專利名稱：：含有泛癸利酮的多層維生素復(fù)合片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有泛癸利酮的維生素復(fù)合片劑。
背景技術(shù)：
：泛癸利酮(輔酶Qltl；分子式為C59H9tlO4,分子量為863.36)是由人體合成的輔酶之一，并且通過在線粒體中的重復(fù)氧化和還原而在電子傳遞系統(tǒng)中充當(dāng)傳遞物組分。通常，約4090%的泛癸利酮在活體內(nèi)以還原形式存在，且還原態(tài)泛癸利酮被認(rèn)為具有抗氧化作用。泛癸利酮的生理功能的例子包括通過激活線粒體功能來激活能量產(chǎn)生、激活心肺功能、穩(wěn)定細(xì)胞膜、通過抗氧化作用來產(chǎn)生細(xì)胞、心肌保護(hù)作用、預(yù)防致癌作用、抗衰老作用、以及抑制血液中的LDL氧化、抑制血壓升高和改善心肌缺血中的氧利用效率。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，泛癸利酮被用作代謝性強心藥物，并且被應(yīng)用于治療諸如心力衰竭、衰老、動脈硬化、糖尿病、高血壓、血壓過低、心絞痛、萎縮性心臟病和退行性肌肉萎縮的疾病。泛癸利酮通常在魚、肉或海藻中發(fā)現(xiàn)，但在天然食品中含量很少。因此，由于泛癸利酮不能通過常規(guī)飲食來充分?jǐn)z取，其可作為營養(yǎng)物質(zhì)添加劑或藥物而在市場上買到。特別是，泛癸利酮直接去除引起癌癥、成人疾病或衰老的氧自由基，并且促進(jìn)其它抗氧化劑(維生素C、E)的作用，因此其通常與其它抗氧化維生素共同攝取。當(dāng)泛癸利酮與包括胡蘿卜素、硒、維生素C和維生素E在內(nèi)的其它抗氧化劑一起施用時，效力提高到其單獨施用時效力的23倍或更高。已有報道稱，對于維生素E來說，與泛癸利酮共存對于發(fā)揮其抗氧化活性非常重要。泛癸利酮是一種油溶性物質(zhì)，因此其不溶于水和醇，但在醚中高度可溶。另外，泛癸利酮非常不穩(wěn)定，并且在其與光、空氣或其它維生素反應(yīng)時降解產(chǎn)生氫醌。因此，為提高泛癸利酮的攝取，必需提高其溶解性和穩(wěn)定性。通常，其以穩(wěn)定片劑或膠囊的形式被攝取，或以含有油脂的增溶和/或穩(wěn)定液體制劑的形式被攝取。具有提高的溶解性和生物可用性的泛癸利酮口服液體制劑在US5035895、US6300377,US6441050,US665289UJPΡ2003-169630Α和JPΡ2005-43Α中披露。特別地，GB1112568披露了通過使用懸浮劑和非離子表面活性劑來穩(wěn)定該液體制劑，US7026361公開了通過使用水溶性聚合物、乳化劑和懸浮劑來改善其穩(wěn)定和生物可用性。JPΡ2004-16011Α公開了通過使用一種或多種糖醇和有機(jī)酸來穩(wěn)定含有泛癸利酮的飲料，且JPΡ2003-169630Α公開了通過使用酪蛋白酸鈉和糊精來改善泛癸利酮和其它維生素的分散和穩(wěn)定。JPP2004-81158A披露了將輔酶Q在水溶液中乳化，并向該溶液中加入有機(jī)酸以提高其穩(wěn)定性。另一方面，US5443842,US6740338和US6855733披露了填充到明膠膠囊中的軟或硬口服膠囊。特別是，US6995820和JPP2001-354553A披露了在其中公開的于膠囊中穩(wěn)定的泛癸利酮。當(dāng)泛癸利酮與明膠共存時，其降解通常由于與可溶性維生素接觸而加速。因此，在上述參考文獻(xiàn)中使用了有機(jī)酸、其混合物及其它穩(wěn)定劑。JP2005-122482披露了含有β-胡蘿卜素和用酶處理的蕓香苷的營養(yǎng)物質(zhì)組合物。所有上述參考文獻(xiàn)均公開了通過制劑和添加劑來提高泛癸利酮的穩(wěn)定性和生物可用性。然而，仍然需要可作為懸浮液體或大尺寸膠囊的替代品的這樣的固體片劑制劑其中該制劑含有具有最少量其它賦形劑的多種維生素，因此其體積小，并且能夠?qū)⒍喾N維生素和礦物質(zhì)及泛癸利酮同時全部攝取。同時，JPΡ2005-2005Α披露了已通過用環(huán)糊精密封來研究和例證的用于處理泛癸利酮自身的穩(wěn)定技術(shù)，且KP2002-0080370Α公開了一種通過泛癸利酮和環(huán)糊精的復(fù)合成型來提高溶解性和穩(wěn)定性的技術(shù)。JP2006-182770Α公開了一種固體制劑的制備方法，其中將含有泛癸利酮連同作為穩(wěn)定劑的有機(jī)酸的一組和含有維生素Bl的另一組單獨?；?，然后混合在一起以提高泛癸利酮的穩(wěn)定性。然而，通過?；に噷崿F(xiàn)的泛癸利酮和維生素Bl的分離存在接觸面積大的問題，這導(dǎo)致穩(wěn)定性低。因此，可通過使用已知抑制泛癸利酮降解的有機(jī)酸來提高穩(wěn)定性。如上所述，穩(wěn)定泛癸利酮的已知技術(shù)通常需要直接處理泛癸利酮的額外工序或作為必要組分的穩(wěn)定劑如有機(jī)酸。問題是，有機(jī)酸價格昂貴，且其人為使用會導(dǎo)致血液酸化，由此可能發(fā)生頭痛、眩暈、失眠、疲勞或類似癥狀。另外，有機(jī)酸刺激腸分泌，引起腹瀉。諸如草酸和肌醇六磷酸的有機(jī)酸在消化器官中與鈣結(jié)合產(chǎn)生不溶鹽，從而抑制鈣吸收。而且，當(dāng)有機(jī)酸與諸如維生素K、葉酸、維生素A的不穩(wěn)定維生素和礦物質(zhì)在酸性條件下共存時，它們可能使其穩(wěn)定性降低的風(fēng)險提高。在含有諸如泛癸利酮、維生素和礦物質(zhì)的營養(yǎng)成分的單一制劑的制備中，現(xiàn)有技術(shù)被限制于諸如維生素B和E的維生素。從未提到過泛癸利酮相對于包含在常規(guī)的維生素復(fù)合片劑中的其它維生素和礦物質(zhì)的穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明人已檢驗了在共存時降低泛癸利酮穩(wěn)定性的其它營養(yǎng)成分(維生素、礦物質(zhì)、氨基酸等)，并且他們已開發(fā)出一種多層片劑，其中含有營養(yǎng)成分的層與含有泛癸利酮的另一層分離，由此泛癸利酮被穩(wěn)定地隔離和保存在固體制劑中而不需要額外的復(fù)雜工序或加入諸如有機(jī)酸的穩(wěn)定劑，從而完成了本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容技術(shù)問題為克服現(xiàn)有技術(shù)的限制，本發(fā)明提供了一種既含有泛癸利酮又含有多種維生素營養(yǎng)成分的維生素復(fù)合片劑，其中該維生素復(fù)合片劑是通過簡單和廉價的工藝制備的含有泛癸利酮的多層口服維生素復(fù)合片劑，其能夠在長期保存中保持高含量的泛癸利酮。技術(shù)方案為克服現(xiàn)有技術(shù)的限制，本發(fā)明的一個目的是提供一種既含有泛癸利酮又含有諸如多種維生素和礦物質(zhì)的營養(yǎng)成分的維生素復(fù)合片劑，其中該維生素復(fù)合片劑是通過簡單和廉價的工藝制備的含有泛癸利酮的多層口服維生素復(fù)合片劑，其能夠在長期保存中保持高含量的泛癸利酮。另外，本發(fā)明的另一個目的是提供一種含有泛癸利酮的多層口服維生素/礦物質(zhì)復(fù)合片劑，即使該片劑包含過量的維生素、礦物質(zhì)等，其仍然能夠長時間保持泛癸利酮的穩(wěn)定性。有利效果本發(fā)明的特征在于泛癸利酮包含在第一層中，且降低泛癸利酮穩(wěn)定性的其它成分包含在與該第一層分離的另外層中。該方法是方便的，并且通過該方法制備的制劑能夠在長期保存中保持高含量的泛癸利酮，從而提供泛癸利酮與諸如多種維生素和礦物質(zhì)的營養(yǎng)成分的同時攝入。具體實施例方式為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種含有泛癸利酮的多層維生素復(fù)合片劑，其特征在于該片劑是包括含有泛癸利酮(第一成分)的第一層和含有降低泛癸利酮穩(wěn)定性的活性成分(第二成分)的分離的第二層的多層片劑，所述第一成分和所述第二成分不同時存在于同一層中，且所述第二成分含有選自下組的維生素抗壞血酸、α-生育酚醋酸酯、視黃醇棕櫚酸酯、氰鈷胺素、煙酰胺、鹽酸吡哆醇、膽鈣化醇、呋喃硫胺、肌醇、其衍生物及其混合物。另外，本發(fā)明提供了一種含有泛癸利酮的多層維生素復(fù)合片劑，其特征在于當(dāng)進(jìn)行長期保存穩(wěn)定性測試(24個月25士2°C，60士5%RH)或加速穩(wěn)定性測試(6個月40士2°C，75士5%RH)時，保持90%或更高的泛癸利酮含量。另外，本發(fā)明提供了一種含有泛癸利酮的多層維生素復(fù)合片劑，其特征在于所述第二層還含有選自硫酸鋅、硫酸鐵、酸式酒石酸膽堿、磷酸氫鈣及其混合物的礦物質(zhì)；選自L-半胱氨酸、其衍生物及其混合物的氨基酸；以及選自Y_谷維素、其衍生物及其混合物的草本提取物。另外，本發(fā)明提供了一種含有泛癸利酮的多層維生素復(fù)合片劑，其特征在于所述復(fù)合片劑具有三層片劑的形式，其中第二層分為至少兩個子層(sublayer)，從而使維生素存在于一個子層中，且礦物質(zhì)存在于另一子層中。另外，本發(fā)明提供了一種含有泛癸利酮的多層維生素復(fù)合片劑，其特征在于該片劑還包括至少一種賦形劑、崩解劑、粘合劑、助流劑和增甜劑。另外，本發(fā)明提供了一種含有泛癸利酮的多層維生素復(fù)合片劑，其特征在于至少一種防潮涂層和遮光涂層被涂覆到該復(fù)合片劑上。另外，本發(fā)明提供了一種制備含有泛癸利酮的多層維生素復(fù)合片劑的方法，其特征在于將用于含有泛癸利酮(作為第一成分)的第一層和用于含有降低泛癸利酮穩(wěn)定性的至少一種活性成分(作為第二成分)的第二層的原料之一進(jìn)行壓制，然后將另一種原料以上/下層或內(nèi)/外層的形式壓制在上面壓制的原料上，從而得到多層片劑。所述第二成分包括選自抗壞血酸、α-生育酚醋酸酯、呋喃硫胺、視黃醇棕櫚酸酯、氰鈷胺素、煙酰胺、鹽酸吡哆醇、膽鈣化醇、肌醇、其衍生物及其混合物，且所述第一和第二成分不同時存在于同一層中。在下文中將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。本發(fā)明的多層片劑是包括在第一層中的泛癸利酮和在另一個分離的層中的諸如礦物質(zhì)和維生素的降低泛癸利酮穩(wěn)定性的活性成分的多層維生素復(fù)合片劑。本發(fā)明提供了一種方便的方法，該方法不需要加入改進(jìn)每種原料穩(wěn)定性的穩(wěn)定劑和諸如屏蔽及密封的預(yù)處理；并且還提供了一種替代懸浮液體或大尺寸軟膠囊的方便的片劑制劑，該片劑制劑具有小的尺寸，因為其含有具有最少量其它賦形劑的多種維生素，而且通過該制劑患者能夠同時攝取多種維生素及礦物質(zhì)與泛癸利酮。泛癸利酮和其它維生素/礦物質(zhì)的混合物可根據(jù)常規(guī)方法制備，且該混合物除泛癸利酮和其它維生素/礦物質(zhì)之外還可包含可藥用的賦形劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、增甜劑或類似物質(zhì)。使用該混合物制備的多層片劑可用薄膜或糖來包衣。本發(fā)明的含有泛癸利酮的層可包括泛癸利酮、泛癸利酮衍生物及在共存時不會降低泛癸利酮穩(wěn)定性的成分，并且只要降低泛癸利酮穩(wěn)定性的成分不會在制劑中抑制泛癸利酮的穩(wěn)定性，那么也可使用它們。含有維生素和礦物質(zhì)的層的成分可包括可口服施用的在共存時抑制泛癸利酮穩(wěn)定性的維生素，諸如包括抗壞血酸、α“生育酚醋酸酯、呋喃硫胺、視黃醇棕櫚酸酯、氰鈷胺素、煙酰胺、鹽酸吡哆醇、膽鈣化醇和肌醇以及它們的衍生物的維生素；可口服施用的在共存時抑制泛癸利酮穩(wěn)定性的礦物質(zhì)，諸如包括硫酸鋅、硫酸鐵、酸式酒石酸膽堿和磷酸氫鈣以及它們的衍生物的礦物質(zhì)；可口服施用的在共存時抑制泛癸利酮穩(wěn)定性的氨基酸和草本提取物，諸如包括L-半胱氨酸和Y-谷維素及其衍生物的物質(zhì)；或者上述物質(zhì)的混合物。本發(fā)明中使用的賦形劑可包括選自下組的至少一種可口服施用的乳糖、白糖、葡萄糖、果糖、木糖醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、預(yù)膠凝淀粉、微晶纖維素或纖維素衍生物、糊精、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、乙基纖維素和甲基纖維素。本發(fā)明中使用的粘合劑可包括選自下組的一種或多種可口服施用的聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、羥基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、明膠、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、預(yù)膠凝淀粉、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。本發(fā)明中使用的崩解劑可包括選自下組的至少一種可口服施用的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚維酮等。本發(fā)明中使用的助流劑可包括選自下組的至少一種可口服施用的硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和二氧化硅。本發(fā)明中使用的增甜劑可包括選自下組的至少一種可口服施用的安賽蜜鉀(acesulfamepotassium)、三氯蔴糖(sucralose)、阿其Jf巴特、舌甘菊苷禾口糖精。本發(fā)明中使用的包衣劑沒有具體限制，并且為保持泛癸利酮和維生素的穩(wěn)定性更優(yōu)選具有防潮和遮光功能的包衣劑。在包衣劑中使用的包衣基質(zhì)(coatingbase)包括纖維素衍生物，諸如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素和纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯；合成共聚物，諸如聚乙縮醛二乙氨基醋酸乙烯酯(polyvinylacetaldiethylaminoacetate)和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)或LD、丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS和聚乙烯吡咯烷酮；糊精；fluran；玉米膠蛋白(zein)；藻酸鈉；白糖；明膠；以及斯拉克(serac)。增塑劑的例子包括硬聚乙二醇(macrogol)、檸檬酸三甲酯、三乙酸甘油酯、中鏈甘油三酸酯和甘油。助流劑的例子包括滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂和脂肪酸蔗糖酯，且遮光劑或著色劑的例子包括金屬氧化物(諸如二氧化鈦、氧化鐵黃3、氧化鐵紅3和氧化鐵黑3)和焦油染料(tarcolor)。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可被配制為可口服施用的固體多層片劑，諸如雙層片齊U、三層片劑和具芯片劑(coretablets)。應(yīng)用于多層片劑的制備的壓片方法可包括任何已知方法。然而，對于多層片劑，當(dāng)初次壓片時優(yōu)選應(yīng)用4.9kN(千牛頓，10噸=98kN)或更低的壓力。當(dāng)對其應(yīng)用更高壓力時，片劑會變得過硬，從而難以與第二層結(jié)合。當(dāng)?shù)诙螇浩瑫r，優(yōu)選施用12噸(即11.76~14.7kN)的壓力。實施例在下文中，將參考實施例而更詳細(xì)地描述本發(fā)明。然而，這些實施例僅為了舉例說明的目的，且本發(fā)明并不意味著受到這些實施例的限制。I.降低泛癸利酮穩(wěn)定性的成分的檢驗為檢驗降低泛癸利酮穩(wěn)定性的成分，制備含有維生素/礦物質(zhì)/草本提取物/氨基酸的各種成分和泛癸利酮的單層片劑(制備例1-1到1-7)，評價它們的穩(wěn)定性(測試?yán)?)。詳細(xì)說明如下。1.誦i寸擬中配,吿丨碰《I貓頻丨(1)制備例1-1含泛癸利酮的單層片劑的配方表1[表1][表格]重量(每一片)泛癸利酮低取代羥甲基纖維素20.OmgLudipress200.Omg聚維酮硬脂酸鎂Io^滑石1.7mg將泛癸利酮與低取代羥甲基纖維素、ludipress、聚維酮混合10分鐘，然后向其中加入硬脂酸鎂、滑石和二氧化硅(siliconedioxide)0將混合物摻合5分鐘以制備粉末。使用進(jìn)料器將混合的粉末填充到?jīng)_模下的下凸模中。然后，使用上沖桿進(jìn)行壓制，并且將片劑從沖模中卸下以制備含有泛癸利酮的單層片劑。(2)制備例1-2含泛癸利酮的單層片劑的配方表2[表2][表格]<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>使用聚維酮作為粘合劑將泛癸利酮和乳糖?；缓筮^篩。向其中加入硒、泛酸鈣和低取代羥甲基纖維素，然后混合10分鐘。然后，向其中加入硬脂酸鎂和滑石，并混合5分鐘以制備粉末。使用進(jìn)料器將該粉末填充到位于沖模下的下凸模中。然而，使用上沖桿進(jìn)行壓制，并且將片劑從沖模中卸下以制備含有泛癸利酮的單層片劑。(3)制備例1-3含泛癸利酮的單層片劑的配方表3[表3][表格]<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>重量(每一片)低取代羥甲基纖維素20.OmgLudipress200.Omg<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>將泛癸利酮與硝酸硫胺、生物素、核黃素、低取代羥甲基纖維素和ludipress混合10分鐘，然后向其中加入硬脂酸鎂、滑石和無水硅酸，接著混合5分鐘。使用進(jìn)料器將混合的粉末填充到位于沖模下的下凸模中。然而，使用上沖桿進(jìn)行壓制，并且將片劑從沖模中卸下以制備含有泛癸利酮的單層片劑。(4)制備例1-1含泛癸利酮的單層片劑的配方<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>使用聚維酮作為粘合劑將泛癸利酮、α-生育酚醋酸酯和乳糖粒化，然后過篩。接下來，向其中加入低取代羥甲基纖維素和抗壞血酸，并混合10分鐘。向其中加入硬脂酸鎂、滑石和二氧化硅，并混合5分鐘。使用進(jìn)料器將該粉末填充到位于沖模下的下凸模中。然而，使用上沖桿進(jìn)行壓制，并且將片劑從沖模中卸下以制備含有泛癸利酮的單層片劑。(5)制備例1-5含泛癸利酮的單層片劑的配方表5[表5]<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>使用聚維酮作為粘合劑將泛癸利酮、酸式酒石酸膽堿、α-生育酚醋酸酯和乳糖?；?，然而過篩。向其中加入低取代羥甲基纖維素，并混合10分鐘。向其中加入硬脂酸鎂、滑石和二氧化硅，并混合5分鐘。使用進(jìn)料器將該粉末填充到位于沖模下的下凸模中。然而，使用上沖桿進(jìn)行壓制，并且將片劑從沖模中卸下以制備含有泛癸利酮的單層片劑。(6)制備例1-6含泛癸利酮的單層片劑的配方<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>使用聚維酮作為粘合劑將泛癸利酮、酸式酒石酸膽堿和乳糖?；缓筮^篩。向其中加入視黃醇棕櫚酸酯和低取代羥甲基纖維素，并混合10分鐘。向其中加入硬脂酸鎂、滑石和二氧化硅，并混合5分鐘以制備粉末。使用進(jìn)料器將該粉末填充到位于沖模下的下凸模中。然而，使用上沖桿進(jìn)行壓制，并且將片劑從沖模中卸下以制備含有泛癸利酮的單層片劑。(7)制備例1-7含泛癸利酮的單層片劑的配方表7[表7]<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>將泛癸利酮與0.氰鈷胺素、酸式酒石酸膽堿、低取代羥丙基纖維素、ludipress和聚維酮混合10分鐘，并向其中加入硬脂酸鎂、滑石和二氧化硅，然后混合5分鐘。使用進(jìn)料器將該粉末填充到位于沖模下的下凸模中。然而，使用上沖桿進(jìn)行壓制，并且將片劑從沖模中卸下以制備含有泛癸利酮的單層片劑。2.測試?yán)?對制備例1-1至1-7中每種制劑的穩(wěn)定件測試(1)單層片劑中泛癸利酮的加速穩(wěn)定性測試的結(jié)果(單位％泛癸利酮的剩余量)表8[表8][表格]<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>(2)單層片劑中泛癸利酮的長期穩(wěn)定性測試的結(jié)果(單位％泛癸利酮的剩余量)表9[表9][表格]<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>如[表8]和[表9]中所示，通過制備例1-1、1_2和1-3的配方制備的片劑被投入為期6個月的加速穩(wěn)定性測試或投入為期24個月的長期穩(wěn)定性測試。結(jié)果是，保持了90%或更高的高穩(wěn)定性，因此它們可被用作本發(fā)明的含泛癸利酮層的組成。通過制備例1-4、1-5、1-6和1_7的配方制備的片劑也被投入為期6個月的加速穩(wěn)定性測試或投入為期24個月的長期穩(wěn)定性測試。然而，泛癸利酮的含量極大地降低了，因此它們不能被用作本發(fā)明的含泛癸利酮層的組成。因此，這些結(jié)果顯示，除了泛癸利酮之外的一些或所有活性成分均應(yīng)被包含在與本發(fā)明的多層片劑的含泛癸利酮層分離的其它層中。II.本發(fā)明的多層片劑和現(xiàn)有技術(shù)的單層片劑的制備及它們的穩(wěn)定性測試1.本發(fā)明多層片劑的制備(1)制備例2制備由含泛癸利酮層/含維生素和礦物質(zhì)層組成的雙層片劑A(A)含泛癸利酮層表10[表10][表格]<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>(C)制備方法將泛癸利酮與硝酸硫胺、生物素、低取代羥甲基纖維素和ludipress混合10分鐘，并且向其中加入硬脂酸鎂、滑石和二氧化硅，然后混合5分鐘以制備含泛癸利酮層混合物(A)。使用聚維酮作為粘合劑將酸式酒石酸膽堿、磷酸氫鈣和乳糖?；⑶疫^篩。向其中加入核黃素、煙酰胺、泛酸鈣、鹽酸吡哆醇、干膽鈣化醇、0.氰鈷胺素、α-生育酚醋酸酯、ludipress、低取代羥甲基纖維素和聚維酮，并且混合10分鐘。然后，向其中加入硬脂酸鎂、滑石和二氧化硅，并且混合以制備含維生素和礦物質(zhì)層混合物(B)。將含泛癸利酮層混合物(A)填充到位于沖模下的下凸模中，并使用上沖桿對其施加預(yù)定壓力以進(jìn)行初步壓片。隨后，填入含維生素和礦物質(zhì)層混合物(B)，然后將其投入最終壓制。將片劑從沖模中卸下，以制備含有泛癸利酮的口服雙層維生素復(fù)合片劑。(2)制備例3制備由含泛癸利酮層/含維生素和礦物質(zhì)層組成的雙層片劑B(A)含泛癸利酮層表12[表12]<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>(B)含維生素和礦物質(zhì)層表13[表13][表格]<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>(C)制備方法將泛癸利酮與低取代羥甲基纖維素和ludipress混合10分鐘，并且向其中加入硬脂酸鎂、滑石和二氧化硅，然后混合5分鐘以制備含泛癸利酮層混合物(A)。使用聚維酮作為粘合劑將生物素、酸式酒石酸膽堿、磷酸氫鈣和乳糖?；?，并且過篩。向其中加入泛酸鈣、視黃醇棕櫚酸酯、硝酸硫胺、核黃素、煙酰胺、鹽酸吡哆醇、干膽鈣化醇、0.氰鈷胺素、α-生育酚醋酸酯、低取代羥甲基纖維素和ludipress，并且混合10分鐘。然后，向其中加入硬脂酸鎂、滑石和二氧化硅，并且混合5分鐘以制備含維生素和礦物質(zhì)層混合物(B)。將含泛癸利酮層混合物(A)填充到位于沖模下的下凸模中，并使用上沖桿對其施加預(yù)定壓力以進(jìn)行初步壓片。隨后，填入含維生素和礦物質(zhì)層混合物(B)，然后將其投入最終壓制。將片劑從沖模中卸下，以制備含有泛癸利酮的口服雙層維生素復(fù)合片劑。(3)制備例4制備由含有泛癸利酮的內(nèi)層/含有維生素和礦物質(zhì)的外層組成的具芯片劑A(A)含有泛癸利酮的內(nèi)層的成分和重量表14[表14][表格]<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>(B)含維生素和礦物質(zhì)層表15[表15][表格]<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>(C)制備方法將泛癸利酮與硒、泛酸鈣、乳糖、低取代羥甲基纖維素混合10分鐘，并且向其中加入聚維酮、硬脂酸鎂和滑石，然后混合5分鐘以制備含有泛癸利酮的內(nèi)層混合物(A)。獨立地，加入呋喃硫胺、核黃素、煙酰胺、鹽酸吡哆醇、干膽鈣化醇、0.氰鈷胺素、α-生育酚醋酸酯、視黃醇棕櫚酸酯、Y-谷維素、抗壞血酸、肌醇、乳糖、低取代羥甲基纖維素、微晶纖維素和聚維酮，并且混合10分鐘。向其中加入硬脂酸鎂、滑石和二氧化硅，并混合以制備含有維生素和礦物質(zhì)的外層混合物(B)。將含有泛癸利酮的內(nèi)層混合物(A)填充到位于沖模下的下凸模中，并使用上沖桿對其施加預(yù)定壓力以進(jìn)行初步壓片。隨后，填入含有維生素和礦物質(zhì)的外層混合物(B)，然后將其投入最終壓制。將片劑從沖模中卸下，以制備含有泛癸利酮的口服維生素復(fù)合具芯片劑。(4)制備例5制備由含有泛癸利酮的內(nèi)層/含有維生素和礦物質(zhì)的外層組成的具芯片劑B(A)含有泛癸利酮的內(nèi)層表16[表16][表格]<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>(B)含維生素和礦物質(zhì)層表17[表17][表格]<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>(C)制備方法將泛癸利酮與乳糖和低取代羥甲基纖維素混合10分鐘，然后向其中加入聚維酮、硬脂酸鎂和滑石，接下來混合5分鐘以制備含有泛癸利酮的內(nèi)層混合物(A)。獨立地，加入抗壞血酸、L-半胱氨酸、泛酸鈣、微晶纖維素、Iudipress和低取代羥甲基纖維素，并且混合10分鐘。向其中加入硬脂酸鎂、滑石和二氧化硅，并混合5分鐘以制備含有維生素和礦物質(zhì)的外層混合物(B)。將含有泛癸利酮的內(nèi)層混合物(A)填充到位于沖模下的下凸模中，并使用上沖桿對其施加預(yù)定壓力以進(jìn)行初步壓片。隨后，填入含有維生素和礦物質(zhì)的外層混合物(B)，然后將其投入最終壓制。將片劑從沖模中卸下，以制備含有泛癸利酮的口服維生素復(fù)合具芯片劑。(5)制備例6制備由泛癸利酮層/維生素層/礦物質(zhì)層組成的三層片劑(A)含泛癸利酮層表18[表18][表格]__<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>(B)含有非泛癸利酮的維生素的層表19[表19][表格]<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>(C)含有非泛癸利酮的礦物質(zhì)的層表20[表20][表格]<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>(D)制備方法使用聚維酮作為粘合劑將泛癸利酮和乳糖?；?，然后過篩。向其中加入低取代羥甲基纖維素，并且混合10分鐘。向其中加入硬脂酸鎂、滑石和二氧化硅，并混合5分鐘以制備含泛癸利酮層混合物(A)。將核黃素、煙酰胺、泛酸鈣、鹽酸吡哆醇、干膽鈣化醇、0.氰鈷胺素、α-生育酚醋酸酯、視黃醇棕櫚酸酯、抗壞血酸、肌醇、低取代羥甲基纖維素、乳糖、微晶纖維素、聚維酮混合10分鐘，并向其中加入硬脂酸鎂、滑石和二氧化硅，然后混合5分鐘以制備含有非泛癸利酮的維生素的層混合物(B)。獨立地，使用聚維酮作為粘合劑將酸式酒石酸膽堿、磷酸氫鈣、硫酸鋅、干硫酸鐵、硒、乳糖?；?，并且過篩。將微晶纖維素和低取代羥甲基纖維素混合，然后向其中加入硬脂酸鎂、滑石和二氧化硅，接下來混合5分鐘以制備含礦物質(zhì)層混合物(C)。將含有泛癸利酮的內(nèi)層混合物(A)填充到位于沖模下的下凸模中，并使用上沖桿對其施加預(yù)定壓力以進(jìn)行初步壓片。隨后，填入含維生素層混合物(B)，然后將其投入壓制。接下來，填入含礦物質(zhì)層(C)的混合粉末并投入壓制，并且將片劑從沖模中卸下以制備含有泛癸利酮的口服三層維生素復(fù)合片劑。(6)制備例7制備用薄膜包衣的含泛癸利酮雙層片劑根據(jù)制備例2的配方制備雙層片劑，然后將44.Og聚乙烯醇、20.Og滑石、15.7g誘紅AC鋁顏料(alluraredACaluminumlake)、12.4g聚乙二醇、3.5g卵磷脂、3.Og二氧化鈦、1.2g赤蘚紅和0.3g靛藍(lán)胭脂紅鋁顏料(indigocarminealuminumlake)溶解在凈化水中，并進(jìn)行薄膜包衣以制備具有32mg包衣(每片)的包衣片。2.通過現(xiàn)有技術(shù)制備多層片劑(1)比較實施例1制備含有泛癸利酮、維生素和礦物質(zhì)的單層片劑(與制備例2的雙層片劑A比較)將制備例2中制備的表10的含泛癸利酮層混合物(A)和表11的不含泛癸利酮的含維生素和礦物質(zhì)層混合物(B)彼此混合，然后使用進(jìn)料器將其填充到位于沖模下的下凸模中，接下來使用上沖桿進(jìn)行壓制。將片劑從沖模中卸下以制備含有泛癸利酮的單層片劑。(2)比較實施例2制備含有泛癸利酮、維生素和礦物質(zhì)的單層片劑(與制備例4的具芯片劑A比較)將制備例4中制備的表14的含泛癸利酮層混合物(A)和表15的不含泛癸利酮的含維生素和礦物質(zhì)層混合物(B)彼此混合，然后使用進(jìn)料器將其填充到位于沖模下的下凸模中，接下來使用上沖桿進(jìn)行壓制。將片劑從沖模中卸下以制備含有泛癸利酮的單層片劑。(3)比較實施例3制備含有泛癸利酮、維生素和礦物質(zhì)的單層片劑(與制備例5的具芯片劑B比較)將制備例5中制備的表16的含泛癸利酮層混合物(A)和表17的不含泛癸利酮的含維生素和礦物質(zhì)層混合物(B)彼此混合，然后使用進(jìn)料器將其填充到位于沖模下的下凸模中，接下來使用上沖桿進(jìn)行壓制。將片劑從沖模中卸下以制備含有泛癸利酮的單層片劑。(4)比較實施例4制備含有泛癸利酮、維生素和礦物質(zhì)的單層片劑(與制備例66的三層片劑比較)將制備例6中制備的表18的含泛癸利酮層混合物(A)、表19的含非泛癸利酮的維生素的層混合物(B)和表20的含礦物質(zhì)層混合物(C)彼此混合，然后使用進(jìn)料器將其填充到位于沖模下的下凸模中，接下來使用上沖桿進(jìn)行壓制。將片劑從沖模中卸下以制備含有泛癸利酮的單層片劑。3.immmfm^mm^mmmmmmm^Mm^mm^m(A)比較制備例5-1通過根據(jù)?；椒▽⒎汗锢c維生素分離來制備的單層片劑I表21[表21][表格]<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>使用聚維酮作為粘合劑將泛癸利酮和乳糖?；?，并且過篩。向其中加入低取代羥甲基纖維素、抗壞血酸和α-生育酚醋酸酯，并且混合10分鐘。向其中加入硬脂酸鎂、滑石和二氧化硅，并混合5分鐘以制備含有泛癸利酮的混合物。將混合粉末使用進(jìn)料器填充到位于沖模下的下凸模中，并且使用上沖桿進(jìn)行壓制。將片劑從沖模中卸下以制備含有泛癸利酮的單層片劑。(B)比較制備例5-2通過根據(jù)?；椒▽⒎汗锢c維生素分離來制備的單層片劑II表22[表22][表格]<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>使用聚維酮作為粘合劑將泛癸利酮和低取代羥甲基纖維素?；?，并且過篩。向其中加入乳糖、抗壞血酸、α-生育酚醋酸酯和酸式酒石酸膽堿，并且混合10分鐘。向其中加入硬脂酸鎂、滑石和二氧化硅，并混合5分鐘以制備含有泛癸利酮的混合物。將混合物使用進(jìn)料器填充到位于沖模下的下凸模中，并且使用上沖桿進(jìn)行壓制。將片劑從沖模中卸下以制備含有泛癸利酮的單層片劑。(C)比較制備例5-3通過根據(jù)?；椒▽⒎汗锢c維生素分離來制備的單層片劑III表23[表23][表格]<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>使用聚維酮作為粘合劑將泛癸利酮和微晶纖維素?；⑶疫^篩。向其中加入低取代羥甲基纖維素、抗壞血酸、α-生育酚醋酸酯和酸式酒石酸膽堿，并且混合10分鐘。向其中加入硬脂酸鎂、滑石和二氧化硅，并混合5分鐘以制備含有泛癸利酮的混合物。將混合物使用進(jìn)料器填充到位于沖模下的下凸模中，并且使用上沖桿進(jìn)行壓制。將片劑從沖模中卸下以制備含有泛癸利酮的單層片劑。4.MiM2MMi26(本發(fā)明)和WMMMl14(MMMA1ΜΜΙΙ定件測試將在制備例2、3、4、5和6中制備的片劑投入加速穩(wěn)定性測試中，以比較制備例1、2、3和4中制備的片劑作為對照組。將所制備的片劑封裝在HDPE(高密度聚乙烯)瓶中，并且分別在40士2°C、75士5%RH的條件下保存。然后，在起始日、2個月、4個月和6個月時測量含量變化。結(jié)果由相對剩余量代表，此時將加速穩(wěn)定性測試起始日的泛癸利酮含量視為100.0%。[表24含有泛癸利酮的片劑的加速穩(wěn)定性測試結(jié)果]表24[表24][表格]<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>(單位泛癸利酮的％剩余量)當(dāng)制備例26的總成分與制備例1、2、3和4的單層片劑進(jìn)行比較時，發(fā)現(xiàn)制備例2、3、4、5和6中的泛癸利酮的穩(wěn)定性得到改善，在這些制備例中，泛癸利酮層與維生素/礦物質(zhì)層分離。5.測試仿1丨3:誦過粒仆方法分離單層片布丨(im^)的力D諫穩(wěn)定t牛測丨i式[表25泛癸利酮層組合物的加速穩(wěn)定性測試結(jié)果]表25[表25][表格]<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>(單位泛癸利酮的％剩余量)通過用賦形劑將泛癸利酮?；瘉矸€(wěn)定比較制備例5-1到5-3中制備的片劑。它們比制備例1-4中所制備者更穩(wěn)定，但發(fā)現(xiàn)泛癸利酮的含量在6個月的加速穩(wěn)定性測試中極大地降低了，而且比制備例3中制備的雙層片劑更不穩(wěn)定。因此，這些結(jié)果顯示，在復(fù)合維生素片劑中穩(wěn)定泛癸利酮不能通過簡單的粒化方法來實現(xiàn)。III.泛癸利酮與維生素在共存時的穩(wěn)定性測試結(jié)果及含量關(guān)系根據(jù)KoreaPharmacopeia所述的規(guī)程，諸如維生素和礦物質(zhì)的藥物的制備應(yīng)當(dāng)符合制備標(biāo)準(zhǔn)。特別是，當(dāng)產(chǎn)品中成分的含量多于預(yù)定量時，成分的功效和作用可被標(biāo)注在產(chǎn)品上。因此，本發(fā)明人檢驗了降低泛癸利酮穩(wěn)定性的成分，它們被視為參比。即，即使該成分在少量使用時僅輕微抑制泛癸利酮的穩(wěn)定性，當(dāng)使用量超過標(biāo)準(zhǔn)時會抑制泛癸利酮穩(wěn)定性的成分被視為降低泛癸利酮穩(wěn)定性的成分。以下是詳細(xì)描述。1.泛癸利酮和維生素/礦物質(zhì)在共存時的穩(wěn)定性測試首先，將泛癸利酮與常用于制劑的維生素或礦物質(zhì)以11的比率混合，并且在6周內(nèi)于40士2°C、75士5%RH的條件下測量泛癸利酮的含量變化。結(jié)果表達(dá)為相對剩余量，此時加速穩(wěn)定性測試起始日的泛癸利酮含量被視為100%，如下表26所示。[表26泛癸利酮和維生素在共存時的穩(wěn)定性測試結(jié)果](單位泛癸利酮的％剩余量)表26<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>如表26所示，當(dāng)每種成分單獨與泛癸利酮混合時，發(fā)現(xiàn)酸式酒石酸膽堿、α-生育酚醋酸酯、干膽鈣化醇和視黃醇棕櫚酸酯極大地降低了泛癸利酮的穩(wěn)定性。2.泛癸利酮與維生素/礦物質(zhì)在以典型配制比例共存時的穩(wěn)定性測試使泛癸利酮與維生素/礦物質(zhì)以典型配制量和比率共存，然后進(jìn)行泛癸利酮的加速穩(wěn)定性測試。結(jié)果如下。在下表中，泛癸利酮在每種制劑配方中含量相同且均為50mg。在制劑欄中省略了泛癸利酮的量。表27[表37][表格]<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>在共存時諸如維生素的成分的含量和泛癸利酮的含量(相同地為50mg)在表27的制劑配方欄中表示。同時，當(dāng)將產(chǎn)品中所含的量視為含量時，發(fā)現(xiàn)在某些成分的加速穩(wěn)定性測試中泛癸利酮的相對剩余量降低至90%或更低。因此，可見本發(fā)明的多層片劑應(yīng)通過將那些成分與含泛癸利酮層分離來制備。3.根據(jù)具有高日劑量的維生素C的含量(％)變化的泛癸利酮穩(wěn)定性測試將IOmg泛癸利酮與50mg、100mg、500mg、IOOOmg和1500mg90%抗壞血酸包含在共存條件下以制備每個樣品，并且進(jìn)行加速穩(wěn)定性測試。結(jié)果如下表28[表28][表格]<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>同樣，發(fā)現(xiàn)當(dāng)樣品片劑中抗壞血酸的含量升高時，泛癸利酮的剩余量顯著降低?？紤]到典型的維生素制劑中含有量為5005000mg的維生素C，維生素C應(yīng)被視為降低泛癸利酮穩(wěn)定性的成分，證明了本發(fā)明的多層片劑應(yīng)通過將泛癸利酮與其分離來制備。工業(yè)可用性本發(fā)明提供了一種可用于人體的含有泛癸利酮的維生素/礦物質(zhì)復(fù)合片劑，特別是提供了一種具有提高的泛癸利酮穩(wěn)定性和生物可用性的口服固體制劑。在本發(fā)明中，多層片劑通過簡單的工藝制備，而不需要加入諸如有機(jī)酸的穩(wěn)定劑，由此提高了泛癸利酮的穩(wěn)定性。所述效果可通過這樣的方式實現(xiàn)，S卩，第一層含有泛癸利酮和不會降低泛癸利酮穩(wěn)定性的其它藥物組合物，且另一層含有降低泛癸利酮穩(wěn)定性的維生素和礦物質(zhì)，由此使各種組分的接觸最小化。另外，防潮包衣被涂覆到該片劑上，由此提供了防止因濕氣引起的泛癸利酮的額外的降解和氧化。權(quán)利要求一種含有泛癸利酮的多層維生素復(fù)合片劑，其包括含有作為第一成分的泛癸利酮的第一層；和含有作為第二成分的活性成分的第二層，所述活性成分降低泛癸利酮的穩(wěn)定性；其中所述第二成分含有選自下組的維生素抗壞血酸、α-生育酚醋酸酯、視黃醇棕櫚酸酯、氰鈷胺素、煙酰胺、鹽酸吡哆醇、膽鈣化醇、呋喃硫胺、肌醇以及其衍生物和其混合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有泛癸利酮的多層維生素復(fù)合片劑，其中泛癸利酮的含量在于25士2°C和60士5%RH進(jìn)行的24個月的長期穩(wěn)定性測試的時間段內(nèi)或者在于40士2°C和75士5%RH進(jìn)行的6個月的加速穩(wěn)定性測試的時間段內(nèi)保持在90%或更高。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有泛癸利酮的多層維生素復(fù)合片劑，其中所述第二層還含有至少一種選自下組的活性成分選自硫酸鋅、硫酸鐵、酸式酒石酸膽堿、磷酸氫鈣及其混合物的礦物質(zhì)；選自L-半胱氨酸、其衍生物及其混合物的氨基酸；和包括Y-谷維素、其衍生物及其混合物的草本提取物。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的含有泛癸利酮的多層維生素復(fù)合片劑，其中所述第一層和所述第二層共同形成上/下層或內(nèi)/外層結(jié)構(gòu)。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含有泛癸利酮的多層維生素復(fù)合片劑，其中所述第二層分為兩個獨立的子層，每個所述子層分別包括維生素和礦物質(zhì)，因此所述多層片劑具有三層片劑的形式。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有泛癸利酮的多層維生素復(fù)合片劑，其中所述多層片劑還包括至少一種選自下組的成分賦形劑、崩解齊U、粘合劑、助流劑和增甜劑。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有泛癸利酮的多層維生素復(fù)合片劑，其中防潮涂層和遮光涂層中的至少一種被涂覆到所述多層片劑上。8.一種制備含有泛癸利酮的多層維生素復(fù)合片劑的方法，該方法包括以下步驟將用于第一層和用于第二層的原料中的一種進(jìn)行壓制以形成壓制層，所述第一層含有泛癸利酮且所述第二層含有作為第二成分的至少一種活性成分，所述活性成分降低泛癸利酮的穩(wěn)定性；和將另一種原料壓制到所述壓制層上以形成上/下層或內(nèi)/外層結(jié)構(gòu)，從而獲得多層片劑；其中所述第二成分含有選自下組的維生素抗壞血酸、α-生育酚醋酸酯、呋喃硫胺、視黃醇棕櫚酸酯、氰鈷胺素、煙酰胺、鹽酸吡哆醇、膽鈣化醇、肌醇以及其衍生物和其混合物。全文摘要本發(fā)明涉及一種具有增強的泛癸利酮穩(wěn)定性的多層維生素/礦物質(zhì)復(fù)合片劑。本發(fā)明的特征在于泛癸利酮包含在第一層中，且降低泛癸利酮穩(wěn)定性的成分包含在與該第一層分離的其他層中。該方法是一種方便的方法，且通過該方法制備的制劑能夠在長期保存中保持高的泛癸利酮含量，從而提供泛癸利酮和諸如各種維生素的營養(yǎng)成分的同時攝入。文檔編號A61K31/12GK101801364SQ200880106451公開日2010年8月11日申請日期2008年7月11日優(yōu)先權(quán)日2007年7月11日發(fā)明者崔宰瑛,樸鐘雨,韓珍宇申請人:(株)中外制藥