1,7-萘啶衍生物的制作方法
【專利說明】1，7-萘啶衍生物
[0001]本發(fā)明涉及通式I的化合物
[0003] 其中
[0004] R1是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自鹵素、鹵素 取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素取代的低級(jí)烷氧基、氰基或S(O) 2-低級(jí)烷基的取代基取 代，或是
[0005] 嗎啉基、二氫吡喃基或哌啶基，其中哌啶基任選地被鹵素取代，或是
[0006] C(O)O-低級(jí)烷基；
[0007] R2 是氫；
[0008] R3是氫、鹵素取代的低級(jí)烷基、- (CH2 )n-S(0) 2-低級(jí)烷基、- (CH2 )n-環(huán)烷基或_ (CH2)n-低級(jí)烷氧基；
[0009] R4是氫或低級(jí)烷基；
[0010] η是0、1 或2;
[0011]或涉及其藥用酸加成鹽、外消旋混合物或其相應(yīng)的對映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體。
[0012]現(xiàn)在已經(jīng)顯示，本發(fā)明的化合物刺激從神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)的神經(jīng)發(fā)生。神經(jīng)發(fā)生在 發(fā)育過程中和成人腦中發(fā)生。概念上，該神經(jīng)發(fā)生過程可以分為四個(gè)步驟：（i)NSC的增殖；
[11] NSC的神經(jīng)元命運(yùn)決定；（iii)新的神經(jīng)元的存活和成熟;和（iv)新神經(jīng)元功能性整合 入神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)。
[0013]成人神經(jīng)發(fā)生是整個(gè)生命中成人腦中發(fā)生的發(fā)育過程，借此，新的功能神經(jīng)元從 成人神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)生。在生理?xiàng)l件下組成型成人神經(jīng)發(fā)生主要發(fā)生在兩個(gè)"神經(jīng)源性的"腦 區(qū)域，1)海馬齒狀回中的亞顆粒區(qū)（SGZ)，在那里產(chǎn)生新的齒狀顆粒細(xì)胞，2)側(cè)腦室的亞腦 室區(qū)（SVZ)，在那里新的神經(jīng)元產(chǎn)生并且隨后通過嘴側(cè)迀移流(RMS)迀移至嗅球，從而成為 中間神經(jīng)元。
[0014]廣泛的證據(jù)提示，海馬的成人神經(jīng)發(fā)生在認(rèn)知和情緒狀態(tài)中發(fā)揮重要作用，盡管 精確的功能仍然難以描述。已經(jīng)主張，相對小量的新生顆粒神經(jīng)元可以影響整個(gè)腦功能，因 為它們使齒狀回內(nèi)的很多中間神經(jīng)元受神經(jīng)支配，其每個(gè)抑制數(shù)百個(gè)成熟顆粒細(xì)胞，導(dǎo)致 神經(jīng)發(fā)生依賴性的反饋抑制。與低激發(fā)閾值聯(lián)合，所述新生神經(jīng)元針對環(huán)境中非常細(xì)微的 變化引發(fā)響應(yīng)。該過程中的失調(diào)可以在行為上表明與精神疾病相關(guān)的模式分離上的短缺。 例如，成人海馬的神經(jīng)發(fā)生與認(rèn)知和情感能力相關(guān)，例如，體育鍛煉，暴露于豐富的外界環(huán) 境和典型的抗抑郁藥并發(fā)地促進(jìn)成人海馬神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知和/或情緒狀態(tài)，同時(shí)慢性應(yīng)激 (chronic stress)，抑郁癥，睡眠剝奪和衰老減少成人神經(jīng)發(fā)生并且與負(fù)面的認(rèn)知和/或情 緒狀態(tài)相關(guān)（Neuron 70,2011 年5月26日，pp 582-588和pp 687-702;TO 2008/046072)。令 人關(guān)注的是，抗抑郁藥促進(jìn)海馬成人神經(jīng)發(fā)生并且其對某些行為的影響需要刺激神經(jīng)發(fā) 生。通常相信，在其它成人CNS區(qū)域中的神經(jīng)發(fā)生在正常生理?xiàng)l件下是非常有限的，但在損 傷諸如中風(fēng)(stroke)，和中樞和外周腦損傷之后可以被誘導(dǎo)。
[0015]因此，據(jù)信，成人神經(jīng)發(fā)生的刺激代表了用于正常衰老、尤其是用于多種神經(jīng)變性 疾病和神經(jīng)精神疾病的神經(jīng)再生治療靶點(diǎn)，所述神經(jīng)變性疾病和神經(jīng)精神疾病包括精神分 裂癥（schizophrenia)，強(qiáng)迫型人格障礙（obsess i ve-C ompul sive personality disorder)，重度抑郁癥(major depression)，雙相型精神障礙(bipolar disorders)，焦慮 癥(anxiety disorders)，癲癇(epilepsy)，視網(wǎng)膜變性(retinal degeneration)，創(chuàng)傷性 腦損傷（traumatic brain injury)，脊髓損傷（spinal cord injury)，創(chuàng)傷后精神緊張性 障礙（post-traumatic stress disorder)，驚恐性障礙（panic disorder)，帕金森病 (Parkinson's disease)，癡呆(dementia)，阿爾茨海默病(Alzheimer ' s disease)，輕度認(rèn) 知損害(miId cognitive impairment)，化療引起的認(rèn)知功能障礙（chemotherapy-induced cognitive dysfunction)(〃化療后大腦（chemobrain)〃），唐氏綜合征(Down syndrome)，自 閉癥譜系障礙（autism spectrum disorders)，聽力損失（hearing loss) (Neuroscience， 167 (2010 ) 1216-1226; Nature Medicine，第11卷，第3期，（2005) ,271-276)耳鳴 (tinnitus)，脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（spinocerebel Iar ataxia)，肌萎縮側(cè)索硬化 (amyotrophic lateral sclerosis)，多發(fā)性硬化(multiple sclerosis)，亨廷頓病 (Huntington's disease)，中風(fēng)（stroke)，和由放射治療(radiation therapy)，慢性應(yīng)激 (chronic stress)，或神經(jīng)活性藥物如酒精、阿片制劑、甲基苯丙胺、苯環(huán)利定和可卡因的 濫用導(dǎo)致的失調(diào)(US 2012/0022096)。
[0016] 成人神經(jīng)發(fā)生的刺激還代表視神經(jīng)病變（S · Isenmann，A. Kretz，A. Cellerino， Progress in Retinal and Eye Research，22，（2003)483)和黃斑變性（G.Landa， 0.Butovsky?J.Shoshani?M.Schwartz?A.Pollack ?Current Eye Research 33?(2008) 1011)的治療靶點(diǎn)。
[0017]因此，化學(xué)刺激成人神經(jīng)發(fā)生提供新的再生手段和機(jī)會(huì)，以開發(fā)用于治療神經(jīng)系 統(tǒng)疾病和神經(jīng)精神障礙的新藥。
[0018]因此，本發(fā)明的目的是鑒定調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的化合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I的化合物在該 區(qū)域有活性并且它們可以因此用于治療精神分裂癥（schizophrenia)、強(qiáng)迫型人格障礙 (obsessive-compulsive personality disorder)、重度抑郁癥（major depression)、雙相 型精神障礙（bipolar disorders)、焦慮癥（anxiety disorders)、正常衰老、癲癇 (epilepsy)、視網(wǎng)膜變性（retinal degeneration)、創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury)、脊髓損傷（spinal cord injury)、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙（post-traumatic stress disorder)、驚恐性障礙（panic disorder)、帕金森?。≒arkinson，s disease)、癡 呆（dementia)、阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease)、認(rèn)知損害（cognitive impairment )、化療引起的認(rèn)知功能障礙（ch emotherapy-induced cognitive dysfunction) ("chemobrain(化療后大腦)〃）、唐氏綜合征(Down syndrome)、自閉癥譜系障 礙(autism spectrum disorders)、聽力損失（hearing loss)、耳鳴（tinnitus)、脊髓小腦 性共濟(jì)失調(diào)（spinocerebel Iar ataxia)、肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis)、多發(fā)性硬化（multiple sclerosis)、亨廷頓病（Huntington's disease)、中風(fēng) (stroke)和由放射治療(radiation therapy)、慢性應(yīng)激(chronic stress)、視神經(jīng)病變或 黃斑變性或神經(jīng)活性藥物如酒精、阿片制劑、甲基苯丙胺、苯環(huán)利定和可卡因的濫用導(dǎo)致的 失調(diào)。
[0019]式I的化合物的最優(yōu)選的適應(yīng)癥是阿爾茨海默病(Alzheimer's disease)，抑郁癥 (depression)，焦慮癥（anxiety disorders)和中風(fēng)（stroke) 〇
[0020] 本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是式I的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療性和/ 或預(yù)防性治療上述疾病，
[0021] 本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是用于治療精神分裂癥、強(qiáng)迫型人格障礙、重度抑郁癥、雙相 型精神障礙、焦慮癥、正常衰老、癲癇、視網(wǎng)膜變性、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、創(chuàng)傷后精神緊 張性障礙、驚恐性障礙、帕金森病、癡呆、阿爾茨海默病、認(rèn)知損害、化療引起的認(rèn)知功能障 礙、唐氏綜合征、自閉癥譜系障礙、聽力損失、耳鳴、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮側(cè)索硬化、 多發(fā)性硬化、亨廷頓病、中風(fēng)、放射治療、慢性應(yīng)激、視神經(jīng)病變或黃斑變性、神經(jīng)活性藥物 如酒精、阿片制劑、甲基苯丙胺、苯環(huán)利定和可卡因的濫用的方法，所述方法包括施用有效 量的式I的化合物。
[0022] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶 基任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自鹵素、鹵素取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素取代的低 級(jí)烷氧基、氰基或S(O) 2-低級(jí)烷基的取代基取代，例如以下化合物：
[0023] 5-(4-氯苯基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[0024] 5-(4-(三氟甲氧基)苯基)_1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0025] 5-(2-氟苯基)-1，7-萘啶-3_甲酰胺
[0026] 5-( 3，4，5-三氟苯基)4，7-萘啶-3-甲酰胺
[0027] 5-(4-氟苯基)-1，7-萘啶-3_甲酰胺
[0028] 5_( 3，4-二氟苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0029] 5_( 2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0030] 5-(4-氰基苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0031] 5-(4-(甲基磺?；?苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0032] 5-(4-(三氟甲基)苯基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[0033] 5-(4-氯苯基)-2_甲基-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0034] 5-(4-氯-2-氟苯基)-1，7-萘啶-3_甲酰胺
[0035] 5-(4-氯-2-氟苯基)-N-(2-(甲基磺?；┮一?-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[0036] 5-(2-氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[0037] 5-(2,4_二氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[0038] 5-(4-氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[0039] 5-(4-氯苯基)-N-(4-(甲基磺?；?芐基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[0040] 5-(4-氯苯基)-N-(3-(甲基磺?；?芐基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[00411 5-(4-氯苯基)-N-(環(huán)丙基甲基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0042] 5-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[0043] 5-(3-甲氧基苯基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[0044] 5-(3-(三氟甲氧基)苯基)_1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0045] 5-(6-氯吡啶-3-基)-1，7-萘啶-3_甲酰胺，或
[0046] 5-( 2,4-二氯苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺。
[0047] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案還是式I的化合物，其中R1是嗎啉基、二氫吡喃基或哌啶 基，其中哌啶基任選地被鹵素取代，例如：
[0048] 5-嗎啉代-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0049] 3-氨基甲?；?1，7-萘啶-5-甲酸甲酯
[0050] 5-( 3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺，或
[0051 ] 5-(4,4_二氟哌啶-1-基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺。
[0052]本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案還是式I的化合物，其中R2和R3都是氫，例如以下化合物：
[0053] 5-(4-氯苯基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[0054] 5-(4-(三氟甲氧基)苯基)_1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0055] 5-(2-氟苯基)-1，7-萘啶-3_甲酰胺
[0056] 5-(3,4,5-三氟苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0057] 5-(4-氟苯基)-1，7-萘啶-3_甲酰胺
[0058] 5_( 3，4-二氟苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0059] 5_( 2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0060] 5-(4-氰基苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[00611 5-(4-(甲基磺?；?苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0062] 5-(4-(三氟甲基)苯基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[0063] 5-(4-氯苯基)-2_甲基-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0064] 5-(4-氯-2-氟苯基)-1，7-萘啶-3_甲酰胺
[0065] 5-嗎啉代-1，7-萘