專利名稱：組胺H₄受體的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及某些噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶化合物，包含它們的藥物組合物，以及 將它們用于調(diào)節(jié)組胺H4受體和用于治療由組胺H4受體活性介導的疾病狀態(tài)、障礙和病癥的 方法。
背景技術：
組胺H4受體(H4R)是最新鑒定的組胺受體(有關綜述請參見=Fimg-Leimg, W. -P. 等人，Curr. Opin. Invest. Drugs 2004，5 (11)，1174—1183 ;de Esch，I. J. P.等人，Trends Pharmacol. Sci. 2005，26 (9)，462-469)。該受體存在于骨髓和脾臟中，并在嗜酸性粒細胞、 嗜堿性粒細胞、肥大細胞(Liu, C.等人，Mol. Pharmacol. 2001，59 (3)，420-426 ；Liu, C.等 人，J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 2001, 299,121-130 ；Morse,K. L.等 人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001，296 (3)，1058-1066 ；Hofstra, C. L.等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003，305 (3)，1212-1221 ；Lippert, U.等人，J. Invest. Dermatol. 2004，123 (1)， 116-123 ；Voehringer,D.等人，Immunity2004，20 (3)，267-277)、CD8+T 細胞(Gantner,F.等 人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002，303 (1)，300-307)、樹突狀細胞和類風濕性關節(jié)炎患者的 人滑膜細胞(Ikawa, Y.等人，Biol. Pharm. Bull. 2005，28 (10)，2016-2018)上表達。然而， 在嗜中性粒細胞和單核細胞中的表達未完全確定(Ling，P.等人，Br. J. Pharmacol. 2004, 142(1)，161-171)。受體表達至少部分受控于各種炎性刺激(Coge，F(xiàn).等人，Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001，284 (2)，301-309 ；Morse 等人，2001)，因此支持這樣的觀點，即 H4受體活化可影響炎癥應答。因為H4受體優(yōu)先在免疫活性細胞上表達，所以它與免疫應答 期間組胺的調(diào)節(jié)功能密切相關。在免疫學和自身免疫疾病中，組胺的生物活性與變應性應答及其有害作用如炎癥 密切相關。引起炎癥應答的事件包括物理刺激(包括外傷)、化學刺激、感染和異物侵襲。 炎癥應答表征為疼痛、溫度升高、發(fā)紅、腫脹、功能減退或這些特征的組合。肥大細胞脫粒作用(胞吐作用)釋放組胺，導致炎癥應答，其最初表征為組胺調(diào)節(jié) 的風團和潮紅反應。各種各樣的免疫刺激(如變應原或抗體)和非免疫(如化學)刺激可導 致肥大細胞的活化、募集和脫粒。肥大細胞活化啟動過敏性炎癥應答，繼而引起進一步促成 炎癥應答的其它效應細胞的募集。也已顯示組胺可誘導小鼠肥大細胞的趨化現(xiàn)象(Hofstra 等人，2003)。采用源自H4受體敲除小鼠的肥大細胞不會產(chǎn)生趨化現(xiàn)象。而且，該應答可 被H4-特異性拮抗劑，而不是Hp H2或H3受體拮抗劑阻斷(Hofstra等人，2003 ；Thurmond, R. L.等人，J.Pharmacol. Exp. Ther. 2004，309(1)，404-413)。還已經(jīng)研究了 肥大細胞向組 胺的體內(nèi)遷移，顯示為H4受體依賴性的(Thurmond等人，2004)。肥大細胞的遷移在變應 性鼻炎和變態(tài)反應(其中發(fā)現(xiàn)肥大細胞數(shù)量增加)中可能發(fā)揮作用(Kirby，J.G.等人， Am. Rev. Respir. Dis. 1987，136 (2)，379-383 ；Crimi, E.等人，Am. Rev. Respir. Dis. 1991， 144 (6)，1282-1286 ；Amin, K.等人，Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000，162 (6)，2295-2301 ； Gauvreau, G. M.等人，Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000，161 (5)，1473-1478 ；Kassel，0.等 人，Clin. Exp. Allergy 2001，31 (9)，1432-1440)。此外，已知在對變應原的應答中，肥大細胞會重新分布在鼻粘膜的上皮層上(Fokkens, W. J.等人，Clin. Exp. Allergy 1992，22 (7)， 701-710 ；Slater, Α.等人，J. Laryngo 1. Otol. 1996，110,929-933)。這些結(jié)果顯示，肥大細 胞的趨化反應是由組胺H4受體介導的。還已顯示嗜酸性粒細胞可向組胺趨化(0' Reilly，M.等人，J. Rec印t. Signal Transduction 2002, 22 (1-4), 431-448 ；Buckland, K. F.等 A, Br. J. Pharmacol. 2003, 140(6)，1117-1127 ；Ling等人，2004)。使用H4選擇性配體，已顯示組胺誘導的嗜酸性粒細 胞趨化現(xiàn)象是通過H4受體介導的(Buckland等人，2003 ;Ling等人，2004)。用組胺處理 后，粘附分子CDllb/CD18 (LFA-I)和CD54 (ICAM-I)在嗜酸性粒細胞上的細胞表面表達增加 (Ling等人，2004)。這種增加可被H4受體拮抗劑而并非H1. H2或H3受體拮抗劑阻斷。H4R在樹突狀細胞和T細胞中也發(fā)揮作用。在人單核細胞衍生的樹突狀細胞中，H4R 刺激抑制IL_12p70產(chǎn)生，并驅(qū)動組胺介導的趨化現(xiàn)象(Gutzmer，R.等人，J. Immunol. 2005， 174 (9) ,5224-5232)。也已報道H4受體在CD8+T細胞中的作用。Gantner等人(2002)顯示 H4和H2受體都控制組胺誘導的人⑶8+T細胞釋放IL-16。IL-16可見于變應原或組胺激發(fā) 性哮喘的支氣管肺泡液中(Mashikian, V. M.等人，J. Allergy Clin. Immunol. 1998，101 (6， Part 1) ,786-792 ；Krug,N.等人，Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000，162 (1)，105-111)，被認 為在⑶4+細胞遷移中很重要。該受體在這些細胞類型中的活性表明了在適應性免疫應答 (如在自身免疫疾病中活躍的那些)中的重要作用。體內(nèi)H4受體拮抗劑能夠在酵母聚糖誘導的腹膜炎或胸膜炎模型中阻斷中性 粒細胞增多癥(Takeshita, K.等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003，307 (3)，1072-1078 ； Thurmond等人，2004)。此外，H4受體拮抗劑在被廣泛使用并被很好表征的結(jié)腸炎模型中具 有活性(Varga, C.等人，Eur. J. Pharmacol. 2005，522 (1-3)，130-138)。這些結(jié)果支持 H4 受 體拮抗劑具有體內(nèi)抗炎能力的結(jié)論。組胺的另一種生理學作用是作為瘙癢介質(zhì)，臨床上H1受體拮抗劑不完全有效。最 近，已發(fā)現(xiàn)H4受體與小鼠中組胺誘導的搔抓相關(Bell，J. K.等人，Br. J. Pharmacol. 2004， 142 (2)，374-380)。組胺的作用可被H4拮抗劑阻斷。這些結(jié)果支持這樣的假設，即H4受體 參與組胺誘導的瘙癢，因此H4受體拮抗劑將在治療瘙癢癥中具有積極效果。H4受體的調(diào)節(jié)控制炎性介質(zhì)的釋放和抑制白細胞募集，從而提供預防和/或治療 H4-介導的疾病和病癥(包括變應性應答如炎癥的有害作用)的能力。根據(jù)本發(fā)明的化合 物具有H4受體調(diào)節(jié)性質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的化合物具有抑制白細胞募集的性質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明 的化合物具有抗炎性質(zhì)。以炎癥為主題的教科書的例子包括l)Gallin，J. I. ；Snyderman, R. , Inflammation :Basic Principles and Clinical Correlates, 第 3 版； Lippincottffilliams & Wilkins !Philadelphia,1999 ;2)Stvrtinova, V.等 人’ Inflammation and Fever. Pathophysiology Principles of Diseases(Textbookfor Medical Students) ；Academic Press :New York,1995 ；3)Cecil 等 人’ Textbook Of Medicine,第 18 版；W. B. Saunders Co. ,1988 ；禾口 4)Stedman’ s Medical Dictionary。關于炎癥和炎癥相關病癥的背景和綜述可在文章例如如下文章中找到=Nathan, C.，Nature 2002，420(6917)，846-852 ；Tracey, K. J.，Nature2002,420(6917)，853-859 ； Coussens, L. M.等人，Nature 2002，420 (6917)，860-867 ；Libby, P.，Nature 2002，420，868-874 ；Benoist, C.等人，Nature2002,420 (6917), 875-878 ；Weiner, H. L.等人，Nature 2002,420(6917),879-884 ；Cohen, J.，Nature 2002，420(6917)，885-891 ；Steinberg, D.， NatureMed. 2002，8(11)，1211-1217。根據(jù)本發(fā)明的小分子組胺H4受體調(diào)節(jié)劑控制炎癥介質(zhì)的釋放和抑制白細胞募集， 并且可用于治療多種病因?qū)W的炎癥，包括下列病癥和疾病炎性疾病、變應性障礙、皮膚病、 自身免疫疾病、淋巴性疾病、瘙癢癥和免疫缺陷疾病。由組胺H4受體活性介導的疾病、障礙 和醫(yī)學病癥包括本文提及的那些。在如下出版物中公開了某些環(huán)狀胺-取代的2-氨基嘧啶類=Becker, I. J. Het. Chem. 2005，42 (7)，1289-1295 ；歐洲專利申請 No. EP 1437348(2004 年 7 月 14 日)；US 3,907,801(1975 年 9 月 23 日)；Lespagnol, A.等人，Chim. Therap. 1971，6 (2)，105-108 ； Willecomme, B. Annales deChimie 1969,4(6), 405-428 ；Lespagnol, A.等 K, Chim. Therap. 1965，1，26-31 ；US 2006/281768 ；以及 US 2005/153989。在如下文獻中有公開了作為組胺H4拮抗劑的某些經(jīng)取代的2-氨基嘧啶類國際 專利申請公開W02005/054239 (2005年6月16日)和EP 1505064 (2005年2月9日)。然 而，仍然需要具有理想藥學性質(zhì)的有效的組胺H4受體調(diào)節(jié)劑。在本發(fā)明中已發(fā)現(xiàn)了某些 2-氨基嘧啶衍生物具有組胺H4受體調(diào)節(jié)活性。

發(fā)明內(nèi)容
在一個方面，本發(fā)明涉及選自如下物質(zhì)的化學實體式(I)化合物、式(I)化合物 的可藥用鹽、式(I)化合物的可藥用前藥和式(I)化合物的藥物活性代謝物，
權利要求
1. 一種化學實體，所述化學實體選自式(I)化合物、式(I)化合物的可藥用鹽、式(I) 化合物的可藥用前藥和式(I)化合物的藥學活性代謝物
2.根據(jù)權利要求1所述的化學實體，其中X為0。
3.根據(jù)權利要求1所述的化學實體，其中R1為H。
4.根據(jù)權利要求1所述的化學實體，其中R2為H或叔丁基。
5.根據(jù)權利要求1所述的化學實體，其中R1和R2合在一起形成任選經(jīng)一個或兩個選 自Cy烷基、CV4烷氧基、CF3和氟的取代基取代的-(CH2) 4_。
6.根據(jù)權利要求1所述的化學實體，其中-N(R3)R4是如下部分之一
7.根據(jù)權利要求1所述的化學實體，其中-N(R3)R4是如下部分之一
8.根據(jù)權利要求1所述的化學實體，其中R5為NH2。
9.一種化學實體，所述化學實體選自4- (4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9_四氫-苯并[4,5]噻吩并[3, 2-d]嘧啶_2_基胺；4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3, 2-d]嘧啶_2_基胺； 4-[(3aR，6aR)-六氫吡咯并[3，4_b]吡咯_5 (IH)-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_基胺；4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_基胺；4-[(3aR，6aR)-六氫吡咯并[3，4_b]吡咯_5 (IH)-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶； 4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶； 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫-苯并[4，5]噻吩并[3，2_d]嘧啶； 4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶； 7-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺； 7-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 7_溴-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺； 6-叔丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 6_叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺； 6-叔丁基-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 4_ [(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-叔丁基噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺； 6-叔丁基-4-(八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(4池，7池)-八氫-6!1-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃 并[3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶-2-胺； 4_ (3-氨基氮雜環(huán)丁-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶-2-胺； 4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺； N4-(2-氨基乙基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶_2，4-二胺； 4-(3，8_ 二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；N-(6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]啼啶_4_基)乙烷_1，2-二胺； (3R)-N-甲基-1-(6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_4_基)吡咯烷_3_胺； N-(6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]啼啶_4_基)乙烷_1，2-二胺； (3幻4-甲基-1-(6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基)吡咯烷_3_胺； 4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(4池，7池)-八氫-6!1-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺；4-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]啼啶_2_胺; 4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(lR，4R)-2，5-二氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-(1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶-2-胺； (35，45)-1-(2-氨基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶-4-基)_4_(甲基 氨基)吡咯烷-3-醇；4-[(3R)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4_ (3-氨基氮雜環(huán)丁-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶-2-胺； 8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶_2_胺； 8-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；8-甲基-4-[(4&札7&10-八氫-6!1-吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氫[1] 苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7，8，9，10-四氫-6H-環(huán)庚并[4，5]噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-7，8，9，10-四氫_6H_環(huán)庚并[4,5]噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(4&札7&1 )-八氫-6!1-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-7，8，9，10-四氫-6H-環(huán)庚并 [4,5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[4-(2_氨基乙基)哌嗪-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(4-乙基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧啶_2_胺； 4_(六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪_2(1!1)-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4_(八氫-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；4-(5，6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪 _7 (8H)-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩 并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶_2_胺； 8，8-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；8，8-二氟-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧啶_2_胺； 8，8_ 二氟-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺；(4-(3，8-二氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-8_甲氧基_6，7，8，9-四氫-苯并[4,5]噻 吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺；(8-叔丁基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-基胺；(4_[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基-8-三氟甲基-6，7，8，9-四氫-苯并[4，5]噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-基胺；(4-(3 (S)-氨基-吡咯烷-1-基)-8-叔丁基-6，7，8，9-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-基胺；(4-(3，8_ 二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-8_甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；(8_叔丁基-4-(3，8-二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；(4-[3-(氨基甲基)氮雜環(huán)丁-1-基]-8-叔丁基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；(4-(3，8-二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-8-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；(4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；(4-哌嗪-1-基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶_2_胺；(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；(8_叔丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；(8-甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺；(8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺；(6，6_ 二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；(4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-8-甲氧基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；(8_叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；(4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃 并[3,2-d]嘧啶-2-胺；(4_[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；(8-甲氧基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；4-[3-(氨基甲基)氮雜環(huán)丁-1-基]-8-甲氧基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；·6，6-二甲基-4-[(31 )-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[3-(氨基甲基)氮雜環(huán)丁-1-基]-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；·6，6_ 二甲基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8， 9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；8-叔丁基-4-[(3aR, 6aS) -5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四 氫[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8， 9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；8-甲基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基]-6，7，8，9-四氫 [1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺；8-叔丁基-4-[(3aR, 6aS) -5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四 氫[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；8-甲氧基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四 氫[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8， 9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；8-甲基-4-[(3aR, 6aS) -5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四氫 [1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6，6_ 二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；`6，6-二甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺；`6，6_ 二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；附-(2-氨基乙基)-附，6，6-三甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶_2， 4- 二胺；附-(2-氨基乙基)-附，6，6-三甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2， 4- 二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_甲氧基-N4-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_甲氧基-N4-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_叔丁基-N4-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_叔丁基-N4-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4-甲基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4-甲基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d] 嘧啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4，8-二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶-2， 4- 二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4，8-二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶-2， 4- 二胺；`8，8_ 二氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-8，8_ 二氟-N4-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2，4-二胺；`8，8_ 二氟-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；`8，8-二氟-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫[1]]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺；4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；4_ (3-氨基氮雜環(huán)丁-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺；·8,8- 二氟-4-[(3aR, 6aS) -5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四 氫[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；·8，8_ 二氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；·8，8_ 二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；·4-((R，R)-八氫吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋 喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-8，8_ 二氟-N4-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2，4-二胺；·4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；·4-(3_氨基氮雜環(huán)丁-1-基)-8，8_ 二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2，4-二胺；·8，8-二氟-4-[(3&1 ，6&5)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四氫[1] 苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；·4-(1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-8，8_ 二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；·8，8_ 二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；·4-(1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-8，8_ 二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；附-(2-氨基乙基)-附，8，8-三甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2， 4- 二胺；·8，8- 二甲基-4-[ (3R) -3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；·8，8- 二甲基-4-[ (3S) -3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；·4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；·8，8_ 二甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；·4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；·4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-叔丁基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；8-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩 并[3，2-d]嘧啶-2-胺；8_叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[3-(氨基甲基)氮雜環(huán)丁-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3, 2-d] 嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-8_甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；8-甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶_2_胺；4-(3，8-二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩 并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-哌嗪-1-基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧啶_2_胺；4-(1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-8_甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；8-甲氧基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧啶_2_胺；4-(3，8_ 二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-6，6_ 二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；以及它們的可藥用的鹽、前藥和活性代謝物。
10. 一種藥物組合物，所述組合物包含有效量的至少一種選自如下的化學實體式(I) 化合物、式(I)化合物的可藥用鹽、式(I)化合物的可藥用前藥和式(I)化合物的藥學活性其中X為0或S ； R1為H、甲基或溴; R2為H或CV4烷基；或者R1和R2合在一起形成任選經(jīng)一個或兩個獨立選自Cy烷基、Cy烷氧基、CF3和氟 的取代基取代的一(CH2)4_5_ ；-N(R3)R4是如下部分之一，其中R3和R4合在一起或獨立是如各所述部分所限定的代謝物
11.根據(jù)權利要求10所述的藥物組合物，其中所述至少一種化學實體選自 4- (4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫-苯并[4，5]噻吩并[3，2_d]嘧啶_2_基胺；4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3, 2-d]嘧啶_2_基胺； 4-[(3aR，6aR)-六氫吡咯并[3，4_b]吡咯_5 (IH)-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_基胺；4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_基胺； 4-[(3aR，6aR)-六氫吡咯并[3，4_b]吡咯_5 (IH)-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶； 4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶； 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫-苯并[4，5]噻吩并[3，2_d]嘧啶； 4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3，2_d]嘧啶； 7-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺； 7-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 7_溴-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺； 6-叔丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 6_叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺； 6-叔丁基-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 4_ [(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-叔丁基噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺； 6-叔丁基-4-(八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(4池，7池)-八氫-6!1-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃 并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶-2-胺； 4_ (3-氨基氮雜環(huán)丁-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶-2-胺； 4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺； N4-(2-氨基乙基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶_2，4-二胺； 4-(3，8_ 二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3, 2-d]嘧 啶-2-胺；N-(6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2-d]啼啶_4_基)乙烷_1，2-二胺； (3R)-N-甲基-1-(6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_4_基)吡咯烷_3_胺； N-(6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2-d]啼啶_4_基)乙烷_1，2-二胺； (3幻4-甲基-1-(6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基)吡咯烷_3_胺； 4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(4池，7池)-八氫-6!1-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩 并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3, 2-d]啼啶_2_胺; 4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(lR，4R)-2，5-二氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-(1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶-2-胺； (35，45)-1-(2-氨基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧啶_4_基)-4-(甲基氨基)吡咯烷-3-醇；4-[(3R)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4_ (3-氨基氮雜環(huán)丁-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶-2-胺； 8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶_2_胺； 8-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；8-甲基-4-[(4aR，7aR)_ 八氫-6H-吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氫[1] 苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7，8，9，10-四氫-6H-環(huán)庚并[4，5]噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-7，8，9，10-四氫_6H_環(huán)庚并[4,5]噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[ (4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基]-7，8，9，10-四氫-6H-環(huán)庚并 [4,5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[4-(2_氨基乙基)哌嗪-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(4-乙基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3, 2-d]啼啶_2_胺; 4_(六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪_2(1!1)-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4_(八氫-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；4-(5，6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪 _7 (8H)-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩 并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶_2_胺； 8，8-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；·8，8-二氟-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧啶_2_胺； 8，8_ 二氟-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(3，8-二氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-8_甲氧基_6，7，8，9-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3，2_d]嘧啶-2-基胺；8-叔丁基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-基胺；4_[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基-8-三氟甲基-6，7，8，9-四氫-苯并[4，5]噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-基胺；4_(3 (S)-氨基-吡咯烷-1-基)-8-叔丁基-6，7，8，9-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-基胺；4-(3，8_ 二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-8_甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；8_叔丁基-4-(3，8-二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；8-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[3-(氨基甲基)氮雜環(huán)丁-1-基]-8-叔丁基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-(3，8-二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-8-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3, 2-d] 嘧啶-2-胺；4-哌嗪-1-基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3, 2-d]嘧啶_2_胺；4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3, 2-d]嘧 啶-2-胺；8_叔丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；8-甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺；8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺；`6，6_ 二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-8-甲氧基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-2-胺；8_叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃 并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3, 2-d] 嘧啶-2-胺；8-甲氧基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3，.2-d]嘧啶-2-胺；.4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；.4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；.4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-2-胺；.4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-2-胺；.4-[3-(氨基甲基)氮雜環(huán)丁-1-基]-8-甲氧基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；.4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；.4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3, 2-d] 嘧啶-2-胺；.6，6-二甲基-4-[(31 )-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；.4-[3-(氨基甲基)氮雜環(huán)丁-1-基]-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；.6，6_ 二甲基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8， 9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；.8-叔丁基-4-[ (3aR，6aS) -5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四 氫[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；.4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8， 9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；.8-甲基-4-[(3aR, 6aS) -5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四氫 [1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；.8-叔丁基-4-[(3aR, 6aS) -5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四 氫[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；.8-甲氧基-4-[ (3aR，6aS) -5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四 氫[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；.4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8， 9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；.8-甲基-4-[ (3aR，6aS) -5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四氫 [1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；.4-(1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6，6_ 二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3, 2-d] 嘧啶-2-胺；.6，6-二甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺； 6，6_ 二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶-2-胺；附-(2-氨基乙基)-附，6，6-三甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶_2， 4- 二胺；附-(2-氨基乙基)-附，6，6-三甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶-2， 4- 二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_甲氧基-N4-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_甲氧基-N4-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_叔丁基-N4-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_叔丁基-N4-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4-甲基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4-甲基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d] 嘧啶-2，4-二胺；附-(2-氨基乙基)-附，8-二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2， 4- 二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4，8-二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2， 4- 二胺；`8，8_ 二氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-8，8_ 二氟-N4-甲基_6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2，4-二胺；`8，8_ 二氟-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；`8，8-二氟-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺；4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；4_ (3-氨基氮雜環(huán)丁-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；`8，8-二氟-4-[(3沾，6沾)-5_甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶-2-胺；·8，8_ 二氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；·8，8_ 二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；·4-((R，R)-八氫吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋 喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-8，8_ 二氟-N4-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2，4-二胺；·4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；·4-(3_氨基氮雜環(huán)丁-1-基)-8，8_ 二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2，4-二胺；·8，8-二氟-4-[(3&1 ，6&5)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四氫[1] 苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；·4-(1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-8，8_ 二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；·8，8_ 二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；·4-(1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-8，8_ 二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-N4，8，8-三甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2， 4- 二胺；·8，8- 二甲基-4-[ (3R) -3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；·8，8- 二甲基-4-[ (3S) -3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；·4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；·8，8- 二甲基-4-[ (3R) -3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；·4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；·4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-叔丁基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；·8-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺；8_叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[3-(氨基甲基)氮雜環(huán)丁-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-8_甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；8-甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_胺； 4-(3，8_ 二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺；4-哌嗪-1-基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_胺； 4-(1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-8_甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；8-甲氧基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_胺； 4-(3，8_ 二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-6，6_ 二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；以及它們的可藥用的鹽、前藥和活性代謝物。
12. 一種用于調(diào)節(jié)組胺H4受體活性的方法，包括使組胺H4受體暴露于有效量的至少 一種選自如下的化學實體式⑴化合物、式⑴化合物的可藥用鹽、式⑴化合物的可藥 用前藥和式(I)化合物的藥學活性代謝物
13.根據(jù)權利要求12所述的方法，其中所述組胺H4受體存在于患有由組胺H4受體活 性介導的疾病、障礙或醫(yī)學病癥的受試者中。
14.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述疾病、障礙或醫(yī)學病癥是炎癥。
15.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述疾病、障礙或醫(yī)學病癥選自炎性疾病、變 態(tài)反應性疾病、皮膚病、自身免疫疾病、淋巴性疾病和免疫缺陷疾病。
16.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述疾病、障礙或醫(yī)學病癥選自變態(tài)反應、哮 喘、干眼、慢性阻塞性肺病(COPD)、動脈粥樣硬化、類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病、 結(jié)腸炎、克隆氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病、瘙瘁癥、皮膚瘙瘁、特應性皮炎、蕁麻疹、麻疹、眼 炎、結(jié)膜炎、干眼、鼻息肉、變應性鼻炎、鼻瘙瘁、硬皮病、自身免疫甲狀腺疾病、免疫介導的 糖尿病、狼瘡、重癥肌無力、自身免疫神經(jīng)病、格林巴利綜合征、自身免疫葡萄膜炎、自身免 疫溶血性貧血、惡性貧血、自身免疫血小板減少癥、顳動脈炎、抗磷脂綜合征、血管炎、韋格 納肉芽腫、貝切特病、皰疹樣皮炎、尋常天皰瘡、白斑病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫肝 炎、自身免疫卵巢炎、自身免疫睪丸炎、腎上腺的自身免疫疾病、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、脊柱關節(jié)病、強直性脊柱炎和Sjogren綜合征。
17.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述疾病、障礙或醫(yī)學病癥選自變態(tài)反應、哮 喘、自體免疫疾病和瘙瘁癥。
18.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述至少一種化學實體選自 4- (4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9_四氫-苯并[4,5]噻吩并[3, 2-d]嘧啶_2_基胺；4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3, 2-d]嘧啶_2_基胺； 4-[(3aR，6aR)-六氫吡咯并[3，4_b]吡咯_5 (IH)-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_基胺；4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_基胺； 4-[(3aR，6aR)-六氫吡咯并[3，4_b]吡咯_5 (IH)-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶； 4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶； 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫-苯并[4，5]噻吩并[3，2_d]嘧啶； 4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3, 2-d]嘧啶； 7-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺； 7-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 7_溴-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺； 6-叔丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 6_叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺； 6-叔丁基-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 4_ [(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-叔丁基噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺； 6-叔丁基-4-(八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(4池，7池)-八氫-6!1-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃 并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶-2-胺； 4_ (3-氨基氮雜環(huán)丁-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶-2-胺； 4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺； N4-(2-氨基乙基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶_2，4-二胺； 4-(3，8_ 二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3, 2-d]嘧 啶-2-胺；N-(6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2-d]啼啶_4_基)乙烷_1，2-二胺；(3R)-N-甲基-1-(6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_4_基)吡咯烷_3_胺；N-(6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]啼啶_4_基)乙烷_1，2-二胺； (3R)-N-甲基-1-(6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶_4_基)吡咯烷_3_胺； 4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(4池，7池)-八氫-6!1-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺；4-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]啼啶_2_胺; 4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(lR，4R)-2，5-二氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-(1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶-2-胺； (35，45)-1-(2-氨基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)_4_(甲基 氨基)吡咯烷-3-醇；4-[(3R)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4_ (3-氨基氮雜環(huán)丁-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶-2-胺； 8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶_2_胺； 8-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；8-甲基-4-[(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氫[1] 苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺；4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7，8，9，10-四氫-6H-環(huán)庚并[4，5]噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-7，8，9，10-四氫_6H_環(huán)庚并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(4&札7&1 )-八氫-6!1-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-7，8，9，10-四氫-6H-環(huán)庚并 [4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[4-(2_氨基乙基)哌嗪-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(4-乙基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]啼啶_2_胺;· 4_(六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪_2(1!1)-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；·4_(八氫-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；·4-(5，6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪 _7 (8H)-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺；·4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；·4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶_2_胺；·8，8-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；·8，8-二氟-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_胺；·8，8_ 二氟-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；·4-(3，8-二氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-8-甲氧基-6，7，8，9-四氫-苯并[4,5]噻 吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺；·8-叔丁基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-基胺；·4_[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基-8-三氟甲基-6，7，8，9-四氫-苯并[4，5]噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-基胺；·4-(3 (S)-氨基-吡咯烷-1-基)-8-叔丁基-6，7，8，9-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-基胺；·4-(3，8_ 二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-8_甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；·8_叔丁基-4-(3，8-二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；·8-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；·4-[3-(氨基甲基)氮雜環(huán)丁-1-基]-8-叔丁基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；·4-(3，8-二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-8_甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；·4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；·4-哌嗪-1-基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；·4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；·8_叔丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；8-甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺；8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺；6，6_ 二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-8-甲氧基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；8_叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃 并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4_[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；8-甲氧基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；4_ [(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；4-[3-(氨基甲基)氮雜環(huán)丁-1-基]-8-甲氧基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；6，6-二甲基-4-[(31 )-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[3-(氨基甲基)氮雜環(huán)丁-1-基]-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；6，6_ 二甲基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8， 9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；8-叔丁基-4-[(3aR, 6aS) -5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四 氫[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；8-甲基-4-[(3aR, 6aS) -5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (1H)-基]-6，7，8，9-四氫 [1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺；8-叔丁基-4-[(3aR, 6aS) -5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (1H)-基]-6，7，8，9-四 氫[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；8-甲氧基-4-[ (3aR，6aS) -5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (1H)-基]-6，7，8，9-四 氫[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (1H)-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8， 9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；8-甲基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (1H)-基]-6，7，8，9-四氫 [1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6，6_ 二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；`6，6-二甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺； 6，6_ 二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)_6，7，8，9_四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；附-(2-氨基乙基)-附，6，6-三甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2， 4- 二胺；附-(2-氨基乙基)-附，6，6-三甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶_2， 4- 二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_甲氧基-N4-甲基-6，7， 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_甲氧基-N4-甲基-6，7， 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_叔丁基-N4-甲基_6，7， 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_叔丁基-N4-甲基_6，7， 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4-甲基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4-甲基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d] 嘧啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4，8-二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2， 4- 二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4，8-二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2， 4- 二胺；`8，8_ 二氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]`8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 8,9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 8,9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧嘧啶-2-胺；(4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-8，8_ 二氟-N4-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2，4-二胺；(8，8_ 二氟-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；(4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；(8，8-二氟-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺；(4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；(4_ (3-氨基氮雜環(huán)丁-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；(8,8- 二氟-4-[(3aR, 6aS) -5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (1H)-基]-6，7，8，9-四 氫[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；(8，8_ 二氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；(8，8_ 二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)_6，7，8，9_四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；(4-((R，R)_八氫吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋 喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-8，8_ 二氟-N4-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2，4-二胺；(4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；(4_(3_氨基氮雜環(huán)丁-1-基)-8，8_ 二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2，4-二胺；(8，8-二氟-4-[(3&1 ，6&5)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)-基]-6，7，8，9-四氫[1] 苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；(4-(1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-8，8_ 二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；(8，8_ 二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)_6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；(4-(1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-8，8_ 二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；附-(2-氨基乙基)-附，8，8-三甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2，4" 二胺；·8，8- 二甲基-4-[ (3R) -3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；·8，8- 二甲基-4-[ (3S) -3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；·8，8_ 二甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-叔丁基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；8-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺；8_叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[3-(氨基甲基)氮雜環(huán)丁-1-基]-8-甲基_6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；4-(1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-8_甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；8-甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_胺；4-(3，8-二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺；4-哌嗪-1-基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_胺；4-(1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-8_甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；8-甲氧基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_胺；4_(3，8_ 二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-6，6_ 二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；以及它們的可藥用的鹽、前藥和活性代謝物。
19. 一種治療患有或被診斷患有由組胺H4受體活性介導的疾病、障礙或醫(yī)學病癥的受 試者的方法，包括向需要這種治療的所述受試者施用有效量的至少一種選自如下的化學實 體式(I)化合物、式(I)化合物的可藥用鹽、式(I)化合物的可藥用前藥和式(I)化合物 的藥學活性代謝物，
20.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述疾病、障礙或醫(yī)學病癥是炎癥。
21.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述疾病、障礙或醫(yī)學病癥選自炎性疾病、變 態(tài)反應性疾病、皮膚病、自身免疫疾病、淋巴性疾病和免疫缺陷疾病。
22.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述疾病、障礙或醫(yī)學病癥選自變態(tài)反應、哮 喘、干眼、慢性阻塞性肺病(C0PD)、動脈粥樣硬化、類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病、 結(jié)腸炎、克隆氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病、瘙瘁癥、皮膚瘙瘁、特應性皮炎、蕁麻疹、麻疹、眼 炎、結(jié)膜炎、干眼、鼻息肉、變應性鼻炎、鼻瘙癢、硬皮病、自身免疫甲狀腺疾病、免疫介導的 糖尿病、狼瘡、重癥肌無力、自身免疫神經(jīng)病、格林巴利綜合征、自身免疫葡萄膜炎、自身免 疫溶血性貧血、惡性貧血、自身免疫血小板減少癥、顳動脈炎、抗磷脂綜合征、血管炎、韋格 納肉芽腫、貝切特病、皰疹樣皮炎、尋常天皰瘡、白斑病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫肝 炎、自身免疫卵巢炎、自身免疫睪丸炎、腎上腺的自身免疫疾病、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、脊柱 關節(jié)病、強直性脊柱炎和Sjogren綜合征。
23.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述疾病、障礙或醫(yī)學病癥選自變態(tài)反應、哮 喘、自體免疫疾病和瘙瘁癥。
24.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述至少一種化學實體選自 4- (4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3, 2-d]嘧啶_2_基胺；4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3, 2-d]嘧啶_2_基胺； 4-[(3aR，6aR)-六氫吡咯并[3，4_b]吡咯_5 (1H)-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)_6，7，8，9_四氫-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_基胺；4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_基胺； 4-[(3aR，6aR)-六氫吡咯并[3，4_b]吡咯_5 (1H)-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶；4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫-苯并[4，5]噻吩并[3，2_d]嘧啶；4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3, 2-d]嘧啶；7-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺；7-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；7_溴-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺；6-叔丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；6_叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺；6-叔丁基-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4_ [(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-叔丁基噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺；6-叔丁基-4-(八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(4池，7池)-八氫-611-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 4_ (3-氨基氮雜環(huán)丁-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺； N4-(2-氨基乙基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶_2，4-二胺； 4_(3，8_ 二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；N-(6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]啼啶_4_基)乙烷_1，2-二胺； (3R)-N-甲基-l-(6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_4_基)吡咯烷_3_胺； N-(6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]啼啶_4_基)乙烷_1，2-二胺； (3R)-N-甲基-l-(6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶_4_基)吡咯烷_3_胺； 4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(4池，7池)-八氫-611-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺；4-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (1H)-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]_6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]啼啶_2_胺; 4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(lR，4R)-2，5-二氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-(1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； (35，45)-1-(2-氨基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)_4_(甲基 氨基)吡咯烷-3-醇；4-[(3R)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4_ (3-氨基氮雜環(huán)丁-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶_2_胺； 8-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；8-甲基-4-[(4&札7&10-八氫-611-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氫[1] 苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺；.4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7，8，9，10-四氫-6H-環(huán)庚并[4，5]噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；.4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-7，8，9，10-四氫_6H_環(huán)庚并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；.4-[ (4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基]-7，8，9，10-四氫-6H-環(huán)庚并 [4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺；.4-[4-(2_氨基乙基)哌嗪-1-基]_6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；.4-[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]_6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧 啶-2-胺； .4-(4-乙基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]啼啶_2_胺;.4_(六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-2(1H)_基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；.4_(八氫-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；.4-(5，6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪 _7 (8H)-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺；.4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；.4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶_2_胺；.8，8-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；.8，8-二氟-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_胺；.8，8_ 二氟-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；.4-(3，8-二氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-8_甲氧基_6，7，8，9-四氫-苯并[4,5]噻 吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺；.8-叔丁基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-基胺；.4_[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-基-8-三氟甲基_6，7，8，9_四氫-苯并[4，5]噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-基胺；.4-(3 (S)-氨基-吡咯烷-1-基)-8-叔丁基-6，7，8，9-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-基胺；.4_(3，8_ 二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-8_甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；.8_叔丁基-4-(3，8-二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；.8-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶—2-胺；4-[3-(氨基甲基)氮雜環(huán)丁-1-基]-8-叔丁基_6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-(3，8-二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-8-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲氧基_6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3, 2-d] 嘧啶-2-胺；4-哌嗪-1-基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶_2_胺；4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3, 2-d]嘧 啶-2-胺；8_叔丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；8-甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶_2_胺；8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺；6，6_ 二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)_6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-8-甲氧基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-2-胺；8_叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氫[1]苯并呋喃并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃 并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4_[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3, 2-d] 嘧啶-2-胺；8-甲氧基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-2-胺；4_[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-2-胺；4-[3-(氨基甲基)氮雜環(huán)丁-1-基]-8-甲氧基_6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3, 2-d] 嘧啶—2-胺；·4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；·6，6-二甲基-4-[(31 )-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；·4-[3-(氨基甲基)氮雜環(huán)丁-1-基]-6，6-二甲基_6，7，8，9_四氫[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；·6，6_ 二甲基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (1H)-基]-6，7，8， 9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；·8-叔丁基-4-[ (3aR，6aS) -5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (1H)-基]-6，7，8，9-四 氫[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；·4·-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (1H)-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8， 9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；·8-甲基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (1H)-基]-6，7，8，9-四氫 [1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；·8-叔丁基-4-[(3aR, 6aS) -5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (1H)-基]-6，7，8，9-四 氫[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；·8-甲氧基-4-[(3aR, 6aS) -5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (1H)-基]-6，7，8，9-四 氫[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；·4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (1H)-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8， 9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；·8-甲基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (1H)-基]-6，7，8，9-四氫 [1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；·4-(1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6，6_ 二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；·6，6-二甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺； 6，6_ 二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)_6，7，8，9_四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；附-(2-氨基乙基)-附，6，6-三甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2， 4- 二胺；附-(2-氨基乙基)-附，6，6-三甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶_2， 4- 二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_甲氧基-N4-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_甲氧基-N4-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_叔丁基-N4-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_叔丁基-N4-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4-甲基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4-甲基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d] 嘧啶-2，4-二胺； 附-(2-氨基乙基)-附，8-二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2， 4- 二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4，8-二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2， 4- 二胺；·8，8_ 二氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-8，8_ 二氟-N4-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2，4-二胺；·8，8_ 二氟-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；·8，8-二氟-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺；4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；4_ (3-氨基氮雜環(huán)丁-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；·8,8- 二氟-4-[(3aR, 6aS) -5-甲基六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (1H)-基]-6，7，8，9-四 氫[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；·8，8_ 二氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；·8，8_ 二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)_6，7，8，9_四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-((R，R)_八氫吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋 喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-8，8_ 二氟-N4-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2，4-二胺；4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；4_(3_氨基氮雜環(huán)丁-1-基)-8，8_ 二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶-2，4-二胺；`8，8-二氟-4-[(3&1 ，6&5)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)-基]-6，7，8，9-四氫[1] 苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-8，8_ 二氟-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3, 2-d]嘧 啶-2-胺；`8，8_ 二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)_6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-8，8_ 二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-N4，8，8-三甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2， 4- 二胺；`8，8- 二甲基-4-[ (3R) -3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；`8，8- 二甲基-4-[ (3S) -3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3, 2-d] 嘧啶-2-胺；`8，8_ 二甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氫[1]苯并呋喃并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-叔丁基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3, 2-d] 嘧啶-2-胺；8-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[ (3R) -3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩 并[3，2-d]嘧啶-2-胺；8_叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氫[1]苯并噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[3-(氨基甲基)氮雜環(huán)丁-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-8_甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；8-甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺；4-(3，8-二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩 并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-哌嗪-1-基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_胺； 4-(1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-8_甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；8-甲氧基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_胺； 4_(3，8_ 二氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-6，6_ 二甲基-6，7，8，9-四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；以及它們的可藥用的鹽、前藥和活性代謝物。
全文摘要
本發(fā)明描述了噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶化合物，其可用作H4受體調(diào)節(jié)劑。這類化合物可用于調(diào)節(jié)組胺H4受體活性和治療由H4受體活性介導的疾病狀態(tài)、障礙和病癥如炎癥的藥物組合物和方法。
文檔編號A61P29/00GK101998958SQ200880106875
公開日2011年3月30日 申請日期2008年9月12日 優(yōu)先權日2007年9月14日
發(fā)明者D·K·維納, D·M·史密斯, J·D·維納布爾, J·P·愛德華茲 申請人:詹森藥業(yè)有限公司