專利名稱：作為代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑的吡唑衍生物的制作方法
作為代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑的吡唑衍生物發(fā)明概述 本發(fā)明涉及新的式(I)化合物，其中么廣廣么廣廣廣穴厘^厘^厘^六-和壙 如在式(I)中限定；本發(fā)明化合物是代謝型谷氨酸受體-亞型4(〃 mGluR4")的調(diào)節(jié)劑， 可用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及其它由mGluR4受體調(diào)節(jié)的疾病。本發(fā)明還涉及藥 用組合物和此類化合物在制備藥物中的用途，以及此類化合物預(yù)防和治療涉及mGluR4的 此類疾病的用途。
背景技術(shù)：
谷氨酸是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中主要的氨基酸遞質(zhì)。谷氨酸在多種生理 功能中發(fā)揮重要作用，如學(xué)習(xí)和記憶，以及感官知覺、突觸可塑性發(fā)育、運動控制、呼吸和心 血管功能的調(diào)節(jié)。而且，谷氨酸是幾種不同的神經(jīng)和精神疾病的中心，在這些疾病中存在谷 氨酸能神經(jīng)傳遞失衡。谷氨酸通過激活離子型谷氨酸受體通道(iGluRs)即NMDA、AMPA和紅藻氨酸受體 (負責(zé)快速興奮性傳遞)介導(dǎo)突觸神經(jīng)傳遞(Nakanishi等，(1998) Brain Res Rev. , 26 230-235)。此外，谷氨酸激活代謝型谷氨酸受體(mGluRs)，其具有更大調(diào)節(jié)作用，有助于對突 觸功效的細調(diào)。mGluRs是具有七個跨膜域的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)，與鈣敏感性、GABAb 和信息素受體一起屬于GPCR家族3。mGluR家族由8個成員組成。根據(jù)序列同源性、藥理學(xué)曲線和激活的細胞內(nèi)信號級 聯(lián)的性質(zhì)將它們分為3組(組I包括mGluRl和mGluR5 ；組II包括mGluR2和mGluR3 ；組 III 包括 mGluR4、mGluR6、mGluR7 和 mGluR8) (Schoepp 等(1999)Neuropharmacology，38 1431-76)。谷氨酸通過與受體的大的細胞外氨基-端區(qū)域(本文稱為正位(orthosteric)結(jié) 合位點)結(jié)合激活mGluRs。這種激活誘發(fā)受體的構(gòu)象變化，導(dǎo)致G蛋白和細胞內(nèi)信號途徑 的活化。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，mGluR4受體主要集中表達在小腦皮質(zhì)、基底核、丘腦的感覺 中繼核和海馬(Bradley 等(1999) Journal ofComparative Neurology, 407 33-46 ；Corti 等(2002) Neuroscience，110 :403_420)。mGluR4亞型通過G α i/0蛋白的激活與腺苷酸環(huán) 化酶負向偶聯(lián)，主要表達于突觸前末梢，發(fā)揮自身受體或異源受體的功能，mGluR4的活化 使突觸前末梢釋放的遞質(zhì)減少(Corti等(2002)Neuroscience, 110 403-420 ；MiIlan等 (2002)Journal of BiologicalChemistry 277 :47796_47803 ;Valenti 等(2003)Journal of Neuroscience23 :72218_7226)。mGluR4的正位激動劑無選擇性，激活其它組III mGluRs (Scho印ρ等(1999)Neuropharmacology 38 :1431_1476)。組III正位激動劑L-AP4能夠減少帕金森病動物 模型的運動缺陷(Valenti等(2003) J. Neurosci. 23 :7218_7226)和降低興奮毒性(Bruno 等(2000) J. Neurosci. 20 ；6413-6420)，這些作用顯示通過 mGluR4 介導(dǎo)(Marino 等(2005) Curr. Topics Med. Chem. 5 :885_895)。除了 LAP-4 之外，已顯示另一種選擇性組 III mGluR 激動劑ACPT-I可使氟哌啶醇誘發(fā)的強直性木僵出現(xiàn)劑量-結(jié)構(gòu)依賴性減退，減弱紋狀 體中氟哌啶醇增加的腦啡肽原mRNA表達(Konieczny等2007)。而且，Lopez等(2007，J Neuroscience)已顯示將ACPT-I或LAP-4雙側(cè)注入蒼白球內(nèi)，在反應(yīng)-時間任務(wù)中，可完全 逆轉(zhuǎn)黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元的6-羥基多巴胺損傷引起的嚴重運動不能缺陷，不影響對 照的行為。此外，通過同時給予選擇性組III受體拮抗劑(RS)-Ci-環(huán)丙基-4-膦酰基苯基 甘氨酸，防止由蒼白球內(nèi)ACPT-I逆轉(zhuǎn)氟哌啶醇誘發(fā)的強直性木僵。在SNr中組III mGluR 活化產(chǎn)生的相反作用明顯提示是mGluR4而不是其它mGluR受體亞型的作用使基底核活性 正?；?Lopez等2007)。
這些結(jié)果提示在mGluRs亞型中，相信mGluR4是治療帕金森病最重要的新藥靶 (i^M^M Conn 等 Nature Review Neuroscience 2005)。帕金森病的癥狀似乎歸因于基底核直接和間接輸出通道的不平衡，在間接通道中 抑制性GABA能紋狀體-蒼白球突觸傳遞的減少可緩解這些癥狀(Marino等(2002) Amino Acids,23 185-191)。mGluR4在紋狀體-蒼白球突觸中比在紋狀體_黑質(zhì)突觸中更豐富，其定位提示作 為GABA能神經(jīng)元上突觸前異源受體的功能(Bradley等(1999) Journal of Comparative Neurology, 407 :33_46)表示mGluR4的選擇性活化或正性調(diào)節(jié)將減少GABA在該突觸中的 釋放，從而降低間接通道的輸出，減輕或消除帕金森病癥狀。一種發(fā)展選擇性作用于mGluRs的化合物的新方法是鑒定通過變構(gòu)機制作用的分 子，所述分子通過與不同于高度保守正位結(jié)合位點的位點結(jié)合調(diào)節(jié)受體。mGluRs正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑最近已作為提供這種吸引人的備選物的新藥物實體出現(xiàn)。 已發(fā)現(xiàn)對于 mGluRl、mGluR2、mGluR4、mGluR5、mGluR7 和 mGluR8 的這種類型分子(Knoflach F.等(2001) Proc. Natl. Acad. Sci. U S Α. ,98 13402-13407 Johnson K 等(2002) Neuropharmacology, 43 291 ；0 ‘ Brien J. A.等(2003)Mol. Pharmacol. ,64731-40 ； Johnson Μ. P.等(2003) J. Med. Chem. ,46 :3189_92 ；MarinoM. J.等(2003) Proc. Natl. Acad. Sci.U S Α.，100 13668-73 ；Mitsukawa K.等(2005)Proc Natl Acad Sci U S A 102(51) 18712-7 ；Wilson J.等(2005)Neuropharmacology 49 :278 ；綜述參閱 Mutel V. (2002) Expert Opin. Ther. Patents, 12 1-8 ；Kew J. N. (2004)Pharmacol. Ther.，104(3) 233-44 ； Johnson Μ. P.等(2004) Biochem. Soc. Trans. ,32 :881_7 ；最新 Ritzen A.，Mathiesen, J. M.，禾口 Thomsen C. (2005)Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 97 :202_13)。具體來講已將所述分子描述為mGluR4正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(Maj等(2003) Neuropharmacology 45 895~906 ；Mathiesen ^ (2003)BritishJournal of Pharmacology 138 =1026-1030) 0已證實將此類分子在體外系統(tǒng)和大鼠腦切片中表征，其中它們賦予 LAP-4抑制紋狀體蒼白球突觸處傳遞的作用。這些化合物本身不激活受體(Marino等 (2003) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 100 13668-13673)。而是它們使受體能夠產(chǎn)生對谷氨酸或 組III正位激動劑L-AP4(本身誘發(fā)最小效應(yīng))濃度的最大效應(yīng)。
PHCCC, 一種對其它mGluRs無活性的mGluR4正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(Maj等(2003) Neuropharmacology 45 =895-906),已顯示在帕金森病動物模型中有效，從而代表可能 的新治療方法用于帕金森病和其它運動障礙和失調(diào)(Marino等(2003)Proc. Nat. Acad. Sci.USA 100 :13668-13673)、帕金森病的神經(jīng)退行性變(Marino 等(2005)Curr. Topics Med.Chem.5 885-895 ；Valenti 等(2005)J Pharmacol. Exp. Ther. 313 1296-1304 ； Vernon 等(2005)Eur. J Neurosci. 22 1799-1806，Battaglia 等(2006)J. Neurosci. 26 7222-7229)和阿爾茨海默病中或者由缺血或創(chuàng)傷引起的神經(jīng)退行性變(Maj等(2003) Neuropharmacology 45 :895_906)。 也已顯示PHCCC在焦慮癥動物模型中有效(Stachowicz等(2004) Eur J Pharmacol 498 153-156)。先前，已顯示ACPT-I可在海馬內(nèi)給藥后產(chǎn)生劑量依賴性抗沖突 (anti-conflict)作用，在大鼠腦室內(nèi)給藥后產(chǎn)生抗抑郁樣作用(Tatarczynska等，2002)。表達于胰島α -和F細胞中的mGluR4受體的活化抑制胰高血糖素分泌。激活或 加強這些受體激動劑活性的分子可有效治療高血糖癥，2型糖尿病的癥狀之一(Uehara等 (2004)Diabetes 53 :998_1006)。β -趨化因子RANTES重要地涉及神經(jīng)元炎癥，已包含于多發(fā)性硬化的病理生理 學(xué)。用L-AP4激活組III mGluRs減少野生型培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細胞中合成和釋放RANTES，但 在mGluR4敲除小鼠的星形膠質(zhì)細胞培養(yǎng)物中L-AP4抑制RANTES的能力明顯下降(Besong 等(2002) Journal of Neuroscience，22 :5403_5411)。這些數(shù)據(jù)提示 mGluR4 正性變構(gòu)調(diào) 節(jié)劑可有效治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)炎性疾病，包括多發(fā)性硬化和相關(guān)疾病。mGluR4受體的兩種不同變體表達于味覺組織，可充當鮮味覺的受體 (Monastyrskaia 等(1999)Br. J Pharmacol. 128 1027-1034 ；Toyono 等(2002)Arch. Histol. Cytol. 65 :91_96)。因此mGluR4的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可用作矯味劑、調(diào)味劑、增味劑 或食品添加劑。解剖學(xué)證據(jù)表明支配胃部肌肉的大部分傳入迷走神經(jīng)表達組IIImGluRs (mGluR4、 mGluR6、mGluR7和mGluR8)，將受體主動轉(zhuǎn)運至其周圍末端(Page等(2005) 128 402-10)。 最近，顯示周圍組IIImGluRs的活化體外抑制傳入迷走神經(jīng)的機械敏感性，表明可減輕體 內(nèi)短暫性下食管括約肌松弛和胃食管反流的觸發(fā)(Young等(2008)NeurOpharmacOl 54: 965-975)。在結(jié)狀神經(jīng)節(jié)的胃傳入迷走神經(jīng)中(在其終止位點)、在孤束核中和在胃迷走神 經(jīng)運動神經(jīng)元中，mGluR4和mGluR8的標記很豐富。這些數(shù)據(jù)提示mGluR4正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑 可有效治療胃食管反流病(GERD)和下食管紊亂和胃腸道疾病。國際專利公布說明書W02005/007096描述mGluR4受體正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(單獨或
與神經(jīng)安定劑組合)用于治療或預(yù)防運動失調(diào)。但是，具體公開的化合物中沒有一種在結(jié) 構(gòu)上與本發(fā)明化合物有關(guān)。⑴國際專利公布說明書W02006/122011描述4_(2_(4_(辛基氧基)_3_(三氟代 甲基)苯基氨基)噻唑-4-基)-IH-吡唑-3-腈，對丙型肝炎病毒復(fù)制具有抑制活性。(ii)Mizutani 等(2004) J. Med. Chem. 47(20) :4818_4828 描述 3-(1-(3，5-雙(三 氟代甲基)苯基磺?；?-3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-苯基-1，2，4-噻二唑-5-胺作為 AChE的抑制劑。(iii)國際專利公布說明書W02001/64674描述具有促炎細胞因子產(chǎn)生抑制特性和腺苷A3受體阻斷特性的N-苯基-4- (1H-吡唑-3-基)噻唑-2-胺氫溴酸鹽。Dhiman等 (2001) Ind. J. Chem. ,Section B，40B(7) :636_639，Dorokhov等(2004)Russian Chem. Bull, Int. Ed.，53 (3) :676_680 和 Stachel (1962) Chem. Ber.，95 :2166_2171 描述獲得 3 位被氨基 苯基雜環(huán)取代的吡唑的合成途徑。More等(2006) Ind. J. Het. Chem. 16(2) :155_158描述獲 得3位被氨基苯基雜環(huán)取代的吲唑的合成途徑。現(xiàn)在已驚奇地發(fā)現(xiàn)通式I化合物對mGluR4受體顯示有效活性和選擇性。本發(fā)明 化合物表現(xiàn)優(yōu)于先有技術(shù)化合物的有利特性。已觀察到本發(fā)明化合物下列一種或多種特征 的改善對靶標的效能、靶標的選擇性、生物利用度、腦滲透性和在行為模型中的活性。本發(fā)明涉及在哺乳動物包括人中治療或預(yù)防疾病的方法，通過mGluR4調(diào)節(jié)劑的 神經(jīng)調(diào)節(jié)作用完成或促進所述治療或預(yù)防。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及具有代謝型谷氨酸受體4調(diào)節(jié)活性的化合物。在最廣泛的化合物方 面，本發(fā)明提供式(I)化合物， 其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式及其N-氧化物形式，其 中X\X2、X3和X4各自獨立選自C、N、0、S和C = C，代表可進一步被1-3個基團Am取 代的5或6元雜芳基環(huán)；m 是整數(shù) 1-3 ；Am基團各自獨立選自氫、鹵素、-CN、-OH、-NO2, -CF3> _SH、-NH2和選自下列的任選 取代基團-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)環(huán) 烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基雜芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、 雜芳基、雜環(huán)、-(C0-C6)烷基-OR1、-O-(C2-C6)烷基-OR1、-NR1(C2-C6)烷基-OR2、-(C3-C7) 環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-NR1-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷 基、-(C1-C6)烷基鹵代基-OR1、-(C1-C6)烷基鹵代基-NR1R2、-(C3-C6)炔基-OR1、-(C3-C6) 炔基-NR1R2、-(C3-C6)烯基-OR1、-(C3-C6)烯基-NR1R2、-(C0-C6)烷基-S-R1、-O-(C2-C6)烷 基-S-R1、-NR1-(C2-C6)烷基-S-R2、-(C0-C6)烷基 _S( = O)-! 1、-O-(C1-C6)烷基 _S(= 0)-R\ -NR1-(C1-C6)烷基-S( = 0)-R2、-(C0-C6)烷基 _S( = 0) [R1、-O-(C1-C6)烷 基-S( = 0)2-R\ -NR1-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R2、-(C0-C6)烷基-NR1R2、-O-(C2-C6)烷 基-NR1R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基 _S( = 0) AR1R2、-O-(C1-C6)烷基 _S(= 0) ^R1R2, -NR1-(CfC6)燒基 _S( = 0)2NR2R3、- (C0-C6)烷基-NR1K = 0)2R2、-0- (C2-C6) 烷基-NR1-S ( = 0)2R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-S ( = 0)2R3、-(C0-C6)烷基 _C(= 0) -NR1R2, -0-(C「C6)烷基 _C( = 0) -NR1R2, -NR1-(CfC6)烷基 _C( = 0) -NR2R3, - (C0-C6) 烷基-NR1C ( = 0) -R2, -0- (C2-C6)烷基-NR1C ( = 0) -R2, -NR1- (C2-C6)烷基-NR2C (= 0) -R3、_ (C0-C6)烷基-OC ( = 0) -R1,-0- (C2-C6)烷基-OC ( = 0) -R1,-NR1- (C2-C6)烷基-OC (= 0)-R2、-(Ctl-C6)烷基 _C( = 0)-OR1、-O-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-OR1、-·1-(C1-C6)烷基 _C(=0)-OR2、-(Cq-C6)烷基-c( = 0) -R1^-O-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-R1、-NR1-(C1-C6)烷基 _C(= 0) -R2, -(C0-C6)烷基-NR1-C ( = 0) -OR2, -(C0-C6)烷基-O-C ( = 0)-NR1R2、-(C0-C6)烷 基-NR1-C ( = NR2)-NR3R4、- (C0-C6)烷基-NR1-C ( = 0) NR2R3、-0- (C2-C6)烷基-NR1-C (= 0) -NR2R3、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-C ( = 0) -NR3R4 和-(Ctl-C6)烷基-NR1-C ( = S) -NR2R3 ；任何兩個Am基團(A1和A2)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜環(huán)；R1、R2、R3和R4各自獨立是氫或選自-(C1-C6)烷基鹵代基、_ (C1-C6)烷基、-(C1-C6) 烷基氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C4-Cltl)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團；
任何兩個R基團(R1、! 2、! 3或R4)可結(jié)合一起以形成任選取代的3_10元碳環(huán)或雜 環(huán)；Y1、Y2、Y3和Y4各自獨立選自C和N，代表可進一步被1-3個基團Bn取代的5元雜 芳基環(huán)；η 是整數(shù) 1-3;Bn基團各自獨立選自氫、鹵素、-CN、-OH、-NO2, -CF3> _SH、-NH2和選自下列的任選 取代基團-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)環(huán) 烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基雜芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、 雜芳基、雜環(huán)、-(C0-C6)烷基-OR5、-O-(C2-C6)烷基-OR5、-NR5(C2-C6)烷基-OR6、-(C3-C7) 環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-NR5-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷 基、-(C1-C6)烷基鹵代基-OR5、-(C1-C6)烷基鹵代基-NR5R6、-(C3-C6)炔基-OR5、-(C3-C6) 炔基-NR5R6、-(C3-C6)烯基-OR5、-(C3-C6)烯基-NR5R6、-(C0-C6)烷基-S-R5、-O-(C2-C6)烷 基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(C0-C6)烷基 _S( = 0) -R5, -O-(C1-C6)烷基 _S(= 0)-R5、-NR5-(C1-C6)焼基-S( = 0)-R6、-(Ctl-C6)焼基 _S( = 0)2-R5、-O-(C1-C6)焼 基-S( = 0)2-R5、-NR5-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R6、-(C0-C6)烷基-NR5R6, -O-(C2-C6)烷 基-NR5R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6R7、-(C0-C6)烷基-s( = 0)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-s(= 0)2NR5R6、-NR5- (C1-C6)烷基-s( = 0)2NR6R7、- (C0-C6)烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-0- (C2-C6) 烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6-S ( = 0)2R7、-(Ctl-C6)烷基 _C(= 0) -NR5R6, -0- (C1-C6)烷基 _C( = 0) -NR5R6, -NR5- (C1-C6)烷基 _C( = 0) -NR6R7, - (C0-C6) 烷基-NR5C ( = 0) -R6, -O-(C2-C6)烷基-NR5C ( = 0) -R6, -NR5-(C2-C6)烷基-NR6C (= 0) -R7^-(C0-C6)烷基-OC ( = 0) -R5、-0- (C2-C6)烷基-OC ( = 0) -R5、-NR5- (C2-C6)烷基-OC (= 0)-R6、-(Ctl-C6)烷基 _C( = 0)-OR5、-O-(C1-C6)烷基 _C( = 0) _0R5、-NR5-(C1-C6)烷基 _C(= 0)-OR6、-(Ctl-C6)烷基-C( = 0) -R5^-O-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-R5、-NR5-(C1-C6)烷基 _C(= 0) -R6, -(C0-C6)烷基-NR5-C ( = 0) -OR6, -(C0-C6)烷基-O-C ( = 0)-NR5R6、-(C0-C6)烷 基-NR5-C ( = NR6)-NR7R8、- (C0-C6)烷基-NR5-C ( = 0)-NR6R7、-0- (C2-C6)烷基-NR5-C (= 0) -NR6R7、-NR5- (C2-C6)烷基-NR6-C ( = 0) -NR7R8 和-(Cci-C6)烷基-NR5-C ( = S) -NR6R7 ；任何兩個Bn基團(B1和B2)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜環(huán)；R5、R6、R7和R8各自獨立是氫或者選自-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6) 烷基氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C4-Cltl)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團；任何兩個R基團(R5、R6、R7或R8)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜環(huán)； M1選自任選取代的3-10元環(huán)，所述環(huán)選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基；M2選自氫或者選自-(Ctl-C6)烷基-R9、-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C2-C6)烷 基-NR9R10、-(C2-C6)烷基-OR9、-(C2-C6)烷基-SR9、-(C0-C6)烷基 _C( = 0)-R9, - (C2-C6)烷 基-S (0) -R9、- (C0-C6)烷基-C ( = 0) NR9R10 和-(Ctl-C6)烷基-S (0) 2-R9 的任選取代基團；M3 選自氫或者選自-(Ctl-C6)烷基 _C( = 0)-R11,-(C2-C6)烷基-S (0)-R11、-(Ctl-C6) 烷基-c( = 0) NR11R12和-(C0-C6)烷基-S(O)2-R11的任選取代基團；R9、! 1。、! 11和R12選自氫或者選自-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷 基氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C4-C10)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團；前提是⑴當M2和M3是H，X1J3和X4是C，X2是S，Y1J2和Y3是C，Y4是NH，m和η都是 1，A1是H且B1是在Y1上取代的-CN時，M1不可以是被-O-(C1-C8)烷基任選取代的芳基；和前提是(iii)當 M1 是芳基，M2 是 H，X1 和 X4 是 C，X2 是 S，X3 是 N，Y1J2 和 Y3 是 C，Y4 是 NH， η是1且B1是在Y1上取代的烷基時，M3不可以是任選取代的-S(O)2芳基；和前提是(iii)式(I)不可以是◎—β" 根據(jù)前提(i)，本發(fā)明不包括已知于國際專利公布說明書W02006/122011的化合 物4-(2-(4-(辛基氧基)-3-(三氟代甲基)苯基氨基)噻唑-4-基)-IH-吡唑-3-腈。根據(jù)前提(ii)，本發(fā)明不包括已知于Mizutani 等(2004) J. Med. Chem. 47(20) 4818-4828的化合物3-(1-(3，5-雙(三氟代甲基)苯基磺酰基)_3_甲基-IH-吡 唑-4-基)-N-苯基-1，2，4-噻二唑-5-胺。根據(jù)前提(iii)，本發(fā)明不包括已知于國際專利公布說明書W02001/64674、 Dhiman 等(2001) Ind. J. Chem.，Section B，40B(7) :636_639、Dorokhov 等(2004) Russian Chem. Bull, Int.Ed. ,53(3) :676_680、Stachel(1962)Chem. Ber. ,95 :2166_2171和 More 等 (2006) Ind. J. Het. Chem. 16(2) : 155-158在3位被氨基苯基雜環(huán)取代的吡唑和吲唑。在式(I)的更優(yōu)選方面，本發(fā)明提供式(II)化合物，
(Π)其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式及其N-氧化物形式，其 中X1、X2和X3各自獨立選自C、N、0、S和C = C，代表可進一步被1_3個基團Am取代 的5或6元雜芳基環(huán)；m 是整數(shù) 1-3 ；
Am基團各自獨立選自氫、鹵素、-CN、-OH、-NO2, _CF3、_SH、-NH2和選自下列的任選取代基團-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)環(huán) 烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基雜芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、 雜芳基、雜環(huán)、-(C0-C6)烷基-OR1、-O-(C2-C6)烷基-OR1、-NR1(C2-C6)烷基-OR2、-(C3-C7) 環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-NR1-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷 基、-(C1-C6)烷基鹵代基-OR1、-(C1-C6)烷基鹵代基-NR1R2、-(C3-C6)炔基-OR1、-(C3-C6) 炔基-NR1R2、-(C3-C6)烯基-OR1、-(C3-C6)烯基-NR1R2、-(C0-C6)烷基-S-R1、-O-(C2-C6)烷 基-S-R1、-NR1-(C2-C6)烷基-S-R2、-(C0-C6)烷基 _S( = O)-! 1、-O-(C1-C6)烷基 _S(= 0)-R\ -NR1-(C1-C6)烷基-S( = 0)-R2、-(C0-C6)烷基 _S( = 0) [R1、-O-(C1-C6)烷 基-S( = 0)2-R\ -NR1-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R2、-(C0-C6)烷基-NR1R2、-O-(C2-C6)烷 基-NR1R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基 _S( = 0) AR1R2、-O-(C1-C6)烷基 _S(= 0) ^R1R2, -NR1-(CfC6)燒基 _S( = 0)2NR2R3、- (C0-C6)烷基-NR1K = 0)2R2、-0- (C2-C6) 烷基-NR1-S ( = 0)2R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-S ( = 0)2R3、-(C0-C6)烷基 _C(= 0) -NR1R2, -0-(C「C6)烷基 _C( = 0) -NR1R2, -NR1-(CfC6)烷基 _C( = 0) -NR2R3, - (C0-C6) 烷基-NR1C ( = 0) -R2, -0- (C2-C6)烷基-NR1C ( = 0) -R2, -NR1- (C2-C6)烷基-NR2C (= 0) -R3、_ (C0-C6)烷基-OC ( = 0) -R1,-0- (C2-C6)烷基-OC ( = 0) -R1,-NR1- (C2-C6)烷基-OC (= 0)-R2、-(Ctl-C6)烷基 _C( = 0)-OR1、-O-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-OR1、-·1-(C1-C6)烷基 _C(= 0)-OR2、-(Ctl-C6)烷基-C( = 0) -R1^-O-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-R1、-NR1-(C1-C6)烷基 _C(= 0) -R2, -(C0-C6)烷基-NR1-C ( = 0) -OR2, -(C0-C6)烷基-O-C ( = 0)-NR1R2、-(C0-C6)烷 基-NR1-C ( = NR2)-NR3R4、- (C0-C6)烷基-NR1-C ( = 0)-NR2R3、-0- (C2-C6)烷基-NR1-C (= 0) -NR2R3、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-C ( = 0) -NR3R4 和-(Ctl-C6)烷基-NR1-C ( = S) -NR2R3 ；任何兩個Am基團(A1和A2)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜環(huán)；HR3和R4各自獨立是氫或者選自-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6) 烷基氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C4-Cltl)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團；任何兩個R基團(R1、! 2、! 3或R4)可結(jié)合一起以形成任選取代的3_10元碳環(huán)或雜 環(huán)；η 是整數(shù) 1-2 ；Bn基團各自獨立選自氫、鹵素、-CN、-OH、-NO2, -CF3> _SH、-NH2和選自下列的任選 取代基團-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)環(huán) 烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基雜芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、 雜芳基、雜環(huán)、-(C0-C6)烷基-OR5、-O-(C2-C6)烷基-OR5、-NR5(C2-C6)烷基-OR6、-(C3-C7) 環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-NR5-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷 基、-(C1-C6)烷基鹵代基-OR5、-(C1-C6)烷基鹵代基-NR5R6、-(C3-C6)炔基-OR5、-(C3-C6) 炔基-NR5R6、-(C3-C6)烯基-OR5、-(C3-C6)烯基-NR5R6、-(C0-C6)烷基-S-R5、-O-(C2-C6)烷 基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(C0-C6)烷基 _S( = 0) -R5, -O-(C1-C6)烷基 _S(= 0)-R5、-NR5-(C1-C6)焼基-S( = 0)-R6、-(Ctl-C6)焼基 _S( = 0)2-R5、-O-(C1-C6)焼 基-S( = 0)2-R5、-NR5-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R6、-(C0-C6)烷基-NR5R6, -O-(C2-C6)烷 基-NR5R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6R7、-(C0-C6)烷基-s( = 0)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-s(=0)2NR5R6、-NR5- (C1-C6)烷基-s( = 0)2NR6R7、- (C0-C6)烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-O- (C2-C6) 烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6-S ( = 0)2R7、-(Ctl-C6)烷基 _C(= 0) -NR5R6, -0- (C1-C6)烷基 _C( = 0) -NR5R6, -NR5- (C1-C6)烷基 _C( = 0) -NR6R7, - (C0-C6) 烷基-NR5C ( = 0) -R6, -O-(C2-C6)烷基-NR5C ( = 0) -R6, -NR5-(C2-C6)烷基-NR6C (= 0) -R7^-(C0-C6)烷基-OC ( = 0) -R5、-0- (C2-C6)烷基-OC ( = 0) -R5、-NR5- (C2-C6)烷基-OC (= 0)-R6、-(Ctl-C6)烷基 _C( = 0)-OR5、-O-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-OR5、-NR5-(C1-C6)烷基 _C(= 0)-OR6、-(Ctl-C6)烷基-C( = 0) -R5^-O-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-R5、-NR5-(C1-C6)烷基 _C(= 0) -R6, -(C0-C6)烷基-NR5-C ( = 0) -OR6, -(C0-C6)烷基-O-C ( = 0)-NR5R6、-(C0-C6)烷 基-NR5-C ( = NR6)-NR7R8、- (C0-C6)烷基-NR5-C ( = 0)-NR6R7、-0- (C2-C6)烷基-NR5-C (= 0) -NR6R7、-NR5- (C2-C6)烷基-NR6-C ( = 0) -NR7R8 和-(Cci-C6)烷基-NR5-C ( = S) -NR6R7 ；任何兩個Bn基團(B1和B2)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜環(huán)；
R5、R6、R7和R8各自獨立是氫或者選自-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6) 烷基氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C4-Cltl)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團；任何兩個R基團(R5、R6、R7或R8)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜 環(huán)；M1選自任選取代的3-10元環(huán)，所述環(huán)選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基；M2選自氫或者選自-(C0-C6)烷基-R9、-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C2-C6)烷 基-NR9R10、-(C2-C6)烷基-OR9、-(C2-C6)烷基-SR9、-(C0-C6)烷基 _C( = 0)-R9, - (C2-C6)烷 基-S (0) -R9、- (C0-C6)烷基-C ( = 0) NR9R10 和-(Ctl-C6)烷基-S (0) 2-R9 的任選取代基團；M3 選自氫或者選自-(Ctl-C6)烷基 _C( = 0)-R11,-(C2-C6)烷基-S (0)-R11、-(Ctl-C6) 烷基-c( = 0) NR11R12和-(C0-C6)烷基-S(O)2-R11的任選取代基團；R^RlR11和R12選自氫或者選自-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷 基氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C4-C10)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團；前提是(i)當 M2 和 M3 是 H，X1 是 S，X2 和 X3 是 C，m 和 η 都是 1，A1 是 H 且 B1 是-CN 時，M1 不可以是被-O-(C1-C8)烷基任選取代的芳基；和前提是(ii)當M1是芳基，M2是H，X1是S，X2是N，X3是C，η是1且B1是烷基時，M3不可 以是任選取代的-S(O)2芳基；和前提是(iii)式
B-不可以是 在式(II)的更優(yōu)選方面，本發(fā)明提供式(III)化合物， 其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式及其N-氧化物形式，其 中X1選自C或N，可進一步被A1取代；A1基團選自氫、鹵素、-CN、-OH、-CF3 > _SH、-NH2和選自下列的任選取代基 團(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)環(huán)烷 基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基雜芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、 雜芳基、雜環(huán)、-(C0-C6)烷基-OR1、-O-(C2-C6)烷基-OR1、-NR1(C2-C6)烷基-OR2、-(C3-C7) 環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-NR1-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷 基、-(C1-C6)烷基鹵代基-OR1、-(C1-C6)烷基鹵代基-NR1R2、-(C3-C6)炔基-OR1、-(C3-C6) 炔基-NR1R2、-(C3-C6)烯基-OR1、-(C3-C6)烯基-NR1R2、-(C0-C6)烷基-S-R1、-O-(C2-C6)烷 基-S-R1、-NR1-(C2-C6)烷基-S-R2、-(C0-C6)烷基 _S( = O)-! 1、-O-(C1-C6)烷基 _S(= 0)-R\ -NR1-(C1-C6)烷基-S( = 0)-R2、-(C0-C6)烷基 _S( = 0) [R1、-O-(C1-C6)烷 基-S( = 0)2-R\ -NR1-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R2、-(C0-C6)烷基-NR1R2、-O-(C2-C6)烷 基-NR1R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基 _S( = 0) AR1R2、-O-(C1-C6)烷基 _S(= 0) ^R1R2, -NR1-(CfC6)燒基 _S( = 0)2NR2R3、- (C0-C6)烷基-NR1K = 0)2R2、-0- (C2-C6) 烷基-NR1-S ( = 0)2R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-S ( = 0)2R3、-(C0-C6)烷基 _C(= 0) -NR1R2, -0-(C「C6)烷基 _C( = 0) -NR1R2, -NR1-(CfC6)烷基 _C( = 0) -NR2R3, - (C0-C6) 烷基-NR1C ( = 0) -R2, -0- (C2-C6)烷基-NR1C ( = 0) -R2, -NR1- (C2-C6)烷基-NR2C (= 0) -R3, -(C0-C6)烷基-C( = 0) -R\ -O-(C1-C6)烷基-C( = 0) -R1, -NR1- (C1-C6)烷基 _C(= 0)-R2、-(Ctl-C6)烷基-NR1-C^ = 0)-NR2R3、-O-(C2-C6)烷基-NR1-C^ = 0) -NR2R3^-NR1-(C2-C6) 烷基-NR2-C ( = 0) -NR3R4 和-(Cci-C6)烷基-NR1-C ( = S) -NR2R3 ；HR3和R4各自獨立是氫或者選自-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6) 烷基氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C4-Cltl)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團；任何兩個R基團(R1、! 2、! 3或R4)可結(jié)合一起以形成任選取代的3_10元碳環(huán)或雜 環(huán)；η 是整數(shù) 1-2 ；Bn基團各自獨立選自氫、鹵素、-CN、-OH、_CF3、_SH、-NH2和選自下列的任選取代 基團-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)環(huán)烷 基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基雜芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、 雜芳基、雜環(huán)、-(C0-C6)烷基-OR5、-O-(C2-C6)烷基-OR5、-NR5(C2-C6)烷基-OR6、-(C3-C7) 環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-NR5-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷 基、-(C1-C6)烷基鹵代基-OR5、-(C1-C6)烷基鹵代基-NR5R6、-(C3-C6)炔基-OR5、-(C3-C6) 炔基-NR5R6、-(C3-C6)烯基-OR5、-(C3-C6)烯基-NR5R6、-(C0-C6)烷基-S-R5、-O-(C2-C6)烷 基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(C0-C6)烷基 _S( = 0) -R5, -O-(C1-C6)烷基 _S(=0)-R5、-NR5-(C1-C6)焼基-S( = 0)-R6、-(Ctl-C6)焼基 _S( = 0)2-R5、-O-(C1-C6)焼 基-S( = 0)2-R5、-NR5-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R6、-(C0-C6)烷基-NR5R6, -O-(C2-C6)烷 基-NR5R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6R7、-(C0-C6)烷基-S( = 0)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-S(= 0)2NR5R6、-NR5- (C1-C6)烷基-s( = 0)2NR6R7、- (C0-C6)烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-0- (C2-C6) 烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6-S ( = 0)2R7、-(Ctl-C6)烷基 _C(= 0) -NR5R6, -0- (C1-C6)烷基 _C( = 0) -NR5R6, -NR5- (C1-C6)烷基 _C( = 0) -NR6R7, - (C0-C6) 烷基-NR5C ( = 0) -R6, -O-(C2-C6)烷基-NR5C ( = 0) -R6, -NR5-(C2-C6)烷基-NR6C (= 0) -R7, -(C0-C6)烷基-C( = 0) -R5, -O-(C1-C6)烷基-C( = 0) -R5, -NR5- (C1-C6)烷基 _C(= 0)-R6、-(Ctl-C6)烷基-NR5-C ( = 0)-NR6R7、-O-(C2-C6)烷基-NR5-C ( = 0)-NR6R7、-NR5-(C2-C6) 烷基-NR6-C ( = 0) -NR7R8 和-(Cci-C6)烷基-NR5-C ( = S) -NR6R7 ； R5、R6、R7和R8各自獨立是氫或者選自-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6) 烷基氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C4-Cltl)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團；任何兩個R基團(R5、R6、R7或R8)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜 環(huán)；M1選自任選取代的3-10元環(huán)，所述環(huán)選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基；M3 選自氫或者選自-(C0-C6)烷基-C ( = 0) -R9、- (C2-C6)烷基-S (0) -R9、- (C0-C6) 烷基-c( = 0) NR9R10和-(Ctl-C6)烷基-S(O)2-R9的任選取代基團；R9和Rltl選自氫或者選自-(C「C6)烷基鹵代基、-(C1-C6)燒基、_(C「C6)烷基 氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C4-C10)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團；前提是⑴當M3是H，X1是C，m和η都是1，A1是H且B1是-CN時，M1不可以是被-0-(C「C8) 烷基任選取代的芳基；和前提是(ii)當M1是芳基，X1是N，η是1且B1是烷基時，M3不可以是任選取代的-S(O)2方基。在式(III)的更優(yōu)選方面，本發(fā)明提供式(III-A)化合物， 其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式及其N-氧化物形式，其 中η 是整數(shù) 1-2;Bn基團各自獨立選自氫、鹵素、-CN、-OH、_CF3、_SH、-NH2和選自下列的任選取代 基團-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6) 烷基雜芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、-(C0-C6)烷基-OR1、-O-(C2-C6)烷 基-OR1、-NR1 (C2-C6)烷基-OR2、-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、_0_ (C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-NR1-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基-OR1、-(C1-C6)烷基鹵代 基-NR1R^-(Ctl-C6)烷基-S-R1A-O-(C2-C6)烷基-S-R^-NR1-(C2-C6)烷基-S-R2、-(Cq-C6)烷 基-S ( = 0) -R\-0- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R1、-NR1- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R2、- (C0-C6)烷 基-S( = 0)2-R\ -O-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R\ -NR1-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R2、-(C0-C6) 烷基-NR1R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基 _S(= 0) AR1R2、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0) JR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2NR2R3、-(C0-C6) 烷基-NR1-S ( = 0)2R2、-0- (C2-C6)烷基-NR1-S ( = 0)2R2、-NR1- (C2-C6)烷基-NR2-S (= 0)2R3、-(C0-C6)烷基-C( = 0)-NR1R2、-O-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-NR1R2、-NR1-(C1-C6) 烷基-C( = 0)-NR2R3、-(Ctl-C6)烷基-NR1C^ = 0)-R2、-0-(C2-C6)烷基-NR1C^ = 0) -R2^-NR1-(C2-C6)烷基-NR2C ( = 0) -R3、- (C0-C6)烷基-C ( = 0) -R1,-0- (C1-C6)烷基-C (= 0) -R1, -NR1-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -R2, -(C0-C6)烷基-NR1-C^ = 0)-NR2R3、-O-(C2-C6)烷 基-NR1-C ( = 0) -NR2R3 和-NR1- (C2-C6)烷基-NR2-C ( = 0) -NR3R4 ；HR3和R4各自獨立是氫或者選自-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6) 烷基氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C4-Cltl)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團；任何兩個R基團(R1、! 2、! 3或R4)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜 環(huán)；M1選自任選取代的3-10元環(huán)，所述環(huán)選自芳基、雜芳基、雜環(huán)和環(huán)烷基；M3 選自氫或者選自-(C0-C6)烷基 _C( = 0)_R5、-(C2-C6)燒基-S (O)-R5、-(C0-C6) 烷基-c( = 0) NR5R6和-(Ctl-C6)烷基-S(O)2-R5的任選取代基團；R5和R6選自氫或者選自-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C1-C6)烷基、-(CfC6)烷基 氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C4-C10)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團；前提是根據(jù)前提(ii)當M1是芳基，η是1，B1是烷基時，M3不可以是任選取代的-S(O)2芳基。在式(III)的更優(yōu)選方面，本發(fā)明提供式(III-B)化合物， 其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式及其N-氧化物形式，其 中A1基團選自氫、鹵素、-CN、-OH、-CF3、_SH、-NH2和選自下列的任選取代基 團(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6) 烷基雜芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、-(C0-C6)烷基-OR1、-O-(C2-C6)烷 基-OR1、-NR1 (C2-C6)烷基-OR2、-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、_0_ (C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6) 烷基、-NR1-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基-OR1、-(C1-C6)烷基鹵代 基-NR1R^-(Ctl-C6)烷基-S-R1A-O-(C2-C6)烷基-S-R^-NR1-(C2-C6)烷基-S-R2、-(Cq-C6)烷基-S ( = 0) -R1、-ο- (C1-C6)烷基-s ( = 0) -R1、-NR1- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R2、- (C0-C6)烷 基-S( = 0)2-R\ -O-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R\ -NR1-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R2、-(C0-C6) 烷基-NR1R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基 _S(= 0) AR1R2、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0) JR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2NR2R3、-(C0-C6) 烷基-NR1-S ( = 0)2R2、-0- (C2-C6)烷基-NR1-S ( = 0)2R2、-NR1- (C2-C6)烷基-NR2-S (= 0)2R3、-(C0-C6)烷基-C( = 0)-NR1R2、-O-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-NR1R2、-NR1-(C1-C6) 烷基-C( = 0)-NR2R3、-(Ctl-C6)烷基-NR1C^ = 0)-R2、-0-(C2-C6)烷基-NR1C^ = 0) -R2^-NR1-(C2-C6)烷基-NR2C ( = 0) -R3、- (C0-C6)烷基-C ( = 0) -R1,-0- (C1-C6)烷基-C (= 0) -R1, -NR1-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -R2, -(C0-C6)烷基-NR1-C^ = 0)-NR2R3、-O-(C2-C6)烷 基-NR1-C ( = 0) -NR2R3 和-NR1- (C2-C6)烷基-NR2-C ( = 0)-；
HR3和R4各自獨立是氫或者選自-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6) 烷基氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C4-Cltl)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團；任何兩個R基團(R1、! 2、! 3或R4)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜 環(huán)；η 是整數(shù) 1-2;Bn基團各自獨立選自氫、鹵素、-CN、-OH、_CF3、_SH、-NH2和選自下列的任選取代 基團-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6) 烷基雜芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、-(C0-C6)烷基-OR5、-O-(C2-C6)烷 基-OR5、-NR5 (C2-C6)烷基-OR6、- (C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-0- (C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6) 烷基、-NR5-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基-OR5、-(C1-C6)烷基鹵代 基-NR5R6、-(Ctl-C6)烷基-S-R5、-O-(C2-C6)烷基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(Ctl-C6)烷 基-S ( = 0) -R5、-0- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R5、-NR5- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R6、- (C0-C6)烷 基-S( = 0)2-R5、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R5、-NR5-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R6、-(C0-C6) 烷基-NR5R6, -O-(C2-C6)烷基-NR5R6, -NR5-(C2-C6)烷基-NR6R7, -(C0-C6)烷基 _S(= 0)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2NR5R6、-NR5-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2NR6R7、-(C0-C6) 烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-0- (C2-C6)烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-NR5- (C2-C6)烷基-NR6-S (= 0)2R7、-(C0-C6)烷基 _C( = 0) -NR5R6, -O-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -NR5R6, -NR5-(C1-C6) 烷基-C( = 0)-NR6R7、-(Ctl-C6)烷基-NR5C ( = 0)-R6、-0-(C2-C6)烷基-NR5C (= 0) -R6、-NR5- (C2-C6)烷基-NR6C ( = 0) -R7、- (C0-C6)烷基-C ( = 0) -R5、_0- (C1-C6)烷基-C (= 0) -R5, -NR5-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -R6, -(C0-C6)烷基-NR5-C ( = 0) -NR6R7, -O-(C2-C6)烷 基-NR5-C ( = 0) -NR6R7 和-NR5- (C2-C6)烷基-NR6-C ( = 0) -NR7R8 ；R5、R6、R7和R8各自獨立是氫或者選自-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6) 烷基氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C4-Cltl)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團；任何兩個R基團(R5、R6、R7或R8)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜 環(huán)；M1選自任選取代的3-10元環(huán)，所述環(huán)選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基；M3 選自氫或者選自-(C0-C6)烷基-C ( = 0) -R9、- (C2-C6)烷基-S (0) -R9、- (C0-C6)烷基-c( = 0) NR9R10和-(Ctl-C6)烷基-S(O)2-R9的任選取代基團；R9和Rltl選自氫或者選自-(C「C6)烷基鹵代基、-(C1-C6)燒基、-(C「C6)烷基 氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C4-C10)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團；前提是根據(jù)前提⑴當M3是H，A1是H，η是1且B1是-CN時，M1不可以是被-O-(C1-C8)烷基任選取代 的芳基。在式(III-B)的更優(yōu)選方面，本發(fā)明提供式(III-B)化合物，其中A1基團選自氫、鹵素、-CN、-OH、_CF3、_SH、-NH2和選自下列的任選取代基 團(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6) 烷基雜芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、-(C0-C6)烷基-OR1、-O-(C2-C6)烷 基-OR1、-NR1 (C2-C6)烷基-OR2、-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、_0_ (C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6) 烷基、-NR1-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基-OR1、-(C1-C6)烷基鹵代 基-NR1R^-(Ctl-C6)烷基-S-R1A-O-(C2-C6)烷基-S-R^-NR1-(C2-C6)烷基-S-R2、-(Cq-C6)烷 基-S ( = 0) -R\-0- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R1、-NR1- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R2、- (C0-C6)烷 基-S( = 0)2-R\ -O-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R\ -NR1-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R2、-(C0-C6) 烷基-NR1R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基 _S(= 0) AR1R2、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0) JR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2NR2R3、-(C0-C6) 烷基-NR1-S ( = 0)2R2、-0- (C2-C6)烷基-NR1-S ( = 0)2R2、-NR1- (C2-C6)烷基-NR2-S (= 0)2R3、-(C0-C6)烷基-C( = 0)-NR1R2、-O-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-NR1R2、-NR1-(C1-C6) 烷基-C( = 0)-NR2R3、-(Ctl-C6)烷基-NR1C^ = 0)-R2、-0-(C2-C6)烷基-NR1C^ = 0) -R2^-NR1-(C2-C6)烷基-NR2C ( = 0) -R3、- (C0-C6)烷基-C ( = 0) -R1,-0- (C1-C6)烷基-C (= 0) -R1, -NR1-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -R2, -(C0-C6)烷基-NR1-C^ = 0)-NR2R3、-O-(C2-C6)烷 基-NR1-C ( = 0) -NR2R3 和-NR1- (C2-C6)烷基-NR2-C ( = 0)-；HR3和R4各自獨立是氫或者選自-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6) 烷基氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C4-Cltl)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團；任何兩個R基團(R1、! 2、! 3或R4)可結(jié)合一起以形成任選取代的3_10元碳環(huán)或雜 環(huán)；η 是整數(shù) 1-2;Bn基團各自獨立選自氫、鹵素、-CN、-OH、_CF3、_SH、-NH2和選自下列的任選取代基團-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6) 烷基雜芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、-(C0-C6)烷基-OR5、-O-(C2-C6)烷 基-OR5、-NR5 (C2-C6)烷基-OR6、- (C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-0- (C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6) 烷基、-NR5-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基-OR5、-(C1-C6)烷基鹵代 基-NR5R6、-(Ctl-C6)烷基-S-R5、-O-(C2-C6)烷基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(Ctl-C6)烷 基-S ( = 0) -R5、-0- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R5、-NR5- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R6、- (C0-C6)烷 基-S( = 0)2-R5、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R5、-NR5-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R6、-(C0-C6) 烷基-NR5R6, -O-(C2-C6)烷基-NR5R6, -NR5-(C2-C6)烷基-NR6R7, -(C0-C6)烷基 _S(=0)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-s( = 0)2NR5R6、-NR5-(C1-C6)烷基-s( = 0)2NR6R7、-(C0-C6) 烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-ο- (C2-C6)烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-NR5- (C2-C6)烷基-NR6-S (= 0)2R7、-(C0-C6)烷基 _C( = 0) -NR5R6, -O-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -NR5R6, -NR5-(C1-C6) 烷基-C( = 0)-NR6R7、-(Ctl-C6)烷基-NR5C ( = 0)-R6、-0-(C2-C6)烷基-NR5C (= 0) -R6、-NR5- (C2-C6)烷基-NR6C ( = 0) -R7、- (C0-C6)烷基-C ( = 0) -R5、_0- (C1-C6)烷基-C (= 0) -R5, -NR5-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -R6, -(C0-C6)烷基-NR5-C ( = 0) -NR6R7, -O-(C2-C6)烷 基-NR5-C ( = 0) -NR6R7 和-NR5- (C2-C6)烷基-NR6-C ( = 0) -NR7R8 ；R5、R6、R7和R8各自獨立是氫或者選自-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6) 烷基氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C4-Cltl)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團；任何兩個R基團(R5、R6、R7或R8)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜 環(huán)；
M1選自選自芳基的任選取代的3-10元環(huán)；M3 選自氫或者選自-(C0-C6)烷基-C ( = 0) -R9、- (C2-C6)烷基-S (0) -R9、- (C0-C6) 烷基-c( = 0) NR9R10和-(Ctl-C6)烷基-S(O)2-R9的任選取代基團；R9和Rltl選自氫或者選自-(C「C6)烷基鹵代基、-(C1-C6)燒基、_(C「C6)烷基 氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C4-C10)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團；前提是根據(jù)前提⑴當M3是H，A1是H，η是1且B1是-CN時，M1不可以是被-O-(C1-C8)烷基任選取代 的芳基。在式(III-B)的更優(yōu)選方面，本發(fā)明提供式(III-B)化合物，其中A1基團選自氫、鹵素、-CN、-OH、_CF3、_SH、-NH2和選自下列的任選取代基 團(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6) 烷基雜芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、-(C0-C6)烷基-OR1、-O-(C2-C6)烷 基-OR1、-NR1 (C2-C6)烷基-OR2、-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、_0_ (C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6) 烷基、-NR1-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基-OR1、-(C1-C6)烷基鹵代 基-NR1R^-(Ctl-C6)烷基-S-R1A-O-(C2-C6)烷基-S-R^-NR1-(C2-C6)烷基-S-R2、-(Cq-C6)烷 基-S ( = 0) -R\-0- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R1、-NR1- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R2、- (C0-C6)烷 基-S( = 0)2-R\ -O-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R\ -NR1-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R2、-(C0-C6) 烷基-NR1R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基 _S(= 0) AR1R2、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0) JR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2NR2R3、-(C0-C6) 烷基-NR1-S ( = 0)2R2、-0- (C2-C6)烷基-NR1-S ( = 0)2R2、-NR1- (C2-C6)烷基-NR2-S (= 0)2R3、-(C0-C6)烷基-C( = 0)-NR1R2、-O-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-NR1R2、-NR1-(C1-C6) 烷基-C( = 0)-NR2R3、-(Ctl-C6)烷基-NR1C^ = 0)-R2、-0-(C2-C6)烷基-NR1C^ = 0) -R2^-NR1-(C2-C6)烷基-NR2C ( = 0) -R3、- (C0-C6)烷基-C ( = 0) -R1,-0- (C1-C6)烷基-C (= 0) -R1, -NR1-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -R2, -(C0-C6)烷基-NR1-C^ = 0)-NR2R3、-O-(C2-C6)烷 基-NR1-C ( = 0) -NR2R3 和-NR1- (C2-C6)烷基-NR2-C ( = 0)-；HR3和R4各自獨立是氫或者選自-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C4-Cltl)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán)禾口-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團；任何兩個R基團(R1、! 2、! 3或R4)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜 環(huán)；η 是整數(shù) 1-2;Bn基團各自獨立選自氫、鹵素、-CN、-OH、_CF3、_SH、-NH2和選自下列的任選取代 基團-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6) 烷基雜芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、-(C0-C6)烷基-OR5、-O-(C2-C6)烷 基-OR5、-NR5 (C2-C6)烷基-OR6、- (C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-0- (C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6) 烷基、-NR5-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基-OR5、-(C1-C6)烷基鹵代 基-NR5R6、-(Ctl-C6)烷基-S-R5、-O-(C2-C6)烷基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(Ctl-C6)烷 基-S ( = 0) -R5、-0- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R5、-NR5- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R6、- (C0-C6)烷 基-S( = 0)2-R5、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R5、-NR5-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R6、-(C0-C6) 烷基-NR5R6, -O-(C2-C6)烷基-NR5R6, -NR5-(C2-C6)烷基-NR6R7, -(C0-C6)烷基 _S(= 0)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2NR5R6、-NR5-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2NR6R7、-(C0-C6) 烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-0- (C2-C6)烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-NR5- (C2-C6)烷基-NR6-S (= 0)2R7、-(C0-C6)烷基 _C( = 0) -NR5R6, -O-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -NR5R6, -NR5-(C1-C6) 烷基-C( = 0)-NR6R7、-(Ctl-C6)烷基-NR5C ( = 0)-R6、-0-(C2-C6)烷基-NR5C (= 0) -R6、-NR5- (C2-C6)烷基-NR6C ( = 0) -R7、- (C0-C6)烷基-C ( = 0) -R5、_0- (C1-C6)烷基-C (= 0) -R5, -NR5-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -R6, -(C0-C6)烷基-NR5-C ( = 0) -NR6R7, -O-(C2-C6)烷 基-NR5-C ( = 0) -NR6R7 和-NR5- (C2-C6)烷基-NR6-C ( = 0) -NR7R8 ；R5、R6、R7和R8各自獨立是氫或者選自-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6) 烷基氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C4-Cltl)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團；任何兩個R基團(R5、R6、R7或R8)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜 環(huán)；M1選自任選取代的3-10元環(huán)，所述環(huán)選自雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基；M3 選自氫或者選自-(C0-C6)烷基-C ( = 0) -R9、- (C2-C6)烷基-S (0) -R9、- (C0-C6) 烷基-c( = 0) NR9R10和-(Ctl-C6)烷基-S(O)2-R9的任選取代基團；和R9和Rltl選自氫或者選自-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基 氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C4-C10)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團。特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是下文列出的化合物(特別優(yōu)選化合物名單)，及其藥 學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式及其N-氧化物形式。3-(3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-苯基-1,2,4-噻二唑 ~5~ 胺1-(3-甲基-4-(5-(苯基氨基)_1，2，4-噻二唑-3-基)-IH-吡唑-1-基)乙酮N-(2-氯代苯基)-3-(3-甲基-IH-吡唑 _4_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 _5_ 胺N- (2-氟代苯基)-3- (3-甲基 _1Η_ 吡唑 _4_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 _5_ 胺3-(3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶 _2_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 ~5~ 胺
N-苯基-3-(1Η-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑 ~5~ 胺4-(3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-苯基噻唑_2_胺N-苯基-3-(3-丙基-IH-吡唑 _4_ 基)_1，2，4-噻二唑 _5_ 胺3-(3-丙基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶 _2_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 ~5~ 胺N-(吡啶-2-基)-3- (3-(三氟代甲基)- IH-吡唑_4_基)_1，2，4_噻二唑_5_胺
4-(3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶_2_基)噻唑_2_胺N-(卩比啶-2-基)-4-(3-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-基)噻唑_2_胺和4-(3-異丙基-IH-吡唑-4-基)_N_(吡啶_2_基)噻唑_2_胺N-(2，6- 二氟代苯基)-4-(3-甲基-IH-吡唑_4_基)噻唑_2_胺5-甲基-4-(3-甲基-IH-吡唑_4_基)_N_(吡啶_2_基)噻唑_2_胺5-甲基-4_(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶_2_基)噻唑_2_胺N-(2，5- 二氟代苯基)-4-(3-甲基-IH-吡唑_4_基)噻唑_2_胺5-甲基-N- (6-甲基吡啶-2-基)-4- (1H-吡唑_4_基)噻唑_2_胺5-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(1Η-吡唑_4_基)噻唑_2_胺N-(3，5-二氟代吡啶-2-基)-5-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)噻唑_2_胺4- (3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N- (4_甲基吡啶_2_基)噻唑_2_胺5-乙基-4- (1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶_2_基)噻唑_2_胺4- (3-甲基-IH-吡唑-4-基)~N~ (6~甲基吡啶_2_基)噻唑_2_胺N- (5-氟代吡啶-2-基)-5-甲基_4_ (1H-吡唑~4~基)噻唑_2_胺4- (1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶_2_基)噻唑_2_胺2-甲基-1-(4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑_4_基)-IH-吡唑基) 丙-1-酮4- (5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑_4_基)-IH-吡唑甲酰胺環(huán)己基(4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-IH-吡唑-1-基)甲酮N-環(huán)己基-5-甲基-4_(1H-吡唑_4_基)噻唑_2_胺2-甲基-1-(4- (5-甲基-2- (6_甲基吡啶_2_基氨基)噻唑~4~基)-IH- 口比 唑-1-基)丙-1-酮N- (6-氯代吡啶-2-基)-5_甲基-4_(1Η_吡唑~4~基)噻唑_2_胺5-氯代-4- (1Η-吡唑-4-基)-N-(吡啶_2_基)噻唑_2_胺N- (6-氟代吡啶-2-基)-5_甲基-4_(1Η_吡唑~4~基)噻唑_2_胺(4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑_4_基)-IH-吡唑基)(哌啶基) 甲酮3- (1Η-吡唑-4-基)-N-(吡啶 _2_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 ~5~ 胺2-甲基-1-(4- (5-(吡啶-2-基氨基)_1，2，4_ 噻二唑 _3_ 基)-IH-吡唑 基) 丙-1-酮N-環(huán)戊基-5-甲基-4-(1Η-吡唑_4_基)噻唑_2_胺N- (6-甲基吡啶-2-基)-3-(1Η-吡唑 _4_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 _5_ 胺5-甲基-N-(吡嗪-2-基)-4-(1Η-吡唑~4~基)噻唑_2_胺3-(3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-(6-甲基吡啶 _2_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 _5_ 胺
N- (6-氯代吡啶-2-基)-3-(3_ 甲基 _1Η_ 吡唑 _4_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 ~5~ 胺N-(6-氯代吡啶-2-基)-3-(1Η-吡唑 _4_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 _5_ 胺N- (6-氟代吡啶-2-基)-3-(3_ 甲基-IH-吡唑 _4_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 ~5~ 胺N- (3，5- 二氟代吡啶-2-基)_3_ (3-甲基-IH-吡唑 _4_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 _5_ 胺5-甲基-4-(1-(甲基磺酰基)-IH-吡唑_4_基)_Ν_(吡啶_2_基)噻唑_2_胺 N-(3-氟代吡啶-2-基)-5_甲基-4_(1Η_吡唑_4_基)噻唑_2_胺4-(1Η-吡唑-4-基)-2_(批啶_2_基氨基)噻唑_5_腈N- (6-乙基吡啶-2-基)-5-甲基-4- (1Η-吡唑_4_基)噻唑_2_胺
N- (6-氯代吡啶-2-基)-4- (1Η-吡唑_4_基)噻唑_2_胺N-異丙基-4- (5-甲基-2-(吡啶_2_基氨基)噻唑_4_基)-IH-吡唑甲酰胺N- (6-氟代吡啶-2-基)-4- (1Η-吡唑_4_基)噻唑_2_胺5-氯代-N- (6-甲基吡啶-2-基)_4_ (1Η-吡唑_4_基)噻唑_2_胺N- (2，5- 二氟代苯基)-6- (1Η-吡唑_4_基)吡啶_2_胺N- (6-甲基吡啶-2-基)-4- (1Η-吡唑_4_基)噻唑_2_胺4- (1Η-吡唑-4-基)-N-(吡啶_2_基)_5_ (三氟代甲基)噻唑_2_胺5-苯基-4- (1Η-吡唑-4-基)-N-(吡啶_2_基)噻唑_2_胺5-氟代-4- (1Η-吡唑-4-基)-N-(吡啶_2_基)噻唑_2_胺(4-(1Η-吡唑-4-基)-2_(批啶_2_基氨基)噻唑_5_基)甲醇N- (6-甲氧基吡啶-2-基)-5_甲基-4-(1Η-吡唑~4~基)噻唑_2_胺N-環(huán)丙基-4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑_4_基)-IH-吡唑甲酰胺4-(3-環(huán)丙基-IH-吡唑-4-基)_Ν_(吡啶_2_基)噻唑_2_胺4- (3-乙基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶_2_基)噻唑_2_胺和4-(2-(6-氟代吡啶-2-基氨基)_5_甲基噻唑_4_基)-IH-吡唑甲酰胺術(shù)語定義下文列出用于描述本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求中各種術(shù)語的定義。為避免疑惑，應(yīng)理解在本說明書中“(C1-C6) ”指具有1、2、3、4、5或6個碳原子的碳 基團?！?Ctl-C6)"指具有0、1、2、3、4、5或6個碳原子的碳基團。在本說明書中“C”指碳原 子，“N”指氮原子，“0”指氧原子，“S”指硫原子。在下標是整數(shù)0(0)的情況下，下標所指的基團指該基團不存在，即在基團之間存 在直接鍵。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語“鍵”指飽和共價鍵。當兩個或多個鍵相互之 間鄰近時，假定它們等于一個鍵。例如，基團-Α-Β-，其中A和B都可以是鍵，則將該基團描 述為單鍵。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，可以是甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己 基、異己基或叔己基。術(shù)語"(Ctl-C3)烷基”指具有0、1、2或3個碳原子的烷基，可以是甲基、 乙基、正丙基和異丙基。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語“環(huán)烷基”指不包含雜原子的任選取代碳環(huán)，包 括單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)飽和碳環(huán)，以及稠合環(huán)系統(tǒng)。此類稠合環(huán)系統(tǒng)可包括一個部份或完全不飽和的環(huán)如苯環(huán)以形成稠合環(huán)系統(tǒng)如苯并稠合的碳環(huán)。環(huán)烷基包括此類稠合環(huán)系統(tǒng)如螺旋 稠合環(huán)系統(tǒng)。環(huán)烷基實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、萘烷、金剛烷、茚滿基、芴基 和1，2，3，4_四氫萘等。術(shù)語“(C3-C7)環(huán)烷基”可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚
基等ο在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語“烯基“包括直鏈和支鏈烯基。術(shù)語"(C2-C6)烯 基”指具有2-6個碳原子和1或2個雙鍵的烯基，可以是但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、 異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、巴豆基、戊烯基、異戊烯基和己烯基。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語“炔基”包括直鏈和支鏈炔基。術(shù)語(C2-C6)炔 基具有2-6個碳原子和1或2個三鍵，可以是但不限于乙炔基、炔丙基、丁炔基、異丁炔基、 戊炔基、異戊炔基和己炔基。術(shù)語“芳基”指包含至少一個不飽和芳環(huán)的任選取代單環(huán)或雙環(huán)的烴環(huán)系統(tǒng)。術(shù) 語 “芳基”的實例和合適值是苯基、萘基、1，2，3，4_四氫萘基、吲哚基、茚基等。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語“雜芳基”指包含至少一個獨立選自N、0或S 的雜原子的任選取代單環(huán)或雙環(huán)的不飽和、芳族環(huán)系統(tǒng)。“雜芳基”的實例可以是但不限于 噻吩基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、噁二唑基、噁唑基、異 噁唑基、吡唑基、咪唑酮基、噁唑酮基、噻唑酮基、四唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑 基、苯并噻唑基、四氫三唑并吡啶基、四氫三唑并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫茚基、 吲哚基、異吲哚基、吡啶酮基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、 喹唑啉基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并噠嗪基、噁唑并噠嗪基、噻 唑并噠嗪基、cyrmolyl、蝶啶基、呋咱基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基和嘌呤基。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語“烷基芳基”、“烷基雜芳基”和“烷基環(huán)烷基”分 別指通過烷基分別與芳基、雜芳基或環(huán)烷基連接的取代基。術(shù)語"(C1-C6)烷基芳基”包括芳 基-C1-C6-焼基如節(jié)基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、
1-萘基甲基和2-萘基甲基。術(shù)語"(C1-C6)烷基雜芳基”包括雜芳基-C1-C6-烷基，其中雜 芳基實例與上文定義中列出的相同，如2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻 吩基甲基、1-咪唑基甲基、2-咪唑基甲基、3-咪唑基甲基、2-噁唑基甲基、3-噁唑基甲基、
2-噻唑基甲基、3-噻唑基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、1-喹啉基甲 基等ο在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語“雜環(huán)”指含有至少一個獨立選自N、0和S的 雜原子的任選取代、單環(huán)或雙環(huán)飽和、部份飽和或不飽和的環(huán)系統(tǒng)。在本說明書中，除非另外說明，含有一個或多個獨立選自C、N、0和S的原子的 5-或6-元環(huán)包括芳族和雜芳族環(huán)以及碳環(huán)和雜環(huán)的環(huán)，所述環(huán)可以飽和或不飽和。此類環(huán) 的實例可以是但不限于呋喃基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶 基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、三唑基、嗎啉基、哌嗪基、 哌啶基、哌啶酮基、批唑烷基、批唑啉基、批咯烷基、批咯啉基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、噁 唑烷酮基、硫代嗎啉基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基和環(huán) 戊烯基。在本說明書中，除非另外說明，含有一個或多個獨立選自C、N、0和S的原子的
3-至10-元環(huán)包括芳族和雜芳族環(huán)以及碳環(huán)和雜環(huán)的環(huán)，所述環(huán)可以飽和或不飽和。此類環(huán)的實例可以是但不限于咪唑烷基、咪唑啉基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷 基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、四氫噻喃基、呋喃基、吡咯基、 異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁唑烷酮基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯 基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、三唑基、苯基、環(huán)丙基、氮雜環(huán)丙烷基、環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁烷基、 噁二唑基、噻二唑基、四唑基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛 基和環(huán)辛烯基。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語“鹵代基”或“鹵素”可以是氟代基、氯代基、溴 代基或碘代基。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語“烷基鹵代基”指被一個或多個鹵代基取代的 上文限定的烷基。術(shù)語"(C1-C6)烷基鹵代基”可包括但不限于氟代甲基、二氟代甲基、三氟 代甲基、氟代乙基和二氟代乙基。術(shù)語"O-C1-C6-烷基鹵代基”可包括但不限于氟代甲氧基、 二氟代甲氧基、三氟代甲氧基和氟代乙氧基。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語“烷基氰基”指被一個或多個氰基取代的上文 限定的烷 基。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語“任選取代的”指進一步攜帶一個或多個取代 基的基團，該取代基可以是但不限于(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷基氧基、巰基、芳基、雜 環(huán)、鹵素、三氟代甲基、全氟代乙基、氰基、氰基甲基、硝基、氨基、酰氨基、脒基、羧基、甲酰 胺、(C1-C6)烷基氧基羰基、氨基甲酸基、磺酰胺、酯和磺酰基。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語“溶劑合物”指由溶質(zhì)(如式⑴化合物)和 溶劑形成各種化學(xué)計量的復(fù)合物。溶劑是藥學(xué)上可接受的溶劑，優(yōu)選水；此類溶劑可不干擾 溶質(zhì)的生物學(xué)活性。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語“mGluR4的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑”或“mGluR4的變 構(gòu)調(diào)節(jié)劑”也指其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式及其N-氧化物形式。藥用組合物本文描述的mGluR4變構(gòu)調(diào)節(jié)劑及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和水合物可與 藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑用于藥用制劑中。合適的藥學(xué)上可接受的載體包括惰性固 體填充劑或稀釋劑和無菌含水或有機溶液。在此類藥用組合物中可存在足以提供本文描 述所需劑量范圍內(nèi)的量的mGluR4變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。配制和給予本發(fā)明化合物的方法可參閱 Remington the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co.，Easton, PA (1995)。給予受試者的mGluR4變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的量將取決于疾病或病癥的類型和嚴重度以及 受試者特征，如一般健康狀況、年齡、性別、體重和對藥物的耐受程度。技術(shù)人員根據(jù)這些及 其它因素將能夠確定合適劑量。技術(shù)人員熟知常用CNS藥物的有效劑量。總的日劑量范圍 通常為約0. 05-2000mgo本發(fā)明涉及每單位劑量提供約0. Ol-IOOOmg活性成分的藥用組合物。所述組合物 可通過任何合適途徑給藥。例如以膠囊劑等形式口服給藥，以注射液形式胃腸外給藥，以膏 劑或洗劑形式局部給藥，以滴眼液形式眼部給藥，以栓劑形式直腸給藥，以貼劑樣遞藥系統(tǒng) 形式鼻內(nèi)或經(jīng)皮給藥。為了口服給藥，可將mGluR4的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑與合適的固體或液體載體或稀釋劑合并以形成膠囊劑、片劑、丸劑、散劑、糖漿劑、溶液、混懸液等。片劑、丸劑、膠囊劑等包含約0.01-約99重量％活性成分和粘合劑如黃蓍膠、阿拉 伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑如磷酸二鈣；崩解劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸；潤滑 劑如硬脂酸鎂；和甜味劑如蔗糖、乳糖或糖精。當劑量單位形式是膠囊劑時，除了以上類型 材料之外，它可包含液體載體如脂肪油?？纱嬖诟鞣N其它材料作為包衣或用于改變劑量單位的物理形式。例如，可將片劑 用蟲膠、糖包衣或兩者皆可。糖漿劑或酏劑除了包含活性成分之外，可包含蔗糖作為甜味 齊U，尼泊金甲酯和丙酯作為防腐劑，染料和調(diào)味劑如櫻桃或橙味調(diào)味劑。為了胃腸外給藥，可將公開的mGluR4變構(gòu)調(diào)節(jié)劑與無菌含水或有機介質(zhì)合并以 形成注射液或混懸液。例如，可使用在芝麻油或花生油、含水丙二醇等中的溶液，以及水溶 性的化合物藥學(xué)上可接受的鹽的水溶液。還可制備在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混 合物中的分散體。在普通貯存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以防止微生物生長。 除了先前描述的制劑之外，還可將化合物配制為貯庫型制劑。此類長效制劑可通 過例如皮下或肌內(nèi)植入或者通過肌內(nèi)注射給藥。因此，例如作為在可接受的油或離子交換 樹脂中的乳液，或者作為略溶性衍生物如作為略溶性鹽給予。優(yōu)選將公開的mGluR4變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或者含有這些化合物的藥用組合物以單位劑型 給予哺乳動物。單位劑型可以是本領(lǐng)域已知的任何單位劑型，包括例如膠囊劑、IV袋、片劑 或小瓶?；钚猿煞衷趩挝粍┝拷M合物中的量是有效量，可根據(jù)有關(guān)的具體治療改變。應(yīng)理 解可能需要根據(jù)患者年齡和疾病常規(guī)改變劑量。劑量還將取決于給藥途徑，所述給藥途徑 可以是各種途徑包括口服、氣霧劑、直腸、經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)和鼻內(nèi)。合成方法本發(fā)明的化合物，特別是式(I)-(III-B)化合物，可通過有機合成領(lǐng)域已知的 方法制備，如以下合成流程中部分列出。在下文描述的所有流程中，完全理解可根據(jù)一 般化學(xué)原理在必要時對敏感性或反應(yīng)性基團使用保護基團。根據(jù)有機合成的標準方法 (Green Τ. W. and WutsP. G. Μ. (1991)Protecting Groups in Organic Synthesis, John ffiley&Sons)處理保護基團。用本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易清楚的方法在化合物合成的便利時 期脫除這些基團。選擇的方法以及反應(yīng)條件及其實施順序應(yīng)當與式(I)-(III-B)化合物的 制備一致?？蓪⒈景l(fā)明化合物表示為對映體混合物，所述對映體混合物可拆分為單獨純的 R-或S-對映體。例如如果需要具體的對映體，可通過不對稱合成或通過用手性助劑衍生制 備，其中將所得非對映體混合物分離，裂解輔助基團以得到純的所需對映體?；蛘?，當分子 包含堿性官能團如氨基或酸性官能團如羧基時，這種拆分可通過以旋光活性酸的鹽由各種 溶劑分步結(jié)晶或者通過文獻顯示的其它方法(如手性柱層析)方便地進行?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的任何合適方法拆分終產(chǎn)物、中間體或原料(Eliel E. L. , Wilen S. H.禾口 Mander L. N. (1984)Stereochemistry of OrganicCompounds, Wi ley-Interscience)?？捎帽绢I(lǐng)域熟知的合成途徑制備本發(fā)明的許多雜環(huán)化合物(Katrizky A. R.和 Rees CW. (1984)Comprehensive HeterocyclicChemistry, Pergamon Press).可應(yīng)用標準技術(shù)如提取、層析、結(jié)晶和蒸餾分離和純化反應(yīng)的產(chǎn)物。
可通過公開于下列方法的通用合成途徑制備本發(fā)明的化合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，可按照流程1所示合成順序制備式(III-A)化合物。 可用標準條件例如由對甲氧基芐基或叔丁氧基羰基保護(PG 保護基團)吡唑gl。然后可 通過在氯化銨的存在下用氯化鋁處理，由酯合成脒，或者通過合成胺肟(amid0Xime)g3然 后在Pd/C和乙酸酐的存在下氫化，由腈合成脒。在這些還原條件下，脫除保護基團叔丁氧 基羰基?？捎门嫉人岫宥□ズ蛪A如DBU促進脒g4與異硫氰酸酯g5之間的后續(xù)環(huán)化 反應(yīng)。最后，可將氨基噻二唑g6在TFA的存在下用溶劑如二氯乙烷回流脫保護，此時PG是 對甲氧基芐基。
如果B1=CO2R,步驟2，方法A 流程1在本發(fā)明的另一個實施方案中，可按照流程2所示合成順序制備式(III-B)化合 物。可將化合物g8用標準操作水解接著與草酰氯反應(yīng)以得到化合物glO。然后，可將?；?氯通過形成重氮甲酮轉(zhuǎn)化為溴酮gll。通過將伯胺首先用異硫氰酸苯甲酰酯處理，接著用 堿處理(Press 等(2005) Bioorg. Med. Chem. Let. 15 :3081_3085)，或者通過將伯胺用硫代羰 基二咪唑處理以形成異硫氰酸酯，將其用氨處理轉(zhuǎn)化為硫脲(W02005/007601)，可產(chǎn)生硫脲 gl2。然后可在硫脲gl2與溴酮gll之間進行環(huán)化反應(yīng)以得到氨基噻唑gl3。最后，如果B1 是保護基團(PG)，可用經(jīng)典條件將gl3脫保護。 流程2在本發(fā)明的一個實施方案中，可按照流程3所示合成順序制備式(III-B)化合物。 可將化合物g9轉(zhuǎn)化為Weinreb酰胺gl5，添加Grignard試劑以得到酮gl6。接著可在CuBr2 的存在下將酮gl6轉(zhuǎn)化為溴酮gl7。然后可在溴酮gl7與硫脲12之間進行環(huán)化反應(yīng)以得到 氨基噻唑gl8。最后，可用經(jīng)典條件將g20脫保護。 流程3在本發(fā)明的另一個實施方案中，可按照流程4制備式(III-B)化合物?？稍贜-氯 代琥珀酰亞胺的存在下用氯化物或者用Select-Fluor通過氟化物取代化合物gl3中的噻 唑環(huán)。然后可用熱或微波條件在TFA的存在下脫保護獲得化合物g22。 流程4在本發(fā)明的另一個實施方案中，可按照流程5制備式(III-B)化合物?？稍贙CN 的存在下將溴酮gll轉(zhuǎn)化為氰基酮g23。然后可在氰基酮g23與硫脲gl2之間進行環(huán)化反 應(yīng)以得到氨基噻唑g24。最后，可用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的經(jīng)典條件將g24脫保護。 流程5在本發(fā)明的另一個實施方案中，可按照流程6制備式(III-B)化合物。用標準條 件用對甲氧基芐基保護之后，使吡唑g27與烯醇醚g28在Pd (OAc) 2和碳酸銀的存在下偶合。 接著將酮g29在硫脲gl2的存在下環(huán)化為噻唑g30，可將其用經(jīng)典條件脫保護。 流程6在本發(fā)明的另一個實施方案中，可按照流程7制備式(III-B)化合物。在使炔烴 g32與碘代吡唑g27進行Sonogashira偶合之后，將化合物g33中的三鍵在SnCl2的存在下 轉(zhuǎn)化為甲基酮。然后將酮g34首先溴化，接著在硫脲gl2的存在下環(huán)化為噻唑g36。 流程7在本發(fā)明的另一個實施方案中，可按照流程8制備式(III-B)化合物?？稍谖⒉?條件(如描述于W02007/031440A2)下在堿如Et3N的存在下用甲醛將甲醇引入化合物gl4 的噻唑環(huán)上。 流程8在本發(fā)明的另一個實施方案中，可按照流程9制備式(III-B)化合物。一種眾所 周知合成吡唑的方法是使酮酯g38與1，1_ 二甲氧基-N，N-二甲基甲胺縮合，接著在胼的存 在下環(huán)化?？赏ㄟ^標準條件用對甲氧基芐基保護吡唑g40。然后可將化合物g41用標準操 作水解，接著與草酰氯反應(yīng)以得到化合物g43。然后，可通過形成重氮甲酮將?；绒D(zhuǎn)化為 溴酮g44。接著可在硫脲gl2與溴酮g44之間進行環(huán)化反應(yīng)以得到氨基噻唑g45。最后，可 用經(jīng)典條件將g45脫保護。 流程9在本發(fā)明的一個實施方案中，可按照流程10制備式(III)化合物。可將g47在乙 酸酐的存在下在溶劑如吡啶中?；蛘咴趬A如Et3N的存在下在溶劑如THF中用酰氯酰化。 流程10在本發(fā)明的一個實施方案中，可按照流程11制備式(III)化合物?？赏ㄟ^用氰酸 鉀處理(如描述于Yang等(2004) J. Med. Chem. 47 (6) 1547-1552)，或者在堿如DBU的存在
下用氨基甲酰氯處理，或者用異氰酸酯處理，將g47轉(zhuǎn)化為脲。 流程11在本發(fā)明的一個實施方案中，可按照流程12制備式(III)化合物。可在堿如Et3N 的存在下用磺酰氯將g47磺?；缘玫竭吝騡50。 流程12在本發(fā)明的另一個實施方案中，可按照流程13制備式(II)化合物?？捎脴藴蕳l件 將吡唑g51用對甲氧基芐基保護。然后可使化合物g53通過Suzuki偶合與2，6_ 二溴代吡 啶偶合，接著在堿如KOtBu的存在下用伯胺親核取代。最后，可用經(jīng)典條件將g55脫保護。 流程13實驗除非另外說明，所有原料都購自商品供應(yīng)商，不再純化即使用。具體來講，下列縮寫可用于實施例和通用于本說明書。
所有提到的鹽水指NaCl飽和水溶液。除非另外說明，所有溫度都以。C (攝氏度) 表示。除非另外說明，所有反應(yīng)都在室溫下，非在惰性氣氛下進行。用UV光觀察，在0. 25mm Merck硅膠板(60F-254)上通過薄層層析監(jiān)測大部分反 應(yīng)?？焖僦鶎游鲈陬A(yù)填充的硅膠柱(15-40 μ M，Merck)上進行。在Buchi B-540裝置上測定熔點。
實施例實施例1 :N-(2-氯代苯基)-3-(3_甲基-IH-吡唑_4_基)_1，2，4_噻二唑_5_胺 (終化合物1-3)4-氰基-3-甲基-IH-吡唑-1-羧酸叔丁酯按照流程1 步驟 1 向 3-甲基-IH-吡唑-4-腈(9. 34mmol, 1. OOg)在 DCM(20mL) 中的溶液內(nèi)按順序加 Λ DIEA(9. 34mmol, 1. 60mL), (Boc)2O(9. 34mmol,2. 04g)禾口 DMAP (0. 93mmol,0. llg)。在室溫下攪拌14小時后，用水猝滅反應(yīng)混合物。用DCM提取水 相。將有機相用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾和減壓濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化，用環(huán)己烷/AcOEt (85 15)作為洗脫劑，得到4-氰基-3-甲基-IH-吡 唑-1-羧酸叔丁酯(7. 96mmol，1.65g，85% )，為白色固體。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m，4. 6 X 50mm 柱)RT = 3. 72min ；MS m/zES+ = 108 (M+-Boc) ·乙酸 3-甲基-IH-吡唑-4-甲脒(carboxamidine acetate) 按照流程1步驟2方法B 將4-氰基-3-甲基-IH-吡唑羧酸叔丁酯 (7. 96mmol, 1. 65g)和 50%羥胺 / 水(15. 9mmol,0. 98mL)和 Et0H(20mL)的混合物在 80°C加 熱4小時。蒸發(fā)溶劑后，得到1.90g(7.91mmol，99% )叔丁基-4-(N'-羥基脒基)_3_甲 基-IH-吡唑-1-羧酸酯。粗產(chǎn)物無需純化即用于下一步。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m，4. 6 X 30mm 柱)RT = 0. 59min ；MS m/zES+ = 141 (M+-BoC).在室溫和氫氣氣氛下將叔丁基-4-(N'-羥基脒基)-3-甲基-IH-吡唑-1-羧酸 酉旨(7. 91mmol，1. 90g)、Pd/C(190mg)和乙酸酐(7. 91mmol,0. 81g)在 Me0H(50mL)中的混合 物攪拌6小時。過濾和蒸發(fā)溶劑后，將粗產(chǎn)物用Et2O研磨和干燥以得到乙酸3-甲基-IH-吡 唑-4-甲脒(1. 21g，6. 57mmol,83% )，為白色固體。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 0. 23min ；MS m/zES+ = 126.N-(2-氯代苯基)-3-(3-甲基-IH-吡唑 _4_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 _5_ 胺按照流程1步驟3 在氮氣下將DBU(0. 26mmol,0. 04mL)加入1_氯代_2_異硫氰酸 基苯(0. 26mmol,34y 1)和乙酸 3-甲基-IH-吡唑-4-甲脒(0. 26mmol,60mg)在 DMF(5mL) 中的溶液內(nèi)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物，直至脒全部耗盡。然后，滴加偶氮二羧酸二叔丁酯 (0. 26mmOl，60mg)，將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。接著加入NaOH 3M溶液(3mL)。在室溫下將 反應(yīng)混合物攪拌1小時。蒸發(fā)EtOH后，加入水，用AcOEt提取水相。將有機相用IM HCl溶 液、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和減壓濃縮。將甲醇鈉(2.60mmol，140mg)加入溶 于MeOH中的粗產(chǎn)物內(nèi)，將反應(yīng)混合物在70°C加熱2小時(裂解通過在吡唑環(huán)上添加異硫 氰酸基得到的N- (2-氯代苯基)-4- (5- (3-氟代苯基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)_3_甲 基-IH-吡唑-1-硫代甲酰胺)。滴加水，用AcOEt提取化合物。將有機相用水和鹽水洗滌， 用Na2SO4干燥，過濾和減壓濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化，用環(huán)己烷/AcOEt (50 50) 作為洗脫劑，得到N-(2-氯代苯基)-3-(3-甲基-IH-吡唑-4-基)-1，2，4_噻二唑-5-胺 (51ymol,15mg,20% )，為白色固體。M. p. :180-182°C ；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 2. 18min ；MS m/zES+ = 292 ；1H NMR(300MHz, DMS0) 12. 95-12. 70 (1H, br s)，10. 45 (1H，s)，8. 50 (1H，d)， 8. 10-7. 80 (1H, m)，7. 55 (1H, d)，7. 50-7. 38 (1H, m)，7. 22-7. 10 (1H, m)，2. 61 (3H, s) ·實施例2 3- (3-丙基-IH-吡唑_4_基)-N-(吡啶_2_基)_1，2，4_噻二唑_5_胺 (終化合物1-9)1-(4-甲氧基芐基)-3-丙基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯和1_(4_甲氧基芐基)_5_丙 基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯按照流程1步驟1 將5-丙基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(2. 74mmol，500mg)、1_ (溴 代甲基)-4_ 甲氧基苯(2. 74mmol,0. 39mL)和K2CO3(2. 74mmol, 379mg)在乙腈(IOmL)中的混懸液在70°C加熱過夜。加入水，用AcOEt提取水相。將有機相用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和減壓濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化，用環(huán)己烷/AcOEt (80 20)作為洗脫 齊U，得到1-(4-甲氧基芐基)-3-丙基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯和1-(4_甲氧基芐基)-5-丙 基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯混合物(2. 15mmol，650mg，78% )，為橙色油狀物。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱):RT = 2. 77min ；MS m/zES+ = 303.l-(4-甲氧基芐基)-3-丙基-IH-吡唑-4-甲亞氨酰胺(carboximidamide)禾口 1-(4-甲氧基芐基)-5-丙基-IH-吡唑-4-甲亞氨酰胺按照流程1步驟2方法A 在0°C和氬氣氣氛下將三甲基鋁在庚烷(13. 2mmol, 6. 6ImL)中的2M溶液滴加入氯化銨(13. 2mmol，708mg)在無水甲苯(20mL)中的混懸液 內(nèi)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物，直至看不到更多氣體放出。加入1-(4-甲氧基芐基)-3-丙 基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯和1-(4-甲氧基芐基)-5-丙基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯混合物 (1. 32mmol,400mg)后，將反應(yīng)混合物在80°C攪拌過夜。然后使反應(yīng)混合物冷卻至0°C，力口 入MeOH，在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物加入DCM和硅石的混合物內(nèi)，然后在空柱上 過濾。將該柱先用DCM洗脫，然后用DCM/Me0H(80 20)作為洗脫劑洗脫。過濾和蒸發(fā)后， 得到1-(4_甲氧基芐基)-3-丙基-IH-吡唑-4-甲亞氨酰胺和1-(4_甲氧基芐基)-5_丙 基-IH-吡唑-4-甲亞氨酰胺混合物(0. 57讓ol，175mg,49% )，為白色固體。 LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱):RT = 1. 38min ；MS m/zES+ = 273.3_ (1- (4-甲氧基芐基)-3-丙基-IH-吡唑~4~基)-N-(吡啶_2_基)_1，2，4_噻 二唑-5-胺和3- (1- (4-甲氧基芐基)-5-丙基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2， 4-噻二唑-5-胺按照流程1步驟3 在氬氣下，將0Βυ(567μπιΟ1，86. 3mg)加入1_(4_甲氧基芐 基)-3_丙基-IH-吡唑-4-甲亞氨酰胺和1-(4-甲氧基芐基)-5-丙基-IH-吡唑-4-甲 亞氨酰胺混合物(567ymol，175mg)以及異硫氰酸基苯(567 μ mol，76. 6mg)在無水DMF 中的溶液內(nèi)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物，直至脒完全耗盡。然后，滴加偶氮二羧酸二叔 丁酯(567μπιΟ1，130π^)，攪拌5分鐘。將反應(yīng)混合物用水猝滅，用AcOEt提取。將有 機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和減壓濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化，用 環(huán)己烷/Ac0Et(70 30)作為洗脫劑，得到3-(1-(4_甲氧基芐基)-3_丙基-IH-吡 唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺和3- (1- (4-甲氧基芐基)-5-丙 基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑 ~5~ 胺混合物(0. 47mmol, 190mg, 83% )，為橙色油狀物。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 3. 05min ；MS m/zES+ = 406.3- (3-丙基-IH-吡唑 ~4~ 基)_N_ (吡啶 _2_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 ~5~ 胺按照流程1步驟4 將3- (1- (4-甲氧基芐基)_3_丙基-IH-吡唑_4_基)_N_ (吡 啶-2-基)-1，2，4_噻二唑-5-胺和3-(1-(4-甲氧基芐基)-5_丙基-IH-吡 唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺混合物(0. 39mmol, 160mg)在 TFA (2mL) 和二氯乙烷(2mL)中的溶液回流攪拌12小時。蒸發(fā)溶劑后，加入DCM，將有機相用NH4OH飽 和溶液和鹽水洗滌。然后將有機相用Na2SO4干燥，過濾和減壓濃縮。將所得粗產(chǎn)物用硅膠快 速層析純化，用DCM/Me0H(95 5)作為洗脫劑，得到3-(3-丙基-IH-吡唑-4-基)-N-(批 啶-2-基)-1，2，4_ 噻二唑-5-胺(0. 24mmol,70mg,62% )，為白色固體。
Μ. p. 248-250 °C ；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 2. 15min ；MS m/zES+ = 287 ；1H NMR(300MHz, DMSO) 12. 95-12. 65 (1H, br s)，12. 15 (1H，s)，8. 42 (1H，d)， 8. 10-7. 75 (2H, m)，7. 18 (1H, d)，7. 12-7. 00 (1H, m)，3. 12-2. 90 (2H, m)，1. 80-1. 60 (2H, m)， 0. 95 (3H, t).實施例3 3- (3-甲基-IH-吡唑~4~基)-N-(吡啶_2_基)_1，2，4_噻二唑~5~胺 (終化合物1-5)1-(4-甲氧基芐基)-3_甲基-IH-吡唑-4-腈和1_(4_甲氧基芐基)_5_甲 基-IH-吡唑-4-腈
按照流程1步驟1 在0°C將三苯基膦(llmm0l，2.9g)、(4_甲氧基苯基)甲醇 (10mmol,1.4g)和偶氮二羧酸二叔丁酯(1 lmmol, 2. 6g)加入3-甲基-IH-吡唑-4-腈 (9. 3mmol,1.0g)在DCM(40mL)中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將有機相用 NH4OH飽和溶液和鹽水洗滌。然后將有機相用MgSO4干燥，過濾和減壓濃縮。將所得粗產(chǎn)物用 硅膠快速層析純化，用環(huán)己烷/Ac0Et(90 10)作為洗脫劑，得到1-(4_甲氧基芐基)-3_甲 基-IH-吡唑-4-腈和1-(4_甲氧基芐基)-5-甲基-IH-吡唑-4-腈混合物(9. 3mmol,2. Ig, 100% )。l-(4-甲氧基芐基)-3_甲基-IH-吡唑-4-甲亞氨酰胺和1_(4_甲氧基芐 基)-5-甲基-IH-吡唑-4-甲亞氨酰胺按照流程1步驟2 用1- (4-甲氧基芐基)-3-甲基-IH-吡唑_4_腈和1_ (4_甲氧 基芐基)-5-甲基-IH-吡唑-4-腈混合物(9. 30mmol,2. Ig)按照實施例1步驟2方法B制 備化合物。反應(yīng)條件在80°C 12小時。得到2. 42g(9. 30mmol，100%) (N'-羥基-1_(4_甲 氧基芐基)-3-甲基-IH-吡唑-4-甲亞氨酰胺和(N'-羥基-l-(4-甲氧基芐基)-5-甲 基-IH-吡唑-4-甲亞氨酰胺的混合物。粗產(chǎn)物不純化即使用。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 0. 86min ；MS m/zES+ = 261.用(N'-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-IH-吡唑-4-甲亞氨酰胺和(N'-羥 基-l-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-IH-吡唑-4-甲亞氨酰胺混合物(9. 30mmol,2. 42g)制備 標題化合物。反應(yīng)條件在室溫下12小時。得到1.55g(5. llmmol，55% )1-(4-甲氧基芐 基)-3_甲基-IH-吡唑-4-甲亞氨酰胺和1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-IH-吡唑-4-甲亞 氨酰胺的混合物，為白色固體。粗產(chǎn)物不純化即使用。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 0. 91min ；MS m/zES+ = 245.3-(l-(4-甲氧基芐基)-3-甲基_1Η_吡唑_4_基)_N_ (吡啶_2_基)_1，2，4_噻 二唑-5-胺和3-(1-(4_甲氧基芐基)-5-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)_1，2， 4-噻二唑-5-胺按照流程1步驟3 用1-(4-甲氧基芐基)-3_甲基-IH-吡唑_4_甲亞氨酰胺和 1-(4-甲氧基芐基)-5_甲基-IH-吡唑-4-甲亞氨酰胺混合物(0. 30mmol,0. 15g)，按照實 施例2步驟3制備標題化合物。得到40mg(0. 1 lmmol, 36% )3-(1_(4_甲氧基芐基)_3_甲 基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑_5_胺，為白色固體。粗產(chǎn)物不純 化即使用。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱):RT = 2. 50min ；MS m/zES+ = 379.
3-(3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶 _2_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 ~5~ 胺按照流程1步驟4 用3- (1- (4-甲氧基芐基)-3-甲基-IH-吡唑_4_基)_N_ (吡 啶-2-基)_1，2，4-噻二唑-5-胺和1-(4-甲氧基芐基)-5_甲基-IH-吡唑-4-甲亞氨酰 胺混合物(0. llmmol, 43mg)，按照實施例2步驟4制備標題化合物。得到Ilmg (43 μ mol, 37% )3- (3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺，為白色固體。Μ· ρ· > 280"C ； LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 1. 75min ；MS m/zES+ = 259 ；1H MR (300MHz, Me0D)8. 32 (1H, d), 7. 92 (1H, s)，7. 72—7. 60 (1H，m)，7. 02 (1H，d)， 6. 98-6. 85 (1H, m)，2. 55 (3H, s).實施例4 :N-(吡啶-2-基)-4- (3_ (三氟代甲基)-IH-吡唑_4_基)噻唑_2_胺 (終化合物1-12)1-(4-甲氧基芐基)-5_(三氟代甲基)-1Η-吡唑-4-羧酸和1_(4_甲氧基芐 基)-3-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-羧酸按照流程2步驟1 將1-(4-甲氧基芐基)-5-(三氟代甲基)-IH-吡唑_4_羧酸 乙酯和l-(4-甲氧基芐基)-3-(三氟代甲基)-1Η-吡唑-4-羧酸乙酯混合物(2.80mmol， 0. 92g)和 Li0H(28. 0mmol，1.20g)在水/THF(1 1，20mL)中的溶液在 80°C加熱過夜。蒸 發(fā)溶劑后，將水相用DCM提取，然后用HCllM溶液酸化直至pH= 1_2，用DCM提取。將有 機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和減壓濃縮，得到1-(4_甲氧基芐基)-5-(三氟代甲 基)-IH-吡唑-4-羧酸和1- (4-甲氧基芐基)-3-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-羧酸混合物 (2.33mmol，0.70g，83% )，為褐色固體。粗產(chǎn)物不純化即使用。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱):RT = 2. 19min.l-(4-甲氧基芐基)-5-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-碳酰氯和1_(4_甲氧基芐 基)-3-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-碳酰氯按照流程2步驟2 在室溫下將1-(4_甲氧基芐基)-5_(三氟代甲基)-1Η-吡 唑-4-羧酸和1-(4-甲氧基芐基)-3-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-羧酸混合物(2. 33mmol, 0. 70g)、草酰氯(4. 66mmol,0. 4ImL)和3滴DMF的溶液攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑后，將粗殘留 物用甲苯處理，共蒸發(fā)至干以得到1- (4-甲氧基芐基)-5-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-碳酰 氯和1-(4_甲氧基芐基)-3-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-碳酰氯混合物(2. 33mmol,0. 74g)。 粗產(chǎn)物不純化即使用。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱):RT = 2. 63min.2-溴代-1- (1- (4-甲氧基芐基)_3_ (三氟代甲基)-IH-吡唑_4_基)乙酮和2_溴 代-1- (1- (4-甲氧基芐基)-5-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-基)乙酮按照流程2步驟3 在0°C將TMS重氮甲烷溶液(8. 7mmol,4. 3mL)加入1_(4_甲 氧基芐基)-5-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-碳酰氯和1- (4-甲氧基芐基)-3-(三氟代甲 基)-IH-吡唑-4-碳酰氯混合物(2. 33mmol,0. 74g)在乙腈(IOmL)中的溶液內(nèi)。在室溫下將 反應(yīng)混合物攪拌過夜。在0°C將HBr(9.9mm0l，l. lmL，48% )加入反應(yīng)混合物內(nèi)。在室溫下 將反應(yīng)混合物攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑后，加入AcOEt，用NaOH IM溶液中和水相。用AcOEt提 取水相。將有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和減壓濃縮，得到2-溴代-l-(l-(4-甲 氧基芐基)-3-(三氟代甲基)-1Η-吡唑-4-基)乙酮和2-溴代-l-(l-(4-甲氧基芐基)-5-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-基)乙酮混合物(2.33讓01，0.888，100%)，為褐色油 狀物。粗產(chǎn)物不純化即使用。4- (1- (4-甲氧基芐基)-3-(三氟代甲基)-IH-吡唑_4_基)_N_ (吡啶_2_基)噻 唑-2-胺和4- (1- (4-甲氧基芐基)-5-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基) 噻唑-2-胺按照流程2步驟4 將2-溴代-l-(l-(4-甲氧基芐基)_3_ (三氟代甲基)_1Η_吡 唑-4-基)乙酮和2-溴代-1-(1-(4-甲氧基芐基)-5-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-基)乙酮 混合物(0. 95mmol,0. 15g)和 1_(吡啶 _2_基)硫脲(1. 19mm ol,0. 45g)在丙酮(15mL)中的 溶液回流攪拌過夜。過濾后，將沉淀物用丙酮和AcOEt洗滌，然后干燥以得到4-(1-(4-甲氧 基芐基)-3-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺和4- (1- (4-甲 氧基芐基)-5-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺混合物 (0. 58mmol,0. 25g)，為白色固體。粗產(chǎn)物不純化即使用。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 2. 92min ；MS m/zES+ = 432.N-(吡啶-2-基)-4- (3-(三氟代甲基)-IH-吡唑_4_基)噻唑_2_胺按照流程2步驟5 將4-(1-(4_甲氧基芐基)-3_(三氟代甲基)_1Η_吡 唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺和4- (1- (4-甲氧基芐基)-5-(三氟代甲基)-IH-吡 唑-4-基)-Ν-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺混合物(0. 58mmol,0. 25g)在TFA(3mL)中的溶 液回流攪拌12小時(或在150°C微波照射10分鐘)。蒸發(fā)溶劑后，用NaHCO3飽和溶液中 和粗殘留物。沉淀出預(yù)期化合物，將其過濾，用水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。將所 得粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化，用DCM/Ac0Et(90 10)作為洗脫劑，蒸發(fā)后得到N-(批 啶-2-基)-4-(3-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-2-胺(0. 27mmol,85mg,47% ), 為白色固體。Μ. ρ· 250 "C ；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m，4. 6x30mm 柱):RT = 2. 07min ；MS m/zES+ = 312 ；1H NMR (300MHz, DMSO) δ 11. 32 (1H, s)，8· 32 (1H, dd)，8· 19 (1H, s)，7. 75-7. 64 (1H, m)，7. 12 (1H, d)，6. 98-6. 85 (2H, m) ·實施例5 :5_甲基-4- (1H-吡唑_4_基)_N_ (吡啶_2_基)噻唑_2_胺(終化合 物 1-16)N-甲氧基-l-(4-甲氧基芐基)-N-甲基-IH-吡唑_4_甲酰胺按照流程3步驟1 在室溫下將1-(4-甲氧基芐基)-IH-吡唑-4-羧酸(34.4mmol，
8.OOg)、草酰氯(68. 9mmol，5. 92mL)和1滴DMF在DCM(80mL)中的溶液攪拌1小時。蒸發(fā) 后，使粗產(chǎn)物溶于DCM(30mL)中，在0°C加入N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽(103mmOl，6. 31g)在 DCM(IOOmL)中的溶液內(nèi)，接著加入Et3N(138mmol，19. 2mL)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1 小時。用Na2CO3飽和溶液(300mL)猝滅反應(yīng)物，用DCM提取水相。將有機相用MgSO4干燥，過 濾和濃縮以得到N-甲氧基-l-(4-甲氧基芐基)-N-甲基-IH-吡唑-4-甲酰胺(33. Smmol,
9.30g，98% )，為米色固體。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱):RT = 1. 78min ；MS m/zES+ = 276.1- (1- (4-甲氧基芐基)-IH-吡唑_4_基)丙酮按照流程3步驟2 在室溫下將乙基溴化鎂(3N，37. 2mmol, 12. 4mL)滴加入N-甲氧基-l-(4-甲氧基芐基)-N-甲基-IH-吡唑-4-甲酰胺(33. 8mmol,9. 30g)在THF(80mL) 中的溶液內(nèi)，將反應(yīng)混合物攪拌1小時。然后加入乙基溴化鎂(3N，37. 2mmol, 12. 4mL)，將反 應(yīng)混合物攪拌1小時。最后再加入一些乙基溴化鎂(3N，74. 4mmol,24. 8mL)，將反應(yīng)混合物 在50°C攪拌1. 5小時。用HCl (lN,300mL)猝滅反應(yīng)物，用DCM提取水相。將有機相用MgSO4 干燥，過濾和濃縮以得到1-(1-(4_甲氧基芐基)-IH-吡唑-4-基)丙-1-酮(32. 7mmol, 8. 00g，97% )，為黃色油狀物。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱):RT = 2. 04min ；MS m/zES+ = 245.2-溴代-1- (1- (4-甲氧基芐基)-IH-吡唑_4_基)丙酮按照流程3步驟3 將1-(1-(4_甲氧基芐基)_1Η_吡唑_4_基)丙酮 (32. 7mmol,8. OOg)和 CuBr2(55. 7mmol, 12. 4g)在 AcOEt (130mL)中的溶液回流攪拌 2 小時。 加入硅石和蒸發(fā)后，將粗殘留物用硅膠快速層析純化，用DCM/Me0H(99 1)作為洗脫劑，蒸 發(fā)后得到2-溴代-l-(l-(4-甲氧基芐基)-IH-吡唑-4-基)丙-1-酮(23.8mmol，7. 70g， 73% )，為無色油狀物。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱):RT = 2. 39min ；MS m/zES+ = 324.4- (1- (4-甲氧基芐基)-IH-吡唑_4_基)_5_甲基_N_ (吡啶_2_基)噻唑_2_胺按照流程3步驟4 將2-溴代-1- (1- (4-甲氧基芐基)_1Η_吡唑_4_基)丙酮 (23. 8mmol,7. 70g)和 1_(吡啶 _2_ 基)硫脲(26. 2mmol,4. 02g)在 Et0H(200mL)中的溶液 回流攪拌過夜。用水(200mL)猝滅反應(yīng)物，用DCM提取水相。將有機相用MgSO4干燥，過濾 和濃縮以得到褐色固體。將所得粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化，用DCM/Ac0Et(98 2)作為 洗脫劑，蒸發(fā)后得到4-(1-(4_甲氧基芐基)-IH-吡唑-4-基)-5_甲基-N-(吡啶-2-基) 噻唑-2-胺(20. 7mmol,7. 80g,87% )，為米色固體。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱):RT = 2. 29min ；MS m/zES+ = 378.5-甲基-4- (1H-吡唑~4~基)_N_ (吡啶_2_基)噻唑_2_胺按照流程3步驟5 將4- (1- (4-甲氧基芐基)-IH-吡唑_4_基)_5_甲基_N_ (吡 啶-2-基)噻唑-2-胺(0. 37mmol, 140mg)在TFA (1. 5mL)中的溶液在150°C微波照射30分 鐘。用Na2COJg和溶液中和反應(yīng)混合物，用DCM提取水相。將有機相用MgSO4干燥，過濾和 濃縮。將所得粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化，用DCM/Me0H(95 5)為洗脫劑，用Et2O洗滌， 蒸發(fā)后得到5-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(0. 15mmol,38mg, 40% )，為白色固體。M. p. :291-294°C ；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱)RT = 1. 47min ；MS m/zES+ = 258 ；1H NMR (300MHz, DMSO) 12. 93 (1H, s), 11. 15(1H, s) ,8. 25 (1H, dd)，8. 00-7. 75 (2H， m)，7. 70-7. 62 (1H, m)，7. 01 (1H, d)，6. 90-6. 80 (1H, m)，2. 39 (3H, s) · 實施例6 5-氯代-4- (1H-吡唑_4_基)_N_ (吡啶_2_基)噻唑_2_胺(終化合 物 1-32)N- (4- (1- (4-甲氧基芐基)-IH-吡唑_4_基)_5_氯代噻唑_2_基)吡啶_2_胺按照流程4步驟1方法A 在50°C將N- (4_ (1_ (4-甲氧基芐基)-IH-吡唑_4_基) 噻唑-2-基)吡啶-2-胺(1. 38mmol,500mg)和N-氯代琥珀酰亞胺(1. 38mmol, 184mg)在 DMF (3mL)中的溶液攪拌1小時。用AcOEt (250mL)稀釋反應(yīng)混合物，用Na2CO3飽和溶液洗滌有機相。將有機相用MgSO4干燥，過濾和濃縮以得到N-(4-(1-(4-甲氧基芐基)-1Η-吡 唑-4-基)-5-氯代噻唑-2-基)吡啶-2-胺(1. 16mmol，460mg，84% )，為米色固體。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱)RT = 2. 95min ；MS m/zES+ = 398.5-氯代-4- (1H-吡唑_4_基)-N-(吡啶_2_基)噻唑_2_胺按照流程4步驟2 將N-(4-(l-(4-甲氧基芐基)_1Η_吡唑_4_基)_5_氯代噻 唑-2-基)吡啶-2-胺(0. 50mmol, 140mg)在TFA(2mL)中的溶液在150°C微波照射10分 鐘。蒸發(fā)溶劑后，用Na2CO3飽和溶液(50mL)中和粗殘留物。用DCM/Me0H(70 30,50mL)提 取水相。將有機相用MgSO4干燥，過濾和濃縮。將所得粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化，用DCM/ MeOH(95 5)作為洗脫劑，用Et2O洗 滌，蒸發(fā)后得到5-氯代-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(批 啶-2-基)噻唑-2-胺(0. 25mmol，70mg，50% )，為白色固體。Μ. ρ· 282-285 "C ；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱)RT = 2. 17min ；MS m/zES+ = 278 ；1H NMR (300MHz，DMSO) 11. 62 (1H, s)，8. 30 (1H, d)，8. 20-8. 11 (1H, m)， 7. 99-7. 90 (1H, m)，7. 77-7. 69 (1H, m)，7. 04 (1H, d)，6. 99-6. 93 (1H, m) ·實施例7 5-氟代-4- (1H-吡唑_4_基)-N-(吡啶_2_基)噻唑_2_胺(終化合 物 1-56)N-(4-(l-(4-甲氧基芐基)-IH-吡唑_4_基)_5_氟代噻唑_2_基)吡啶_2_胺按照流程4步驟1方法B 在0°C將Select-Fluor (0. 13mmol,48mg)分批加入 4-(1-(4-甲氧基芐基)-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑 _2_胺(0. 27mmol, IOOmg) 和2，6_ 二甲基吡啶(0. 27mmol，32yL)在DMF(3mL)中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)混合物在室溫下 攪拌6小時。然后加入Select-Fluor (0. 13mmol，48mg)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。 用水(50mL)猝滅反應(yīng)物，用DCM提取水相。將有機相用MgSO4干燥，過濾和濃縮以得到米 色固體。將所得粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化，用環(huán)己烷/AcOEt (70 30)作為洗脫劑，蒸 發(fā)后得到N-(4-(l-(4-甲氧基芐基)-IH-吡唑-4-基)-5_氟代噻唑-2-基)吡啶-2-胺 (0. 12mmol,46mg,44% )，為白色固體。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱):RT = 2. 78min ；MS m/zES+ = 382.5-氟代-4- (1H-吡唑_4_基)_N_ (吡啶_2_基)噻唑_2_胺按照流程4步驟2 將N-(4-(l-(4-甲氧基芐基)_1Η_吡唑_4_基)_5_氟代噻 唑-2-基)吡啶-2-胺(0. 12mmol,46mg)在TFA(ImL)中的溶液在140°C微波照射10分 鐘。用Na2COJg和溶液(IOmL)和水(20mL)中和反應(yīng)混合物。將水相過濾以得到褐色固體。 將所得粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化，用DCM/Me0H(95 5)作為洗脫劑，蒸發(fā)后得到5-氟 代-4-(1Η-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(61 μ mol, 16mg, 51% ),為褐色固 體。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱)RT = 1. 98min ；MS m/zES+ = 262 ；1H NMR(300MHz, DMSO) 11. 40(1H, s) ,8. 27(1H, d) ,8. 05-7. 85 (1H, br s)， 7. 85-7. 65 (1H, br s)，7. 78-7. 65 (1H, m)，7. 01 (1H, d)，6. 96-6. 90 (1H, m) ·實施例8 :4-(1Η-吡唑_4_基)_2_(吡啶_2_基氨基)噻唑_5_腈(終化合物 1-47)3- (1- (4-甲氧基芐基)-IH-吡唑_4_基)_3_氧代丙腈
按照流程5步驟1 在室溫下將1-(1-(4_甲氧基芐基)-IH-吡唑-4-基)-2-溴代乙酮(9. 70mmol，3. OOg)和氰化鉀(14. 6mmol，948mg)在 120mL 水/MeOH/THF (1 1 1)中 的溶液攪拌30分鐘。用水(150mL)稀釋反應(yīng)混合物，用DCM提取水相。將有機相用MgSO4 干燥，過濾和濃縮以得到3-(1-(4_甲氧基芐基)-1Η-吡唑-4-基)-3_氧代丙腈(9. 40mmol, 2. 40g,97% )。 LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱):RT = 1. 87min.4- (1- (4-甲氧基芐基)-IH-吡唑_4_基)_2_ (吡啶_2_基氨基)噻唑_5_腈按照流程5步驟2 將3-(1-(4_甲氧基芐基)_1Η_吡唑_4_基)_3_氧代丙腈 (9. 40mmol,2. 40g)和 1_(吡啶 _2_基)硫脲(9. 40mmol, 1. 44g)在吡啶(30mL)中的溶液在 80°C攪拌1小時。用水(IOOmL)猝滅反應(yīng)物，用DCM提取水相。將有機相用MgSO4干燥，過 濾和濃縮以得到褐色固體。將所得粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化，用環(huán)己烷/Ac0Et(60 40) 作為洗脫劑，蒸發(fā)后得到4-(1-(4_甲氧基芐基)-IH-吡唑-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基) 噻唑-5-腈(0. 93mmol,360mg, 10% )，為褐色固體。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱)RT = 2. 73min ；MS m/zES+ = 389.4- (1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶_2_基氨基)噻唑_5_腈按照流程5步驟3 將4- (1- (4-甲氧基芐基)-IH-吡唑_4_基)_2_ (吡啶_2_基 氨基)噻唑-5-腈(0. 93mmol，360mg)在TFA(3mL)中的溶液在140°C微波照射5分鐘。 用Na2CO3飽和溶液(40mL)和水(50mL)中和反應(yīng)混合物。過濾水相以得到褐色固體，將 其用DMF/水再結(jié)晶3次以得到4-(1Η-吡唑-4-基)_2_(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-腈 (0. 24mmol,65mg,26% )，為灰白色固體。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱):RT = 1. 99min ；MS m/zES+ = 269.實施例9 :4-(1Η-吡唑-4-基)_N_ (吡啶_2_基)_5_ (三氟代甲基)噻唑-2-胺 (終化合物1-54)4-碘代-l-(4-甲氧基芐基)-IH-吡唑按照流程6步驟1 將4-碘代-IH-吡唑(26. 3mmol,5. llg)、1_(氯代甲基)_4_甲 氧基苯(29. Ommol, 3. 95mL)和 K2CO3 (39. 5mmol,5. 46g)在乙腈(150mL)中的混懸液在 60°C 加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫和過濾。減壓濃縮濾液。將粗產(chǎn)物用硅膠快速層析 純化，用DCM作為洗脫劑，得到4-碘代-l-(4-甲氧基芐基)-1Η-吡唑(23. 2mmol,7. 3g， 88% )，為黃色固體。 LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱)·3，3，3-三氟代-1_(1-(4-甲氧基芐基)-IH-吡唑-4-基)丙酮按照流程6步驟2 將4-碘代-l-(4-甲氧基芐基)_1Η_吡唑(6. 05mmol, 1. 90g)、 (Z)-3，3，3-三氟代-1-甲氧基丙-1-烯(18. Immol, 2. 29g)、碳酸銀(6. 05mmol，1. 67g)、 Pd(OAc)2(0. 18mmol,41mg)和 PPh3(0. 36mmol，95mg)在 DMF(30mL)中的溶液在 80°C攪拌 2 天。加入HCl (1N，IOOmL)后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。用水(IOOmL)猝滅反應(yīng) 物，用DCM提取水相。將有機相用MgSO4干燥，過濾和濃縮以得到褐色固體。將所得粗產(chǎn) 物用硅膠快速層析純化，用環(huán)己烷/AcOEt (70 30)作為洗脫劑，蒸發(fā)后得到3，3，3-三氟 代-1-(1-(4-甲氧基芐基)-IH-吡唑-4-基)丙-1-酮(3. 25mmol，970mg，54% )，為米色 固體。
LC (Zorbax SB-C18, 3· 5 μ m，4. 6x50mm 柱)RT = 2. 31min.4-(1-(4-甲氧基芐基)-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-5-(三氟代甲基)噻 唑-2-胺按照流程6步驟3 將3，3，3-三氟代-1-(1-(4-甲氧基芐基)_1Η_吡唑_4_基) 丙-1-酮(2. 51mmol，750mg)、1-(吡啶-2-基)硫脲(2. 51mmol, 385mg)和碘(2. 5Immol， 638mg)在吡啶(15mL)中的溶液在90°C攪拌6小時。用水(IOOmL)猝滅反應(yīng)物，用DCM提取 水相。將有機相用MgSO4干燥，過濾和濃縮以得到褐色固體。將所得粗產(chǎn)物用硅膠快速層析 純化，用環(huán)己烷/AcOEt (60 40)作為洗脫劑，蒸發(fā)后得到4-(1-(4-甲氧基芐基)-IH-吡 唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-5-(三氟代甲基)噻唑-2-胺(1. 58mmol，680mg，63% )，為 米色固體。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱):RT = 3. 02min ；MS m/zES+ = 432.4- (1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶_2_基)_5_ (三氟代甲基)噻唑_2_胺 按照流程6步驟4 將4-(1-(4_甲氧基芐基)_1Η_吡唑_4_基)_Ν_(吡 啶-2-基)-5-(三氟代甲基)噻唑-2-胺(1. 58mmol，680mg)在TFA(5mL)中的溶液在150°C 微波照射10分鐘。用Na2CO3飽和溶液(40mL)和水(70mL)中和反應(yīng)混合物。過濾水相以 得到褐色固體。將所得粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化，用DCM/Me0H/Et3N(94 5 1)作為洗 脫劑，得到米色固體。然后將產(chǎn)物用C18柱快速層析純化，用水/ACN(30 70至50 50) 作為洗脫劑，用MeOH洗滌，蒸發(fā)后得到4- (1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)_5_ (三氟代 甲基)噻唑-2-胺(0. 55mmol，170mg，35% )，為灰白色固體。Μ·ρ· 250 °C (dec)；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m，4. 6x50mm 柱):RT = 2. 34min ；MS m/zES+ = 312 ；1H NMR(300MHz, DMSO) 11. 96(1H, s) ,8. 38(1H, d) ,8. 05-7. 85 (2H, br s)， 7. 82-7. 74 (1H, m)，7. 12 (1H, d)，7. 05-6. 99 (1H, m) ·實施例10 5-苯基-4- (1H-吡唑_4_基)_N_ (吡啶_2_基)噻唑_2_胺(終化合 物 1-55)1-(4-甲氧基芐基)-4-(苯基乙炔基)-IH-吡唑按照流程7步驟1 將4-碘代-1-(4-甲氧基芐基)_1Η_吡唑(4. 78mmol,l. 50g)、 乙炔基苯(6. 2Immo 1，0. 68mL)、PdCl2(PPh3)2(0. 24mmol, 168mg)和 CuI (0. 48mmol,91mg)在 二乙胺(30mL)中的溶液在50°C攪拌3小時。用水(150mL)猝滅反應(yīng)物，用DCM提取水相。 將有機相用MgSO4干燥，過濾和濃縮以得到褐色固體。將所得粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化， 用環(huán)己烷/Ac0Et(80 20)作為洗脫劑，蒸發(fā)后得到1-(4_甲氧基芐基)-4-(苯基乙炔 基)-IH-吡唑(3. 92mmol,l. 13g,82% )，為米色固體。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱)RT = 2. 92min ；MS m/zES+ = 289.2-苯基-1_(1H-吡唑-4-基)乙酮按照流程7步驟2 將1-(4_甲氧基芐基)_4_ (苯基乙炔基)-IH-吡唑(3. 12mmol, 900mg), SnCl2 (12. 5mmol, 2. 37g)和 HCl (37%，20mL)在 Et0H(20mL)中的溶液在 90°C攪拌 過夜。用水(IOOmL)猝滅反應(yīng)物，用DCM提取水相。將有機相用MgSO4干燥，過濾和濃縮以 得到褐色固體。將所得粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化，用DCM/Me0H(96 4)作為洗脫劑，蒸 發(fā)后得到2-苯基-1-(1H-吡唑-4-基)乙酮(1.99mmOl，370mg，64% )，為白色固體。
LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱)RT = 1. 57min ；MS m/zES+ = 187.2-溴代-2-苯基-1_(1H-吡唑-4-基)乙酮 按照流程7步驟3 將2-苯基-1-(1H-吡唑_4_基)乙酮(0. 54mmol, IOOmg)禾口 CuBr2(0.9Immol,204g)在AcOEt (5mL)中的溶液回流攪拌4小時。加入硅石和蒸發(fā)后，將粗 殘留物用硅膠快速層析純化，用DCM/MeOH(99 1)作為洗脫劑，蒸發(fā)后得到2-溴代-2-苯 基-1-(1H-吡唑-4-基)乙酮(0. 23mmol，60mg，42% )，為褐色固體。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱)RT = 1. 90min ；MS m/zES+ = 266.5-苯基-4- (1H-吡唑~4~基)_N_ (吡啶_2_基)噻唑_2_胺按照流程7步驟4 將2-溴代-2-苯基-1_(1H-吡唑_4_基)乙酮(0. 23mmol, 60mg)和1-(吡啶-2-基)硫脲(0. 23mmol,35mg)在EtOH(4mL)中的溶液在90°C攪拌過夜。 用妝20)3飽和溶液(50mL)猝滅反應(yīng)物，用DCM/Me0H(90 10，50mL)提取水相。將有機相 用MgSO4干燥，過濾和濃縮以得到褐色固體。將所得粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化，用DCM/ MeOH (96 4)作為洗脫劑，蒸發(fā)后得到5-苯基-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻 唑-2-胺(53ymol，17mg，24% )，為白色固體。Μ. ρ· 266-267 "C ；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱)RT = 2. 31min ；MS m/zES+ = 320 ；1H NMR(300MHz, DMS0) 11. 43 (1H, s)，8. 28 (1H, d)，7· 71 (1Η, dd)，7. 45-7. 39 (7H，m)， 7. 07 (1H, d)，6. 91(1H，dd).實施例11 (4-(1Η-吡唑_4_基)_2_(卩比啶_2_基氨基)噻唑_5_基)甲醇(終 化合物1-57)按照流程8 將N- (4- (IH-吡唑_4_基)噻唑_2_基)吡啶_2_胺(0. 4Immo 1， IOOmg, Co. nr. 1-25)、甲醛(0. 5mL，30%在水中)和 Et3N(0. 5mL)在 THF (0. 5mL)中的溶液 在100°c微波照射15分鐘。用水(50mL)猝滅反應(yīng)混合物，用DCM/Me0H(90 10)提取水 相。將有機相用MgSO4干燥，過濾和濃縮以得到褐色固體。將所得粗產(chǎn)物用C18柱快速層析 純化，用水/ACN(80 20)作為洗脫劑，蒸發(fā)后得到(4-(1!1-吡唑-4-基)-2-(批啶-2-基 氨基)噻唑-5-基)甲醇(91μπι01，25π^，22% )，為白色固體。Μ·ρ· 250 °C (dec)； LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱)RT = 1. 12min ；MS m/zES+ = 274 ；1H NMR(300MHz, DMS0) 11. 24 (1H, s) , 8. 28 (1H, dd) ,8. 05-7. 90 (1H, br s)， 7. 85-7. 70 (1H, br s)，7. 69-7. 64 (1H，m)，7. 03 (1H, d)，6. 93-6. 86 (1H, m)，5. 39 (1H, t)， 4. 64 (2H, d).實施例12 4- (3-乙基-IH-吡唑_4_基)_N_ (吡啶_2_基)噻唑_2_胺(終化合 物 1-61)(E)-2_(( 二甲基氨基)亞甲基)-3-氧代戊酸乙酯按照流程9步驟1 將3-氧代戊酸乙酯(13. 9mmol,2. 00g)和1，1_ 二甲氧基-N， N- 二甲基甲胺(13. 9mmole, 1. 84mL)在DMF(IOmL)中的溶液在120°C微波照射30分鐘。蒸 發(fā)溶劑后，得到2. 76g (13. 9mmol) (E) _2_ (( 二甲基氨基)亞甲基)_3_氧代戊酸乙酯，不再 純化即使用。3-乙基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯
按照流程9步驟2:將(E)-2_(( 二甲基氨基)亞甲基)_3_氧代戊酸乙酯 (13. 9mmol,2. 76g)和胼(13. 9mmol,0. 44mL)在Et0H(50mL)中的溶液在室溫下攪拌1小時。 蒸發(fā)溶劑后，將所得粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化，用環(huán)己烷/AcOEt (80 20)作為洗脫劑， 蒸發(fā)后得到3-乙基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(6. 00mol，l. Olg，43% )，為黃色油狀物。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱)RT = 1. 53min ；MS m/zES+ = 169.5-乙基-1_(4-甲氧基芐基)-IH-吡唑_4_羧酸乙酯和3_乙基_1-(4_甲氧基芐 基)-IH-吡唑-4-羧酸乙酯按照流程9步驟3 將3-乙基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(5. 95mmol, 1. Og)、1- (氯代 甲基)-4-甲氧基苯(6. 54mmol，0. 89mL)和 K2CO3(17. 8mmol，2. 46g)在丙酮(20mL)中的混 懸液在60°C加熱過夜。蒸發(fā)溶劑后，加入水，用DCM提取水相。將有機相用Na2SO4干燥，過 濾和減壓濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化，用環(huán)己烷/Ac0Et(95 5)作為洗脫劑，得到 5-乙基-1- (4-甲氧基芐基)-IH-吡唑-4-羧酸乙酯和3-乙基-1- (4-甲氧基芐基)-IH-吡 唑-4-羧酸乙酯混合物(2. 77mmol，800mg，47% )，為黃色油狀物。 LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 2. 58min.3-乙基-1_(4-甲氧基芐基)-1Η-吡唑-4-羧酸和5_乙基-1_(4_甲氧基芐 基)-IH-吡唑-4-羧酸按照流程9步驟4 將LiOH(8. 32mmol, 356mg)在水(4mL)中的溶液加入5-乙 基-l-(4-甲氧基芐基)-1Η-吡唑-4-羧酸乙酯和3-乙基-l-(4-甲氧基芐基)-1Η-吡 唑-4-羧酸乙酯混合物(2. 77mmol，800mg)在MeOH/THF(l l，5mL)中的溶液內(nèi)，將反應(yīng)混 合物在80°C加熱3小時。蒸發(fā)溶劑后，加入2M HC1，用DCM提取水相。將有機相用鹽水洗 滌，用Na2SO4干燥，過濾和減壓濃縮以得到3-乙基-l-(4-甲氧基芐基)_1Η_吡唑_4_羧酸 和5-乙基-1-(4-甲氧基芐基)-IH-吡唑-4-羧酸混合物(2. 77mmol,0. 70g, 100% ),為無 色油狀物。粗產(chǎn)物不純化即使用。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱):RT = 1. 87min.3-乙基-1_(4-甲氧基芐基)-IH-吡唑-4-碳酰氯和5_乙基_1-(4_甲氧基芐 基)-IH-吡唑-4-碳酰氯按照流程9步驟5 將3-乙基-l-(4-甲氧基芐基)_1Η_吡唑_4_羧酸和5_乙 基-1-(4-甲氧基芐基)-IH-吡唑-4-羧酸混合物(2. 77mmol,722mg)、亞硫酰氯(8. 32mmol, 0. 60mL)和幾滴DMF在DCM(IOmL)中的溶液在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑后，將粗殘留物 用甲苯處理，共蒸發(fā)至干以得到3-乙基-1- (4-甲氧基芐基)-IH-吡唑-4-碳酰氯和5-乙 基-1-(4-甲氧基芐基)-IH-吡唑-4-碳酰氯混合物(2.77mmol，0.77g)。粗產(chǎn)物不純化即 使用。2-溴代-1- (3-乙基-1- (4-甲氧基芐基)-IH-吡唑_4_基)乙酮和2_溴 代-1- (5-乙基-1- (4-甲氧基芐基)-IH-吡唑-4-基)乙酮按照流程9步驟6 在0°C將TMS重氮甲烷(6. IOmmol, 3. 05mL)溶液加入3-乙 基-l-(4-甲氧基芐基)-1Η-吡唑-4-碳酰氯和5-乙基-l-(4-甲氧基芐基)-1Η-吡 唑-4-碳酰氯混合物(2.77mmol，0.77g)在乙腈(IOmL)中的溶液內(nèi)。在室溫下將反應(yīng)混合 物攪拌過夜。在0°C將HBr(9. 71mm0l，l. lmL，48% )加入反應(yīng)混合物內(nèi)。在室溫下將反應(yīng) 混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑后，將粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化，用環(huán)己烷/AcOEt (60 40)作為洗脫劑，蒸發(fā)后得到2-溴代-l-(3-乙基-l-(4-甲氧基芐基)-IH-吡唑-4-基)乙 酮和2-溴代-l-(5-乙基-l-(4-甲氧基芐基)-IH-吡唑-4-基)乙酮混合物(2. 37mmol,
0.80g，86% )，為灰白色固體。4- (3-乙基-1- (4-甲氧基芐基)-IH-吡唑_4_基)-N-(吡啶_2_基)噻唑_2_胺 和4- (5-乙基-1- (4-甲氧基芐基)-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺
按照流程9步驟7 將2-溴代-1- (3-乙基(4-甲氧基芐基)-IH-吡唑_4_基) 乙酮和2-溴代-1-(5-乙基-1-(4-甲氧基芐基)-IH-吡唑-4-基)乙酮混合物(1. 19mmol, 400mg)和1-(吡啶-2-基)硫脲(1. 19讓ol，182mg)在EtOH (2. 5mL)中的溶液回流攪拌2小 時。過濾后，將沉淀物干燥以得到4- (3-乙基-1- (4-甲氧基芐基)-IH-吡唑-4-基)-N-(吡 啶-2-基)噻唑-2-胺和4-(5-乙基-l-(4-甲氧基芐基)-1Η-吡唑-4-基)_N_(吡 啶-2-基)噻唑-2-胺混合物(1. ISmmol, 464mg)，為白色固體。粗產(chǎn)物不純化即使用。
LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 2. 57min ；MS m/zES+ = 392.4- (3-乙基-IH-吡唑~4~基)-N-(吡啶_2_基)噻唑_2_胺按照流程9步驟8 將4- (3-乙基(4-甲氧基芐基)-IH-吡唑_4_基)_N_ (吡 啶-2-基)噻唑-2-胺和4-(5_乙基-l-(4-甲氧基芐基)-1Η-吡唑_4_基)-N-(口比 啶-2-基)噻唑-2-胺混合物(1. 18mmol,464mg)在TFA(0. 5mL)中的溶液在140°C微波照射 5分鐘。用Na2CO3飽和溶液中和粗殘留物，用DCM提取水相。將有機相用Na2SO4干燥，過濾 和濃縮。將所得橙色油狀物用硅膠快速層析純化，用DCM/Me0H(100 O至90 10)作為洗 脫齊U，蒸發(fā)后得到4- (3-乙基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(0. 77mmol, 209mg，65% )，為白色固體。Μ. ρ· 196-198 °C ；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 1. 68min ；MS m/zES+ = 272 ；1H NMR (300MHz, DMSO) 12. 70-12. 50 (1H, s)，11. 24(1H, s) ,8. 29 (1H, d)， 7. 90-7. 62 (2H, m)，7. 10 (1H, d)，6. 98-6. 85 (1H, m)，6. 83 (1H，s)，3. 05-2. 75 (2H, m)，
1.23 (3H, t).實施例13 1-(3-甲基-4-(5_(苯基氨基)-1，2，4_噻二唑-3-基)-1Η-吡 唑-1-基)乙酮(終化合物1-2)按照流程10方法A 在室溫下將乙酸酐(36 μ L，0. 39mmol)和吡啶(31 μ L， 0. 39mmol)加入 3-(3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-苯基-1，2，4-噻二唑-5-胺(0. 39mmol, 0. 10mg,Co.nr. 1-1)在DCM(5mL)中的溶液內(nèi)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌14小時。將有 機相用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和減壓濃縮。將粗產(chǎn)物在MeOH中研磨，過濾和蒸 發(fā)后得到1-(3-甲基-4-(5-(苯基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-IH-吡唑-1-基)乙酮 (0. 30mmol,90mg,77% )，為白色固體。Μ. ρ· 204-208 "C ；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱)RT = 4. 41min ；MS m/zES+ = 300 ；1H NMR (300MHz，DMSO) 11. 05 (1H, s) , 8. 71 (1H, s) , 7. 70-7. 55 (2H, m)， 7. 50-7. 32 (2H, m)，7. 15-7. 05 (1H, m)，2. 72 (3H, s)，2. 61 (3H, s).實施例14 2-甲基-l-(4-(5-甲基_2_(吡啶_2_基氨基)噻唑_4_基)-IH-吡 唑-I-基)丙-I-酮(終化合物1-26)
按照流程10方法B 向N- (5-甲基_4_ (1H-吡唑_4_基)噻唑_2_基)吡啶_2_胺 (0. 39mmol, IOOmg, Co. nr. 1-16)和 Et3N(0. 51mmol,0. 07mL)在 THF(5mL)中的冷卻溶液 (0°C )內(nèi)滴加異丁酰氯(0. 39mmol，0.04mL)。將反應(yīng)混合物在0 °C攪拌1小時。用水 (50mL)猝滅反應(yīng)混合物，用DCM提取水相。將有機相用MgSO4干燥，過濾和濃縮以得到褐色 固體。將所得粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化，用DCM/Me0H(99 1)作為洗脫劑，蒸發(fā)后得到 2-甲基-1- (4- (5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙-1-酮 (0. 16mmol,53mg,42% )，為灰白色固體。Μ. ρ· 168 "C ； LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 2. 76min ；MS m/zES+ = 328 ；1H NMR (300MHz，DMSO) 11. 23 (1H，s)，8.47(lH，s), 8. 26 (1H, dd) ,8. 19 (1H, s)， 7. 72-7. 64 (1H，m)，7. 03 (1H, d)，6. 93-6. 87 (1H, m)，3. 88-3. 77 (1H，m)，2. 47 (3H, s)， 1. 24 (6H, d).實施例15 4- (5-甲基_2_ (吡啶_2_基氨基)噻唑_4_基)-IH-吡唑甲酰胺 (終化合物1-27)按照流程11方法A 在室溫下將N- (5-甲基_4_ (1H-吡唑_4_基)噻唑_2_基) 吡啶-2-胺(0. 39mmol, IOOmg, Co. nr. 1-16)、氰酸鉀(0. 47mmol, 18. 2mg)、AcOH(2mL)和水 (50mL)的溶液攪拌2小時。用水(50mL)猝滅反應(yīng)混合物，用DCM/Me0H(90 10)提取水 相。將有機相用MgSO4干燥，過濾和濃縮以得到褐色固體。將所得粗產(chǎn)物用硅膠快速層析 純化，用DCM/Me0H(98 2)作為洗脫劑，蒸發(fā)后得到4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻 唑-4-基)-IH-吡唑-1-甲酰胺(0. 39mmol,49mg,42% )，為白色固體。Μ. ρ· 294-296 "C ；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 1. 71min ；MS m/zES+ = 301 ；1H NMR (300MHz, DMSO) 11. 21 (1H，s) ,8. 39(1H, s), 8. 26 (1H, d), 8. 03 (1H, s)， 7. 91 (2H, d)，7. 72-7. 64 (1H, m)，7. 02 (1H, d)，6. 93-6. 87 (1H, m)，2. 44 (3H, s) ·實施例16 (4-(5-甲基_2_(吡啶_2_基氨基)噻唑_4_基)-IH-吡唑基) (哌啶-1-基)甲酮(終化合物1-34)按照流程11方法B 在室溫下將N- (5-甲基_4_ (1H-吡唑_4_基)噻唑_2_基) 批啶-2-胺(0. 39mmol, IOOmg, Co. nr. 1-16)、哌啶-1-碳酰氯(0. 58mmol,73y L)禾口 DBU(0. 58mmol,87yL)在THF(4mL)中的溶液攪拌24小時。加入另外的哌啶碳酰氯 (0. 78mmol,97y L)和DBU(0. 78mmol, 116 μ L)后，將反應(yīng)混合物攪拌4天。用水(50mL)猝滅 反應(yīng)混合物，用DCM提取水相。將有機相用MgSO4干燥，過濾和濃縮以得到米色固體。將所 得粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化，用DCM/Me0H(98 2)作為洗脫劑，用Et2O/戊烷(50 50) 洗滌，蒸發(fā)后得到(4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-IH-吡唑-1-基)(哌 啶-1-基)甲酮(0. 19謹ol，72mg，50% )，為白色固體。M. p. :137-138°C ；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 2. 42min ；MS m/zES+ = 369 ；1H NMR (300MHz, DMSO) 11. 23 (1H, s) ,8. 32 (1H，s) ,8. 26 (1H，dd) ,8. 04 (1H， s) , 7. 71-7. 64 (1H，m) , 7. 03 (1H，d) ,6. 89 (1H, t) ,3. 80-3. 50 (4H, m) , 2. 44 (3H, s)， 1. 70-1. 50 (6H, s).
實施例17 :N-異丙基-4-(5-甲基_2_(吡啶_2_基氨基)噻唑_4_基)_1Η_吡 唑-1-甲酰胺(終化合物1-50)按照流程11方法C 在室溫下將N- (5-甲基_4_ (1Η-吡唑_4_基)噻唑_2_基)吡 啶-2-胺(0. 39mmol, 100mg,Co. nr. 1-16)、2-異氰酸基丙烷(0. 58mmol,57y L)在 THF(4mL) 中的溶液攪拌2小時。用水(50mL)猝滅反應(yīng)混合物，用DCM提取水相。將有機相用MgS04干 燥，過濾和濃縮以得到褐色固體。將所得粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化，用DCM/Me0H(99 1) 作為洗脫劑，用Et2O洗滌，蒸發(fā)后得到N-異丙基-4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻 唑-4-基)-IH-吡唑-1-甲酰胺(0. 25mmol,85mg,64% )，為白色固體。Μ. ρ· 297-298 "C ；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 2. 43min ；MS m/zES+ = 343 ；1H NMR (300MHz, DMSO) 11. 21 (1H, s)，8· 40 (1H, s)，8· 33 (1Η, d)，8· 28 (1Η, dd)， 8. 04 (1Η，s)，7. 72-7. 64 (1H, m)，7. 02 (1H, d)，6. 93-6. 87 (1H，m)，4. 05-3. 96 (1H, m)， 2. 44 (3H, s)，1. 22 (6H, d) ·實施例18 5-甲基-4- (1-(甲基磺?；?-IH-吡唑_4_基)-N-(吡啶_2_基)噻 唑-2-胺(終化合物1-45)按照流程12 將甲磺酰氯(36 μ L，0. 47mmol)滴加入N- (5-甲基_4_ (1H-吡 唑-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺(0. 39mmol, IOOmg, Co. nr. 1-16)、Et3N (0. 58mmol, 81 μ L)在THF(5mL)中的溶液內(nèi)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。用水(50mL)猝滅反 應(yīng)混合物，用DCM提取水相，將有機相用MgSO4干燥，過濾和濃縮以得到褐色固體。將所得 粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化，用DCM/Me0H(98 2)作為洗脫劑，用Et2O洗滌，蒸發(fā)后得到 5-甲基-4-(1-(甲基磺?；?-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑_2_胺(0. 20mmol, 66mg,51% )，為白色固體。Μ. ρ· 193 "C ；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 2. 06min ；MS m/zES+ = 336 ；1H NMR (300MHz，DMSO) 11. 25 (1H, s)，8. 36 (1H, s)，8. 28-8. 21 (2H, m)， 7. 72-7. 64 (1H, m)，7. 03 (1H, d)，6. 93-6. 86 (1H, m)，3. 60 (3H, s) ·實施例19 :N-(2,5- 二氟代苯基)_6-(1Η_吡唑_4_基)吡啶_2_胺(終化合物 2-1)1-(4-甲氧基芐基)-4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷_2_基)-IH-吡 唑按照流程13步驟1 將4-(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_ 二氧雜環(huán)戊硼 烷-2-基)-IH-吡唑(7. 38_01，1.438)、1-(氯代甲基)-4-甲氧基苯(7. 38mmol, 1. OOmL) 禾口 K2CO3(7. 38mmol, 1. 02g)在乙腈(IOmL)中的混懸液在80°C加熱5小時。加入水，用DCM 提取水相。將有機相用Na2SO4干燥，過濾和減壓濃縮，得到1-(4_甲氧基芐基)-4-(4，4，5， 5_四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-IH-吡唑(6. 68mmol,2. 10g，91 % )，為黃色油 狀物。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱):RT = 2. 55min ；MS m/zES+ = 315.
2-溴代-6-(l-(4-甲氧基芐基)-IH-吡唑_4_基)吡啶按照流程13 步驟 2 將 Pd(PPh3)4(0· 42mmol,488mg)加入 1_(4-甲氧基芐基)-4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧雜環(huán)戊硼烷 _2_ 基)-IH-吡唑(4. 22mmol, 1. 33g)、 2,6-二溴代吡啶(4. 22mmol,1.00g)和 2M K3PO4 溶液(6. 33mL)在 DME(IOmL)中的溶液內(nèi)。 將反應(yīng)混合物在80°C攪拌5小時。用水猝滅反應(yīng)物，用DCM提取水相。將有機相用MgS04干 燥，過濾和濃縮。將所得粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化，用DCM作為洗脫劑，蒸發(fā)后得到2-溴 代-6-(1-(4-甲氧基芐基)-IH-吡唑-4-基)吡啶(2.90mmOl，1.00g，61% )，為黃色油狀 物。 LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 2. 62min ；MS m/zES+ = 345.N-(2，5- 二氟代苯基)-6-(1-(4-甲氧基芐基)_1Η_吡唑_4_基)吡啶_2_胺按照流程13步驟3 將2-溴代-6-(1-(4-甲氧基芐基)_1Η_吡唑_4_基)吡啶 (0. 58mmol，200mg)、2，5-二氟代苯胺(0. 58mmol,58y L)和 KOtBu(0. 58mmol,65mg)在甲苯 (5mL)中的溶液在100°C攪拌15小時。用NH4Cl飽和溶液猝滅反應(yīng)物，用DCM提取水相。將有 機相用MgSO4干燥，過濾和濃縮。將所得粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化，用DCM/Me0H(98 2) 作為洗脫劑，蒸發(fā)后得到N- (2，5- 二氟代苯基)-6- (1- (4-甲氧基芐基)-IH-吡唑-4-基) 吡啶-2-胺(0. 25mmol，100mg，43% )，為橙色油狀物。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 2. 93min ；MS m/zES+ = 393.N- (2，5- 二氟代苯基)-6- (1H-吡唑_4_基)吡啶_2_胺按照流程13步驟4 將N-(2，5_ 二氟代苯基)_6_(1_(4_甲氧基芐基)_1Η_吡 唑-4-基)吡啶-2-胺(0. 26mmol, IOOmg)在TFA(5mL)中的溶液在120°C微波照射10分 鐘。將NaHCO3飽和溶液加入反應(yīng)混合物內(nèi)，將形成的沉淀物過濾和干燥。將所得粗產(chǎn)物 用硅膠快速層析純化，用DCM/Me0H(95 5)作為洗脫劑，蒸發(fā)后得到N_(2，5-二氟代苯 基)-6-(1Η-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0. llmmol，30mg，43% )，為褐色固體。Μ. ρ· 198-199 °C ；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m，4. 6x50mm 柱)RT = 2. 16min ；MS m/zES+ = 273 ；1H NMR (300MHz, DMSO) 8. 94 (1H，s)，8. 66—8. 58 (1H，m)，8. 21 (1H，s), 7. 98 (1H, s)， 7. 63-7. 58 (1H, m)，7. 30-7. 22 (1H, m)，7. 19-7. 16 (1H, d)，6. 95-6. 93 (1H, d)，6. 77-6. 70 (1H, m).按照與前述實施例1-8相同的方法合成了下表中列出的化合物，如在標出“實施 例號”的列中所示。標有星號的化合物已在實施例中舉例說明。表1 按照實施例制備的化合物.
^^按照實施例制備的化合物. 物理_化學(xué)數(shù)據(jù)LCMS-方法通過以下條件在Waters Micromass ZQ 2996系統(tǒng)上記錄LCMS 方法1反相HPLC 在購自 Agilent 的 Zorbax SB-C18 柱(3. 5 μ m, 4. 6x50mm)上進行，流速 為lmL/min。所用梯度條件是用5. O分鐘從95% A(水+0. 5%甲酸)、5% B(乙腈+0. 5% 甲酸)達到100% B，保持直至6. O分鐘，在6. 5分鐘平衡至初始條件直至7. 5分鐘。注射 體積5-20yL。使用ES MS檢測器，在正和負離子化模式都獲取數(shù)據(jù)。正和負離子化模式的 錐電壓都是30V。方法2反相HPLC 在購自 Agilent 的 Zorbax SB-C18 柱(1. 8 μ m，4. 6x30mm)上進行，流 速為1.5mL/min。所用梯度條件是用3. 5分鐘從90% A(水+0. 05%甲酸)、10% B(乙腈 +0. 05%甲酸)達到100% B,保持直至3. 7分鐘，在3. 8分鐘平衡至初始條件直至4. 5分鐘。 注射體積5-20 μ L。使用ES MS檢測器，在正和負離子化模式都獲取數(shù)據(jù)。正和負離子化模 式的錐電壓都是30V。所有質(zhì)譜都用電噴射離子化(ESI)方法獲得。表3 —勝化合物的物理-化學(xué)數(shù)據(jù)(nd =未測).
表4 :NMR~ 數(shù)據(jù)
正位谷氨酸識別位點結(jié)合，本身不激活mGluR4。但是，當存在式I-III化合物時，mGluR4對 谷氨酸或mGluR4激動劑濃度的反應(yīng)增加。預(yù)計式I-III化合物通過其提高受體功能的能 力對mGluR4產(chǎn)生作用。對表汰H EK的人mGluR4的mGluR4測定本發(fā)明化合物是mGluR4受體的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。用熒光Ca2+-敏感染料 Fluo4-(AM)和熒光成像讀板儀(FLIPR，Molecular Devices, Sunnyvale, CA)，通過檢測細 胞內(nèi)Ca2+濃度的改變，在重組人mGluR4a受體上測試其活性。轉(zhuǎn)染和細胞培養(yǎng)將編碼人代謝型谷氨酸受體(hmGluR4)的cDNA(保藏號NM_000841. 1，NCBI核苷 酸數(shù)據(jù)庫瀏覽器)亞克隆入還包含耐潮霉素基因的表達載體內(nèi)。同時，將編碼G蛋白(讓 活化信號再傳遞至細胞內(nèi)鈣流)的cDNA亞克隆入還包含耐嘌呤霉素基因的不同表達載體 內(nèi)。按照供應(yīng)商的方案用PolyFect試劑(Qiagen)將這些載體都轉(zhuǎn)染入HEK293細胞內(nèi)，潮 霉素和嘌呤霉素處理允許選擇已穩(wěn)定整合一份或多份質(zhì)粒副本的耐抗生素細胞。在測量響 應(yīng)谷氨酸或選擇性已知mGluR4正位激動劑和拮抗劑的鈣流量改變的功能性測定中鑒定表 達hmGluR4的正性細胞克隆。在37°C /5% CO2下將表達hmGluR4的HEK-293細胞保存在包含DMEM、透析胎牛 血清(10% )、Glutamax (2mM)、青霉素(100單位/mL)、鏈霉素(100 μ g/mL)、遺傳霉素 (100 μ g/mL)和潮霉素-B (40 μ g/mL)和嘌呤霉素(1 μ g/mL)的培養(yǎng)基中。熒光細胞基-Cf移動測定在37 °C /5 % CO2條件下，在FLIPR384測定前24小時，將人mGluR4HEK_293細胞在包 含胎牛血清(10% )、青霉素(100單位/mL)和鏈霉素(100 μ g/mL)的不含谷氨酰胺/谷氨 酸的DMEM培養(yǎng)基中，以25，000個細胞/孔的密度接種在黑色壁、透明底、聚-L-鳥氨酸-涂 層的384孔板內(nèi)。在測定當天，抽吸培養(yǎng)基，向細胞內(nèi)加入3μ M Fluo4-AM(LuBioScience,Lucerne, Switzerland)在0. 03% pluronic acid中的溶液。在37°C/5% CO2下1小時后，用測定緩 沖液洗滌細胞板除去未結(jié)合的染料，在室溫下將細胞置于暗室中，6小時后測試。所有測定 都在包含 20mM HEPESU43mM NaCl、6mM KClUmM MgSO4UniMCaCl2,0. 125mM sulfapyrazone、 0. 葡萄糖的PH 7. 4緩沖液中進行。記錄基礎(chǔ)熒光10秒后，將各種濃度的本發(fā)明化合物加入細胞內(nèi)。首先監(jiān)測熒光水 平的改變180秒以檢測化合物的任何激動劑活性。然后再用110秒通過EC25谷氨酸濃度刺 激細胞，以測量本發(fā)明化合物的增強活性。EC25谷氨酸濃度是產(chǎn)生25%最大谷氨酸效應(yīng)的 濃度。用Prism GraphPad 軟件(Graph Pad Inc, San Diego, USA)產(chǎn)生本發(fā)明代表性化 合物的濃度-效應(yīng)曲線。將各曲線與四_參數(shù)邏輯方程擬合(Y =底部+(頂部-底部)/(1+10~( (LogEC5tl-X) *Hill Slope)測定EC5。值。以下表5表示對所選分子重復(fù)進行至少三次獨立實驗獲得的平均EC5Q。表5 所選化合物的活性數(shù)據(jù) *表格說明(+) 1 μ M < EC50 < 10 μ M(++) :500ηΜ < EC50 < 1 μ M(+++) =EC50 < 500ηΜ表5顯示的結(jié)果證明本發(fā)明描述的化合物是人mGluR4受體的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。 這些化合物本身不具備活性，但它們增加谷氨酸或mGluR4激動劑的功能活性和/或最大功效。因此，預(yù)計本發(fā)明提供的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可增加谷氨酸或mGluR4激動劑對 mGluR4受體的有效性。因此，預(yù)計這些正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可用于治療本文描述將治療的與谷 氨酸功能異常有關(guān)的各種神經(jīng)和精神疾病以及可用此類正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑治療的其它疾病。制劑實施例本發(fā)明制劑的典型處方實施例如下1.片齊1丨活性成分5_50mg磷酸二鈣20mg乳糖30mg滑石粉IOmg硬脂酸鎂5mg
馬鈴薯淀粉加200mg
在本實施例中，可用等量的任何本發(fā)明化合物、特別是等量的任何例示性化合物 代替活性成分。2.混懸液制備水混懸液用于口服給藥，以便每1毫升包含l_5mg—種活性化合物、50mg羧甲 基纖維素鈉、Img苯甲酸鈉、500mg山梨醇和加ImL水。3.灃射液通過在10%體積丙二醇和水中攪拌1. 5%重量的本發(fā)明活性成分制備胃腸外組 合物。4.軟膏劑活性成分5-1000mg硬脂醇3g羊毛脂5g凡士林(white petroleum) 15g水力口 IOOg在本實施例中，可用等量的任何本發(fā)明化合物、特別是等量的任何例示性化合物 代替活性成分。不應(yīng)將合理變更視為脫離本發(fā)明的范圍。顯而易見如此描述的發(fā)明可由本領(lǐng)域技 術(shù)人員以各種方式進行改變。
權(quán)利要求
一種通式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式及其N-氧化物形式，其中X1、X2、X3和X4各自獨立選自C、N、O、S和C＝C，代表可進一步被1-3個Am基團取代的5或6元雜芳基環(huán)；m是整數(shù)1-3；Am基團各自獨立選自氫、鹵素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SH、-NH2和選自下列的任選取代基團-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基雜芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、-(C0-C6)烷基-OR1、-O-(C2-C6)烷基-OR1、-NR1(C2-C6)烷基-OR2、-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-NR1-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基-OR1、-(C1-C6)烷基鹵代基-NR1R2、-(C3-C6)炔基-OR1、-(C3-C6)炔基-NR1R2、-(C3-C6)烯基-OR1、-(C3-C6)烯基-NR1R2、-(C0-C6)烷基-S-R1、-O-(C2-C6)烷基-S-R1、-NR1-(C2-C6)烷基-S-R2、-(C0-C6)烷基-S(＝O)-R1、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R2、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2-R1、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R2、-(C0-C6)烷基-NR1R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR1R2、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR2R3、-(C0-C6)烷基-NR1-S(＝O)2R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1-S(＝O)2R2、-NR 1-(C2-C6)烷基-NR2-S(＝O)2R3、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-NR1R2、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR2R3、-(C0-C6)烷基-NR1C(＝O)-R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1C(＝O)-R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2C(＝O)-R3、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-R1、-O-(C2-C6)烷基-OC(＝O)-R1、-NR1-(C2-C6)烷基-OC(＝O)-R2、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-OR1、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-OR1、-NR1-(C1-C6)烷基-C(＝O)-OR2、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R1、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R2、-(C0-C6)烷基-NR1-C(＝O)-OR2、-(C0-C6)烷基-O-C(＝O)-NR1R2、-(C0-C6)烷基-NR1-C(＝NR2)-NR3R4、-(C0-C6)烷基-NR1-C(＝O)-NR2R3、-O-(C2-C6)烷基-NR1-C(＝O)-NR2R3、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-C(＝O)-NR3R4和-(C0-C6)烷基-NR1-C(＝S)-NR2R3；任何兩個Am基團(A1和A2)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜環(huán)；R1、R2、R3和R4各自獨立是氫或選自-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C4-C10)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán)和-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團；任何兩個R基團(R1、R2、R3或R4)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜環(huán)；Y1、Y2、Y3和Y4各自獨立選自C和N，代表可進一步被1-3個Bn基團取代的5元雜芳基環(huán)；n是整數(shù)1-3；Bn基團各自獨立選自氫、鹵素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SH、-NH2和選自下列的任選取代基團-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基雜芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、-(C0-C6)烷基-OR5、-O-(C2-C6)烷基-OR5、-NR5(C2-C6)烷基-OR6、-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-NR5-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基-OR5、-(C1-C6)烷基鹵代基-NR5R6、-(C3-C6)炔基-OR5、-(C3-C6)炔基-NR5R6、-(C3-C6)烯基-OR5、-(C3-C6)烯基-NR5R6、-(C0-C6)烷基-S-R5、-O-(C2-C6)烷基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(C0-C6)烷基-S(＝O)-R5、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R5、-NR5-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R6、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2-R5、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R5、-NR5-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R6、-(C0-C6)烷基-NR5R6、-O-(C2-C6)烷基-NR5R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6R7、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR5R6、-NR5-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR6R7、-(C0-C6)烷基-NR5-S(＝O)2R6、-O-(C2-C6)烷基-NR5-S(＝O)2R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6-S(＝O)2R7、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR5R6、-NR5-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR6R7、-(C0-C6)烷基-NR5C(＝O)-R6、-O-(C2-C6)烷基-NR5C(＝O)-R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6C(＝O)-R7、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-R5、-O-(C2-C6)烷基-OC(＝O)-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-OC(＝O)-R6、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-OR5、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-OR5、-NR5-(C1-C6)烷基-C(＝O)-OR6、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R5、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R5、-NR5-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R6、-(C0-C6)烷基-NR5-C(＝O)-OR6、-(C0-C6)烷基-O-C(＝O)-NR5R6、-(C0-C6)烷基-NR5-C(＝NR6)-NR7R8、-(C0-C6)烷基-NR5-C(＝O)-NR6R7、-O-(C2-C6)烷基-NR5-C(＝O)-NR6R7、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6-C(＝O)-NR7R8和-(C0-C6)烷基-NR5-C(＝S)-NR6R7；任何兩個Bn基團(B1和B2)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜環(huán)；R5、R6、R7和R8各自獨立是氫或選自-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C4-C10)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán)和-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團；任何兩個R基團(R5、R6、R7或R8)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜環(huán)；M1選自任選取代的3-10元環(huán)，所述環(huán)選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基；M2選自氫或選自-(C0-C6)烷基-R9、-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C2-C6)烷基-NR9R10、-(C2-C6)烷基-OR9、-(C2-C6)烷基-SR9、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R9、-(C2-C6)烷基-S(O)-R9、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR9R10和-(C0-C6)烷基-S(O)2-R9的任選取代基團；M3選自氫或選自-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C2-C6)烷基-S(O)-R11、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11R12和-(C0-C6)烷基-S(O)2-R11的任選取代基團；R9、R10、R11和R12選自氫或選自-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C4-C10)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán)和-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團；前提是(i)當M2和M3是H，X1、X3和X4是C，X2是S，Y1、Y2和Y3是C，Y4是NH，m和n都是1，A1是H且B1是在Y1上取代的-CN時，M1不可以是被-O-(C1-C8)烷基任選取代的芳基；和前提是(ii)當M1是芳基，M2是H，X1和X4是C，X2是S，X3是N，Y1、Y2和Y3是C，Y4是NH，n是1且B1是在Y1上取代的烷基時，M3不可以是任選取代的-S(O)2芳基；和前提是(iii)式(I)不可以是FPA00001049294000011.tif,FPA00001049294000041.tif,FPA00001049294000042.tif
2.具有式(II)的權(quán)利要求1的化合物， 其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式及其N-氧化物形式，其中 X1、X2和X3各自獨立選自C、N、0、S和C = C，代表可進一步被1-3個Am基團取代的5 或6元雜芳基環(huán)； m是整數(shù)1-3 ；Am基團各自獨立選自氫、鹵素、-CN、-OH、-N02、-CF3、-SH、-NH2和選自下列的任選取 代基團-(&-(；)烷基、-(CrC6)烷基鹵代基、-(c2-c6)炔基、-(c2-c6)烯基、-(c3-c7)環(huán)烷 基、-(c3-c8)環(huán)烯基、-(crc6)烷基氰基、-(crc6)烷基雜芳基、-(CrC6)烷基芳基、芳基、 雜芳基、雜環(huán)、-(C。_C6)烷基-OR1、-0-(C2-C6)烷基-OR1、-NR1 (C2-C6)烷基-OR2、_(C3_C7) 環(huán)烷基-(CrC6)烷基、-o-(c3-c7)環(huán)烷基-(crc6)烷基、-m'-ic.-Q環(huán)烷基-(crc6)烷 基、-(CfC)烷基鹵代基-OR1、"(CrC6)烷基鹵代基-NRiR2、-(C3-C6)炔基-OR1、-(C3_C6) 炔基-NRiR2、-(c3-c6)烯基-OR1、-(c3-c6)烯基-NRiR2、-(C0-C6)烷基-S-R1、-0-(C2_C6)烷 基-S-R1、^-(C^Q)烷基-S-R2、-(C。-C6)烷基 _S( = O)-! 1、-0-(C1_C6)烷基 _S(= 0)-R\ -NR1-^-^)烷基-S( = 0)-R2、-(C0-C6)烷基 _S( = 0)2-R\ -O-^-Q)烷 基-S( = 0)2-R\ -NRMQ-Q 烷基 _S( = 0)2-R2、-(C0-C6)烷基-NR1! 2、-0-(C2_C6)烷 基-NR1! 2、-NRi^-Q)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基 _S( = 0)2殿卞2、-0-(CrC6)烷基 _S(= OhNRiR2、-NRLKfCe)燒基 _S( = 0)2NR2R3、- (C0-C6)烷基-NR1^ = 0)2R2、-0-(C2_C6) 烷基-NR'-S ( = 0)2R2、-NRMQ-Q 烷基-NR2-S ( = 0)2R3、-(C0-C6)烷基 _C(= 0) -NR'R2, -0-(C「C6)烷基 _C( = 0) -NR'R2, -NRi-CCfCe)烷基 _C( = 0)-NR2R3、- (C0-C6) 烷基-NR'C ( = 0)-R2、-0- (C2-C6)烷基-NR'C ( = 0)-R2、-NR1- (C2-C6)烷基 _NR2C(= 0)-R3、-(C0-C6)烷基-0C( = 0)-R\-0-(C2-C6)烷基-0C( = 0)-R\-NR-(C2_C6)烷基-0C(= 0)-R2、-(C。-C6)烷基-c( = 0) -0R\-0-(CrC6)烷基-c( = 0) -OR'.-NR1-^-^)烷基 _C(= 0)-0R2、-(C。-C6)烷基-C( = 0)-R\-0-(CrC6)烷基-C( = 0)-R'.-NR1-^-^)烷基 _C(= 0)-R2、-(C0-C6)烷基-殿1-“ = 0) -OR2, -(C0-C6)烷基-0-C( = 0) -NR'R2, -(C0-C6)烷 基-NR'-C ( = NR2)-NR3R4、- (C0-C6)烷基-NR'-C ( = 0)_NR2R3、-0-(C2_C6)烷基-NR'-C (= 0) -NR2R3、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-C ( = 0) -NR3R4 和-(C。-C6)烷基-NR^C ( = S) _NR2R3 ； 任何兩個Am基團(A1和A2)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜環(huán)； R1、R2、R3和R4各自獨立是氫或選自-(CrC6)烷基鹵代基、_(C「C6)烷基、-(CrC6)烷 基氰基、-(c3-c7)環(huán)烷基、-(C4-C10)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(crc6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口烷基芳基的任選取代基團；任何兩個R基團(！^！^妒或爐)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜環(huán)； n是整數(shù)1-2 ；Bn基團各自獨立選自氫、鹵素、-CN、-OH、-N02、-CF3、-SH、_NH2和選自下列的任選取 代基團-(&-(；)烷基、-(CrC6)烷基鹵代基、-(c2-c6)炔基、-(c2-c6)烯基、-(c3-c7)環(huán)烷 基、-(c3-c8)環(huán)烯基、-(crc6)烷基氰基、-(crc6)烷基雜芳基、-(CrC6)烷基芳基、芳基、 雜芳基、雜環(huán)、-(C0-C6)烷基-OR5、-0-(C2-C6)烷基-OR5、-NR5(C2-C6)烷基-OR6、_(C3_C7) 環(huán)烷基-(CrC6)烷基、-o-(c3-c7)環(huán)烷基-(crc6)烷基、-nr5-(c3-c7)環(huán)烷基-(crc6)烷 基、-(CfC)烷基鹵代基-OR5、"(CrC6)烷基鹵代基-NR5R6、-(C3-C6)炔基-OR5、-(C3_C6) 炔基-NR5R6、-(c3-c6)烯基-OR5、-(c3-c6)烯基-NR5R6、-(C。-C6)烷基-S-R5、-0-(C2-C6)烷 基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(C。-C6)烷基-s( = 0)-R5、-0-(C1_C6)烷基 _S(= 0)-R5, -NR5-^-^)焼基-S( = 0)-R6、-(Cq-C6)焼基-S( = 0)2-R5、-0-(C1_C6)焼 基-S( = 0)2-R5、-NRR5-(CrC6)烷基 _S( = 0)2-R6、-(C0-C6)烷基-NR5R6、-0-(C2-C6)烷 基-NR5R6、-NR5-(c2-C6)烷基-NR6R7、-(C0-C6)烷基-s( = O)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-s(= o)2nr5r6、-nr5- (crc6)烷基-s( = o)2nr6r7、- (c0-c6)烷基-nr5-s ( = o)2r6、-o- (c2-c6) 烷基-nr5-s ( = o)2r6、-nr5-(c2-c6)烷基-nr6-s ( = o)2r7, -(c0-c6)烷基-c(= o)-nr5r6、-o-(c1-c6)烷基-c( = o)-nr5r6、-nr5-(c「c6)烷基-c( = o)-nr6r7、- (c0-c6)烷基-NR5C( = 0)-R6、-0-(C2-C6)烷基-NR5C( = 0)-R6、-NR5-(C2_C6)烷基 _NR6C(= o) -r7、- (c0-c6)烷基-oc (= o) -r5、-o- (c2-c6)烷基-oc (= o) -r5、-nr5- (c2-c6)烷基-oc (= 0)-R6、-(C。-C6)烷基-c( = 0)-0R5、-0-(C「C6)烷基-c( = 0) -O^.-NR5-^-^)烷基 _C(= 0) -OR6, -(c0-c6)烷基-c( = 0)-R5、-0-(C1-C6)烷基-c( = 0)-R5、-NRMQ = C6)烷 基-c ( = 0) -R6,-(C0-C6)烷基-NR5-C ( = 0) -OR6、- (Cq-C》烷基-o-c ( = 0) -nr5r6,-(c0-c6) 烷基-NR5-C ( = NR6) -NR7R8、- (c。-c6)烷基-NR5-C ( = 0) _NR6R7、-0- (C2_C6)烷基 _NR5_C (= o) -nr6r7、-nr5- (c2-c6)烷基-nr6-c ( = o) -nr7r8 和-(c。-c6)烷基-nr5-c ( = s) -nr6r7 ； 任何兩個Bn基團(B1和B2)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜環(huán)； R5、R6、R7和R8各自獨立是氫或選自-(CrC6)烷基鹵代基、_(C「C6)烷基、-(CrC6)烷 基氰基、-(c3-c7)環(huán)烷基、-(C4-C10)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(crc6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口烷基芳基的任選取代基團；任何兩個R基團(R5、R6、R7或R8)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜環(huán)； M1選自任選取代的3-10元環(huán)，所述環(huán)選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基； M2選自氫或選自-(cQ-c6)烷基-r9、-(c「c6)烷基鹵代基、-(c2-c6)烷基-nr9r1(i、-(c2-c6) 烷基-or9、-(c2-C6)烷基-sr9、-(C。-C6)烷基-C( = o)-R9、-(C2-C6)烷基^⑶-！^-札-② 烷基-c( = o)nr9R10和-(OtQ)烷基-S(O)2-R9的任選取代基團；M3 選自氫或選自-(C0-C6)烷基-C( = 0)-R"、-(C2-C6)烷基-S(0)-Rn, -(C0_C6)烷 基_C( = 0)NRnR12和-(C0-C6)烷基-S(0)2-Rn的任選取代基團；R9> R10> R11和R12選自氫或選自-((；-②烷基鹵代基、-㈦-②烷基、-㈦-②烷基 氰基、-(c3-c7)環(huán)烷基、-(c4-c10)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(crc6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口烷基芳基的任選取代基團； 前提是⑴當M2和M3是H，X1是S，X2和X3是C，m和n都是1，A1是H且B1是-CN時，M1不可以是被- -(Ci-Q)烷基任選取代的芳基； 和前提是(ii)當M1是芳基，M2是H，X1是S，X2是N，X3是C，n是1且B1是烷基時，M3不可以是 任選取代的_S(0)2芳基； 和前提是(iii)式⑴ 不可以是
3.具有式(III)的權(quán)利要求2的化合物， 其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式及其N-氧化物形式，其中 X1選自C或N，可進一步被A1取代；A1基團選自氫、鹵素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和選自下列的任選取代基團 烷基、_(C「C6)烷基鹵代基、-(c2-c6)炔基、-(c2-c6)烯基、-(c3-c7)環(huán)烷基、-(c3-c8)環(huán) 烯基、-(CfC》烷基氰基、-(CfQ烷基雜芳基、_((「(；)烷基芳基、芳基、雜芳基、雜 環(huán)、-(QrQ 烷基-OR^-O-K-Q)烷基-OR^-NR1 (C2-C6)烷基-0R2、-(C3-C7)環(huán)烷基-(CfQ) 烷基、-o-(c3-c7)環(huán)烷基-(CfQ烷基、-m'-ic.-Q環(huán)烷基-(CfQ烷基、-(CrC6)烷基 鹵代基-OR^-KfQ)烷基鹵代基-殿卞2、-((3-(6)炔基-OR^-KfC；)炔基-NRiR^-KfQ) 烯基-OR1、-(C3-C6)烯基-NRf、-(C0-C6)烷基-S-R1、-0-(C2_C6)烷基-S-R1、-NRMQ-Q) 烷基-S-R2、-(c。-c6)烷基 _S( = O)-! 1、-o-(c1-c6)烷基 _S( = O)-! 1、^-(CrQ)烷 基-S( = 0)-R2、-(c0-c6)烷基 _S( = o)2-r\ -o-(c1-c6)烷基 _S( = o)2-r\ -nr1-^^ = C6)烷基-s( = 0)2-R2、-(c0-c6)烷基-NRiR2、-0-(C2-C6)烷基-NR1! 2、-NRMQ-Q 烷 基-NR2R3、- (C0-C6)烷基 _S( = 0) ^R'R2, -0-(C「C6)烷基 _S( = 0) ^R'R2, -NRLKfQ) 烷基-S( = 0)2NR2R3、-(C0-C6)烷基-NR'-S ( = 0)2R2、_0_(C2-C6)烷基-NR'-S (= 0)2R2、^-(^-Ce)烷基-NR2"S ( = 0)2R3、-(c0-c6)烷基-c( = 0) -NR'R2, -0-(C1_C6) 烷基-C( = 0) -NR'R2, -NRMCfQ 烷基 _C( = 0)_NR2R3、-(C0-C6)烷基= 0)-R2、-0-(C2-C6)烷基-NRK = 0)-R2、^-(^-Q)烷基-NR2C( = 0)-R3、-(C0-C6)烷 基-C( = OX-CHCfQ 烷基 _C( = 0) -R'.-NR1-^-^)烷基 _C( = 0)-R2、- (C。_C6)烷 基-NRi-C ( = 0) -NR2R3、-0- (C2-C6)烷基-NRi-C ( = 0) _NR2R3、-NR1-(C2_C6)烷基 _NR2_C (= 0) -NR3R4 和-(C。-C6)烷基-NRi-C ( = S) -NR2R3 ；R1、R2、R3和R4各自獨立是氫或選自-(CrC6)烷基鹵代基、_(C「C6)烷基、-(CrC6)烷 基氰基、-(c3-c7)環(huán)烷基、-(C4-C10)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(crc6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口烷基芳基的任選取代基團；任何兩個R基團(！^！^妒或爐)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜環(huán)； n是整數(shù)1-2 ；Bn基團各自獨立選自氫、鹵素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和選自下列的任選取代基 團「(CfQ)烷基、-(CrC6)烷基鹵代基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(c3-c8)環(huán)烯基、-(crc6)烷基氰基、-(crc6)烷基雜芳基、-(crc6)烷基芳基、芳基、 雜芳基、雜環(huán)、-(C0-C6)烷基-OR5、-0-(C2-C6)烷基-OR5、-NR5(C2-C6)烷基-OR6、_(C3_C7) 環(huán)烷基-(CrC6)烷基、-o-(c3-c7)環(huán)烷基-(crc6)烷基、-nr5-(c3-c7)環(huán)烷基-(crc6)烷 基、-(CfC)烷基鹵代基-OR5、"(CrC6)烷基鹵代基-NR5R6、-(C3-C6)炔基-OR5、-(C3_C6) 炔基-NR5R6、-(c3-c6)烯基-OR5、-(c3-c6)烯基-NR5R6、-(C。-C6)烷基-S-R5、-0-(C2-C6)烷 基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(C。-C6)烷基-s( = 0)-R5、-0-(C1_C6)烷基 _S(= 0)-R5, -NR5-^-^)焼基-S( = 0)-R6、-(Cq-C6)焼基-S( = 0)2-R5、-0-(C1_C6)焼 基-S( = 0)2-R5、-NR5-(CrC6)烷基 _S( = 0)2-R6、-(C0-C6)烷基 _NR5R6、-0-(C2-C6)烷 基-NR5R6、-NR5-(c2-C6)烷基-NR6R7、-(C0-C6)烷基-s( = O)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-s(= o)2nr5r6、-nr5- (crc6)烷基-s( = o)2nr6r7、- (c0-c6)烷基-nr5-s ( = o)2r6、-o- (c2-c6) 烷基-nr5-s ( = o)2r6、-nr5-(c2-c6)烷基-nr6-s ( = o)2r7, -(c0-c6)烷基-c(= o)-nr5r6、-o-(c1-c6)烷基-c( = o)-nr5r6、-nr5-(c「c6)烷基-c( = o)-nr6r7、- (c0-c6)烷基-NR5C( = 0)-R6、-0-(C2-C6)烷基-NR5C( = 0)-R6、-NR5-(C2_C6)烷基 _NR6C(= 0)-R7、-(c0-c6)烷基-c( = 0)-R5、-O-^-Q 烷基-c( = 0)-R5、-NR5- (CrC6)烷基 _C(= O)-R6、-(cq-C6)烷基-NR5-C( = O)-NR6R7、-O-(C2-C6)烷基-NR5-C( = O)-NR6R7、-NR5-(C2-C6) 烷基-nr6-c ( = o) -nr7r8 和-(c。-c6)烷基-nr5-c ( = s) -nr6r7 ；R5、R6、R7和R8各自獨立是氫或選自"(CrC6)烷基鹵代基、-(C「C6)烷基、-(crc6)烷 基氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(c4-c10)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(crc6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口-(Ci-Ce)烷基芳基的任選取代基團；任何兩個R基團(R5、R6、R7或R8)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜環(huán)； M1選自任選取代的3-10元環(huán)，所述環(huán)選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基； M3 選自氫或選自-(C0-C6)烷基-C( = 0)-R9、-(C2-C6)烷基-S(0)-R9、-(C0_C6)烷 基_C( = 0)NR9R10和-(C0-C6)烷基-S(0)2-R9的任選取代基團；R9和R1(l選自氫或選自-(CfQ)烷基鹵代基、-(CfQ)烷基、-(CfQ)烷基氰基、_(C3_C7) 環(huán)烷基、-(C4-C1(l)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(Q-C；)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán)和-(Q-C；)烷基芳 基的任選取代基團；⑴當M3是H，X1是C，m和n都是1，A1是H且B1是-CN時，M1不可以是被_0-(C1_C8) 烷基任選取代的芳基； 和前提是(ii)當M1是芳基，X1是N，n是1且B1是烷基時，M3不可以是任選取代的_S(0)2芳基。
4.具有式(III-A)的權(quán)利要求3的化合物， 其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式及其N-氧化物形式，其中 n是整數(shù)1-2 ；Bn基團各自獨立選自氫、鹵素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和選自下列的任選取代基 團-(&-(；)烷基、-(CfC；)烷基鹵代基、-(c3-c7)環(huán)烷基、-(CfC；)烷基氰基、-(crc6)前提是烷基雜芳基、-(C「C6)烷基芳基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、-(C0-C6)烷基-OR1、-0-(C2-C6)烷 S "0R\ -NR1 (C2-C6)烷基-0R2、-(C3-C7)環(huán)烷基-(CfQ 烷基、_0_ (C3_C7)環(huán)烷基-(CfQ) 烷基、-NRMCfC》環(huán)烷基-(CfQ)烷基、-(C rC6)烷基鹵代基-OR1、_(C「C6)烷基鹵代 基-殿1! 2、-^-^)烷基-S-R^-O-K-Q)烷基-S-R^-NRi^-Q 烷基-S-R2、- (Cq-C6)烷 基-S ( = 0) -R1、-0- (C「C6)烷基-S ( = 0) -R1、-NR1- (C「C6)烷基 _S ( = 0) -R2、- (C0_C6)烷 基-S( = 0)2-R\ ^-(CrQ)燒基-S( = 0)2-R\ -NRL^fQ)燒基-S( = 0)2-R2、-(C0-C6) 烷基-NR1! 2、-0-(C2-C6)烷基-NR1! 2、-NR-(C2-C6)烷基 _NR2R3、-(C0-C6)烷基 _S(= OhNRiR2、-0-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2殿卞2、-NRMQ-Q 烷基 _S( = 0)2NR2R3、-(C0-C6) 烷基-NR'-S ( = 0)2R2、-0- (C2-C6)烷基-NR'-S ( = 0)2R2、-NR1- (C2-C6)烷基 _NR2_S(= 0)2R3, -(C0-C6)烷基 _C( = C^-NR1! 2、-0-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-NR1! 2、-NR1-(CfQ) 烷基-C( = 0)-NR2R3、-(C。-C6)烷基-nrK = 0)-R2、-o-(c2-c6)烷基-nrK = 0) -R'.-NR1-(C2-C6)烷基-NR2C ( = 0) -R3、- (C0-C6)烷基 _C ( = 0) -R1、-。- (C「C6)烷基 _C (= 0) -R\ -NRMQ-Q 烷基 _C( = 0)-R2、-(C0-C6)烷基-殿1-“ = 0)-NR2R3、-0-(C2_C6)烷 基-NRi-C ( = 0) -NR2R3 和-NR1- (C2-C6)烷基 _NR2_C ( = 0) -NR3R4 ；R1、R2、R3和R4各自獨立是氫或選自-(CrC6)烷基鹵代基、_(C「C6)烷基、-(CrC6)烷 基氰基、-(c3-c7)環(huán)烷基、-(C4-C10)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(crc6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口烷基芳基的任選取代基團；任何兩個R基團(！^！^妒或爐)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜環(huán)； M1選自任選取代的3-10元環(huán)，所述環(huán)選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基； M3 選自氫或選自-(C。-C6)烷基-C( = 0)-R5、-(C2-C6)烷基-S(0)-R5、-(C。_C6)烷 基-C ( = 0) NR5R6和-(CQ-C6)烷基-S (0) 2-R5的任選取代基團；R5和R6選自氫或選自-(CfC》烷基鹵代基、-(CfQ)烷基、-(CfQ)烷基氰基、_(C3_C7) 環(huán)烷基、-(C4-C1(l)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(Q-C；)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán)和-(Q-C；)烷基芳 基的任選取代基團；前提是根據(jù)前提(ii)當M1是芳基，n是1，B1是烷基時，M3不可以是任選取代的_S(0)2芳基。
5.具有式(III-B)的權(quán)利要求3的化合物， 其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式及其N-氧化物形式，其中 A1基團選自氫、鹵素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和選自下列的任選取代基團 烷基、-(CrC6)烷基鹵代基、-(c3-c7)環(huán)烷基、_(C「C6)烷基氰基、_(C「C6)烷基雜 芳基、-(CrC6)烷基芳基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、-(C0-C6)烷基-OR1、-0-(C2-C6)烷 S "0R\ -NR1 (C2-C6)烷基-0R2、-(C3-C7)環(huán)烷基-(CfQ 烷基、_0_ (C3_C7)環(huán)烷基-(CfQ) 烷基、-NR1-(C3-C7)環(huán)烷基-(CfC)烷基、-(CrC6)烷基鹵代基-OR1、-(CrC6)烷基鹵代 基-殿1! 2、-^-^)烷基-S-R^-O-K-Q)烷基-S-R^-NRi^-Q 烷基-S-R2、- (Cq-C6)烷 基-S ( = 0) -R1、-0- (C「C6)烷基-S ( = 0) -R1、-NR1- (C「C6)烷基 _S ( = 0) -R2、- (C0_C6)烷基-s( = 0)2-R\ -O-(C1-C6)烷基-s( = 0)2-R\ -NR1-(C1-C6)烷基-S( = 0)2-R2、-(C0-C6) 烷基-NR1R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基 _S(= 0) AR1R2、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0) JR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2NR2R3、-(C0-C6) 烷基-NR1-S ( = 0)2R2、-0- (C2-C6)烷基-NR1-S ( = 0)2R2、-NR1- (C2-C6)烷基-NR2-S (= 0)2R3、-(C0-C6)烷基-C( = 0)-NR1R2、-O-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-NR1R2、-NR1-(C1-C6) 烷基-C( = 0)-NR2R3、-(Ctl-C6)烷基-NR1C^ = 0)-R2、-0-(C2-C6)烷基-NR1C^ = 0) -R2^-NR1-(C2-C6)烷基-NR2C ( = 0) -R3、- (C0-C6)烷基-C ( = 0) -R1,-0- (C1-C6)烷基-C (= 0) -R1, -NR1-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -R2, -(C0-C6)烷基-NR1-C^ = 0)-NR2R3、-O-(C2-C6)烷 基-NR1-C ( = 0) -NR2R3 和-NR1- (C2-C6)烷基-NR2-C ( = 0)-； R1、R2、R3和R4各自獨立是氫或選自-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷 基氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C4-C10)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團；任何兩個R基團(R\R2、R3或R4)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜環(huán)； η是整數(shù)1-2 ；Bn基團各自獨立選自氫、鹵素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和選自下列的任選取代基 團(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6) 烷基雜芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、-(C0-C6)烷基-OR5、-O-(C2-C6)烷 基-OR5、-NR5 (C2-C6)烷基-OR6、- (C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-0- (C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6) 烷基、-NR5-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基-OR5、-(C1-C6)烷基鹵代 基-NR5R6、-(Ctl-C6)烷基-S-R5、-O-(C2-C6)烷基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(Ctl-C6)烷 基-S ( = 0) -R5、-0- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R5、-NR5- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R6、- (C0-C6)烷 基-S( = 0)2-R5、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R5、-NR5-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R6、-(C0-C6) 烷基-NR5R6, -O-(C2-C6)烷基-NR5R6, -NR5-(C2-C6)烷基-NR6R7, -(C0-C6)烷基 _S(= 0)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2NR5R6、-NR5-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2NR6R7、-(C0-C6) 烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-0- (C2-C6)烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-NR5- (C2-C6)烷基-NR6-S (= 0)2R7、-(C0-C6)烷基 _C( = 0) -NR5R6, -O-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -NR5R6, -NR5-(C1-C6) 烷基-C( = 0)-NR6R7、-(Ctl-C6)烷基-NR5C ( = 0)-R6、-0-(C2-C6)烷基-NR5C (= 0) -R6、-NR5- (C2-C6)烷基-NR6C ( = 0) -R7、- (C0-C6)烷基-C ( = 0) -R5、_0- (C1-C6)烷基-C (= 0) -R5, -NR5-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -R6, -(C0-C6)烷基-NR5-C ( = 0) -NR6R7, -O-(C2-C6)烷 基-NR5-C ( = 0) -NR6R7 和-NR5- (C2-C6)烷基-NR6-C ( = 0) -NR7R8 ；R5、R6、R7和R8各自獨立是氫或選自-(C1-C6)烷基鹵代基、_(C「C6)烷基、-(C1-C6)烷 基氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C4-C10)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團；任何兩個R基團(R5、R6> R7或R8)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜環(huán)； M1選自任選取代的3-10元環(huán)，所述環(huán)選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基； M3 選自氫或選自-(C0-C6)烷基-C( = 0)-R9、-(C2-C6)燒基-S(O)-R9、-(C0-C6)烷 基-C( = 0) NR9R10和-(Ctl-C6)烷基-S(O)2-R9的任選取代基團；R9和Rltl選自氫或選自-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7) 環(huán)烷基、-(C4-Cltl)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán)和-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團；前提是根據(jù)前提(i)當M3是H，A1是H，n是1且B1是-CN時，M1不可以是被-O-^-Q)烷基任選取代的芳基。
6.具有式(III-B)的權(quán)利要求5的化合物，其中A1基團選自氫、鹵素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和選自下列的任選取代基團 烷基、-(CrC6)烷基鹵代基、-(c3-c7)環(huán)烷基、_(C「C6)烷基氰基、_(C「C6)烷基雜 芳基、-(CrC6)烷基芳基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、-(C0-C6)烷基-OR1、-0-(C2-C6)烷 S "0R\ -NR1 (C2-C6)烷基-0R2、-(C3-C7)環(huán)烷基-(CfQ 烷基、_0_ (C3_C7)環(huán)烷基-(CfQ) 烷基、-NR1-(C3-C7)環(huán)烷基-(CfC)烷基、-(CrC6)烷基鹵代基-OR1、-(CrC6)烷基鹵代 基-殿1! 2、-^-^)烷基-S-R^-O-K-Q)烷基-S-R^-NRi^-Q 烷基-S-R2、- (Cq-C6)烷 基-S ( = 0) -R1、-0- (C「C6)烷基-S ( = 0) -R1、-NR1- (C「C6)烷基 _S ( = 0) -R2、- (C0_C6)烷 基-S( = 0)2-R\ ^-(CrQ)燒基-S( = 0)2-R\ -NRL^fQ)燒基-S( = 0)2-R2、-(C0-C6) 烷基-NR1! 2、-0-(C2-C6)烷基-NR1! 2、-NR-(C2-C6)烷基 _NR2R3、-(C0-C6)烷基 _S(= OhNRiR2、-0-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2殿卞2、-NRMQ-Q 烷基 _S( = 0)2NR2R3、-(C0-C6) 烷基-NR'-S ( = 0)2R2、-0- (C2-C6)烷基-NR'-S ( = 0)2R2、-NR1- (C2-C6)烷基 _NR2_S(= 0)2R3, -(C0-C6)烷基 _C( = C^-NR1! 2、-0-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-NR1! 2、-NR1-(CfQ) 烷基-C( = 0)-NR2R3、-(C。-C6)烷基-nrK = 0)-R2、-o-(c2-c6)烷基-nrK = 0) -R'.-NR1-(C2-C6)烷基-NR2C ( = 0) -R3、- (C0-C6)烷基 _C ( = 0) -R1、-。- (C「C6)烷基 _C (= 0) -R\ -NRMQ-Q 烷基 _C( = 0)-R2、-(C0-C6)烷基-殿1-“ = 0)-NR2R3、-0-(C2_C6)烷 基-NRi-C ( = 0) -NR2R3 和-NR1- (C2-C6)烷基 _NR2_C ( = 0)-；R1、R2、R3和R4各自獨立是氫或選自-(CrC6)烷基鹵代基、_(C「C6)烷基、-(CrC6)烷 基氰基、-(c3-c7)環(huán)烷基、-(C4-C10)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(crc6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口烷基芳基的任選取代基團；任何兩個R基團(！^！^妒或爐)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜環(huán)； n是整數(shù)1-2 ；Bn基團各自獨立選自氫、鹵素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和選自下列的任選取代基 團-(&-(；)烷基、-(CfC；)烷基鹵代基、-(c3-c7)環(huán)烷基、-(CfC；)烷基氰基、-(crc6) 烷基雜芳基、_(C「C6)烷基芳基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、-(C0-C6)烷基-OR5、-0-(C2-C6)烷 基-OR5、-NR5 (C2-C6)烷基-OR6、- (C3-C7)環(huán)烷基-(CrC6)烷基、-0- (C3_C7)環(huán)烷基-(CfQ) 烷基、-NR5-(C3-C7)環(huán)烷基-(CfC)烷基、-(CrC6)烷基鹵代基-OR5、-(CrC6)烷基鹵代 基-nr5r6、-(cq-c6)烷基-s-r5、-o-(c2-c6)烷基-s-r5、-nr5-(c2-c6)烷基-s-r6、-(cq-c6)烷 基-S ( = 0) -R5、-0- (CrC6)烷基-s ( = 0) -R5、-NR5" (CrC6)烷基-S ( = 0) -R6、- (C0-C6)烷 基-s( = 0)2-R5、-0-(C1-C6)烷基-s( = 0)2-R5、-NR5-(CrC6)烷基 _S( = 0)2-R6、-(C0-C6) 烷基-nr5r6、-o-(c2-c6)烷基-nr5r6、-nr5-(c2-c6)烷基-nr6r7、-(c0-c6)烷基 _s(= 0)2NR5R6、-0-(C1-C6)烷基-s( = 0)2NR5R6、-NR5-(CrC6)烷基 _S( = 0)2NR6R7、-(C0-C6) 烷基-nr5-s ( = o)2r6、-o- (c2-c6)烷基-nr5-s ( = o)2r6、-nr5-(c2-c6)烷基-nr6-s (= 0)2R7、-(c0-c6)烷基-c( = 0)-NR5R6、-0-(C1-C6)烷基-c( = 0)-NR5R6、^-(Ci-Ce) 烷基-c( = o)-nr6r7、-(c。-c6)烷基-nr5c( = 0)-R6、-o-(c2-c6)烷基-nr5c(=o) -r6、-nr5- (c2-c6)烷基-nr6c (= o) -r7、- (c0-c6)烷基-c (= o) -r5、-o- (c「c6)烷基-c (= 0)-R5、-NRS-KfC》烷基-c( = 0)-R6、-(c0-c6)烷基-NR5-C( = 0)_NR6R7、-0-(C2_C6)烷 基-NR5-C ( = 0) -NR6R7 和-NR5- (c2-c6)烷基-NR6-C ( = 0) -NR7R8 ；R5、R6、R7和R8各自獨立是氫或選自-(CrC6)烷基鹵代基、_(C「C6)烷基、-(CrC6)烷 基氰基、-(c3-c7)環(huán)烷基、-(C4-C10)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(crc6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口烷基芳基的任選取代基團；任何兩個R基團(R5、R6、R7或R8)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜環(huán)； M1選自任選取代的3-10元環(huán)，所述環(huán)選自芳基；M3 選自氫或選自-(C0-C6)烷基-C( = 0)-R9、-(C2-C6)烷基-S(0)-R9、-(C0_C6)烷 基_C( = 0)NR9R10和-(C0-C6)烷基-S(0)2-R9的任選取代基團；R9和R1(l選自氫或選自-(CfQ)烷基鹵代基、-(CfQ)烷基、-(CfQ)烷基氰基、_(C3_C7) 環(huán)烷基、-(C4-C1(l)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(Q-C；)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán)和-(Q-C；)烷基芳 基的任選取代基團；前提是根據(jù)前提(i)當M3是H，A1是H，n是1且B1是-CN時，M1不可以是被-O-^-Q)烷基任選取代的芳基。
7.具有式(III-B)的權(quán)利要求5的化合物，其中A1基團選自氫、鹵素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和選自下列的任選取代基團 烷基、-(CrC6)烷基鹵代基、-(c3-c7)環(huán)烷基、_(C「C6)烷基氰基、_(C「C6)烷基雜 芳基、-(CrC6)烷基芳基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、-(C0-C6)烷基-OR1、-0-(C2-C6)烷 S "0R\ -NR1 (C2-C6)烷基-0R2、-(C3-C7)環(huán)烷基-(CfQ 烷基、_0_ (C3_C7)環(huán)烷基-(CfQ) 烷基、-NR1-(C3-C7)環(huán)烷基-(CfC)烷基、-(CrC6)烷基鹵代基-OR1、-(CrC6)烷基鹵代 基-殿1! 2、-^-^)烷基-S-R^-O-K-Q)烷基-S-R^-NRi^-Q 烷基-S-R2、- (Cq-C6)烷 基-S ( = 0) -R1、-0- (C「C6)烷基-S ( = 0) -R1、-NR1- (C「C6)烷基 _S ( = 0) -R2、- (C0_C6)烷 基-S( = 0)2-R\ ^-(CrQ)燒基-S( = 0)2-R\ -NRL^fQ)燒基-S( = 0)2-R2、-(C0-C6) 烷基-NR1! 2、-0-(C2-C6)烷基-NR1! 2、-NR-(C2-C6)烷基 _NR2R3、-(C0-C6)烷基 _S(= OhNRiR2、-0-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2殿卞2、-NRMQ-Q 烷基 _S( = 0)2NR2R3、-(C0-C6) 烷基-NR'-S ( = 0)2R2、-0- (C2-C6)烷基-NR'-S ( = 0)2R2、-NR1- (C2-C6)烷基 _NR2_S(= 0)2R3, -(C0-C6)烷基 _C( = C^-NR1! 2、-0-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-NR1! 2、-NR1-(CfQ) 烷基-C( = 0)-NR2R3、-(C。-C6)烷基-nrK = 0)-R2、-o-(c2-c6)烷基-nrK = 0) -R'.-NR1-(C2-C6)烷基-NR2C ( = 0) -R3、- (C0-C6)烷基 _C ( = 0) -R1、-。- (C「C6)烷基 _C (= 0) -R\ -NRMQ-Q 烷基 _C( = 0)-R2、-(C0-C6)烷基-殿1-“ = 0)-NR2R3、-0-(C2_C6)烷 基-NRi-C ( = 0) -NR2R3 和-NR1- (C2-C6)烷基 _NR2_C ( = 0)-；R1、R2、R3和R4各自獨立是氫或選自-(CrC6)烷基鹵代基、_(C「C6)烷基、-(CrC6)烷 基氰基、-(c3-c7)環(huán)烷基、-(C4-C10)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(crc6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口烷基芳基的任選取代基團；任何兩個R基團(！^！^妒或爐)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜環(huán)； n是整數(shù)1-2 ；Bn基團各自獨立選自氫、鹵素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和選自下列的任選取代基團(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6) 烷基雜芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、-(C0-C6)烷基-OR5、-O-(C2-C6)烷 基-OR5、-NR5 (C2-C6)烷基-OR6、- (C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-0- (C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6) 烷基、-NR5-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基鹵代基-OR5、-(C1-C6)烷基鹵代 基-NR5R6、-(Ctl-C6)烷基-S-R5、-O-(C2-C6)烷基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(Ctl-C6)烷 基-S ( = 0) -R5、-0- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R5、-NR5- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R6、- (C0-C6)烷 基-S( = 0)2-R5、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R5、-NR5-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R6、-(C0-C6) 烷基-NR5R6, -O-(C2-C6)烷基-NR5R6, -NR5-(C2-C6)烷基-NR6R7, -(C0-C6)烷基 _S(= 0)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2NR5R6、-NR5-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2NR6R7、-(C0-C6) 烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-0- (C2-C6)烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-NR5- (C2-C6)烷基-NR6-S (= 0)2R7、-(C0-C6)烷基 _C( = 0) -NR5R6, -O-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -NR5R6, -NR5-(C1-C6) 烷基-C( = 0)-NR6R7、-(Ctl-C6)烷基-NR5C ( = 0)-R6、-0-(C2-C6)烷基-NR5C (= 0) -R6、-NR5- (C2-C6)烷基-NR6C ( = 0) -R7、- (C0-C6)烷基-C ( = 0) -R5、_0- (C1-C6)烷基-C (= 0) -R5, -NR5-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -R6, -(C0-C6)烷基-NR5-C ( = 0) -NR6R7, -O-(C2-C6)烷 基-NR5-C ( = 0) -NR6R7 和-NR5- (C2-C6)烷基-NR6-C ( = 0) -NR7R8 ；R5、R6、R7和R8各自獨立是氫或選自-(C1-C6)烷基鹵代基、_(C「C6)烷基、-(C1-C6)烷 基氰基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C4-C10)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán) 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任選取代基團；任何兩個R基團(R5、R6> R7或R8)可結(jié)合一起以形成任選取代的3-10元碳環(huán)或雜環(huán)； M1選自任選取代的3-10元環(huán)，所述環(huán)選自雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基； M3 選自氫或選自-(C0-C6)烷基-C( = 0)-R9、-(C2-C6)燒基-S(O)-R9、-(C0-C6)烷 基-C( = 0) NR9R10和-(Ctl-C6)烷基-S(O)2-R9的任選取代基團；且R9和Rltl選自氫或選自-(C1-C6)烷基鹵代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7) 環(huán)烷基、-(C4-Cltl)烷基環(huán)烷基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、芳基、雜環(huán)和-(C1-C6)烷基芳 基的任選取代基團。
8.權(quán)利要求1-7的化合物，所述化合物可作為旋光異構(gòu)體存在，其中所述化合物是外 消旋混合物或者單獨旋光異構(gòu)體中的一種或兩種。
9.權(quán)利要求1-3的化合物，其中所述化合物選自3- (3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-苯基-1,2,4-噻二唑~5~胺 1-(3-甲基-4- (5-(苯基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-IH-吡唑-1-基)乙酮 N- (2-氯代苯基)-3- (3-甲基-IH-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺 N- (2-氟代苯基)-3- (3-甲基-IH-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺3-(3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺 N-苯基-3- (1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺4-(3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-苯基噻唑-2-胺N-苯基-3- (3-丙基-IH-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺3-(3-丙基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺N-(吡啶-2-基)-3- (3-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺4-(3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺N-(吡啶-2-基)-4- (3-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺和4-(3-異丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺及其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式及其N-氧化物形式。
10.權(quán)利要求1-2的化合物，其中所述化合物選自N-(2，6-二氟代苯基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑_2_胺5-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺 5-甲基-4- (1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺N-(2，5-二氟代苯基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑_2_胺 5-甲基-N- (6-甲基吡啶-2-基)-4- (1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺 5-甲基-N- (4-甲基吡啶-2-基)-4- (1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺 N-(3，5-二氟代吡啶-2-基)-5-甲基-4_(1H-吡唑-4-基)噻唑_2_胺4-(3-甲基-1H-吡唑_4-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-胺5-乙基-4_(1H-吡唑_4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺4-(3-甲基-1H-吡唑_4-基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-胺N-(5-氟代吡啶-2-基)-5-甲基-4_(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺4-(lH-吡唑-4-基)-N-(吡啶_2-基)噻唑-2-胺2-甲基-1- (4- (5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1H-吡唑基)丙-1-酮4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺環(huán)己基(4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-lH-吡唑-1-基)甲酮 N-環(huán)己基-5-甲基-4_(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺2-甲基-1-(4-(5-甲基-2- (6-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-基) 丙-1-酮N- (6-氯代吡啶-2-基)-5-甲基-4- (1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺5-氯代-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺N- (6-氟代吡啶-2-基)-5-甲基-4- (1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺(4- (5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)(哌啶-1-基)甲酮3-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺2-甲基-1-(4-(5-(吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-1H-吡唑-1-基) 丙-1-酮N-環(huán)戊基-5-甲基-4- (1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺N- (6-甲基吡啶-2-基)-3- (1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺5-甲基-N-(吡嗪-2-基)-4- (1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N- (6-甲基吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺 N- (6-氯代吡啶-2-基)-3- (3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺 N- (6-氯代吡啶-2-基)-3- (1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺N- (6-氟代吡啶-2-基)-3- (3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺 N- (3，5- 二氟代吡啶-2-基)-3- (3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺 5-甲基-4- (1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺N- (3-氟代吡啶-2-基)-5-甲基-4- (1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺4-(1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-腈N- (6-乙基吡啶-2-基)-5-甲基-4- (1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺 N- (6-氯代吡啶-2-基)-4- (1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺 N-異丙基-4- (5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-IH-吡唑-1-甲酰胺 N- (6-氟代吡啶-2-基)-4- (1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺5-氯代-N-(6-甲基吡啶-2-基)-4- (1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺 N-(2，5- 二氟代苯基)-6-(1Η-吡唑-4-基)吡啶-2-胺N- (6-甲基吡啶-2-基)-4- (1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-5-(三氟代甲基)噻唑-2-胺5-苯基-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺 5-氟代-4- (1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺 (4- (1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲醇N- (6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-4- (1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺N-環(huán)丙基-4- (5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-IH-吡唑-1-甲酰胺4- (3-環(huán)丙基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺4- (3-乙基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺4- (2- (6-氟代吡啶-2-基氨基)-5-甲基噻唑-4-基)-IH-吡唑-1-甲酰胺及其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、立體化學(xué)異構(gòu)形式及其N-氧化物形式。
11.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1-10的化合物和藥 學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。
12.—種在包括人在內(nèi)的哺乳動物中治療或預(yù)防疾病的方法，通過mGluR4變構(gòu)調(diào)節(jié)劑 的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用影響或促進所述治療或預(yù)防，所述方法包括給予需要這樣治療或預(yù)防的哺 乳動物有效量的權(quán)利要求1-11的化合物/組合物。
13.—種在包括人在內(nèi)的哺乳動物中治療或預(yù)防疾病的方法，通過mGluR4正性變構(gòu)調(diào) 節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用影響或促進所述治療或預(yù)防，所述方法包括給予需要這樣治療或預(yù)防 的哺乳動物有效量的權(quán)利要求1-11的化合物/組合物。
14.一種用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，所述疾病選自成癮、耐受或依 賴，情感障礙如抑郁癥和焦慮癥，精神病如精神障礙、注意力缺陷/多動癥和雙相性精神障 礙；帕金森病，記憶缺陷，阿爾茨海默病，癡呆，震顫性譫妄，其它形式神經(jīng)退行性變，神經(jīng)毒 性和缺血，所述方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物患者有效量的權(quán)利要求1-11的化 合物/組合物。
15.一種用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，所述疾病選自帕金森病和運動 失調(diào)如運動過慢、強直、張力障礙、藥物誘發(fā)的帕金森綜合征、運動障礙、遲發(fā)性運動障礙、 L-DOPA-誘發(fā)的運動障礙、多巴胺激動劑誘發(fā)的運動障礙、運動過度的運動失調(diào)、Gilles de IaTourette綜合征、靜止性震顫、動作性震顫、運動不能、運動不能-強直綜合征、靜坐不 能、手足徐動癥、撲翼樣震顫、抽搐、姿勢不穩(wěn)、腦炎后帕金森綜合征、肌肉強直、舞蹈病和舞 蹈病樣運動、痙攣狀態(tài)、肌陣攣、偏側(cè)顫搐、進行性核上性麻痹、多動腿綜合征、周期性肢體 運動障礙，所述方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物患者有效量的權(quán)利要求1-11的化合物/組合物。
16.一種用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，所述疾病選自認知障礙譫妄、藥 物誘發(fā)的持續(xù)性譫妄、癡呆、HIV疾病所致癡呆、亨廷頓病所致癡呆、帕金森病所致癡呆、帕 金森病-ALS癡呆合征、阿爾茨海默型癡呆、藥物誘發(fā)的持續(xù)性癡呆和輕度認知缺陷，所述 方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物患者有效量的權(quán)利要求1-11的化合物/組合物。
17.一種用于治療情感障礙、焦慮癥、廣場恐怖癥、廣泛性焦慮癥(GAD)、強迫癥(0CD)、 驚恐障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)、社交恐懼、其它恐怖癥、藥物誘發(fā)的焦慮癥、急性應(yīng)激障 礙的方法，所述方法包括給予需要這樣治療或預(yù)防的哺乳動物患者有效量的權(quán)利要求1-11 的化合物/組合物。
18.一種用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，所述疾病選自心境障礙雙相性 情感障礙(I&II)、循環(huán)性情感障礙、抑郁癥、低落性情感障礙、嚴重抑郁障礙、藥物誘發(fā)的心 境障礙，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-11的化合物/組合物。
19.一種用于治療或預(yù)防神經(jīng)疾病的方法，所述疾病選自神經(jīng)退行性變、神經(jīng)毒性或缺 血如中風(fēng)、脊髓損傷、腦缺氧、顱內(nèi)血腫、帕金森病、記憶缺陷、阿爾茨海默病、癡呆、震顫性 譫妄，所述方法包括給予需要這樣治療或預(yù)防的哺乳動物患者有效量的權(quán)利要求1-11的 化合物/組合物。
20.一種用于治療或預(yù)防炎性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，所述疾病選自多發(fā)性硬化形 式如良性多發(fā)性硬化、復(fù)發(fā)_弛張性多發(fā)性硬化、繼發(fā)性進行性多發(fā)性硬化、原發(fā)性進行性 多發(fā)性硬化、進行性_復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-11的化 合物/組合物。
21.一種用于治療偏頭痛的方法，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-11的化合物/組合物。
22.一種用于治療或預(yù)防癲癇和震顫、顳葉癲癇、繼發(fā)于另一種疾病或損傷如慢性腦 炎、創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)或缺血的癲癇的方法，所述方法包括給予需要這樣治療或預(yù)防的哺 乳動物有效量的權(quán)利要求1-11的化合物/組合物。
23.一種用于治療或預(yù)防由創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)、缺血、脊髓損傷、腦缺氧或顱內(nèi)血腫引 起的炎癥和/或神經(jīng)退行性變的方法，所述方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物有效量 的權(quán)利要求1-11的化合物/組合物。
24.一種用于治療或預(yù)防由創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)、缺血、脊髓損傷、腦缺氧或顱內(nèi)血腫引 起的感覺、運動或認知癥狀的方法，所述方法包括給予需要這樣治療或預(yù)防的哺乳動物有 效量的權(quán)利要求1-11的化合物/組合物。
25.一種用于治療髓母細胞瘤的方法，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-11的化 合物/組合物。
26.一種用于治療或預(yù)防炎性或神經(jīng)性疼痛的方法，所述方法包括給予需要這樣治療 的哺乳動物患者有效量的權(quán)利要求1-11的化合物/組合物。
27.一種用于治療與谷氨酸功能異常有關(guān)的各種代謝性疾病或預(yù)防、改善、控制或降低 與谷氨酸功能異常有關(guān)的各種代謝性疾病的危險的方法，所述方法包括給予需要這樣治療 的哺乳動物患者有效量的權(quán)利要求1-11的化合物/組合物。
28.一種用于治療或預(yù)防2型糖尿病的方法，所述方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物患者有效量的權(quán)利要求1-11的化合物/組合物。
29.一種用于治療或預(yù)防視網(wǎng)膜疾病或病癥、視網(wǎng)膜變性或黃斑變性的方法，所述方法 包括給予需要這樣治療的哺乳動物患者有效量的權(quán)利要求1-11的化合物/組合物。
30.一種用于治療或預(yù)防胃腸道疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥包括胃食管反 流病(GERD)、下食管括約肌疾病或病癥、胃腸蠕動疾病、結(jié)腸炎、克羅恩病或腸易激綜合征 (IBS)，所述方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物患者有效量的權(quán)利要求1-11的化合物 /組合物。
31.權(quán)利要求1-10的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于如權(quán)利要求12-30中 任一項限定的治療或預(yù)防。
32.權(quán)利要求1-10的化合物制備用于使代謝型谷氨酸受體成像的示蹤劑的用途。
33.權(quán)利要求1-10的化合物作為矯味劑、調(diào)味劑、增味劑或者食品或飲料添加劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)化合物，其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、M1、M2、M3、Am和Bn如在式(I)中限定；本發(fā)明化合物是代謝型谷氨酸受體-亞型4(“mGluR4”)的調(diào)節(jié)劑，可用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及其它由mGluR4受體調(diào)節(jié)的疾病。本發(fā)明還涉及藥用組合物和此類化合物在制備藥物中的用途，以及此類化合物預(yù)防和治療涉及mGluR4的此類疾病的用途。
文檔編號A61K31/4439GK101874029SQ200880106524
公開日2010年10月27日 申請日期2008年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月13日
發(fā)明者C·伯利亞, S·塞拉尼耶 申請人:艾德克斯藥品股份有限公司