專利名稱：一類2,7-萘啶-1(2h)-酮的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類2，7-萘啶-1 (2H)-酮的合成方法。這類化合物是合成作為酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑的一類2，7-萘啶衍生物的關(guān)鍵中間體。背景資料信號(hào)傳導(dǎo)作為細(xì)胞的一種集成調(diào)節(jié)機(jī)制將胞外的各種信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，使細(xì)胞做出應(yīng)答，實(shí)現(xiàn)諸如增殖、分化、凋亡等過程。蛋白激酶(PKs)在這一過程中有著重要作用。PKs可分為酪氨酸激酶(PTKs)和絲氨酸/蘇氨酸激酶(STKs)，PTKs可使蛋白質(zhì)上的酪氨酸殘基磷酸化，STKs可使蛋白質(zhì)上的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，它們?cè)谡＜?xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制中具有重要作用。隨著分子生物學(xué)的研究深入，在分子水平上針對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)生長因子的功能和調(diào)控致癌基因是抑制細(xì)胞增殖和治療腫瘤的有效途徑。該途徑可以減弱非正常信號(hào)通道的效應(yīng)，阻止腫瘤的生長，同時(shí)也可促使腫瘤細(xì)胞死亡。迄今發(fā)現(xiàn)有一半原癌基因在蛋白編碼上都具有酪氨酸結(jié)構(gòu)，它們通過磷酸化和去磷酸化參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時(shí)在腫瘤發(fā)生過程中，變異或過度表達(dá)的酪氨酸激酶可以將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞，同時(shí)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和有絲分裂。由于酪氨酸激酶和絲氨酸-蘇氨酸激酶在細(xì)胞的致癌性轉(zhuǎn)化過程中具有重要的作用，并與腫瘤的產(chǎn)生和發(fā)展有著直接或間接聯(lián)系，因此將酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑應(yīng)用于腫瘤的治療尤為合適。萘啶衍生物具 有廣泛的生物活性，在醫(yī)藥領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用。近年來，許多萘啶類小分子化合物已被作為蛋白激酶抑制劑，廣泛用于治療多種與異常激酶活性相關(guān)的疾病,如腫瘤、牛皮癬、肝硬化、糖尿病、血管發(fā)生、眼科疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和其它的炎癥疾病、免疫疾病、心血管疾病如動(dòng)脈硬化和多種腎病。其中，2，7-萘啶類化合物(W00192256、W00242264)、1，5_ 萘啶類化合物(W02006106046)、1，6-萘啶類化合物(W02007060028、W02010037249、W02010088177)、2，6-萘啶類化合物(W02008122614)、雜環(huán)稠合萘啶類化合物(TO2009148887、TO2009148916) ,2,7-萘啶酮類化合物(W02008109613、TO2009097287)、1，8-萘啶酮類化合物(W02010002779)等均用于酪氨酸激酶和/或絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑。但一類稠雜環(huán)萘啶衍生物用于治療酪氨酸激酶和/或絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑還未見報(bào)道。本發(fā)明提供了一類2，7_萘啶-1 (2H)-酮的合成方法。這類化合物是合成作為酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑的一類2，7-萘啶衍生物的關(guān)鍵中間體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供制備式(I)化合物的合成方法。本發(fā)明詳細(xì)說明如下:本發(fā)明涉及式⑴化合物，
權(quán)利要求
1.制備式(1)化合物的合成方法，其特征在于該方法包括下列步驟:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其中: R1選自氫、鹵素、Cr4烷基或-C (=0) R4 ； R2選自氫、鹵素、Cr4烷基、一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的甲基或乙基、CH2 NR5R6或-C(=0)R4 ；R3選自氫、鹵素、Cr4烷基、Cr4烷氧基、一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的CV4烷基、-C(=0)R4或-C (=0) NR5R6 ；η為O或I ; R4選自CV4烷基、一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的CV4烷基、芳基或CV4烷氧基； R5> R6獨(dú)立地選自氫、Cr4烷基，或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基，所述雜環(huán)基為5 7元環(huán)，含有O或I個(gè)氧原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其中:R1選自氫、鹵素； R2選自氫、Cr4烷基、I 3個(gè)鹵素取代的甲基、-CH2 NR5R6 ； R3選自氫、鹵素； η為O或I ; R5、R6獨(dú)立地選自Cr4烷基，或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基，所述雜環(huán)基為5 7元環(huán)，含有I個(gè)氧原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其中: R1選自氫或溴； R2 選自氫、甲基、三氟甲基、-CH2 N(CH3)2、-CH2 N(CH2CH3)2 或
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其中:R1=H, R2=H, R3=F, η=1 ;或者R1=H, R2=H, R3=H, n=l ;或者R1=H, R2=H, R3=F, n=0 ;或者R1=H, R2=甲基、R3=F、n=0 ;或者R1=IR2=三氟甲基、R3=F、n=0 ;或者 R1=H, R2= ,
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其中: 步驟(I)中反應(yīng)溶劑為1，4-二氧六環(huán)或乙二醇二甲醚，反應(yīng)體系中含有碘化亞銅、#，Y-二甲基乙二胺、磷酸鉀，反應(yīng)溫度為9(T120 °G，反應(yīng)時(shí)間為廣20小時(shí)； 步驟(2)中反應(yīng)溶劑為甲苯或DMF，反應(yīng)溫度為9(Tl20 °C，反應(yīng)時(shí)間為f 4小時(shí)； 步驟⑶中所述酸選自濃硫酸、醋酸、鹽酸，反應(yīng)溫度為9(T120 °C，反應(yīng)時(shí)間為廣3小時(shí)； 步驟(4)中反應(yīng)溫度為90 120 °C，反應(yīng)時(shí)間為2 6小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其中: 步驟(I)中反應(yīng)溶劑為1，4-二氧六環(huán)，反應(yīng)溫度為11(T120 °G，反應(yīng)時(shí)間為:TlO小時(shí)； 步驟⑵中反應(yīng)溶劑為DMF ； 步驟(3)中所述酸為濃硫酸； 步驟(4)中反應(yīng)溫度為11(T120 °C，反應(yīng)時(shí)間為2 4小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成方法，其中步驟(4)中氯化試劑為三氯氧磷。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成方法，其中步驟(4)反應(yīng)體系含有DMF，DMF與氯化試劑體積比為1:10 1:30。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類結(jié)構(gòu)如式(I)所示的2,7-萘啶-1(2H)-酮的合成方法。這類化合物是合成作為酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑的一類2,7-萘啶衍生物的關(guān)鍵中間體。
文檔編號(hào)C07D471/04GK103159757SQ20111040767
公開日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2011年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月9日
發(fā)明者黃偉, 趙興俄, 明志會(huì) 申請(qǐng)人:江蘇先聲藥物研究有限公司