專利名稱：高半胱氨酸-γ-硫內(nèi)酯的拆分方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)映體純的2-M-4-巰基丁酸1，4-石危內(nèi)酯的制備。
2-M-4-巰基丁酸1，4-硫內(nèi)酯，常被稱作高半胱氨酸個(gè)硫內(nèi)酯(下文 標(biāo)作HCT ) I:
其含有用*標(biāo)示的手性碳原子，因此以兩種不同的對(duì)映體形式存在， R一對(duì)映體和S-對(duì)映體。該外消旋物可購(gòu)得并通常以其鹽酸鹽形式出售。
用于制備對(duì)映體純HCT的笫一種已知方法包括將對(duì)映體純蛋氨酸脫 曱基以獲得對(duì)映體純高半胱氨酸，然后關(guān)閉內(nèi)酯環(huán)，由此獲得對(duì)映體純的 HCT。這種方法成本高且難以以工業(yè)規(guī)模實(shí)施。
在JP 2001-199980和JP 2000-351776中公開(kāi)了用于制備對(duì)映體純的 HCT的另一方法，其中使外消旋的HCT與對(duì)映體純的酸反應(yīng)以形成兩種 非對(duì)映酰胺；然后分離該非對(duì)映異構(gòu)體，并將酰胺水解以獲得HCT的所 需對(duì)映體。該方法也具有許多缺點(diǎn)，因?yàn)樵摲蛛x在三個(gè)步驟中進(jìn)行且酰胺 的裂解是困難的反應(yīng)。此外，其使用昂貴的試劑且收率低。
因此，需要改進(jìn)的拆分HCT對(duì)映體的方法。

發(fā)明內(nèi)容
背景技術(shù)：
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以通過(guò)用手性有機(jī)酸光學(xué)拆分外消旋的高半胱氨酸 個(gè)硫內(nèi)酯來(lái)制備對(duì)映體純的高半胱氨酸-，疏內(nèi)酯
其中以與該有機(jī)酸的非對(duì)映體鹽的形式回收一種異構(gòu)體，并用催化量 的芳族醛對(duì)留在母液中的其它異構(gòu)體施以外消旋化，并再用相同的手性有 機(jī)酸施以光學(xué)拆分。
更詳細(xì)地，本發(fā)明包括兩個(gè)主要實(shí)施方案在第一個(gè)(在實(shí)施例中被 稱作方法l)中，首先分離出留在母液中的非對(duì)映體鹽，然后用催化量的 芳族醛外消旋化以提供外消旋的高半胱氨酸-，硫內(nèi)酯，對(duì)其再施以光學(xué) 拆分；在第二個(gè)更有利的實(shí)施方案(在實(shí)施例中被稱作方法2)中，在 催化量的芳族醛存在下進(jìn)行光學(xué)拆分，以使這兩種非對(duì)映體鹽中的一種 沉淀，留在母液中的另一種外消旋化。在下文中，術(shù)語(yǔ)"母液，，是指從 中沉淀出較不溶的非對(duì)映異構(gòu)體的溶液。
更詳細(xì)地，所述第一實(shí)施方案包括下述步驟
a) 制備外消旋HCT在合適溶劑中的溶液；
b) 在該溶液中加入對(duì)映體純的手性有機(jī)酸；
c) 任選地，將該溶液加熱然后將其冷卻直至較不溶的非對(duì)映體鹽完全 沉淀；
d) 從該溶液中分離所述沉淀的非對(duì)映體鹽，并釋放對(duì)映體純的HCT
e)在來(lái)自步驟d)的溶液中加入HCl,直至留在溶液中的富含對(duì)映體的HCT鹽酸鹽完全沉淀；
f) 回收沉淀物，并在芳族醛存在下用羧酸(優(yōu)選乙酸)處理該沉淀物， 以使外消旋HCT鹽酸鹽沉淀；
g) 分離外消旋HCT鹽酸鹽；
h )將該鹽溶解在與步驟a )相同的有機(jī)溶劑中，并加入堿以釋放外消 旋HCT;
i)重復(fù)步驟b) -d)和任選地e) -h) —次或多次。
用于制備步驟a)的外消旋HCT溶液的溶劑是選自水、醇(例如甲醇、 乙醇、異丙醇)或另一合適的有機(jī)溶劑(例如丙酮或四氫呋喃)的溶劑或 溶劑混合物。適用于進(jìn)行步驟b)的對(duì)映體純的手性有機(jī)酸是例如，二苯 曱?；剖帷⒍?甲苯甲?；?酒石酸、扁桃酸、酒石酸、樟腦磺酸、抗 壞血酸、蘋(píng)果酸、焦谷氨酸、天門(mén)冬氨酸、奎寧酸，最優(yōu)選的是二(曱苯曱 酰基)酒石酸和扁桃酸。當(dāng)必須將溶液加熱以使較不溶的非對(duì)映體鹽沉淀 時(shí)，該溫度依溶劑而變，并且可以提高到回流溫度。從步驟d)中回收的 對(duì)映體純HCT優(yōu)選通過(guò)溶解在丙酮中并添加氯化氫而轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，直 至HCT鹽酸鹽完全沉淀。
可以如下制^^始HCT溶液將市售外消旋HCT鹽酸鹽溶解在一種 或多種上述溶劑中，并添加有機(jī)或無(wú)機(jī)堿，例如三乙胺或堿金屬氫氧化物。 相同的堿也用于步驟h)。
如上所示，優(yōu)選的拆分劑是二(曱苯甲?；?酒石酸和扁桃酸，因?yàn)槭?用它們能夠獲得70至80%的收率(基于所需對(duì)映體的理論量)。
當(dāng)使用二(甲苯甲?；?酒石酸時(shí)，該方法如下進(jìn)行將HCT鹽酸鹽溶 解在甲醇中，并在室溫下添加二(曱苯曱?；?酒石酸。在所得溶液中加入 化學(xué)計(jì)量量的三乙胺，以使三乙胺鹽酸鹽和最可溶的非對(duì)映體鹽留在該溶 液中，同時(shí)較不溶的非對(duì)映體鹽沉淀。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，并通過(guò)在室 溫下在丙酮中處理而進(jìn)一步提純。過(guò)濾后，將HCT二(甲苯甲?；?酒石酸 鹽再懸浮在丙酮中，并加入鹽酸，直至對(duì)映體純的HCT鹽酸鹽完全沉淀。
而在使用扁桃酸作為拆分劑時(shí)，將HCT鹽酸鹽懸浮在丙酮中，并加入化學(xué)計(jì)量量的三乙胺。濾出三乙胺鹽酸鹽，并將扁桃酸添加到濾液中(其
含有游離堿形式的HCT)，直至較不溶的非對(duì)映體鹽完全沉淀。通過(guò)過(guò)濾 收集沉淀物，然后再懸浮在丙酮中，并用鹽酸酸化直至對(duì)映體純的HCT 鹽酸鹽沉J定。
步驟f)中所用的芳族醛優(yōu)選選自水楊醛、間羥基-苯甲醛、對(duì)羥基-苯
甲醛、鄰茴香醛、間茴香醛、對(duì)茴香醛，7jc楊醛是優(yōu)選的；需要加熱，以 實(shí)現(xiàn)外消旋化。取決于溫度，在1至12小時(shí)后，將該溶液冷卻直至外消旋
HCT鹽酸鹽完全沉淀，通過(guò)過(guò)濾將其收集，并用丙酮洗滌，然后再施以拆 分法。
這種第一實(shí)施方案可以如下述圖式1所示
芳族醛
其中B表示堿，且+AH表示手性酸(拆分劑)。 本發(fā)明的第二實(shí)施方案包括下述步驟
a) 制備外消旋HCT在合適溶劑中的溶液；
b) 在該溶液中加入對(duì)映體純的手性有機(jī)酸和催化量的芳族醛；
c) 將該溶液加熱，然后將其冷卻直至HCT與手性有機(jī)酸的較不溶的 非對(duì)映體鹽沉淀完全；d)從該溶液中分離所述沉淀的非對(duì)映體鹽，并釋放對(duì)映體純的2-氨 基-4-巰基苯并丁酸
O
S^VNH2
e )任選地，將HC1添加到來(lái)自步驟d)的溶液中，并回收外消旋HCT 鹽酸鹽以施以進(jìn)一步的拆分循環(huán)。
起始溶液可以以與第一實(shí)施方案相同的方式并用相同溶劑制備，且步 驟c ) - d)也如上所述進(jìn)行。
該第二實(shí)施方案的顯著優(yōu)點(diǎn)在于，最可溶的非對(duì)映體鹽在該溶液中連 續(xù)外消旋化，而較不溶的非對(duì)映體鹽沉淀以脫離外消^A應(yīng)，這是一種平 衡。因此，在該過(guò)程的任何時(shí)刻，溶液中只存在外消旋物。該方法持續(xù)到 在沉淀鹽的溶解度(受其K印調(diào)節(jié))與外消M應(yīng)的動(dòng)力學(xué)(受其動(dòng)力學(xué) 常數(shù)調(diào)節(jié))之間達(dá)到平衡。對(duì)映體純的HCT優(yōu)選通過(guò)懸浮在丙酮中和用 HCI處理而以鹽酸鹽形式分離。
通過(guò)該實(shí)施方案能夠獲得高于理論量、通常不低于140%的對(duì)映體純 HCT鹽酸鹽的收率(基于外消旋物中所需的對(duì)映體的量計(jì)算出)。這是可 能的，因?yàn)椴缓弦獾膶?duì)映體原位轉(zhuǎn)化成所需對(duì)映體。
在酸化和過(guò)濾后，可以從母液中回收外消旋HCT鹽酸鹽，并可以施 以進(jìn)一步的拆分循環(huán)，由此進(jìn)一步提高收率。
該第二優(yōu)選實(shí)施方案可以如下述圖式2所示，其中芳族醛是7JC楊醛實(shí)施例
實(shí)施例1-拆分(方法l)
將R，S-HCT鹽酸鹽(154克)和丙酮(2500毫升)裝入反應(yīng)器，加入 三乙胺(139毫升)并攪拌1小時(shí)。濾出三乙胺鹽酸鹽，并將淺黃色濾液 與L-(+)-扁桃酸(114克) 一起再裝入反應(yīng)器。固體立即開(kāi)始沉淀；將該懸 浮液冷卻至10'C 1小時(shí)，然后過(guò)濾。獲得S-HCT扁桃酸鹽(118克干重 量)，同時(shí)留下母液以用于外消旋化過(guò)程。
將S-HCT扁*&酸鹽與丙酮(1500毫升) 一起^V反應(yīng)器，并向該攪 拌的懸浮液中加入鹽酸37% (44毫升)。在15C下持續(xù)攪拌1小時(shí)，并 過(guò)濾固體和用丙酮洗滌。獲得S-HCT鹽酸鹽(60.5克干重量，78.5 %收率)， [aD = +21.90。
實(shí)施例2 -拆分(方法1)
將R，S-HCT鹽酸鹽(154克)、甲醇(3000毫升)和(-)-二(甲苯甲 ?；?-L-酒石酸(145克)裝入反應(yīng)器，并攪拌該混合物直至完全溶解， 然后在20。C逐滴加入三乙胺(139毫升)。在相同溫度下持續(xù)攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾沉淀物并用甲醇洗滌；留下母液以用于外消旋化過(guò)程。將該沉淀 物與丙酮(1500毫升) 一起再"反應(yīng)器，并在室溫下攪拌l小時(shí)，然后 過(guò)濾，獲得L-HCT二(曱苯曱?；?酒石酸鹽(120克干重量)。
將S-HCT二(甲苯曱?；?酒石酸鹽再懸浮在丙酮(1500毫升)中，并 向該攪拌的懸浮液中加入37%鹽酸(40毫升)。在15'C下持續(xù)攪拌1小 時(shí)，并過(guò)濾所得產(chǎn)物和用丙酮洗滌。獲得55.5克L-HCT鹽酸鹽(千重量， 72%收率)，[aD = +22.1°。
實(shí)施例3 -外消旋化(方法1)
將來(lái)自實(shí)施例1的母液用37%鹽酸酸化至pHl，然后在真空下濃縮至 干。將殘留物溶解在乙酸(150毫升)中，加入水楊醛(2毫升)并將該溶 液加熱至50X:達(dá)5小時(shí)，然后冷卻至5'C達(dá)2小時(shí)。過(guò)濾所得固體，并用 丙酮充分洗滌，獲得外消旋的R,S-HCT鹽酸鹽(65.5克干重量)。
實(shí)施例4-拆分(方法2)
將R，S-HCT鹽酸鹽(250克)在反應(yīng)器中懸浮在丙酮(1250毫升)中， 在攪拌下加入三乙胺(226.5毫升)。攪拌持續(xù)至少l小時(shí)，然后濾出三乙 胺鹽酸鹽，并將該淺黃色濾液與L-(+)-扁桃酸(250克)和7JC楊醛(25克) 一起再裝入反應(yīng)器。該溶液變成持久的黃色，表明形成亞胺，然后固體開(kāi) 始沉淀。將該懸浮液在室溫下攪拌5小時(shí)，然后通過(guò)過(guò)濾收集固體，并用 丙酮洗滌；留下母液以回收外消旋HCT。將濕固體再懸浮在丙酮(2500 毫升)中，并在攪拌下加入37%鹽酸(109亳升)。在5"C下持續(xù)攪拌1 小時(shí)，并過(guò)濾固體和用丙酮洗滌，獲得175克S-HCT鹽酸鹽(干重量，基 于所需對(duì)映體，140%收率)，[a]D = +22.5。。
實(shí)施例5-原材料的回收(方法2)
將來(lái)自實(shí)施例4的母液用鹽酸酸化至pH 1，并冷卻至5'C達(dá)4小時(shí)。 通過(guò)過(guò)濾收集固體，并在真空干燥，產(chǎn)生25克外消旋的R,S-HCT鹽酸鹽。
權(quán)利要求
1.制備對(duì)映體純的高半胱氨酸-γ-硫內(nèi)酯的方法，包括用手性有機(jī)酸光學(xué)拆分外消旋的高半胱氨酸-γ-硫內(nèi)酯(HCT)其中以與該有機(jī)酸的非對(duì)映體鹽的形式回收一種異構(gòu)體，并用催化量的芳族醛對(duì)留在母液中的其它異構(gòu)體施以外消旋化，并再用相同的手性有機(jī)酸施以光學(xué)拆分。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中首先分離出留在母液中的非對(duì)映體 鹽，然后用催化量的芳族醛將其外消旋化，以提供外消旋的高半胱氨酸 -"石克內(nèi)酯，對(duì)其再施以光學(xué)拆分。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，包括下述步驟a) 制備外消旋HCT在合適溶劑中的溶液；b) 在該溶液中加入對(duì)映體純的手性有機(jī)酸；c )任選地，將該溶液加熱然后將其冷卻直至較不溶的非對(duì)映體鹽完全 沉淀；d)從該溶液中分離所述沉淀的非對(duì)映體鹽，并釋放對(duì)映體純的HCT<formula>formula see original document page 2</formula>(I)e) 在來(lái)自步驟d)的溶液中加入HC1，直至留在溶液中的富含對(duì)映 體的HCT鹽酸鹽完全沉淀；f) 回收沉淀物，并在芳族醛存在下用乙酸處理該沉淀物，以使外消旋HCT鹽酸鹽沉淀；g) 分離外消旋HCT鹽酸鹽；h) 將該鹽溶解在與步驟a)相同的有機(jī)溶劑中，并加入堿，以釋放 外消旋HCT;i) 重復(fù)步驟b) -d)和任選地e) -h) —次或多次。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在催化量的芳族醛存在下進(jìn)行光學(xué) 拆分，以使兩種非對(duì)映體鹽中的一種沉淀，并且留在溶液中的另一種外 消旋化。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，包括下述步驟 a )制備外消旋HCT在合適溶劑中的溶液；b) 在該溶液中加入對(duì)映體純的手性有^L酸和催化量的芳族醛；c) 將該溶液加熱，然后將其冷卻直至HCT與手性有機(jī)酸的較不溶的 非對(duì)映體鹽完全沉淀；d) 從該溶液中分離所述沉淀的非對(duì)映體鹽，并釋放對(duì)映體純的2-氨 基-4-巰基苯并丁酸e)任選地，將HCl添加到來(lái)自步驟d)的溶液中并回收外消旋HCT。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的方法，其中所述對(duì)映體純的有機(jī)酸選 自二苯甲酰基酒石酸、二(甲苯甲?；?酒石酸、扁桃酸、酒石酸、樟腦磺 酸、抗壞血酸、蘋(píng)果酸、焦谷氨酸、天門(mén)冬氨酸、奎寧酸，最優(yōu)選的是二(甲 苯甲?；?酒石酸和扁桃酸。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述對(duì)映體純的有機(jī)酸是二(甲苯 甲?；?酒石酸或扁桃酸.
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的方法，其中所述芳族醛選自水楊醛、 間-羥基-苯甲醛、對(duì)-羥基-苯甲醛、鄰茴香醛、間茴香醛、對(duì)茴香醛。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述芳族醛是7jC楊醛。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備對(duì)映體純高半胱氨酸-γ-硫內(nèi)酯的方法，包括用手性有機(jī)酸光學(xué)拆分外消旋的高半胱氨酸-γ-硫內(nèi)酯，其中以與該有機(jī)酸的非對(duì)映體鹽的形式回收一種異構(gòu)體，并用催化量的芳族醛對(duì)留在母液中的其它異構(gòu)體施以外消旋化，并再用相同的手性有機(jī)酸施以光學(xué)拆分。
文檔編號(hào)C07D333/36GK101622239SQ200880006751
公開(kāi)日2010年1月6日 申請(qǐng)日期2008年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月2日
發(fā)明者M·尼古拉, M·扎凱, P·A·加蒂 申請(qǐng)人:愛(ài)德蒙制藥責(zé)任有限公司