(83 · 3mg，397ymol)和碳酸銫（142mg，436ymol)在 二〇惡烷(3ml)和水(0.3ml)中的懸浮液加入雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（I I) (14.5mg， 19.8μπι〇1)。將混合物在80°C攪拌一小時(shí)。通過蒸餾除去溶劑并且通過色譜法(硅膠，乙酸乙 酯/甲醇=100: 〇至50: 50)產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為褐色固體(45mg，44 % ) JS: m/e = 256.3 [M+H ]+。
[0295] 實(shí)施例26
[0296] 5-(4,4-二氟哌啶-丄-基)-17-萘啶-3-甲酰胺
[0298] a)5-(4,4_二氟哌啶-1-基)-1，7_萘啶-3-甲酸乙酯
[0300] 向5-溴-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯（500mg，1.78mmol)和乙酸鈀（II)(39.9mg，178y 111〇1)和（1，1/-聯(lián)萘-2,2/-二基）雙（二苯基膦）（22211^，356以111〇1)和碳酸銫（1.74 8， 5 · 34mmol)在甲苯(30ml)中的懸浮液加入4,4_二氟哌啶（215mg，1 · 78mmol)。將混合物在80 °C攪拌15小時(shí)。通過蒸餾除去溶劑并且通過色譜法(硅膠，乙酸乙酯/庚烷= 20:80至100:0) 產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為黃色固體(452mg，79 % ) JS:m/e = 322.4[M+H] +。
[0301] b)5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1，7_ 萘啶-3-甲酸
[0303] 將5-(4,4_二氟哌啶-1-基）-1，7_萘啶-3-甲酸乙酯（445mg，1.38mmol)與二I丨惡烷 (20ml)合并從而提供黃色懸浮液。加入在水(3ml)中的氫氧化鋰(39.8mg，1.66mmol)并將混 合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將粗反應(yīng)混合物在真空中濃縮，倒入水（15ml)中，并用IN鹽酸水溶 液酸化。將沉淀過濾并干燥從而產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為淺黃色固體（285mg，70 % ) C3MS:m/e = 292·5[Μ-Η]-。
[0304] c)5-(4,4_ 二氟哌啶-1-基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺
[0306] 將 5-(4,4_ 二氟哌啶-1-基)-1，7_ 萘啶-3-甲酸(280mg，955ymol)和1，Γ-羰基二咪 唑（325mg，2 · OOmmo 1)在二氯甲烷(20ml)中的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入氯化銨（255mg， 4.77mmol)和三乙胺(483mg，665μ1，4.77mmol)并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。通過蒸餾除去溶劑并且通 過色譜法（硅膠，乙酸乙酯/庚烷=50 : 50至100 : 0)產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為黃色固體（144mg， 52%)〇MS：m/e = 293.4[M+H] + 〇
[0307] 實(shí)施例27
[0308] 5-(6-氯吡啶-3-基)-1，7-萘啶-3_甲酰胺
[0310]向 5-溴-I，7-萘啶-3-甲酰胺（70mg，278μπιο1)和6-氯吡啶-3-基硼酸（43 · 7mg，278μ mo I)和碳酸銫(99 · 5mg，305μπιο I)在二噁烷（I Oml)和水（I · Oml)中的懸浮液加入雙(二苯基 膦基)二茂鐵-二氯化鈀（Π ) (10.2mg，13.9μπι〇1)。將混合物在80°C攪拌過夜。通過蒸餾除去 溶劑并且通過色譜法(硅膠，乙酸乙酯)產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為灰白色固體(65mg，82%) JSm/ e = 285.4[M+H] + 〇 [0311] 實(shí)施例28
[0312] 5-(2,4_二氯苯基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺
[0314]向 5-溴-1，7-萘啶-3-甲酰胺（70mg，278ymol)和2,4-二氯苯基硼酸（53.〇11^，2784 mo 1)和碳酸銫(99 · 5mg，305μηιο 1)在二嗯焼（I Oml)和水（1 · Oml)中的懸浮液加入雙(二苯基 膦基)二茂鐵-二氯化鈀（Π ) (10.2mg，13.9μπι〇1)。將混合物在80°C攪拌過夜。通過蒸餾除去 溶劑并且通過色譜法(硅膠，乙酸乙酯)產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為白色固體OgnigdO^hMSm/e = 318.3[M+H] + 〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I的化合物 .，、，N- ·2 m γ kf.人#1?'Ν、Κ3 R1 〇 χ 其中 R1是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自鹵素、鹵素取代 的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素取代的低級(jí)烷氧基、氰基或S(0)2-低級(jí)烷基的取代基取代， 或是 嗎啉基、二氫吡喃基或哌啶基，其中哌啶基任選地被鹵素取代，或是 C(0)0_低級(jí)烷基； R2是氫； R3是氛、鹵素取代的低級(jí)烷基、_ ( CH2 ) n-S ( 0 ) 2-低級(jí)烷基、-(CH2 )η-環(huán)烷基或-(CH2 )η-低 級(jí)烷氧基； R4是氫或低級(jí)烷基； η是0、1或2; 或其藥用酸加成鹽、外消旋混合物或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中R1是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任選 地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自鹵素、鹵素取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素取代的低級(jí)烷氧 基、氰基或S (0) 2_低級(jí)烷基的取代基取代。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所述的式I的化合物，所述化合物是： 5-(4-氯苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺 5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺 5-(2-氟苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺 5-(3，4，5-三氟苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺 5_ (4-氟苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺 5-(3,4_二氟苯基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺 5-(2,4_二氟苯基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺 5-(4-氰基苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺 5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺 5-(4-(三氟甲基)苯基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺 5-(4-氯苯基)-2-甲基-1，7-萘啶-3-甲酰胺 5-(4-氯-2-氟苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺 5- (4-氯-2-氟苯基)-N- (2-(甲基磺?；┮一?-1，7-萘啶-3-甲酰胺 5_(2_氣苯基)-N_(2,2,2-二氣乙基)_1，7_萘啶_3_甲酰胺 5_(2，4-二氣苯基)-N_(2，2，2-二氣乙基)_1，7-萘啶_3_甲酰胺 5-(4-氣苯基)-N_(2,2,2-二氣乙基)_1，7_萘啶_3_甲酰胺 5_ (4-氯苯基)-N- (4-(甲基磺酰基)芐基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺 5_ (4-氯苯基)-N- (3-(甲基磺酰基)芐基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺 5-(4-氯苯基)-N-(環(huán)丙基甲基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺 5-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺 5-(3-甲氧基苯基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺 5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺 5-(6-氯吡啶-3-基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺，或 5-(2，4-二氯苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中R1是嗎啉基、二氫吡喃基或哌啶基，其中哌 啶基任選地被鹵素取代。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或4中任一項(xiàng)所述的式I的化合物，所述化合物是： 5-嗎啉代-1，7-萘啶-3-甲酰胺 3-氨基甲?；?1，7-萘啶-5-甲酸甲酯 5-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺，或 5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中R2和R3都是氫。7. 根據(jù)權(quán)利要求1或6中任一項(xiàng)所述的式I的化合物，所述化合物是 5-(4-氯苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺 5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺 5-(2-氟苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺 5-(3，4，5-三氟苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺 5_ (4-氟苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺 5-(3,4_二氟苯基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺 5-(2,4_二氟苯基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺 5-(4-氰基苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺 5-(4-(甲基磺?；?苯基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺 5-(4-(三氟甲基)苯基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺 5-(4-氯苯基)-2-甲基-1，7-萘啶-3-甲酰胺 5-(4-氯-2-氟苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺 5-嗎啉代-1，7-萘啶-3-甲酰胺 5-(3-甲氧基苯基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺 5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，7_萘啶-3-甲酰胺 3-氨基甲?；?1，7-萘啶-5-甲酸甲酯 5-(3,6-二氫-2!1-吡喃-4-基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺 5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺 5-(6-氯吡啶-3-基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺，或 5-(2，4-二氯苯基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺。8. 用于制備如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所限定的式I的化合物的方法，所述方法包括： a)將式1的化合物 R1 Ο ! 與式2的化合物反應(yīng) NHR2R3 2 形成式I的化合物 N，'丫 丫4 / V^Vv R1 0 | 并且，如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽，或 b)將式3的化合物 V"丄?Νν Br 0 3 與式4的化合物反應(yīng) HO B-R1 HD 4 形成式I的化合物 ΓΤ丫4, r1 O j 并且，如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的式I的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。10. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的式I的化合物，其用于治療精神分裂癥、強(qiáng)迫型人 格障礙、抑郁癥、雙相型精神障礙、焦慮癥、正常衰老、癲癇、視網(wǎng)膜變性、創(chuàng)傷性腦損傷、脊 髓損傷、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、驚恐性障礙、帕金森病、癡呆、阿爾茨海默病、認(rèn)知損害、化 療引起的認(rèn)知功能障礙、唐氏綜合征、自閉癥譜系障礙、聽力損失、耳鳴、脊髓小腦性共濟(jì)失 調(diào)、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、亨廷頓病、中風(fēng)、放射治療、慢性應(yīng)激、視神經(jīng)病變或黃斑 變性、選自酒精、阿片制劑、甲基苯丙胺、苯環(huán)利定和可卡因的神經(jīng)活性藥物的濫用。11. 藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式I的化合 物和藥用賦形劑。12. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的式I的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用 于治療精神分裂癥、強(qiáng)迫型人格障礙、抑郁癥、雙相型精神障礙、焦慮癥、正常衰老、癲癇、視 網(wǎng)膜變性、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、驚恐性障礙、帕金森病、癡呆、 阿爾茨海默病、認(rèn)知損害、化療引起的認(rèn)知功能障礙、唐氏綜合征、自閉癥譜系障礙、聽力損 失、耳鳴、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、亨廷頓病、中風(fēng)、放射治療、 慢性應(yīng)激、視神經(jīng)病變或黃斑變性、選自酒精、阿片制劑、甲基苯丙胺、苯環(huán)利定和可卡因的 神經(jīng)活性藥物的濫用。13. 用于治療精神分裂癥、強(qiáng)迫型人格障礙、抑郁癥、雙相型精神障礙、焦慮癥、正常衰 老、癲癇、視網(wǎng)膜變性、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、驚恐性障礙、帕金 森病、癡呆、阿爾茨海默病、認(rèn)知損害、化療引起的認(rèn)知功能障礙、唐氏綜合征、自閉癥譜系 障礙、聽力損失、耳鳴、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、亨廷頓病、中 風(fēng)、放射治療、慢性應(yīng)激、視神經(jīng)病變或黃斑變性、選自酒精、阿片制劑、甲基苯丙胺、苯環(huán)利 定和可卡因的神經(jīng)活性藥物的濫用的方法，所述方法包括施用有效量的權(quán)利要求1-7中任 一項(xiàng)所要求保護(hù)的式I的化合物。14. 如上所述的發(fā)明。
【專利摘要】本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選白鹵素、鹵素取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素取代的低級(jí)烷氧基、氰基或S(O)2-低級(jí)烷基的取代基取代，或是嗎啉基、二氫吡喃基或哌啶基，其中哌啶基任選地被鹵素取代，或是C(O)O-低級(jí)烷基；R2是氫；R3是氫、鹵素取代的低級(jí)烷基、-(CH2)n-S(O)2-低級(jí)烷基、-(CH2)n-環(huán)烷基或-(CH2)n-低級(jí)烷氧基；R4是氫或低級(jí)烷基；n是0、1或2；或涉及其藥用酸加成鹽、外消旋混合物或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體。所述化合物可以用于治療精神分裂癥、強(qiáng)迫型人格障礙、重度抑郁癥、雙相型精神障礙、焦慮癥、正常衰老、癲癇、視網(wǎng)膜變性、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、驚恐性障礙、帕金森病、癡呆、阿爾茨海默病、認(rèn)知損害、化療引起的認(rèn)知功能障礙(“化療后大腦”)、唐氏綜合征、白閉癥譜系障礙、聽力損失、耳鳴、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、亨廷頓病、中風(fēng)和由放射治療、慢性應(yīng)激、視神經(jīng)病變或黃斑變性或選白酒精、阿片制劑、甲基苯丙胺、苯環(huán)利定和可卡因的神經(jīng)活性藥物的濫用導(dǎo)致的失調(diào)。
【IPC分類】A61K31/4375, A61P25/00, C07D498/04, C07D401/04
【公開號(hào)】CN105473568
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480042466
【發(fā)明人】西蒙娜·M·切卡雷利, 拉維·姚高希亞, 羅蘭·雅各布-勒特, 延斯-烏韋·彼得斯, 于爾根·維希曼
【申請(qǐng)人】豪夫邁·羅氏有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請(qǐng)日】2014年7月28日
【公告號(hào)】CA2917602A1, EP3027597A1, US20160137643, WO2015014768A1