]以后，在回流溫度攪拌三天。冷卻后，在減壓下除去溶劑，通過柱色譜法(硅膠；流動(dòng)相二氯曱烷/甲醇10:1)純化粗產(chǎn)物。獲得7.38克(理論值的36%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法6):Rt=2.84mm;MS(EIpos):m/z=499[M+H]+。實(shí)施例35A4-[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基-2-曱基-l,4-二氫-l,6-萘啶-3-甲酸2-氰乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>7.30克(13.19毫摩爾)來自實(shí)施例34A的化合物懸浮于150毫升的原甲酸三乙酯和:故加熱到130'C。然后，在總共7小時(shí)期間，每小時(shí)添加15滴濃辟u酸至反應(yīng)混合物。其然后在相同溫度攪拌過夜。冷卻后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去過量原酸酯，和通過柱色譜法(硅膠；流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯l:l)純化粗產(chǎn)物。獲得4.59克(理論值的64%)的標(biāo)題化合物。LC隱MS(方法3):Rt=2.74min;MS(EIpos):m/z=527[M+H]+'H-NMR(300MHz,DMSO-d6):S=1.17(t,3H),2.33(s,3H),2.81(m,2H),3.99-4.21(m,4H),5.29(s,1H),6.50(d,1H)，7.31(t，1H),7.37(d,1H),7.44(dd,1H),7.78(d,1H),9.63(s,1H)。實(shí)施例36A4-[4-氰基-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基-2-甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-曱酸2-氰乙基酯4.59克(8.72毫摩爾)來自實(shí)施例35A的化合物，758毫克(6.45毫摩爾)的氰化鋅和504毫克(0.436毫摩爾)的四(三苯膦)4巴(0)溶解于40毫升的DMF,然后分成三個(gè)批次，以單一模式微波(EmrysOpzimizer)在220。C加熱5分鐘。然后再組合各批次，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑。粗產(chǎn)物吸收于乙酸乙酯并通過硅藻土過濾。有才幾相用水(2x)和用飽和氯化鈉溶液洗滌。在通過蒸餾去除溶劑以后，粗產(chǎn)物通過柱色譜法(硅M;流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯7:3—i:i)純^^獲得1.40克(理論值的31%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法3):Rt=2.48mm;MS(EIpos):m/z=473[M+H]+^陽NMR(300MHz，DMSO-d6):S=U0(t，3H),2.34(s,3H),2.80(m,2H)，4.00-4.21(m,4H)，5.36(s,1H),6.51(d,1H),7.60(d,1H),7.66-7.74(2H),7.79(d,1H),9.70(s,1H)。3、。^s^65實(shí)施例37A4-[4-氰基-2-(三氟曱氧基)苯基]-5-乙氧基-2-曱基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>1400毫克(2.96毫摩爾)來自實(shí)施例36A的化合物溶解于35毫升的1,2-二甲氧基乙烷/水(2.5:lv/v),添加5.93毫升(5.93毫摩爾)的1N氫氧化鈉水溶液，和在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。反應(yīng)混合物然后與50毫升的乙醚和50毫升的水混合。含水相被分離并用1N鹽酸調(diào)節(jié)到pH值4-5。所得的懸浮液然后攪拌1小時(shí)。過濾所得的沉淀物和用水和少量乙醚洗滌。在真空中干燥產(chǎn)生850毫克(理論值的68%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法3):Rt=2.19min;MS(EIpos):m/z=420[M+H]+'H-NMR(300MHz,DMSO-d6):5=1.11(t，3H)，2.31(s,3H),4.06(m,1H),4.13(m,1H),5.37(s,1H),6.49(d,1H)，7.51(d,1H),7.65-7.72(m,2H),7.76(d,1H),9.42(s，1H),11.62(s,1H)。實(shí)施例38A4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2-(三氟甲基)-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-曱酸3、0^"N^標(biāo)題化合物可以獲自化學(xué)計(jì)量量的4-曱酰基-3-甲氧基-苯基氰(實(shí)施例10A),4-氨基吡啶-2(1H)-酮[Searls,T.,McLaughlin,L.W.,Tetrahedron^i,11985-11996(1999)]和4,4,4-三氟-3-氧代丁酸烯丙基酯[Moseley,J.D.,TetrahedronLett.並，3179-3181(2005)]。這首先需要在乙醇中在回流溫度在不添加添加劑的情況下進(jìn)4亍二氬吡咬合成過夜。最初產(chǎn)生的中間體4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-2-羥基-5-氧代-2-(三氟甲基)-l,2,3,4,5,6-六氫-l,6-萘啶-3-曱酸烯丙基酯然后可以在基于文獻(xiàn)的方法中用乙酸脫水[參考Moseley,J.D.,TetrahedronLett.並，3179-3181(2005)]。隨后，4-(4-氰基-2-曱氧基笨基)-5-乙氧基-2-(三氟曱基)-l,4-二氬-1，6-萘啶-3-甲酸烯丙基酯可以和合成實(shí)施例29A類似的方法通過與原甲酸三乙酯反應(yīng)獲得。最終使用Wilkinson's催化劑[三(三苯膦)氯化銠(I)]在乙酸中的烯丙酯裂解提供標(biāo)題化合物[參考Moseley,J.D.,TetrahedronLett.並,3179-3181(2005)]。LC-MS(方法7):Rt=2.98mm;MS(EIpos):m/z=420[M+H]+'H-NMR(300MHz,DMSO-d6):5=1.09(t,3H)，3.77(s,3H),3.98-4.16(m,2H)，5.37(s,1H),6.73(d，1H),7.19(d,1H),7.34(dd,1H),7.42(d,1H),7.78(d,1H),9.62(s,IH)。實(shí)施例39A2,8-二曱基-4-(2-甲基-4-氧代-樸1-苯并吡喃-8-基)-5-氧代-1，4，5,6-四氫-1，6-萘啶-3-曱酸2-氰乙基酯671.50克(7.97毫摩爾)來自實(shí)施例5A的化合物，1.86克(9.57毫摩爾)的3-氧代丁酸2-氰乙基酉旨[Yamamoto,T.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.近798-802(2006)191微升(1.59毫摩爾)的乙酸和158微升(1.59毫摩爾)的哌啶溶解于30毫升的無水二氯曱烷和在回流條件下與水分離器攪拌過夜?；旌衔锶缓笥盟礈?，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，和揮發(fā)性組分在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去。這樣獲得的2.91克(大約7.33毫摩爾)的(2Z)-2-[(2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)亞甲基(methylidene)]-3-氧代丁酸2-氰乙基酯粗產(chǎn)物與0.990克(9.00毫摩爾)的4-氨基-5-甲基吡啶-2(lH)-酮混合[Bisagni,E.，Hung,N.C.,Synthesis,765-766(1984)],吸收于40毫升的2-丙醇和在回流溫度攪拌過夜。冷卻后，過濾所得的沉淀物和用少量乙醚洗滌。在高真空下干燥產(chǎn)生1.20克(理論值的38%)的標(biāo)題化合物L(fēng)C-MS(方法8):Rt=1.00min;MS(EIpos):m/z=432[M+H]+'H隱N匿(300MHz,DMSO-d6):S=2.06(s,3H),2.34(s,3H)，2.44(s，3H)，2.77(m,2H),3.98-4.14(m,2H),5.76(s,1H),6.15(s,1H),6.98(s,1H),7.28(t,1H),7.71(dd,1H),7.78(dd，1H),8.29(s,1H)，10.78(br.s，1H)。實(shí)施例40A5-乙氧基-2,8-二甲基-4-(2-曱基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-l,4-二氬-1，6-萘啶-3-甲酸2-氰乙基酯68<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>1.20克(2.78毫摩爾)來自實(shí)施例39A的化合物和9.25毫升(55.6毫摩爾)的原甲酸三乙酯吸收于30毫升的無水DMF中和該混合物:故加熱到13(TC,和添加5滴濃硫酸。2小時(shí)之后，HPLC纟企查顯示轉(zhuǎn)化完成。冷卻后，揮發(fā)性的組分在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去，和粗產(chǎn)物通過MPLC(Biotage料筒40M,洗脫液異己烷/乙酸乙酯l:2)純化。獲得640毫克(理論值的50%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法9):Rt=0.99min;MS(EIpos):m/z=460[M+H]+^-NMR(300MHz,DMSO-d6):5=1.01(t,3H)，2.19(s,3H),2.38(s，3H),2.48(s,3H),2.75(m,2H),3.93-4.14(m,4H),5.55(s,1H),6.18(s,1H),7.30(t，1H),7.63(s,1H),7.67(dd,1H),7.79(dd,1H)，8.49(s，1H)。實(shí)施例41A5-乙氧基-2,8-二曱基-4-(2-曱基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-l，4-二氫-1,6-萘啶-3-甲酸〇CH369640毫克(1.39毫摩爾)來自實(shí)施例40A的化合物溶解于30毫升的1，2-二甲氧基乙烷/水(2:1v/v)中，與2.76毫升(2.76毫摩爾)的1N氫氧化鈉水溶液混合和在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)混合物然后與20毫升的乙醚混合。含水相被分離，用1N鹽酸調(diào)節(jié)到pH值4-5和用乙酸乙酯提取三次。合并有機(jī)相和用硫酸鎂干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去揮發(fā)性的組分。在真空中干燥產(chǎn)生335毫克(理論值的56%)的標(biāo)題化合物，純度94%(LC-MS)。LC-MS(方法8):Rt=1.21min;MS(EIpos):m/z=407[M+H]+^-N證(300MHz,DMSO-d6):S=1.01(t,3H),2.18(s,3H),2.35(s,3H)，2.42(s,3H),3.90-4.10(m,2H),5.54(s,1H),6.18(s,1H),7.31(t,1H),7.58(dd,1H),7.60(s,1H),7.78(dd,1H),8.25(s,1H),11.52(br.s,1H)。工作實(shí)施例實(shí)施例14-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2-曱基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-曱酰胺100毫克(大約0.24毫摩爾)來自實(shí)施例23A的化合物被引入3毫升的DMF。然后添加2.94毫克(0.024毫摩爾)的4-N,N-二甲基氨基吡咬和340微升的氨(28%重量水溶'氣2.41毫摩爾)和混合物在IOCTC加熱3h冷卻后，粗產(chǎn)物直接由制備HPLC提純(洗脫液乙腈/水，含0.1%曱酸，梯度20.'80—95:5)。獲得32毫克(理論值的37%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法3):Rt=1.57min;MS(EIpos):m/z=365[M+H]+'H-N匿(300MHz,DMSO-d6):5=1.07(t,3H),2.13(s,3H),3.83(s,3H),4.04(m,2H)，5.36(s,1H),6.42(d，1H),6.66(br.s,2H),7.18(d,IH)，7.2970(dd,1H),7.38(d,1H)，7.67(d，1H),8.80(s,1H)。實(shí)施例24_(4_氰基_2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2,7-二甲基-1,4-二氫-1，6-萘咬-3-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>640毫克(1.69毫摩爾)來自實(shí)施例27A的化合物被引入30毫升的乙酸乙酯，添加342毫克(2.11毫摩爾)的l,r-羰二咪唑之后，在室溫?cái)嚢柽^夜。DC檢查(硅膠；流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯1:1或二氯甲烷/甲醇9:1:)顯示完全轉(zhuǎn)化。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去揮發(fā)性組分，殘余物吸收于20毫升的DMF。然后添加2.36毫升的氨(28%重量水溶液，16.87毫摩爾)，和反應(yīng)混合物在50'C加熱8h。溶劑在減壓下^fe蒸餾出，和殘余物由制備HPLC(洗脫液乙腈/水與0.1%甲酸，梯度20:80—95:5)純化。獲得368毫克(理論值的58%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法7):Rt=1.91mm;MS(EIpos):m/z=379[M+H]+'H-N進(jìn)(300MHz,DMSO-d6):5=1.05(t,3H),2.13(s,3H),2.19(s,3H),3.84(s,3H),4.02(q,2H),5.32(s,IH)，6.25(s,1H),6.62(br.s,2H),7.16(d:1H),7.28(dd，1H),7.37(d,1H),8.71(s,IH)。實(shí)施例3ent-4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2,7-二甲基-l，4-二氫-l，6-萘啶-3-羧酰胺[(-)-對(duì)映體和(+)-對(duì)映體]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>來自實(shí)施例2的外消旋體可以通過手性相HPLC在制備規(guī)模上分離成為它的對(duì)映體[柱ChimlpakIA,250mmx20mm;洗脫液曱基叔丁基醚/甲醇85:15(v/v);流速15毫升/分鐘；溫度30°C;UV探測(cè)220nm]。(-V對(duì)映體HPLC:Rt=5.28分鐘，ee〉98%[柱ChiralpakIA,250mmx4.6mm;洗脫液甲基叔丁基醚/甲醇80:20(v/v);流速1毫升/分鐘；溫度25°C;UV探測(cè)220nm];比旋光(氯仿，589跳19.8。C,c=0.50500克/100毫升)-239.3°。單晶X-射線結(jié)構(gòu)分析顯示在針對(duì)該對(duì)映體的0*原子處的s構(gòu)型。(+)-對(duì)映體HPLC:Rt=4.50分鐘，ee>99%[柱ChiralpakIA,250mmx4.6mm;洗脫液甲基叔丁基醚/曱醇80:20(v/v);流速1毫升/分鐘；溫度25°C;UV探測(cè)220nm];比旋光(氯仿，589nm,20°C，c=0.51000克/100毫升):+222.7。。實(shí)施例44—(4_氰基_2-曱氧苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氳-1,6-萘啶-3-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>1.46克(3.84毫摩爾)來自實(shí)施例30A的化合物被引入50毫升的乙酸乙酯和，添加777毫克(4.79毫摩爾)的l，l，-羰二咪唑之后，在室溫?cái)嚢柽^夜。DC檢查(硅膠；流動(dòng)相乙酸乙酯)顯示完全轉(zhuǎn)化。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去揮發(fā)性組分，殘余物吸收于20毫升的DMF。然后添加10.74毫升的氨(28%重量水溶液，76.8毫摩爾)，和反應(yīng)混合物在IOO"C加熱30分鐘。溶劑在減壓下被蒸餾出，和殘余物由制備HPLC(洗脫液乙腈/水，含0.1%曱酸，梯度20:80—95:5)純化。產(chǎn)物級(jí)分濃縮以后的殘余物溶解于40毫升的二氯甲烷/曱醇(l:lv/v)和與100毫升的乙酸乙酯混合。溶劑濃縮到約20毫升的體積，于是產(chǎn)物結(jié)晶。過濾出沉淀物和用少量乙醚洗滌。在40。C在真空干燥箱中干燥產(chǎn)生1.40克(理論值的96%)的標(biāo)題化合物L(fēng)C-MS(方法3):Rt=1.64min;MS(EIpos):m/z=379[M+H]+^-NMR(300MHz,DMSO-d6):S=1.05(t,3H)，2.12(s，3H),2.18(s,3H),3.82(s,3H),3.99-4.07(m,2H),5.37(s,1H),6.60-6.84(m,2H)，7.14(d,1H),7.28(dd,1H),7.37(d,1H),7.55(s,1H),7.69(s,1H)。實(shí)施例5反式(ent)-4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6匿萘吱-3-甲酰胺[(-)-對(duì)映體和(+)-對(duì)映體]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>來自實(shí)施例4的外消旋體可以通過手性相HPLC以制備規(guī)模分離成為它的對(duì)映體[柱680mmx40mm;硅膠相基于手性選擇劑聚(N-曱基丙烯酰基-D-亮氨酸-二環(huán)丙基甲基酰胺；洗脫液乙酸乙酯；溫度24。C;流速80毫升/分鐘；UV探測(cè)260nm]。(-)-對(duì)映體HPLC:Rt-2.48分4中，ee:99.6。/o[柱250mmx4.6mm;^圭月交相基于手性選擇劑聚(N-甲基丙烯?；?D-亮氨酸-二環(huán)丙基甲基酰胺；洗脫液乙酸乙酯；溫度24°C;流速2毫升/分鐘；UV探測(cè)260nm];比旋光(氯仿，589nm,19.7"C,c=0.38600克/100毫升)-148.8。。單晶x-射線結(jié)構(gòu)分析顯示在針對(duì)該對(duì)映體的c*原子處的s構(gòu)型。(+)-對(duì)映體HPLC:Rt二4.04分鐘，ee:99.3。/。[柱250mmx4.6mm;石圭月交相基于手性選擇劑聚(N-曱基丙烯?；?D-亮氨酸-二環(huán)丙基甲基酰胺；洗脫液乙酸乙酯；溫度24°C;流速2毫升/分鐘；UV探測(cè)260nm];比旋光(氯仿，589nm,19.8°C,c=0.36300克/100毫升)+153.0實(shí)施例65-乙氧基-2-甲基-4-(2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-l,4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>O155毫克(0.395毫摩爾)來自實(shí)施例31A的化合物被引入10毫升的THF，添加80.1毫克(0.494毫摩爾)的l,l，-羰二咪唑之后，在室溫?cái)嚢柽^夜。DC檢查(硅膠；流動(dòng)相乙酸乙酯或二氯曱烷/曱醇9:1)顯示完全轉(zhuǎn)化。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去揮發(fā)性組分，殘余物吸收于3毫升的DMF。然后添加553毫克的氨(28%重量水溶液，3.95毫摩爾)，和反應(yīng)混合物在IO(TC加熱IO分鐘。在減壓下除去溶劑，殘余物由制備HPLC純化(洗脫液乙腈/水，含0.1%曱酸，梯度20:80—95:5)。獲得30毫克(理-淪值的19%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法6):Rt=1.17mm;MS(EIpos):m/z=392[M+H]+^國(guó)N匿(300MHz,DMSO-d6):5=0.96(t,3H),2.09(s，3H),2.36(s,3H)，3.94(m,1H),4.03(m,1H),5.59(s,1H),6.19(s,1H)，6.42(d,1H),6.66(br.s，1H),7.00(br.s,1H),7.31(t,1H),7.53(dd,1H),7.68(d,1H)，7.79(dd,IH),8.83(s,1H)。實(shí)施例74-[4-氰基-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基-2-甲基-l,4-二氫-l,6-萘啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>200毫克(0.477毫摩爾)來自實(shí)施例37A的化合物被引入5毫升的乙酸乙酯，添加96.7毫克(0.596毫摩爾)的l,l，-羰二咪唑之后，在室溫?cái)嚢柽^夜(DC檢查反應(yīng)不充分)。然后添加1毫升的DMF，在室溫再攪拌該混合物一晚上(DC檢查完全轉(zhuǎn)化)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去揮發(fā)性組分，殘余物吸收于4毫升的DMF。然后添加663微升的氨(28%重量水溶液，4.77毫摩爾)，和反應(yīng)混合物在IO(TC在密閉容器中加熱過夜。冷卻后，在減壓下除去溶劑，殘余物由制備HPLC純化(洗脫液乙腈/水，'^5U.170T耿，伸/又ZU.OU'7丄J^3尺，i，u'毛^u、仏wi肚曰、J/U/o"、J4下現(xiàn)化合物。LC-MS(方法6):Rt=2.26min;MS(EIpos):m/z=419[M+H]十丄H-NMR(300MHz,DMSO-d6):S=1.04(t,3H),2.04(s,3H),4.06(m,2H),5.42(s,1H),6.41(d，1H),6.80(br.s,1H),6.97(br.s,1H),7.45(d,1H),7.68-7.74(m,3H),8.82(d，1H)。實(shí)施例84-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2-(三氟曱基)-1，4-二氬-1,6-萘啶-3-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>180毫克(0.429毫摩爾)來自實(shí)施例38A的化合物被引入5毫升的乙酸乙酯，添加87.0毫克(0.537毫摩爾)的l,l，-羰二咪唑之后，在室溫?cái)嚢鑳尚r(shí)。DC檢查確定完全轉(zhuǎn)化。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去揮發(fā)性組分，殘余物吸收于4毫升的DMF。然后添加597微升的氨(28%重量水溶液，4.29毫摩爾)，反應(yīng)混合物在IO(TC在密閉容器中加熱3小時(shí)。冷卻后，在減壓下除去溶劑，殘余物由制備HPLC純化(洗脫液乙腈/水，含0.1%甲酸，梯度20:80—95:5)。獲得10毫克(理論值的5%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法3):Rt=1.85mm;MS(EIpos):m/z=419[M+H〗十'H隱NMR(300MHz,DMSO-d6):5=1.03(t，3H),3.79(s,3H)，3.96-4.11(m,2H)，5.37(s,1H)，6.62(d,1H)，7.08-7.14(m,2H),7.32(dd,1H),7.37-7.46(m,2H),7.73(d,1H),9.18(s,1H)。實(shí)施例95-乙氧基-2,8-二甲基-4-(2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-l,4-二氬-1,6-萘啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>335.0毫克(0.824毫摩爾)來自實(shí)施例41A的化合物-f皮引入10毫升的乙酸乙酯，添加167.1毫克(0.537毫摩爾)的l，l，-羰二咪唑。懸浮液然后在室溫?cái)嚢柽^夜。因?yàn)闆]有產(chǎn)生透明溶液，添加2毫升的DMF和在室溫再攪拌該混合物兩小時(shí)。然后DC檢查確定完成轉(zhuǎn)化。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去揮發(fā)性組分，殘余物吸收于4毫升的DMF。然后添加2.293毫升的氨(28%重量水溶液，16.5毫摩爾)和10.1毫克的4-N，N-二甲基氨基吡啶。反應(yīng)混合物在100。C在密閉容器中加熱三十分鐘。冷卻后，在減壓下除去溶劑，殘余物由制備HPLC純化(洗脫液乙腈/水，含0.1%曱酸，梯度20:80—95:5)。濃縮產(chǎn)物級(jí)分，殘余物吸收于少量二氯甲烷，添加二異丙醚直到該溶液混濁。沉淀物固體被分離和在真空中干嚴(yán)獲得207毫克(理論值的59%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法9):Rt=0.67min;MS(EIpos):m/z=406[M+H]+^隱NMR(300MHz,DMSO-d6):5=0.94(t,3H),2.13(s,3H),2.14(s,3H),2.34(s,3H),3.卯(m,1H),4.00(m，1H),5.58(s，1H),6.18(s,1H),6.70(br.s,1H),7.06(br.s,1H),7.30(t,1H),7.50(dd,1H),7.56(s,1H),7.71(s,1H)7.78(dd,1H)。B.評(píng)定藥理學(xué)活性縮寫DMEM達(dá)爾伯克氏改良伊格爾氏培養(yǎng)基DNA脫氧核4唐核酸FCS胎牛血清HEPES4-(2-羥乙基)-l-哌溱乙烷磺酸PCR聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)Tris三(羥甲基)甲胺本發(fā)明的化合物的有利藥理學(xué)性能可以顯示于以下試驗(yàn)1.細(xì)胞體外試驗(yàn)測(cè)定相比于其它甾類激素受體的抑制MR活性和MR選擇性鑒定人類鹽皮質(zhì)激素受體(MR)的拮抗劑，和在重組體細(xì)胞系的幫助下量化本文中所述的化合物的活性。細(xì)胞最初衍生自倉鼠卵巢上皮細(xì)胞(ChineseHamsterOvary,CHOK1,ATCC:AmericanTypeCultureCollection,VA20108,USA)。已完備(etabliert)的嵌合體體系，其中人類甾類激素受體的配體結(jié)合域融合至酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的DNA結(jié)合域，用于該CHOK1細(xì)胞系。這樣產(chǎn)生的GAL4-甾類激素受體嵌合體在CHO細(xì)胞中通過報(bào)道子構(gòu)造體被共轉(zhuǎn)染且穩(wěn)定地表達(dá)?？寺榱水a(chǎn)生GAL4-甾類激素受體嵌合體，來自載體pFC2-dbd(來自Stratagene)的GAL4DNA結(jié)合域(氨基S臾l-147)通過鹽皮質(zhì)激素受體(MR,氨基酸734-985)，糖皮質(zhì)激素受體(GR，氨基酸443-777),孕激素受體(PR,氨基酸680-933)和雄激素受體(AR，氨基酸667-919)的PCR-擴(kuò)增配體-結(jié)合域克隆入載體pIRES2(來自Clontech)。該報(bào)道子構(gòu)造體，其包括胸苷激酶啟動(dòng)子上游的GAL4結(jié)合部位的五份拷貝，在分別通過特定的激動(dòng)劑醛甾酮(MR)，地塞米松(GR),黃體酮(PR)和二氬睪酮(AR)活化和結(jié)合GAL4-甾類激素受體嵌合體之后引起螢火蟲-熒光素酶(Photinuspyralis)的表達(dá)。試驗(yàn)程序在試驗(yàn)之前一天將MR,GR,PR和AR細(xì)胞在96(或384或1536)孔微量滴定板中培養(yǎng)基(Optimem，2.5%FCS,2mM谷氨酰胺，10mMHEPES)中培養(yǎng)，并且保持在細(xì)胞孵育箱(96。/。濕度，5%v/v二氧^^碳，37°C)。試驗(yàn)當(dāng)天，待測(cè)試物質(zhì)吸收于上述的培養(yǎng)基和加入到該細(xì)胞。在添加測(cè)試物質(zhì)之后約10-30分鐘，添加各甾類激素受體的針對(duì)性激動(dòng)劑。在進(jìn)一步的培養(yǎng)時(shí)間5至6小時(shí)以后，熒光素酶活性借助于攝像機(jī)測(cè)量。測(cè)量的相對(duì)發(fā)亮單元(隨物質(zhì)濃度而變)產(chǎn)生S形的刺激曲線。借助于GraphPadPRISM計(jì)算機(jī)程序(3.02版本)計(jì)算ICso值。表A顯示代表性的示例性化合物的IC5o值(MR):表A<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>2.體外試驗(yàn)測(cè)定L型釣通道的可能結(jié)合活性Wistar大鼠的大腦皮層膜制品充當(dāng)原材料用于放射性結(jié)合試,瞼，其在文獻(xiàn)中作為標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)詳細(xì)描寫[Ehlert,F.J.,Roeske,W.R.,ItogaE.,Yamam歸，H.L,/，祉2191-2202(1982);Gould,R丄，Murphy,K.M.M.,Snyder,S.H.,/Voc.Mn7.Jcaci."S.A2￡,3656-3660]和用于商業(yè)服務(wù)供應(yīng)商的委托研究(Auftragsuntersuchung)(例如MDSPharmaServices)。該結(jié)合試-瞼中，測(cè)試化合物在DMSO中的稀釋系列用膜制劑和氚標(biāo)記的配體尼群地平(O.lnM)在50mMTrisHCl緩沖液，pH7.7,在25。C典型地培養(yǎng)90分鐘，測(cè)試化合物的特異性結(jié)合通過量化特異性置換的放射性標(biāo)記的配體來測(cè)定。通過非線性回歸分析測(cè)定IC50值。對(duì)于常規(guī)的二氬吡啶類型的4丐拮抗劑，例如尼群地平，該L型鈣通道結(jié)合試驗(yàn)中測(cè)定的IC5o值是0.3nM，而本文中所述的本發(fā)明化合物研究實(shí)例的1C5(WJ>lpM且由此對(duì)于L型釣通道所示的親合性減少了至少3000倍。具有這樣的對(duì)于L型釣通道的低殘留結(jié)合親合性的化合物不再顯示明顯的通過體內(nèi)L型鈣通道介導(dǎo)的血液動(dòng)力學(xué)效果。3.檢測(cè)心血管效果的體內(nèi)試驗(yàn)在代謝試驗(yàn)籠中對(duì)清醒大鼠的多尿研究Wistar大鼠(體重250-350g)被保持自由進(jìn)食(Altromin)和飲用水。在測(cè)試開始之前約72小詠動(dòng)物專門地接收減少鹽的進(jìn)食(氯化鈉含量0.02%)(ssniffR/M-H，10mm具有0.02%Na,S0602-E081，ssmffSpeziald化tenGmbH，D-59494Soest)而不是正常的進(jìn)食。在測(cè)試期間，動(dòng)物被單獨(dú)地圈養(yǎng)在適合該重量級(jí)的大鼠的代謝試驗(yàn)籠中(來自TecniplastGermanyGmbH,D-82383Hohenpei卩enberg),自由獲取鹽減少的進(jìn)食和飲用水約24小時(shí)。在測(cè)試一開始的時(shí)候，待測(cè)試物質(zhì)通過管飼法以0.5毫升/千克體重的體積的合適溶劑給藥入胃中。對(duì)照動(dòng)物只接收溶劑。對(duì)照和物質(zhì)測(cè)試在相同日子并^亍進(jìn)^亍。對(duì)照組和物質(zhì)劑量組各由3-6個(gè)動(dòng)物la成。在測(cè)試期間，動(dòng)物排泄的尿連續(xù)地收集在籠底座上的接收容器中。分別地對(duì)于各動(dòng)物測(cè)定每單位時(shí)間的尿量，且通過火焰光度法標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)量尿中排泄的鈉和鉀離子的濃度。由測(cè)量值計(jì)算鈉/鉀比值作為物質(zhì)效果的量度。測(cè)量時(shí)間間隔典型地為開始測(cè)試之后至多8小時(shí)的周期(白天間隔)，和開始測(cè)試之后8到24小時(shí)的周期(夜晚間隔)。修改的測(cè)試設(shè)計(jì)中，以白天間隔期間的每2小時(shí)間隔收集和測(cè)量尿。為了獲得充分的尿量用于該目的，動(dòng)物在測(cè)試開始時(shí)然后每隔2小時(shí)通過管飼法接收規(guī)定量的水。4.DOCA/鹽模型給藥乙酸去氧皮質(zhì)酮(DOCA)與高鹽飲食和大鼠中單側(cè)腎去除的結(jié)合誘發(fā)高血壓，其特征為相對(duì)地低的腎素水平。由于該內(nèi)分泌高血壓(DOCA是S^甾酮的直接前體)，取決于所選定的DOCA濃度，存在心臟肥大和遠(yuǎn)端器官損傷，例如腎，其特征尤其在于蛋白質(zhì)尿和腎小球硬化癥。其由此可以研究該大鼠模型中的測(cè)試物質(zhì)的抗肥大和終端器官保護(hù)效果。對(duì)大約8周齡(體重在250-300克)的雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠進(jìn)行左側(cè)單腎切除術(shù)。用于該目的，大鼠用在66%N20和33%02混合物中的1.5-2%異氟烷麻醉，腎通過側(cè)面切割除去。沒有除去腎的所謂假-手術(shù)動(dòng)物充當(dāng)以后的對(duì)照動(dòng)物。單側(cè)腎切除后的SD大鼠接收飲用水中1%氯化鈉和在肩胛之間每隔一周注射乙酸去氧皮質(zhì)酮皮下注射劑(溶于芝麻油；來自Sigma)(大劑量100毫克/千克/周s.c.;正常的劑量30毫克/千克/周s.c.)。將研究其體內(nèi)保護(hù)效果的物質(zhì)通過管飼法給藥或經(jīng)進(jìn)食(來自Ssniff)給藥。在開始測(cè)試前一天，動(dòng)物被隨機(jī)化且分配到動(dòng)物數(shù)目相同的組，通常11=10,整個(gè)測(cè)試期間，動(dòng)物隨意獲取飲用水和進(jìn)食。物質(zhì)經(jīng)管飼法或通過進(jìn)食給藥一天一次持續(xù)4-8周。充當(dāng)安慰劑組的動(dòng)物同樣地處理但是僅僅接收溶劑或無測(cè)試物質(zhì)的進(jìn)食。測(cè)試物質(zhì)的效果在心臟組織的RNA分離之后借助于RT/TaqManPCR通過測(cè)量血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)[血壓測(cè)定，心率，肌收縮力變化(dp/dt),弛豫時(shí)間O),左心室壓力最大值，左心室端舒張壓(LVEDP)],測(cè)定心臟、腎和肺重量，測(cè)量蛋白質(zhì)排泄，和通過測(cè)量生物標(biāo)記物(例如ANP,心房促尿鈉排泄的肽，和BNP,腦促尿鈉排泄的肽)的基因表達(dá)來測(cè)定。使用Student'st-測(cè)試在預(yù)先檢查針對(duì)均一性的差異之后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。5.用于檢測(cè)被麻醉的犬的抗鹽皮質(zhì)激素活性的體內(nèi)試驗(yàn)雄性或雌性雜種犬(雜種，MarshallBioResources，美國(guó))，重量在20和30千克之間，使用戊巴比妥(30毫克/千克，靜脈內(nèi)；NarcorenMerial，德國(guó))麻醉。阿庫氯鎮(zhèn)(3毫克/動(dòng)物靜脈內(nèi)；Alloferin,ICNPharmaceuticals,德國(guó))額外用作肌肉松弛藥。把管子插進(jìn)犬和用氧氣/環(huán)境空氣混合物(40/60體積％)(約5-6升/分鐘)通氣用Dmeger供應(yīng)的通氣機(jī)(Sulla808)進(jìn)4亍通氣和用二氧化碳分析器(來自Engs加m)監(jiān)技通過連續(xù)輸注戊巴比妥(50微克/千克/分鐘)或異氟烷(1-2體積％)保持麻醉。芬太尼(IO微克/千克/小時(shí))用作止痛劑。測(cè)試的主要目標(biāo)是研究具有抗鹽皮質(zhì)激素藥受體活性的測(cè)試化合物對(duì)醛甾酮-誘發(fā)的鈉潴留的效果用于此的程序類似于已出版的方法[H.P.Ramjoe,U.M.Bucher，J.Richter和M.DeGasparo,Jwf,'隱7w力era/ocoWcw.t/in:Z)iwre".cjCAe/w/W/^,尸/2a〃wac0/0gy,(3wt/Ch力z'c"/^4///z'ca"o/i,丄B.PuschettundA.Greenberg(Ed.),ElsevierSciencePublishingCo.,Inc.,1987]。在3小時(shí)之后醛甾酮的連續(xù)輸注(0.6微克/千克/小時(shí))導(dǎo)致尿中鈉/鉀比值減少(鈉和鉀通過火焰光度法測(cè)定)。測(cè)試物質(zhì)靜脈內(nèi)，十二指腸內(nèi)或口服給藥，繼續(xù)醛甾酮輸注。螺內(nèi)酯用作陽性對(duì)照和增加尿中鈉/鉀比值(依賴于劑量)。為了確保恒定的血液動(dòng)力學(xué)和測(cè)量心血管功能參數(shù)，犬經(jīng)歷下列方式的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)護(hù)和儀器應(yīng)用引入膀胱導(dǎo)管以測(cè)量尿流量和尿組成；連接EKG導(dǎo)線至肢體用于EKG測(cè)量；將具有壓力傳感器(來自Braun,Mdsungen,德國(guó))的填裝鹽水的FlmdmedicPE300管引入到股動(dòng)脈用于測(cè)量體循環(huán)血壓；通過左心房或通過固定在頸動(dòng)脈中的端口引入MillarTip導(dǎo)管(類型350PC，MillarInstruments,休斯頓，美國(guó))用于測(cè)量心臟血液動(dòng)力學(xué)；Swan-Ganz導(dǎo)管(CCOmbo7.5F,Edwards,Irvine,美國(guó))經(jīng)頸靜脈虧1入肺動(dòng)脈以測(cè)量心輸出量，氧飽和，肺動(dòng)脈壓和中心靜脈壓；連接超聲波流量測(cè)量探針(TranssonicSystems,lthaka，美國(guó))至降主動(dòng)脈以測(cè)量主動(dòng)脈的流量；連接超聲波流量測(cè)量探針(TranssonicSystems,Ithaka,美國(guó))到左冠狀動(dòng)脈以測(cè)量冠脈血流；將Brauntile放入頭靜脈用于注入戊巴比妥，液體置換和用于采血(測(cè)定物質(zhì)的血漿水平或其它臨床血液參數(shù))；將Brauniile放入隱靜脈中，用于芬太尼和醛甾酮輸注和用于給藥物質(zhì)。原始信號(hào)如果必要的話被放大(Gouldamplifier,GouldInstrumentSystems,ValleyView,USA或EdwardsVigilance-Monitor，Edwards,Irvine,USA)和隨后進(jìn)入PonemahSystem(DataSciencesInc.,Minneapolis,USA)用于分析。整個(gè)試驗(yàn)期內(nèi)連續(xù)地記錄信號(hào)，通過該軟件進(jìn)一步數(shù)字加工并且耳又30秒內(nèi)平均值。6.清醒大鼠中慢性的心肌梗死模型雄性Wistar大鼠(280-300克體重；Harlan-Winkelmann)用5%異氟烷在麻醉籠里麻醉，連接到通氣泵(ugobasile7025嚙齒動(dòng)物，50下/分鐘，7毫升)并且通氣2%異氟烷^20/02。體溫通過加熱塾維持在37-38°C。皮下給予0.05毫克/千克丁丙諾啡作為止痛劑。在第三和第四根肋骨之間橫向地打開胸部，露出心臟。左心室的冠狀動(dòng)脈(LAD)用在其起源下(左心房下部)短距離處通過縫合線(普羅綸1米制的5-0EthiconlH)永久地結(jié)扎。通過EKG測(cè)量(Cardioline,Remco,意大利)監(jiān)控心肌^t更死的發(fā)生。重新閉合胸腔用Ethibondexcel1米制的5/06951H縫合肌肉層,用Ethibondexcel3/06558H縫合表皮。手術(shù)縫合線用噴霧敷料(例如噴霧敷料中的NebacetmN,活性成分硫酸新霉素)潤(rùn)濕，然后終止麻醉。LAD閉塞一周之后，心肌梗塞的尺寸通過超聲波心動(dòng)描記法(Sequoia512,Acuson)評(píng)價(jià)。動(dòng)物:故隨機(jī)化且分成各個(gè)治療組和無物質(zhì)治療的對(duì)照組。包括僅僅進(jìn)行手術(shù)的程序而沒有LAD閉塞的假組作為進(jìn)一步對(duì)照。物質(zhì)治療在8周內(nèi)通過管飼法或通過添加測(cè)試化合物至進(jìn)食或々大用水來進(jìn)行。動(dòng)物每周稱重，和每14天測(cè)定水和進(jìn)食消耗。處理8周后，再次使動(dòng)物麻醉(2%異氟烷/1^0/空氣)和經(jīng)頸動(dòng)脈插入壓力導(dǎo)管(MillarSPR-3202F)到左心室。心臟速率，左心室壓(LVP)，左心室端舒張壓(LVEDP)，收縮性(dp/dt)和弛豫率(T)在此測(cè)量并借助于Powerlab體系(ADInstruments,AD1-PWLB-4SP)和Chart5軟件(SN425-0586)分析。然后取血樣測(cè)定物質(zhì)血液水平和血漿生物標(biāo)記物，處死動(dòng)物。取出心臟(心室，具有隔膜的左心室，右心室)，肝臟，肺和腎且稱重。7.中風(fēng)傾向的自發(fā)性高血壓大鼠模型給藥氯化鈉至所謂的中風(fēng)-傾向自發(fā)性高血壓大鼠(SP-SHR)在該模型除。由此,口SP-SHR動(dòng)物中的高血壓特征為較高腎素^平。、由于發(fā)展性高血壓，對(duì)心臟和腎存在明顯的終端器官損害，其特征尤其在于蛋白尿和腎小球硬化癥，和普遍的血管變性。由此，特別地中風(fēng)可以主要地通過腦血管的損傷而發(fā)展(〃中風(fēng)傾向〃)，其引起未治療動(dòng)物的高死亡率。由此可以在該大鼠模型中研究測(cè)試物質(zhì)的血壓降低和終端器官保護(hù)效果。在開始測(cè)試前一天大約10-周齡的雄性SP-SH大鼠(體重在190-220g)-故隨^^化且分配給具有相同^:目的動(dòng)物組，通常11=12-14。在整個(gè)測(cè)試期間，動(dòng)物可隨意獲取包含氯化鈉的飲用水(2。/。NaCl)和進(jìn)食。物質(zhì)通過管飼法一天給藥一次或通過進(jìn)食(Ssniff,德國(guó))6-8周。同樣地處理動(dòng)物，但是僅僅接收溶劑或無測(cè)試物質(zhì)的進(jìn)食作安慰劑組用。死亡率研究中，在約50%的安慰劑處理的動(dòng)物死亡時(shí)終止測(cè)試。測(cè)試物質(zhì)的效果后，測(cè)量收縮血壓(經(jīng)尾部綁帶)和尿中蛋白質(zhì)排泄的變化。測(cè)定死后心臟，腎和肺重量，和通過組織變化的半定量記分進(jìn)行心臟，腎和腦的組織病理學(xué)分析。各種生物標(biāo)記物(例如ANP,心房促尿鈉排泄的肽，和BNP,腦促尿鈉排泄的肽，KIM-l,腎-誘發(fā)分子l，骨橋蛋白-l)在從心臟和腎組織或血清或血漿分離RNA后通過RT/TaqManPCR進(jìn)行測(cè)定。進(jìn)行均一性差異的預(yù)先檢查后用Student'st-測(cè)試進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。c.藥學(xué)組合物的示范性實(shí)施方案本發(fā)明的化合物可以如下方式轉(zhuǎn)化為藥物制劑片劑組合物100毫克的本發(fā)明化合物，50毫克的乳糖(一水合物)，50毫克的玉米淀粉(天然的)，10毫克的聚乙烯吡咯烷酮(PVP25)(來自BASF,Ludwigshafen,德國(guó))和2毫克的硬脂酸鎂。片劑重量212毫克，直徑8mm,曲率半徑12mm。制造本發(fā)明化合物，乳糖和淀粉的混合物用5%濃度的PVP水溶液(m/m)粒化。干燥后顆粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。該混合物用常^L壓片^/L擠壓(參見上面的片劑形式)。用于擠壓的指導(dǎo)壓力是15kN?？煽诜o藥的懸浮體組成1000毫克的本發(fā)明的化合物，1000毫克的乙醇(96%),400毫克的Rhodigef'(黃原膠來自FMC,Pennsylvania,美國(guó))和99克水。10毫升的口服懸浮體相當(dāng)于100毫克的本發(fā)明化合物的單一劑量。制造Rhodigel懸浮于乙醇，本發(fā)明的化合物被添加到懸浮體。添加水同時(shí)攪拌。攪拌該混合物約6小時(shí)直到Rhodigel的膨脹完成?？梢钥贘i良給藥的溶液組成500毫克的本發(fā)明化合物，2.5克的聚山梨酸酯和97克的聚乙二醇40(120克的口服溶液相當(dāng)于100毫克的根據(jù)本發(fā)明的化合物的單一劑量。制造本發(fā)明的化合物在攪拌下懸浮于聚乙二醇和聚山梨酸酯的混合物。繼續(xù)攪拌過程直到根據(jù)本發(fā)明的化合物已經(jīng)完全溶解。i.v.溶液本發(fā)明的化合物在在生理學(xué)上耐受的溶劑中以低于飽和溶解度的濃度溶解(例如等滲壓食鹽溶液，5%葡萄糖溶液和/或30%PEG400溶液)。該溶液被過濾殺菌和用于填充無菌的和無熱原的注射容器。權(quán)利要求1.式(I)的化合物其中D是N或C-R4，其中R4是氫、氟、三氟甲基或(C1-C4)-烷基，Ar是下式的基團(tuán)其中*是連接點(diǎn)，R5是氫、氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基或(C1-C4)-烷基，R6是氫或氟，R7是鹵素、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基或三氟甲氧基，R8是氰基或硝基，R9是氫、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基或二-(C1-C4)-烷基氨基，所述(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷硫基中的烷基在各種情況下可能被氟取代至多三次，或苯基，其可被鹵素、(C1-C4)-烷基或三氟甲基取代，R10是氫、鹵素或(C1-C4)-烷基，E是CH、C-R7或N，和n是數(shù)目0、1或2，在取代基R7出現(xiàn)超過一次的情況下，其含義可能相同或不同，R1是(C1-C4)-烷基，其可被氟取代至多三次，R2是(C1-C6)-烷基，其可被(C3-C7)-環(huán)烷基取代，或被氟取代至多三次，或R2是式-SO2-R11的基團(tuán)，其中R11是(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C3-C7)-環(huán)烷基、苯基或具有至多兩個(gè)選自系列N、O和/或S的雜原子的5-或6-元雜芳基，對(duì)于苯基和雜芳基，可能進(jìn)而各自相同地或不同地被鹵素、氰基、硝基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基和/或三氟甲氧基取代一或兩次，和R3是氫、氟、三氟甲基或(C1-C4)-烷基，以及其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。2.如權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物，其中D是C-R4，其中W是氫、曱基或三氟甲基，Ar是下式的基團(tuán)*是連接點(diǎn)，RS是氫、氟、氯或氰基，RS是氰基或硝基，和W是氯、溴、(c廣co-烷基、三氟曱基、(C廣C4)-烷氧基、三氟曱氧基、(d-C4)-烷硫基或三氟甲硫基，W是曱基或三氟甲基，R是(d-C4)-烷基、三氟甲基、或式-SCVRH的基團(tuán)，其中R11是(d-CO-烷基或三氟甲基，和W是氫，曱基或三氟甲基，以及其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。3.如權(quán)利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中D是C-R4，其中W是氫或甲基，Ar是下式的基團(tuán)*是連接點(diǎn)和W是乙基、甲氧基或三氟甲氧基，Ri是曱基或三氟甲基，W是曱基、乙基、正丙基或異丙基和W是氬或甲基，以及其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。4.如權(quán)利要求1，2或3所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)之一:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>以及其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。5.如權(quán)利要求l、2、3或4所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)之<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>以及其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。6.用于制備如權(quán)利要求1-5定義的式(I)的化合物的方法，其特征為式(n)的化合物Ar其中Ar具有權(quán)利要求1至5中所示含義，在惰性溶劑中，視需要在存在酸、酸/堿組合和/或脫水劑的情況下，與式(m)的化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(ni)，其中W具有權(quán)利要求1至5中所示含義，和T是烯丙基或2-氰乙基，以得到式(IV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(IV),其中Ar，T和R，各具有上述含義，后者然后在惰性溶劑中與式(V)的化合物縮合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(v)，其中D和RS具有權(quán)利要求1至5中所示含義，以得到式(VI)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(VI)，其中Ar、D、T、1^和113各具有上述含義，然后式(vi)的化合物在惰性溶劑中視需要在堿存在下用式(vn)的化合物或式(vm)的三烷基氧鏡鹽來烷基化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R12是可被(C3-C7)-環(huán)烷基取代的(C廣Ce)-烷基或被氟取代至多三次的(d-QO-烷基，RUA是甲基或乙基，X是離去基團(tuán)，例如鹵素、曱烷磺酸根、甲苯磺酸根或三氟曱基磺酸根，和Y—是非親核陰離子比如四氟硼酸根，或在存在酸的情況下用式(IX)的原甲酸三烷基酯來烷基化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R^A具有上述含義，以得到式(X-A)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Ar、D、T、R1、R3和R^各具有上述含義，或式(VI)的化合物在惰性溶劑中在堿存在下與式(XI)的化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R"具有權(quán)利要求1或2中所示含義,以得到式(X-B)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Ar、D、T、R1、R3和RH各具有上述含義，然后消除式(X-A)或(X-B)的化合物中的酯基團(tuán)T以產(chǎn)生式(XII)的羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Ar、D、R1、112和113各具有權(quán)利要求1至5中所示含義，然后用l,l，-羰二咪唑轉(zhuǎn)化成為式(XIII)的咪唑酰胺類化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Ar、D、R1、R2和R3各具有上述含義，且后者然后在惰性溶劑中，視需要在存在輔助堿的情況下與氨反應(yīng)以得到式(I)的酰胺，和視需要通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將式(I)的化合物分離成為其對(duì)映體和/或非對(duì)映體，和/或用合適的(1)溶劑和/或(ii)堿或酸轉(zhuǎn)化成為其溶劑化物，鹽和/或鹽的溶劑化物。7.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)定義的式(l)的化合物，用于治療和/或預(yù)防疾病。8.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物用于制備用以治療和/或預(yù)防醛甾酮過多癥、高血壓、慢性心力衰竭、心肌梗死的后遺癥、肝硬化、腎衰竭和中風(fēng)的藥物的用途。9.藥物，包括權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物，結(jié)合以惰性、無毒、藥學(xué)上合適的助劑。10.藥物，包括權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物，結(jié)合以一種或多種進(jìn)一步的活性成分，所述活性成分選自ACE抑制劑、腎素抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、P-阻斷劑、乙酰水楊酸、利尿劑、鈣拮抗劑、他汀類、洋地黃(地高辛)衍生物、鈣敏化劑、硝酸鹽和抗血栓形成劑。11.如權(quán)利要求9或10所述的藥物，用于治療和/或預(yù)防醛甾酮過多癥、高血壓、慢性心力衰竭、心肌梗死的后遺癥、肝硬化、腎衰竭和中風(fēng)。12.用于治療和/或預(yù)防人類和動(dòng)物中醛甾酮過多癥、高血壓、慢性心力衰竭、心肌梗死的后遺癥、肝硬化、腎衰竭和中風(fēng)的方法，該方法通過使用有效量的至少一種權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物，或權(quán)利要求9至11任一項(xiàng)所定義的藥物進(jìn)行。全文摘要本申請(qǐng)涉及新的被取代的4-芳基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-羧酰胺，其制備方法，其用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，和其用于制備用以治療和/或預(yù)防疾病，特別是心血管病癥的藥物的用途。文檔編號(hào)C07D471/04GK101641352SQ200880006377公開日2010年2月3日申請(qǐng)日期2008年2月19日優(yōu)先權(quán)日2007年2月27日發(fā)明者A·尼特謝,B·艾布雷克特-庫帕,E·哈特曼,K·-H·施萊默,K·芒特,L·巴法克,M·克萊因,P·科爾克霍夫,R·格羅瑟申請(qǐng)人:拜耳先靈制藥股份公司