專利名稱：作為代謝型谷氨酸受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的苯基-3-{(3-(1h-吡咯-2-基)-[1,2,4]二唑-5 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在哺乳動物、包括人類中治療或預(yù)防病癥的方法，所述治療或預(yù)防受到mGluR5正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)的影響或促進。
附圖

圖1顯示了在沒有或有300nM谷氨酸的存在下，10μM本發(fā)明實施例#1對原代皮質(zhì)mGluR5-表達性細胞培養(yǎng)物的效應(yīng)。
本發(fā)明的詳細說明 按照本發(fā)明，提供了新的通式I化合物
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物， 其中 W代表(C4-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基-(C1-C3)烷基或(C3-C7)雜環(huán)烯基環(huán)； R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵； P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進一步被1-5個如下獨立的基團取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)； R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；任意它們?nèi)芜x地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； Q表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的； Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； A是偶氮基-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、-NR8C(＝O)-O-、-NR8C(＝O)-NR9，NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-O-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或者下式芳基或雜芳基
R3、R4、R5和R6獨立地是如上所定義的； A中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； R3、R4、R5和R6獨立地是如上所定義的； B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9、-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9獨立地是如上所定義的； 任意N可以是N-氧化物。
本發(fā)明包括兩種可能的立體異構(gòu)體，不僅包括外消旋化合物，也包括單個的對映體。
為了避免疑問，需要理解的是在本說明書中，“(C1-C6)”表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的碳基團。“(C0-C6)”表示具有0、1、2、3、4、5或6個碳原子的碳基團。在本說明書中，“C”表示碳原子。
在上述定義中，術(shù)語“(C1-C6)烷基”包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基等基團。
“(C2-C6)烯基”包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、4-戊烯基等基團。
“(C2-C6)炔基”包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等基團。
“鹵素”包括氟、氯、溴和碘原子。
“環(huán)烷基”表示不含雜原子的任選被取代的碳環(huán)，包括單-、二-與三-環(huán)的飽和碳環(huán)，以及稠合的環(huán)系。這類稠合環(huán)系可以包括一個部分或完全不飽和的環(huán)例如苯環(huán)形成稠合的環(huán)系，例如苯并稠合的碳環(huán)。環(huán)烷基包括這類稠合的環(huán)系，例如螺環(huán)稠合的環(huán)系。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、十氫萘、金剛烷、茚基、芴基、1，2，3，4-四氫萘等。
“雜環(huán)烷基”表示含有至少一個獨立選自O(shè)、N、S的雜原子的任選被取代的碳環(huán)。它包括單-、二-與三-環(huán)的飽和碳環(huán)，以及稠合的環(huán)系。這類稠合環(huán)系可以包括一個部分或完全不飽和的環(huán)，例如苯環(huán)，形成稠合的環(huán)系，例如苯并稠合的碳環(huán)。雜環(huán)烷基的實例包括哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫噻吩、二氫吲哚、異喹啉等。
“芳基”包括(C6-C10)芳基，例如苯基、1-萘基、2-萘基等。
“芳基烷基”包括(C6-C10)芳基-(C1-C3)烷基，例如芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
“雜芳基”包括含有1至4個選自氧、氮或硫的雜原子成環(huán)的5-10元雜環(huán)的基團，例如呋喃基(呋喃環(huán))、苯并呋喃基(苯并呋喃環(huán))、噻吩基(噻吩環(huán))、苯并噻吩基(苯并噻吩環(huán))、吡咯基(吡咯環(huán))、咪唑基(咪唑環(huán))、吡唑基(吡唑環(huán))、噻唑基(噻唑環(huán))、異噻唑基(異噻唑環(huán))、三唑基(三唑環(huán))、四唑基(四唑環(huán))、吡啶基(吡啶環(huán))、吡嗪基(吡嗪環(huán))、嘧啶基(嘧啶環(huán))、噠嗪基(噠嗪環(huán))、吲哚基(吲哚環(huán))、異吲哚基(異吲哚環(huán))、苯并咪唑基(苯并咪唑環(huán))、嘌呤基(嘌呤環(huán))、喹啉基(喹啉環(huán))、酞嗪基(酞嗪環(huán))、萘啶基(萘啶環(huán))、喹喔啉基(喹喔啉環(huán))、噌啉基(噌啉環(huán))、蝶啶基(蝶啶環(huán))、唑基(唑環(huán))、異唑基(異唑環(huán))、苯并唑基(苯并唑環(huán))、苯并噻唑基(苯并噻唑環(huán))、呋咱基(呋咱環(huán))等。
“雜芳基烷基”包括雜芳基-(C1-C3-烷基)，其中雜芳基的實例與在上述定義中所闡述的那些相同，例如2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、1-咪唑基甲基、2-咪唑基甲基、2-噻唑基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、1-喹啉基甲基等。
“溶劑化物”表示由溶質(zhì)(例如式I化合物)和溶劑生成的可變化學計量的復(fù)合物。溶劑是藥學上可接受的溶劑，優(yōu)選水；這類溶劑化物不干擾溶質(zhì)的生物活性。
“任選地”意味著隨后描述的事件可以發(fā)生也可以不發(fā)生，包括事件發(fā)生和事件不發(fā)生。
術(shù)語“取代”表示被所提到的取代基取代，允許多重程度的取代，另有規(guī)定除外。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是下式I-A化合物
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物， 其中 R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵； P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進一步被1-5個如下獨立的基團取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)； R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； Q表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的； Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； A是偶氮基-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、-NR8C(＝O)-O-、-NR8C(＝O)-NR9，NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-O-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或者下式芳基或雜芳基
R3、R4、R5和R6獨立地是如上所定義的； A中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； R3、R4、R5和R6獨立地是如上所定義的； B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9、-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9獨立地是如上所定義的； J代表單鍵、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-； R10、R11獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； 任意N可以是N-氧化物。
本發(fā)明包括兩種可能的立體異構(gòu)體，不僅包括外消旋化合物，也包括單個的對映體。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式I-B化合物
其中 R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵； P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進一步被1-5個如下獨立的基團取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)； R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； Q表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的； Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； V1、V2、V3、V4和V5獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9、-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9獨立地是如上所定義的； J代表單鍵、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-； R10、R11獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； 任意N可以是N-氧化物。
本發(fā)明包括兩種可能的立體異構(gòu)體，不僅包括外消旋化合物，也包括單個的對映體。
進一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式I-C化合物
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物， 其中 R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵； P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進一步被1-5個如下獨立的基團取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)； R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； Q表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的； Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9、-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9獨立地是如上所定義的； J代表單鍵、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-； R10、R11獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； 任意N可以是N-氧化物。
本發(fā)明包括兩種可能的立體異構(gòu)體，不僅包括外消旋化合物，也包括單個的對映體。
另一方面，本發(fā)明化合物是由式I-D所代表的或其藥學上可接受的鹽
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物， 其中 R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵； P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進一步被1-5個如下獨立的基團取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)； R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； Q表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的； Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； J代表單鍵、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-； R10、R11獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； 任意N可以是N-氧化物。
本發(fā)明包括兩種可能的立體異構(gòu)體，不僅包括外消旋化合物，也包括單個的對映體。
本發(fā)明的另一方面是式II-A化合物
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物， 其中 R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵； P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進一步被1-5個如下獨立的基團取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)； R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； Q表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的； Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9、-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9獨立地是如上所定義的； J代表單鍵、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-； R10、R11獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； 任意N可以是N-氧化物。
本發(fā)明包括兩種可能的立體異構(gòu)體，不僅包括外消旋化合物，也包括單個的對映體。
本發(fā)明的實施方式包括式II-B化合物
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物， 其中 R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵； P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進一步被1-5個如下獨立的基團取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)； R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； Q 表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的； Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； J代表單鍵、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-； R10、R11獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；任意它們?nèi)芜x地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； 任意N可以是N-氧化物。
本發(fā)明包括兩種可能的立體異構(gòu)體，不僅包括外消旋化合物，也包括單個的對映體。
具體優(yōu)選的化合物是 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{3-[5-(1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (6-氟-吡啶-3-基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-2-甲基-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{3-[5-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{3-[5-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
{(S)-3-[3-(1 H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮 (5-甲基-異唑-4-基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (6-氟-吡啶-3-基)-{3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 {3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (5-甲基-異唑-4-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (5-甲基-異唑-4-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-硝基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{(R)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 {(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 {(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮 {(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮 {(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮 {(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 {(S)-3-[5-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮 {(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 {(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮 (4-氟-苯基)-{3-氟-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 {3，3-二氟-5-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 {3，3-二甲基-5-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-四唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-異丙基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮 (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 {(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮 (2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 {(S)-3-[5-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮 (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 {(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮 {(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮 {(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮 {(S)-3-[3-(4-氯-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮 {(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮 (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-]-基}-甲酮 (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 5-{3-[(S)-1-(6-氟-吡啶-3-羰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈 5-{3-[(S)-1-(2-氟-吡啶-4-羰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈 5-{3-[(S)-1-(3-氟-吡啶-4-羰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 {(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-吡啶-4-基-甲酮 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
本發(fā)明涉及式I化合物的藥學上可接受的酸加成鹽或者藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發(fā)明涉及在哺乳動物、包括人類中治療或預(yù)防病癥的方法，這種治療或預(yù)防受到mGluR5變構(gòu)調(diào)節(jié)劑、特別是正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)的影響或促進。
本發(fā)明涉及可用于治療或預(yù)防外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，例如耐受或依賴、焦慮、抑郁、精神疾病(例如精神病)、炎性或神經(jīng)病性疼痛、記憶減退、阿爾茨海默氏病、局部缺血、藥物濫用和成癮。
本發(fā)明涉及藥物組合物，其每單位劑量提供約0.01至1000mg活性成分。組合物可以借助任意適合的途徑給藥。例如口服方式，劑型為膠囊；腸胃外方式，劑型為注射溶液；局部方式，劑型為軟膏(onguents)或洗劑；眼用方式，劑型為眼用洗劑；直腸方式，劑型為栓劑。
本發(fā)明的藥物制劑可以借助本領(lǐng)域的常規(guī)方法制備；所采用的藥物組合物的屬性將依賴于所需給藥途徑?？偟拿咳談┝客ǔ募s0.05-2000mg。
合成方法 通式I化合物可以借助有機合成領(lǐng)域已知的方法加以制備，在部分程度上如下合成流程所述。在全部下述流程中，不言而喻的是按照一般化學原理，在必要時應(yīng)用敏感性或反應(yīng)性基團的保護基團。按照標準有機合成方法處置保護基團(Green T.W.and Wuts P.G.M.(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley et Sons)。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法，在適宜的化合物合成階段除去這些基團。過程以及反應(yīng)條件的選擇和它們的實行順序應(yīng)當與式I化合物的制備是一致的。
式I化合物可以表現(xiàn)為對映體混合物，它們可以拆分為單個的純R-或S-對映體。例如，如果需要式I化合物的特定異構(gòu)體，可以借助不對稱合成制備，或者用手性助劑衍生制備，其中分離所得非對映體混合物，并裂解輔助基團，得到純的所需對映體。作為替代選擇，若分子含有堿性官能團，例如氨基，或者酸性官能團，例如羧基，這種拆分可以適宜地如下進行，通過使式I化合物與旋光活性酸的鹽從各種溶劑中分步結(jié)晶，或者通過在文獻中已知的其他方法，例如手性柱色譜。
終產(chǎn)物、中間體或原料的拆分可以借助本領(lǐng)域已知的任意適合的方法進行，如Eliel E.L.Wilen S.H.and Mander L.N.(1984)Stereochemistry of Organic Compounds，Wiley-Interscience所述。
很多式I雜環(huán)化合物可以利用本領(lǐng)域熟知的合成途徑制備(Katrizky A.R.and.Rees C.W.(1984)Comprehensive HeterocyclicChemistry，Pergamon Press)。
可以采用標準技術(shù)分離和純化反應(yīng)產(chǎn)物，例如萃取、色譜、結(jié)晶、蒸餾等。
其中W是3-取代的哌啶環(huán)的式I-A化合物可以按照方案1-4所述合成順序加以制備， 其中 P是如上所定義的帶有N-H官能的雜環(huán) Q是如上所述的芳基或雜芳基 B代表-C(＝O)-(C0-C2)烷基-。
原料偕胺肟可以借助有機合成領(lǐng)域已知的方法加以制備，在部分程度上如下合成方案1所述。
方案1
依次，在適合的溶劑中(例如甲醇、乙醇)，使腈衍生物(例如4-氟-芐腈)與羥胺在中性或堿性條件下反應(yīng)，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺、碳酸鈉、氫氧化鈉等。反應(yīng)通常如下進行，使反應(yīng)溫度緩慢從環(huán)境溫度升至70℃至80℃的溫度范圍，含端值，時間為約1小時至48小時，含端值(例如參見Lucca，George V.De；Kim，Ui T.Liang，Jing；Cordova，Beverly；Klabe，Ronald M.et al；J.Med.Chem.EN；41；13；1998；2411-2423，Lila，Christine；Gloanec，Philippe；Cadet，Laurence；Herve，Yolande；Fournier，Jean；et al.Synth.Commun.EN；28；23；1998；4419-4430，另見Sendzik，Martin；Hui，Hon C.Tetrahedron Lett.EN；44；2003；8697-8700和其中關(guān)于在中性條件下反應(yīng)的內(nèi)容)。
方案2
利用方案2所述手段，取代的偕胺肟衍生物(方案1所述)可以轉(zhuǎn)化為?；?偕胺肟衍生物。在方案2中，PG1是氨基保護基團，例如叔丁氧羰基、芐氧羰基、乙氧羰基、芐基等。在適合的堿的存在下，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺，在適合的溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二烷)中，偶聯(lián)條件可以受到有機合成領(lǐng)域已知的偶聯(lián)劑的促進，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)、DCC(N，N’-二環(huán)己基-碳二亞胺)。通常，在反應(yīng)混合物中也可以存在助催化劑，例如HOBT(羥基苯并三唑)、HOAT(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)。反應(yīng)通常如下進行，溫度在環(huán)境溫度至60℃的范圍內(nèi)，含端值，時間在約2小時至12小時的范圍內(nèi)，生成中間體?；?偕胺肟。環(huán)化反應(yīng)可以加熱進行，溫度范圍為約80℃至約150℃，時間在約2小時至18小時的范圍內(nèi)(例如參見Suzuki，Takeshi；Iwaoka，Kiyoshi；Imanishi，Naoki；Nagakura，Yukinori；Miyata，Keiji；et al.Chem.Pharm.Bull.EN；47；1；1999；120-122)。可以采用標準技術(shù)分離和純化反應(yīng)產(chǎn)物，例如萃取、色譜、結(jié)晶、蒸餾等。
最后一步可以借助方案3所述過程或方案4所述過程進行。
方案3
如方案3所示，利用標準方法除去保護基團PG1。在方案3中，B是如上所定義的，X是鹵素，例如利用本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法，使哌啶衍生物與芳基或雜芳基酰氯反應(yīng)。在適合的溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷)中，反應(yīng)可以受到堿的促進，例如三乙胺、二異丙胺、吡啶。反應(yīng)通常如下進行，使反應(yīng)溫度緩慢從0℃升至環(huán)境溫度，時間在約4至12小時的范圍內(nèi)。
方案4
如方案4所示，利用標準方法除去保護基團PG1。在適合的堿的存在下，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺，在適合的溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二烷)中，偶聯(lián)反應(yīng)可以受到有機合成領(lǐng)域已知的偶聯(lián)劑的促進，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)、DCC(N，N’-二環(huán)己基-碳二亞胺)或者聚合物-承載的偶聯(lián)劑，例如聚合物-承載的碳二亞胺(PS-DCC，ex ArgonautTechnologies)。通常，在反應(yīng)混合物中也可以存在助催化劑，例如HOBT(羥基苯并三唑)、HOAT(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)等。反應(yīng)通常在環(huán)境溫度下進行，時間在約2小時至12小時的范圍內(nèi)。
其中J是CH2且R1、R2是H的式II-B化合物可以按照方案5所述合成順序加以制備， 其中 P是如上所定義的帶有N-H官能的雜環(huán) Q是如上所述的芳基或雜芳基 B代表-C(＝O)-(C0-C2)烷基-。
遵循本領(lǐng)域熟知的合成途徑制備下述二唑環(huán)(Katrizky A.R.和Rees C.W.(1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Pergamon Press)。
方案5
在適合的溶劑(例如甲醇、乙醇)中，使起始腈衍生物與羥胺在中性或堿性條件下反應(yīng)，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺、碳酸鈉、氫氧化鈉等。反應(yīng)通常如下進行，使反應(yīng)溫度緩慢從環(huán)境溫度升至70℃至80℃的溫度范圍，含端值，時間在約1小時至48小時的范圍內(nèi)，含端值(例如參見Lucca，George V.De；Kim，Ui T.Liang，Jing；Cordova，Beverly；Klabe，Ronald M.et al；J.Med.Chem.EN；41；13；1998；2411-2423，Lila，Christine；Gloanec，Philippe；Cadet，Laurence；Herve，Yolande；Fournier，Jean；et al.Synth.Commun.EN；28；23；1998；4419-4430，另見Sendzik，Martin；Hui，HonC.Tetrahedron Lett.EN；44；2003；8697-8700和其中關(guān)于在中性條件下反應(yīng)的內(nèi)容)。
利用方案1所述手段，取代的偕胺肟衍生物(方案5所述)可以轉(zhuǎn)化為?；?偕胺肟衍生物。在方案1中，PG1是氨基保護基團，例如叔丁氧羰基、芐氧羰基、乙氧羰基、芐基等。在適合的堿的存在下，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺，在適合的溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二烷)中，偶聯(lián)條件可以受到有機合成領(lǐng)域已知的偶聯(lián)劑的促進，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)、DCC(N，N’-二環(huán)己基-碳二亞胺)。通常，在反應(yīng)混合物中也可以存在助催化劑，例如HOBT(羥基苯并三唑)、HOAT(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)。反應(yīng)通常如下進行，溫度在環(huán)境溫度至60℃的范圍內(nèi)，含端值，時間在約2小時至12小時的范圍內(nèi)，生成中間體?；?偕胺肟。所述環(huán)化反應(yīng)可以加熱進行，溫度范圍為約80℃至約150℃，時間在約2小時至18小時的范圍內(nèi)(例如參見Suzuki，Takeshi；Iwaoka，Kiyoshi；Imanishi，Naoki；Nagakura，Yukinori；Miyata，Keiji；et al.Chem.Pharm.Bull.EN；47；1；1999；120-122)?；蛘撸梢圆捎脴藴始夹g(shù)分離和純化?；?偕胺肟，然后環(huán)化。所述環(huán)化反應(yīng)通常在堿性條件下，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺、碳酸鈉、氫氧化鈉等，并在適合的溶劑(例如乙腈、二烷)中進行。反應(yīng)通常如下進行，在約80℃至約150℃的溫度范圍內(nèi)，時間在約2小時至18小時的范圍內(nèi)。
可以采用標準技術(shù)分離和純化反應(yīng)產(chǎn)物，例如萃取、色譜、結(jié)晶、蒸餾等。
然后，利用標準方法除去保護基團PG1。在方案5中，B是如上所定義的，X是鹵素或羥基；例如，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法，使哌啶衍生物與芳基或雜芳基酰氯反應(yīng)。在適合的溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷)中，反應(yīng)可以受到堿的促進，例如三乙胺、二異丙胺、吡啶。反應(yīng)通常如下進行，使反應(yīng)溫度緩慢從0℃升至環(huán)境溫度，時間在約4至12小時的范圍內(nèi)。
當X是OH時，在適合的堿的存在下，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺，在適合的溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二烷)中，偶聯(lián)反應(yīng)可以受到有機合成領(lǐng)域已知的偶聯(lián)劑的促進，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)、DCC(N，N’-二環(huán)己基-碳二亞胺)或者聚合物-承載的偶聯(lián)劑，例如聚合物-承載的碳二亞胺(PS-DCC，ex Argonaut Technologies)。通常，在反應(yīng)混合物中也可以存在助催化劑，例如HOBT(羥基苯并三唑)、HOAT(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)等。反應(yīng)通常在環(huán)境溫度下進行，時間在約2小時至12小時的范圍內(nèi)。
堿性式I化合物可以與各種無機和有機酸生成多種不同的藥學上可接受的鹽。這些鹽是容易制備的，在適合的有機溶劑，例如甲醇、乙醇或異丙醇中，將堿化合物用基本上為當量的所選擇的無機或有機酸處理(參見Stahl P.H.Wermuth C.G.Handbook ofPharmaceuticals Salts，Properties，Selection and Use，Wiley，2002)。
下列非限制性實施例意在闡述發(fā)明。關(guān)于所例證的化合物所給出的物理數(shù)據(jù)與這些化合物的指定結(jié)構(gòu)是一致的。
實施例 除非另有注解，全部原料都是從供應(yīng)商處獲得的，無需進一步純化即可使用。
具體而言，在實施例和說明書全文中可以使用下列縮寫。
全部對于鹽水的稱謂表示飽和NaCl水溶液。除非另有指示，全部溫度以℃(攝氏度)表示。全部反應(yīng)都是在惰性氣氛、室溫下進行的，另有注解除外。
在Brucker 500MHz或Brucker 300MHz上記錄1H NMR光譜?；瘜W漂移以百萬分之份數(shù)表示(ppm，δ單位)。偶合常數(shù)以赫茲(Hz)為單位。分裂模式表現(xiàn)為多重性，指定為s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)。
在下列條件下記錄LCMS 方法A)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子WatersXTerra MS C18(50×4.6mm，2.5μm).流速1mL/min流動相A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA.0-1min(A95％，B5％)，1-4min(A0％，B100％)，4-6min(A0％，B100％)，6-6.1min(A95％，B5％).T＝35℃；UV檢測WatersPhotodiode array 996，200-400nm。
方法B)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子WatersXTerra MS C18(50×4.6mm，2.5μm).流速1.2mL/min流動相A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA. 0-0.8min(A95％，B5％)，0.8-3.3min(A0％，B100％)，3.3-5min(A0％，B100％)，5-5.1min(A95％，B5％).T＝35℃；UV檢測Waters Photodiode array 996，200-400nm。
方法C)泵515，2777 Sample Manager，Micromass ZQ Singlequadrupole(Waters).柱子2.1×50mm不銹鋼，填裝有3.5μm SunFireRP C-18(Waters)；流速0.25mL/min分裂比MS∶廢料/1∶4；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-1.0min(A98％，B2％)，1.0-5.0min(A0％，B100％)，5.0-9.0min(A0％，B100％)，9.1-12min(A98％，B2％)；UV檢測波長254nm；注射體積5μl。
方法D)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子WatersSymmetry C18(75×4.6mm，3.5μm).流速1.5ml/min.流動相A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA. 0-0.5min(A95％，B5％)，0.5-7min(A0％，B100％)，7-8min(A0％，B100％)，8-8.1min(A95％，B5％).T＝35℃；UV檢測Waters Photodiode array 996，200-400nm。
方法E)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子WatersSymmetry C18(75×4.6mm，3.5μm).流速1.5ml/min.流動相A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA. 0-0.1min(A95％，B5％)，6min(A0％，B100％)，6-8min(A0％，B100％)，8.1min(A95％，B5％).T＝35℃；UV檢測WatersPhotodiode array 996，200-400nm。
方法F)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子WatersSymmetry C18(75×4.6mm，3.5μm).流速1.0ml/min.流動相A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA. 0-1min(A95％，B5％)，11min(A0％，B100％)，11-12min(A0％，B100％)，12.1min(A95％，B5％).T＝35℃；UV檢測Waters Photodiode array 996，200-400nm。
方法G)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子WatersAtlantis C18(75×4.6mm，3.0μm).流速1.5ml/min.流動相A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA. 0-0.5min(A95％，B5％)，5.5min(A0％，B100％)，5.5-8min(A0％，B100％)，8.1min(A95％，B5％).T＝35℃；UV檢測Waters Photodiode array 996，200-400nm。
方法H)UPLC系統(tǒng)Waters Acquity，Micromass ZQ2000 Singlequadrupole(Waters).柱子2.1*50mm不銹鋼，填裝有1.7μmAcquity UPLC-BEH；流速0.50ml/min；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.05％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.05％TFA.0-0.1min(A95％，B5％)，1.6min(A0％，B100％)，1.6-1.9min(A0％，B100％)，2.4min(A95％，B5％)；UV檢測波長254nm。
方法I)UPLC系統(tǒng)Waters Acquity，Micromass ZQ2000 Singlequadrupole(Waters).柱子2.1*50mm不銹鋼，填裝有1.7μmAcquity UPLC-BEH；流速0.50ml/min；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.05％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.05％TFA.0-0.3min(A95％，B5％)，3.3min(A0％，B100％)，3.3-3.9min(A0％，B100％)，4.4min(A95％，B5％)；UV檢測波長254nm。
方法L)UPLC系統(tǒng)Waters Acquity，Micromass ZQ2000 Singlequadrupole(Waters).柱子2.1*50mm不銹鋼，填裝有1.7μmAcquity UPLC-BEH；流速0.50ml/min；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.05％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.05％TFA.0-0.1min(A95％，B5％)，3.1min(A0％，B100％)，3.1-3.9min(A0％，B100％)，4.4min(A95％，B5％)；UV檢測波長254nm。
方法M)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子WatersSymmetry C18(75×4.6mm，3.5μm).流速1.0ml/min.流動相A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA. 0-0.1min(A95％，B5％)，9min(A0％，B100％)，9-12min(A0％，B100％)，12.1min(A95％，B5％).T＝35℃；UV檢測Waters Photodiode array 996，200-400nm。
方法N)HPLC系統(tǒng)Waters Acquity，MS檢測器WatersZQ2000.柱子Acquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm；流速0.4ml/min；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-0.25min(A98％，B2％)，0.25-4.0min(A0％，B100％)，4.0-5.0min(A0％，B100％)，5.1-6min(A98％，B2％)；UV檢測波長254nm。
方法0)HPLC系統(tǒng)Waters Acquity，MS檢測器WatersZQ2000.柱子Acquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm；流速0.6ml/min；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-0.25min(A98％，B2％)，3.30min(A0％，B100％)，3.3-4.0min(A0％，B100％)，4.1min (A98％，B2％)；UV檢測波長254nm。
方法P)HPLC系統(tǒng)Waters Acquity，MS檢測器WatersZQ2000.柱子Acquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm；流速0.3ml/min；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-0.5min(A98％，B2％)，2.0min(A20％，B80％)，6.0min(A0％，B100％)，6.0-9.5min(A0％，B100％)，9.6min(A98％，B2％)，9.6-11.0min(A98％，B2％)；UV檢測波長254nm. 方法Q)泵1525u(Waters)，2777 Sample Manager，MicromassZQ2000 Single quadrupole(Waters)；PDA檢測器2996(Waters).柱子2.1*30mm不銹鋼，填裝有3.0μmLuna C18；流速0.25ml/min分裂比MS∶廢料/1∶4；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-1.0min(A98％，B2％)，1.0-5.0min(A0％，B100％)，5.0-9.0min(A0％，B100％)，9.1-12min(A98％，B2％)；UV檢測波長254nm；注射體積5μl。
方法R)泵1525u(Waters)，2777 Sample Manager，MicromassZQ2000 Single quadrupole(Waters)；PDA檢測器2996(Waters).柱子Fusion RP-C18，20×2mm×2μm；流速0.25ml/min分裂比MS∶廢料/1∶4；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-1.0min(A98％，B2％)，1.0-5.0min(A0％，B100％)，5.0-9.0min(A0％，B100％)，9.1-12min(A98％，B2％)；UV檢測波長254nm；注射體積5μl。
方法S)泵1525u(Waters)，2777 Sample Manager，MicromassZQ2000 Single quadrupole(Waters)；PDA檢測器2996(Waters).柱子Acquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm；流速0.25ml/min分裂比MS∶廢料/1∶4；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-1.0min(A98％，B2％)，1.0-5.0min(A0％，B100％)，5.0-9.0min(A0％，B100％)，9.1-12min(A98％，B2％)；UV檢測波長254nm；注射體積5μl。
方法T)泵1525u(Waters)，2777 Sample Manager，MicromassZQ2000 Single quadrupole(Waters)；PDA檢測器2996(Waters).柱子Ascentis 100×2.1mm×3μm；流速0.3ml/min；流動相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-0.5min(A98％，B2％)，2.0min(A20％，B80％)，6.0min(A0％，B100％)，6.0-9.5min(A0％，B100％)，9.6min(A98％，B2％)，9.6-11.0min(A98％，B2％)；UV檢測波長254nm。
在電子噴射電離(ESI)方法下采集全部質(zhì)譜。
借助薄層色譜監(jiān)測大多數(shù)反應(yīng)，在0.25mm Macherey-Nagel硅膠平板(60F-2254)上用UV光可視化。在硅膠(220-440mesh，F(xiàn)luka)上進行快速柱色譜。
在Buchi B-540儀器上進行熔點測定。
所用微波爐來自Biotage(OptimizerTM)，裝配有監(jiān)視反應(yīng)溫度和壓力的內(nèi)部探針，借助計算機控制維持所需溫度。
實施例1 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
1(A)(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在室溫下，向1H-吡咯-2-甲腈(0.110mL，1.3mmol)的EtOH(2mL)溶液加入羥胺(50％wt.水溶液，0.318mL，5.2mmol)，將溶液在回流下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑，得到N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒，立即用于下一步。
將N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒(1.3mmol)、S-1-Boc-哌啶-3-甲酸(0.3g，1.3mmol)、EDCI.HCl(0.374g，1.95mmol)與HOBT(0.2g，1.3mmol)在二烷(6mL)中的混合物在室溫、氮氣氛下攪拌2h，然后將反應(yīng)混合物在回流下加熱7h。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水(20mL)和DCM(20mL)稀釋，分離各相，有機層先后用水(20mL×2次)和NaOH 1N(20mL×2次)洗滌。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH/99/1/)，得到0.11g(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
收率26％；(褐色的油)；LCMS(RT)5.45min(方法A)；MS(ES+)m/z318.2(MH+)。
1(B)(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽 將(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.11g，0.35mmol)溶于二烷(2mL)，在0℃下滴加2mLHCl 4N(二烷溶液)。將所得混合物在室溫下攪拌1h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到76mg(收率定量)(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽，為白色固體。
收率定量；(褐色固體)；LCMS(RT)0.65min(方法A)；MS(ES+)m/z218.2(MH+)。
1(C)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 在0℃下，向(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(76mg，0.35mmol)的干燥二氯甲烷(15mL)懸浮液滴加三乙胺(0.12mL，0.87mmol)和4-氟苯甲酰氯(0.045mL，0.38mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，在氮氣氛下攪拌過夜。然后將溶液用NaOH1N(10mL)處理，分離各相。將有機層用水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH 98∶2∶0.2)，得到80mg標題化合物。
收率58％(白色粉末)；mp＝130-135℃；[α]D20＝+118.13(c＝1.02，MeOH)；LCMS(RT)6.63min(方法O)；MS(ES+)m/z341.2(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)11.52(sbr，1H)；7.47(dd，2H)；7.23(dd，2H)；6.97(m，1H)；6.74(m，1H)；6.21(m，1H)；4.22(m，1H)；3.77(m，1H)；3.50(dd，1H)；3.35(ddd，1H)；3.27(ddd，1H)；2.24(m，1H)；1.96(m，1H)；1.82(m，1H)；1.63(m，1H)。
實施例2 (2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例1(C)所述工藝制備該化合物，始于(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例1(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過制備型HPLC純化。
收率20％(褐色的油)；LCMS(RT)6.59min(方法Q)；MS(ES+)m/z359.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)11.53(s br，1H)；7.46(ddd，1H)；7.25(ddd，1H)；7.14(ddd，1H)；6.97(m，1H)；6.74(m，1H)；6.22(m，1H)；4.35(s br，1H)；3.91(s br，1H)；3.52(dd，1H)；3.40-3.18(m，2H)；2.24(m，1H)；1.97(m，1H)；1.82(m，1H)；1.62(m，1H)。
實施例3 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例1(C)所述工藝制備該化合物，始于(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例1(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過制備型HPLC純化。
收率25％(褐色的油)；LCMS(RT)6.65min(方法Q)；MS(ES+)m/z359.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)11.54(s br，1H)；7.46(m，2H)；7.27(m，1H)；6.97(m，1H)；6.74(m，1H)；6.21(m，1H)；4.20(m，1H)；3.74(m，1H)；3.51(dd，1H)；3.41-3.23(m，2H)；2.24(m，1H)；1.95(m，1H)；1.82(m，1H)；1.64(m，1H)。
實施例4 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
將(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(0.1g，0.39mmol，如實施例1(B)所述制備)、6-氟煙酸(66mg，0.47mmol)、HOAT(80mg，0.59mmol)、PS-DCC(ex Argonaut Technologies，0.66g，0.79mmol，負載率1.2mmol/g)與TEA(0.14mL，1mmol)在干燥二氯甲烷(10mL)中的混合物在軌道搖動下(IKA Vibrax VXR)保持過夜。濾出樹脂，反復(fù)用二氯甲烷洗滌；將濾液用HC1 1N(10mL×2次)、NaOH 1N(aq.)(10mL×2次)和鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑AcOEt/己烷7/3)，得到28mg(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
收率23％(白色固體)；mp＝131-132℃；[α]D20＝+45.54(c＝0.67，MeOH)；LCMS(RT)7.04min(方法Q)；MS(ES+)m/z342.2(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)11.54(s br，1H)；8.32(m，1H)；8.03(ddd，1H)；7.22(ddd，1H)；6.97(m，1H)；6.74(m，1H)；6.22(m，1H)；4.22(m，1H)；3.76(m，1H)；3.55(dd，1H)；3.44-3.28(m，2H)；2.24(m，1H)；1.98(m，1H)；1.81(m，1H)；1.67(m，1H)。
實施例5 (3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
5(A)3-氨甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在0℃、氮氣氛下，將三乙胺(0.96mL，6.89mmol)然后氯甲酸乙酯(0.69mL，7.23mmol)滴加到1-Boc-哌啶-3-甲酸(1.58g，6.89mmol)的氯仿(10mL)溶液中。在0℃下攪拌10min后，向溶液通入NH3(氣體)達1h。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h，加入5％NaHCO3(aq)，分離各相。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物，無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)3.31min(方法A)；MS(ES+)m/z229.0(MH+)。
5(B)3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在0℃、氮氣氛下，將三氯氧磷(0.64mL，6.89mmol)滴加到3-氨甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.58g，6.89mmol)的吡啶(15mL)溶液中。在室溫下攪拌過夜后，加入乙酸乙酯，將溶液用10％HCl洗滌(2次)。分離各相，有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)至干。標題化合物無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)4.48min(方法A)；MS(ES+)m/z211.1(MH+)。
5(C)3-(N-羥基甲脒基(carbamimidoyl))-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 使3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.4g，6.89mmol)與羥胺(50％水溶液，1.7mL，27.5mmol)的乙醇(15mL)溶液回流2h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)2.71min(方法A)；MS(ES+)m/z244.0(MH+)。
5(D)3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將3-(N-羥基甲脒基(carbamimidoyl))-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.4g，1.6mmol)、1H-吡咯-2-甲酸(182mg，1.6mmol)、HOBT(248mg，1.6mmol)、EDCI.HCl(0.47g，2.5mmol)與干燥三乙胺(0.461mL，3.29mmol)在干燥二烷(4mL)中的混合物在環(huán)境溫度、氮氣氛下保持攪拌20h。然后使反應(yīng)混合物回流5h，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)稀釋，分離各相，有機層先后用水(10mL，兩次)、Na2CO3 1N(10mL，兩次)和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯4∶1)，得到純的標題化合物(110mg)。
收率38％；LCMS(RT)5.54min(方法A)；MS(ES+)m/z319.1(MH+)。
5(E)3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽 在0℃下，向3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.110g，0.35mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入1.5mL HCl 4N(二烷溶液)，使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌20h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為白色固體，無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)2.25min(方法A)；MS(ES+)m/z219.1(MH+)。
5(F)(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 在0℃下，向3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(88mg，0.35mmol)的干燥二氯甲烷(5mL)懸浮液滴加三乙胺(145μL，1mmol)和3，4-二氟苯甲酰氯(52μL，0.4mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，在氮氣氛下攪拌30分鐘。然后將溶液用水(5mL)處理，分離各相。將有機層先后用HCl 0.5N(10mL，2次)、5％NaHCO3(10mL，兩次)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚AcOEt 1∶1)，得到49mg標題化合物。
收率70％(白色固體)；mp＝177℃；LCMS(RT)6.88min(方法Q)；MS(ES+)m/z359.1(MH+). H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)12.02(s br，1H)；7.44(m，2H)；7.26(m，1H)；7.12(dd，1H)；6.96(dd，1H)； 6.30(dd，1H)；4.22(m，1H)；3.80(m，1H)；3.34(dd，1H)；3.22(ddd，1H)；3.10(m，1H)；2.19(m，1H)；1.96-1.76(m，2H)；1.64(m，1H)。
實施例6 (2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例5(F)所述工藝制備該化合物，始于3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例5(E)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑己烷∶AcOEt 1∶1)。
收率61％(白色固體)；mp＝151℃；LCMS(RT)7.11min(方法Q)；MS(ES+)m/z359.1. 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)12.02(s br，1H)；7.45(m，1H)；7.22(m，1H)；7.12(m，2H)；6.96(d，1H)；6.30(dd，1H)；4.57(m br，1H)；3.95(m br，1H)；3.44-3.13(m，2H)；3.05(m，1H)；2.19(m，1H)；1.96-1.74(m，2H)；1.59(m，1H)。
實施例7 (4-氟-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例5(F)所述工藝制備該化合物，始于3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例5(E)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑己烷∶AcOEt 1∶1) 收率52％(白色固體)；mp＝158℃；LCMS(RT)6.88min(方法Q)；MS(ES+)m/z341.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)12.03(s br，1H)；7.47(dd，2H)；7.22(dd，2H)；7.12(dd，1H)；6.96(dd，1H)；6.30(dd，1H)；4.26(m，1H)；3.83(m，1H)；3.32(dd，1H)；3.19(ddd，1H)；3.08(m，1H)；2.19(m，1H)；1.96-1.76(m，2H)；1.63(m，1H)。
實施例8 (6-氟-吡啶-3-基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
將3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(50mg，0.2mmol；如實施例5(E)所述制備)、6-氟-煙酸(32mg，0.23mmol)、EDCI.HCl(56mg，0.3mmol)、HOBT(44mg，0.3mmol)與TEA(0.083mL，0.59mmol)在DCM(3mL)中的混合物在室溫、氮氣氛下攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)稀釋，分離各相，有機層用Na2CO3 2N洗滌(5mL×2次)，經(jīng)Na2SO4干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗固體，經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1∶1)。
收率56％(白色固體)；mp＝143℃；LCMS(RT)6.44min(方法Q)；MS(ES+)m/z342.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)12.03(s br，1H)；8.31(m，1H)；8.02(ddd，1H)；7.21(ddd，1H)；7.13(dd，1H)；6.96(dd，1H)；6.30(dd，1H)；4.24(m，1H)；3.81(m，1H)；3.46-3.21(m，2H)；3.13(m，1H)；2.19(m，1H)；1.97-1.76(m，2H)；1.65(m，1H)。
實施例9 (4-氟-2-甲基-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例8所述工藝制備該化合物，使用4-氟-2-甲基-苯甲酸作為酸的選擇，始于3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例5(E)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1∶1)。
收率43％(白色固體)；mp＝203℃；LCMS(RT)6.68min(方法Q)；MS(ES+)m/z355.2(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)12.02(s br，1H)；7.22(m，1H)；7.15-6.92(m，4H)；6.30(dd，1H)；4.56(m br，1H)；3.79(m br，1H)；3.32(dd，1H)；3.21-2.99(m，2H)；2.24(s，3H)；2.19(m，1H)；1.96-1.72(m，2H)；1.58(m，1H)。
實施例10 (3，4-二氟苯基)-{3-[5-(1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
10(A)(S)-3-氨甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在0℃、氮氣氛下，將三乙胺(1.21mL，8.72mmol)然后氯甲酸乙酯(0.8mL，8.30mmol)滴加到(S)-1-Boc-哌啶-3-甲酸(2g，8.72mmol)的氯仿(40mL)溶液中。在0℃下攪拌10min后，向溶液通入NH3(氣體)達1h。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h，加入5％NaHCO3(aq)，分離各相。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物，無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)3.31min(方法A)；MS(ES+)m/z229.0(MH+)。
10(B)(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在0℃、氮氣氛下，將磷酰氯(812μL，8.72mmol)滴加到(S)-3-氨甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2g，8.72mmol)的吡啶(20mL)溶液中。在室溫下攪拌過夜后，加入乙酸乙酯，將溶液用10％HCl洗滌(2次)。分離各相，有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)至干。標題化合物無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)4.48min(方法A)；MS(ES+)m/z211.1(MH+). 10(C)(S)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 使(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.8g，8.72mmol)與羥基胺(50％水溶液，2.1mL，34.88mmol)的乙醇(20mL)溶液回流2h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)2.71min(方法A)；MS(ES+)m/z244.0(MH+). 10(D)(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將(S)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.4g，1.6mmol，如實施例10(C)所述制備)、1H-吡咯-2-甲酸(182mg，1.6mmol)、HOBT(248mg，1.6mmol)、EDCI.HCl(0.47g，2.5mmol)與干燥三乙胺(0.461mL，3.29mmol)在干燥二烷(4mL)中的混合物在環(huán)境溫度、氮氣氛下保持攪拌20h。然后使反應(yīng)混合物回流5h，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)稀釋，分離各相，有機層先后用水(10mL，兩次)、1N Na2CO3(10mL，兩次)和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯4∶1)，得到純的標題化合物(110mg)。
收率35％；LCMS(RT)5.55min(方法A)；MS(ES+)m/z319.1(MH+)。
10(E)(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽 在0℃下，向(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.110g，0.35mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入1.5mL 4N HCl(二烷溶液)，使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌20h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為白色固體，無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)2.25min(方法A)；MS(ES+)m/z219.1(MH+)。
10(F)(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 在0℃下，向(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(88mg，0.35mmol)的干燥二氯甲烷(5mL)懸浮液滴加三乙胺(145μL，1mmol)和3，4-二氟苯甲酰氯(52μL，0.4mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，在氮氣氛下攪拌30分鐘。然后將溶液用水(5mL)處理，分離各相。將有機層先后用0.5 N HCl(10mL，2次)、5％NaHCO3(10mL，兩次)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚AcOEt 1∶1)，得到49mg標題化合物。
收率48％(白色固體)；mp＝168℃；LCMS(RT)6.42min(方法Q)；MS(ES+)m/z359.2(MH+). H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)12.02(s br，1H)；7.50-7.38(m，2H)；7.27(m，1H)；7.12(dd，1H)；6.96(dd，1H)；6.30(dd，1H)；4.22(m，1H)；3.80(m，1H)；3.34(dd，1H)；3.22(ddd，1H)；3.10(ddd，1H)；2.19(m，1H)；1.97-1.76(m，2H)；1.63(m，1H)。
實施例11 (4-氟-苯基)-{3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
11(A)3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯 將3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.3g，1.2mmol，如實施例5(C)所述制備)、1H-吲哚-2-甲酸(0.2g，1.2mmol)、HOBT(0.17g，1.2mmol)、EDCI.HCl(0.71g，3.7mmol)與干燥DIEA(0.631mL，3.7mmol)在干燥乙腈(10mL)中的混合物在130℃微波爐中加熱30分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑，然后將殘余物用水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)稀釋，分離各相，有機層先后用水(10mL，兩次)、1N Na2CO3(10mL，兩次)和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚∶乙酸乙酯4∶1)，得到純的標題化合物(120mg)。
收率27％；LCMS(RT)6.47min(方法A)；MS(ES+)m/z369.1(MH+)。
11(B)2-(3-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-1H-吲哚鹽酸鹽 遵循實施例10(E)所述工藝制備該化合物，始于3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如實施例11(A)所述制備)。
收率定量(白色粉末)；LCMS(RT)3.06min(方法A)；MS(ES+)m/z269.1(MH+)。
11(C)(4-氟-苯基)-{3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 遵循實施例10(F)所述工藝制備該化合物，使用2-(3-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-1H-吲哚鹽酸鹽(如實施例11(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑己烷∶AcOEt6∶4) 收率64％(白色固體)；mp＝199-201℃；LCMS(RT)7.28min(方法Q)；MS(ES+)m/z391.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)12.04(s br，1H)；7.70(dd，1H)；7.53(dd，1H)；7.48(dd，2H)；7.34(dd，1H)；7.30(ddd，1H)；7.23(dd，2H)；7.13(ddd，1H)；4.31(m，1H)；3.85(m，1H)；3.38(dd，1H)；3.27-3.11(m，2H)；2.25(m，1H)；2.00-1.78(m，2H)；1.65(m，1H)。
實施例12 (2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
12(A)(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 遵循實施例1(A)所述工藝制備該化合物，始于1H-吲哚-2-甲腈。(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯無需進一步純化即可使用。
收率定量(褐色的油)；LCMS(RT)6.41min(方法A)；MS(ES+)m/z369.1(MH+)。
12(B)2-((S)-5-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-3-基)-1H-吲哚鹽酸鹽 遵循實施例1(B)所述工藝制備該化合物，始于(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
收率定量(褐色固體)；LCMS(RT)2.63min(方法B)；MS(ES+)m/z269.1(MH+). 12(C)(2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 遵循實施例1(C)所述工藝制備該化合物，始于2-((S)-5-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-3-基)-1H-吲哚鹽酸鹽?？焖僦V后得到純的(2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(硅膠，洗脫劑AcOEt石油醚3∶7)。
收率3％(白色固體)；LCMS(RT)7.13min(方法Q)；MS(ES+)m/z409.3(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)11.67(s br，1H)；7.65(d，1H)；7.52-7.43(m，2H)；7.30-7.03(m，5H)；4.41(m，1H)；3.98(m，1H)；3.58(dd，1H)；3.45-3.19(m，2H)；2.29(m，1H)；2.02(m，1H)；1.84(m，1H)；1.65(m，1H)。
實施例13 (4-氟-苯基)-{3-[5-(2 H-吡唑-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
13(A)3-[5-(2 H-吡唑-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，2.05mmol，如實施例5(C)所述制備)、2H-吡唑-3-甲酸(0.23mg，2.05mmol)、HOBT(0.31mg，2.05mmol)、EDCI.HCl(0.59g，3.08mmol)與干燥三乙胺(1.1mL，4mmol)在干燥二烷(8mL)中的混合物在環(huán)境溫度、氮氣氛下保持攪拌5h。然后將反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用5％NaHCO3和鹽水洗滌。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠純化(洗脫劑DCM∶MeOH 20∶1.5)，得到520mg 3-{[(肟基]-[(2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(收率75％；LCMS(RT)3.18min(方法A)；MS(ES+)m/z338.06)。
使3-{[(肟基]-[(2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.52g，1.54mmol)與三乙胺(0.43mL，3.086mmol)的二烷(4mL)溶液回流14h，然后在真空下部分除去溶劑。過濾所沉淀的固體，得到360mg標題化合物。
收率73％(白色固體)；LCMS(RT)3.5min(方法A)；MS(ES+)m/z320.1(MH+)。
13(B)3-[5-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽 遵循實施例5(E)所述工藝制備該化合物，始于3-[5-(2 H-吡唑-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如實施例13(A)所述制備)。
收率定量(白色粉末)；LCMS(RT)1.1min(方法C)；MS(ES+)m/z220.1(MH+)。
13(C)(4-氟-苯基)-{3-[5-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 遵循實施例5(F)所述工藝制備該化合物，使用3-[5-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例13(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑AcOEt∶己烷3∶1) 收率62％(無定形白色固體)；LCMS(T.R.)6.90min(方法Q)；MS(ES+)m/z342.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)13.60(s br，1H)；7.93(d，1H)；7.47(dd，2H)；7.23(dd，2H)；6.92(d，1H)；4.23(m，1H)；3.83(m，1H)；3.37(dd，1H)；3.27-3.09(m，2H)；2.20(m，1H)；1.98-1.76(m，2H)；1.63(m，1H)。
實施例14 (3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例5(F)所述工藝制備該化合物，使用3-[5-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例13(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑AcOEt∶石油醚3∶1) 收率54％(無定形白色固體)；LCMS(RT)7.07min(方法Q)；MS(ES+)m/z360.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)13.61(s br，1H)；7.93(d，1H)；7.51-7.39(m，2H)；7.27(m，1H)；6.92(d，1H)；4.19(m，1H)；3.79(m，1H)；3.39(dd，1H)；3.30-3.11(m，2H)；2.19(m，1H)；2.00-1.76(m，2H)；1.64(m，1H)。
實施例15 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例1(C)所述工藝制備該化合物，始于2-((S)-5-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-3-基)-1H-吲哚鹽酸鹽(如實施例12(B)所述制備)?？焖僦V后得到純的(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(硅膠，洗脫劑AcOEt∶石油醚3∶7)。
收率13％(白色固體)；mp＝93-94℃；LCMS(RT)7.11min(方法Q)；MS(ES+)m/z409.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)11.70(s br，1H)；7.64(d，1H)；7.53-7.42(m，3H)；7.28(m，1H)；7.22(dd，1H)；7.12(s br，1H)；7.07(dd，1H)；4.24(m，1H)；3.73(m，1H)；3.57(dd，1H)；3.45(m，1H)；3.31(m，1H)；2.26(m，1H)；2.02(m，1H)；1.82(m，1H)；1.67(m，1H)。
實施例16 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例1(C)所述工藝制備該化合物，始于2-((S)-5-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-3-基)-1H-吲哚鹽酸鹽(如實施例12(B)所述制備)?？焖僦V后得到純的(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(硅膠，洗脫劑AcOEt∶石油醚3∶7)。
收率18％(白色固體)；LCMS(RT)6.99min(方法Q)；MS(ES+)m/z391.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)11.70(s，1H)；7.64(d，1H)；7.48(m，3H)；7.28-7.18(m，3H)；7.12(m，1H)；7.07(dd，1H)；4.27(m，1H)；3.78(m，1H)；3.56(dd，1H)；3.43(m，1H)；3.30(ddd，1H)；2.30(m，1H)；2.01(m，1H)；1.84(m，1H)；1.67(m，1H)。
實施例17 (4-氟-苯基)-{3-[5-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
17(A)3-[5-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將3-(N-羥基氨代甲?；?-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.25g，1.03mmol，如實施例5(C)所述制備)、1H-咪唑-2-甲酸(116mg，1.03mmol)、HOBT(161mg，1.05mmol)、EDCI.HCl(0.3g，1.55mmol)與干燥三乙胺(0.29mL，2.05mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在環(huán)境溫度、氮氣氛下攪拌4h。然后在真空下濃縮溶液，粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠純化(洗脫劑DCM∶MeOH 20∶1)，得到100mg 3-{[(肟基]-[(1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(收率29％；LCMS(RT)2.54min(方法B)；MS(ES+)m/z357.95(MH+).). 在密封的試管中，在微波照射下，將3-{[(肟基]-[(1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.1g，0.3mmol)與DIEA(0.043mL，0.3mmol)的MeCN(4mL)溶液在150℃下加熱30min。冷卻后有白色固體沉淀出來，過濾收集，得到43mg標題化合物。
收率45％(白色固體)；LCMS(RT)2.97min(方法B)；MS(ES+)m/z320.1(MH+)。
17(B)3-[5-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶三氟乙酸鹽 將3-[5-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(40mg，0.125mmol，如所述制備的實施例17(A))溶于DCM(1mL)，加入TFA(1mL)。將溶液攪拌30min，然后在真空下除去溶劑，得到標題化合物，為無色的膠，無需進一步純化即可使用。
收率定量(無色的膠)；LCMS(RT)0.65min(方法B)；MS(ES+)m/z220.1(MH+). 17(C)(4-氟-苯基)-{3-[1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
將4-氟苯甲酰氯(16μL，0-13mmol)加入到經(jīng)過攪拌的3-[5-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶三氟乙酸鹽(如所述制備的實施例19(B))與三乙胺(35μL，0.25mmol)的干燥DCM(2mL)溶液中。將溶液在氮氣氛下攪拌2h，然后在真空下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑DCM∶MeOH 20∶1)。得到標題化合物，為白色固體(35mg)。
收率81％(無定形白色固體)；LCMS(RT)5.58min(方法Q)；MS(ES+)m/z342.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)8.80(s br，1H)；7.47(dd，2H)；7.36(s，2H)；7.23(dd，2H)；4.29(m，1H)；3.83(m，1H)；3.34(dd，1H)；3.25-3.08(m，2H)；2.22(m，1H)；1.98-1.77(m，2H)；1.64(m，1H)。
實施例18 (3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1 H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例17(C)所述實驗工藝得到標題化合物，始于3-[5-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶三氟乙酸鹽(如實施例17(B)所述制備)和3，4-二氟苯甲酰氯。從二乙醚中研制純化，得到(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1 H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮，為白色固體。
收率60％(白色固體)；mp＝148.5-148.9℃；LCMS(RT)6.73min(方法Q)；MS(ES+)m/z360.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)13.51(s br，1H)；7.52-7.38(m，3H)；7.32-7.20(m，2H)；4.21(m，1H)；3.79(m，1H)；3.45-3.08(m，3H)；2.29-2.14(m，1H)；2.12-1.46(m，3H)。
實施例19 {(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮
遵循實施例4所述工藝制備該化合物，始于2-((S)-5-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-3-基)-1H-吲哚鹽酸鹽(如實施例12(B)所述制備)，使用5-甲基-異唑-4-甲酸作為酸的選擇?？焖僦V后得到純的{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮(硅膠，洗脫劑DCM)。
收率5％(白色粉末)；mp＝163-164℃；LCMS(RT)6.63min(方法Q)；MS(ES+)m/z378.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，373K)，δ(ppm)11.48(s br，1H)；8.54(s，1H)；7.64(d，1H)；7.51(d，1H)；7.22(dd，1H)；7.12(m，1H)；7.07(dd，1H)；4.27(dd，1H)；3.80(ddd，1H)；3.63(dd，1H)；3.48-3.33(m，2H)；2.48(s，3H)；2.30(m，1H)；2.04(m，1H)；1.88(m，1H)；1.68(m，1H)。
實施例20 (5-甲基-異唑-4-基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例4所述工藝制備該化合物，始于(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例1(B)所述制備)，使用5-甲基-異唑-4-甲酸作為酸的選擇?？焖僦V后得到純的(5-甲基-異唑-4-基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(硅膠，洗脫劑己烷/乙酸乙酯3∶7)。
收率60％(白色粉末)；mp＝125-127℃；[α]D20＝+47.8(c＝0.68，MeOH)；LCMS(RT)6.01min(方法Q)；MS(ES+)m/z328.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，373K)，δ(ppm)11.32(s br，1H)；8.52(s，1H)；6.97(m，1H)；6.74(m，1H)；6.22(m，1H)；4.22(dd，1H)；3.78(ddd，1H)；3.58(dd，1H)；3.36(m，2H)；2.46(s，3H)；2.24(m，1H)；2.06-1.79(m，2H)；1.66(m，1H)。
實施例21 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例8所述工藝制備該化合物，始于((S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例10(E)所述制備)，使用6-氟-吡啶-3-甲酸作為酸的選擇。快速柱色譜后得到純的(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基)-甲酮(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1∶1)。
收率49％(白色固體)；mp＝147℃；[α]D20＝+118.45(c＝1.005，MeOH)；LCMS(RT)6.03min(方法Q)；MS(ES+)m/z342.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)12.05(s br，1H)；8.32(m，1H)；8.03(ddd，1H)；7.21(ddd，1H)；7.13(dd，1H)；6.96(dd，1H)；6.30(dd，1H)；4.23(m，1H)；3.81(m，1H)；3.37(dd，1H)；3.26(ddd，1H)；3.13(m，1H)；2.19(m，1H)；1.97-1.76(m，2H)；1.66(m，1H)。
實施例22 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例1(C)所述工藝制備該化合物，始于((S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例10(E)所述制備)，使用4-氟苯甲酰氯作為酰化劑。快速柱色譜后得到純的(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1∶1)。
收率54％(白色固體)；mp＝181℃；[α]D20＝+108.05(c＝0.975，MeOH)；LCMS(RT)6.41min(方法Q)；MS(ES+)m/z341.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)12.04(s br，1H)；7.47(dd，2H)；7.22(dd，2H)；7.12(m，1H)；6.96(m，1H)；6.30(dd，1H)；4.26(m，1H)；3.83(m，1H)；3.31(dd，1H)；3.19(ddd，1H)；3.08(m，1H)；2.19(m，1H)；1.95-1.76(m，2H)；1.62(m，1H)。
實施例23 (6-氟-吡啶-3-基)-{ 3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例8所述工藝制備該化合物，始于2-(3-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-1H-吲哚鹽酸鹽(如實施例11(B)所述制備)，并使用6-氟-吡啶-3-甲酸作為酸的選擇。
收率51％(白色固體)；mp＝163.1-164.3℃；LCMS(RT)7.52min(方法Q)；MS(ES+)m/z392.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)12.07(s br，1H)；8.33(m，1H)；8.05(ddd，1H)；7.70(d，1H)；7.53(dd，1H)；7.34(d，1H)；7.30(ddd，1H)；7.22(dd，1H)；7.12(dd，1H)；4.28(m，1H)；3.83(m，1H)；3.43(dd，1H)；3.34-3.16(m，2H)；2.24(m，1H)；1.94(m，1H)；1.85(m，1H)；1.70(m，1H)。
實施例24 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
24(A)1H-咪唑-2-甲酸酰胺 使1H-咪唑-2-甲酸(200mg，1.78mmol)與亞硫酰氯(3mL)的溶液回流2h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入甲苯(5mL)中，過濾收集所得沉淀，然后用二乙醚洗滌。將固體溶于濃NH4OH(aq)(3mL)，在10℃下攪拌1h，然后使混合物升溫至RT。有固體沉淀出來，過濾，用水洗滌，在40℃真空烘箱中干燥1夜，得到72mg 1H-咪唑-2-甲酸酰胺。
收率36％；LCMS(RT)0.62min(方法D)；MS(ES+)m/z112.0(MH+)。
24(B)N-羥基-1H-咪唑-2-甲脒 在微波烘箱中，將1H-咪唑-2-甲酸酰胺(360mg，3.24mmol)與二氯磷酸苯基酯(2mL)的溶液在170℃下加熱8min。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入水(50mL)中。將溶液冷卻至0℃，加入NaOH 10M調(diào)節(jié)pH至11。加入乙酸乙酯，分離各相。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)，得到1H-咪唑-2-甲腈。使1H-咪唑-2-甲腈與羥胺(50％水溶液，794μL，13mmol)的乙醇(15mL)溶液回流4h。除去溶劑，粗的N-羥基-1H-咪唑-2-甲脒無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)0.62min(方法D)；MS(ES+)m/z127.0(MH+)。
24(C)(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將N-羥基-1H-咪唑-2-甲脒(3.24mmol)、S-1-Boc-哌啶-3-甲酸(0.743g，3.24mmol)、EDCI.HCl(0.932g，4.86mmol)與HOBT(0.438g，3.24mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室溫、氮氣氛下攪拌過夜。將混合物用NaHCO3(aq)洗滌，分離各相，有機層經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH 98/2)，得到固體，溶于CH3CN(5mL)，加入三乙胺(450μL，3.24mmol)，將所得溶液在150℃微波烘箱中加熱1h。除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH 98/2)，得到(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(50mg)。
收率5％；LCMS(RT)3.21min(方法D)；MS(ES+)m/z342.11(MH+). 24(D)(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽 在0℃下，向(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(50mg，0.157mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液加入1mL HCl 4N(二烷溶液)使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌2h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為白色固體，無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量. 24(E)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 遵循實施例1(C)所述實驗工藝得到標題化合物，始于(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽，使用4-氟苯甲酰氯作為?；瘎?。經(jīng)過制備型HPLC純化，得到(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮，為無色的油。
收率12％(為無色的油)；LCMS(RT)5.34min(方法Q)；MS(ES+)m/z342.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 343K)，δ(ppm)7.48(dd，2H)；7.30(s，2H)；7.24(dd，2H)；4.27(m，1H)；3.79(m，1H)；3.51(dd，1H)；3.42(ddd，1H)；3.26(ddd，1H)；2.27(m，1H)；2.05-1.78(m，2H)；1.66(m，1H)。
實施例25 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例4所述相同實驗工藝得到標題化合物，始于(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(如所述制備的實施例24(D))，并使用3，4-二氟苯甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH 98∶2)。
收率19％(白色粉末)；mp＝156-157℃；[α]D20＝+90.0(c＝0.50，MeOH). LCMS(RT)5.31min(方法Q)；MS(ES+)m/z360.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)12.91(s br，1H)；7.53-7.40(m，2H)；7.34-7.13(m，3H)；4.23(m，1H)；3.76(m，1H)；3.53(dd，1H)；3.43(ddd，1H)；3.29(ddd，1H)；2.29(m，1H)；1.98(m，1H)；1.83(m，1H)；1.66(m，1H)。
實施例26 {3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮
遵循實施例8所述工藝制備該化合物，始于2-(3-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-1H-吲哚鹽酸鹽(如實施例11(B)所述制備)，使用5-甲基-異唑-4-甲酸作為酸的選擇。
收率97％(白色固體)；mp＝175.6-177.2℃；LCMS(RT)8.01min(方法Q)；MS(ES+)m/z378.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)12.08(s br，1H)；8.60(s，1H)；7.70(d，1H)；7.53(dd，1H)；7.35(dd，1H)；7.30(ddd，1H)；7.13(ddd，1H)；4.31(m，1H)；3.87(m，1H)；3.42(dd，1H)；3.28(ddd，1H)；3.17(m，1H)；2.48(d，3H)；2.23(m，1H)；2.03-1.79(m，2H)；1.66(m，1H)。
實施例27 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
27(A)(S)-3-氨甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在0℃、氮氣氛下，將三乙胺(1.21mL，8.72mmol)然后氯甲酸乙酯(0.8mL，8.30mmol)滴加到(S)-1-Boc-哌啶-3-甲酸(2g，8.72mmol)的氯仿(40mL)溶液中。在0℃下攪拌10min后，向溶液通入NH3(氣體)達1h。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h，加入5％NaHCO3(aq)，分離各相。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物，無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)3.31min(方法A)；MS(ES+)m/z229.0(MH+). 27(B)(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在0℃、氮氣氛下，將三氯氧磷(812μL，8.72mmol)滴加到(S)-3-氨甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2g，8.72mmol)的吡啶(20mL)溶液中。在室溫下攪拌過夜后，加入乙酸乙酯，將溶液用10％HCl洗滌(2次)。分離各相，有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)至干。標題化合物無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)4.48min(方法A)；MS(ES+)m/z211.1(MH+). 27(C)(S)-1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-3-甲腈 將(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.5g，7.14mmol)溶于二烷(15mL)，在0℃下滴加10mL 4N HCl(二烷溶液)。將所得混合物在室溫下攪拌5h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到(S)-哌啶-3-甲腈鹽酸鹽，為白色固體，無需進一步純化即可用于下一步。
在0℃下，向(S)-哌啶-3-甲腈鹽酸鹽(7.14mmol)的干燥二氯甲烷(100mL)懸浮液滴加三乙胺(3mL，2 1.4mmol)和4-氟苯甲酰氯(930μL，7.85mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，在氮氣氛下攪拌3h。然后將溶液用5％NaHCO3處理(50mL，兩次)，分離各相。將有機層用1NHCl(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從石油醚/乙酸乙酯7∶3至石油醚/乙酸乙酯1∶1)，得到1.01g標題化合物。
收率61％(黃色的油)；LCMS(RT)3.7min(方法D)；MS(ES+)m/z233.1(MH+). 27(D)(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羥基-哌啶-3-甲脒 使(S)-1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-3-甲腈(1.01g，4.35mmol)與羥胺(50％水溶液，1.1mL，17.4mmol)的乙醇(10mL)溶液回流4h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物(1.15g)，無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量；1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)8.61(s br，1H)；7.44(dd，2H)；7.22(dd，2H)；5.12(s br，2H)；4.00(m，2H)；3.17-2.82(m，3H)；2.23(m，1H)；1.98(m，1H)；1.78-1.55(m，2H)。
27(E)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 在氮氣氛下，將(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羥基-哌啶-3-甲脒(150mg，0.56mmol)、4-甲基-吡咯-2-甲酸(70mg，0.56mmol)、EDCI.HCl(162mg，0.85mmol)與HOBT(85mg，0.56mmol)在二烷(2mL)中的混合物在40℃下攪拌2h，然后在90℃下攪拌20h，然后在回流下攪拌24h。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用1N Na2CO3(aq)洗滌，分離各相，有機層經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯3∶2)，得到固體，從乙酸乙酯/二乙醚1∶1中研制。得到(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(20mg)。
收率10％(白色固體)；mp＝183℃；LCMS(RT)6.69min(方法Q)；MS(ES+)m/z355.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)11.61(s br，1H)；7.46(dd，2H)；7.21(dd，2H)；6.89(m，1H)；6.76(m，1H)；4.24(m，1H)；3.84(m，1H)；3.31(dd，1H)；3.18(ddd，1H)；3.05(m，1H)；2.18(m，1H)；2.09(s，3H)；1.95-1.73(m，2H)；1.70-1.51(m，1H)。
實施例28 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
28(A)(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 使4-甲基-吡咯-2-甲酸(412mg，3.28mmol)、HOAT(448mg，3.28mmol)、EDCI.HCl(948mg，4.92mmol)在干燥二烷(12mL)中的混合物在50℃、氮氣氛下保持攪拌1h，然后加入(S)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.8g，3.28mmol，如實施例10(C)所述制備)，將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌2h。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)稀釋，分離各相，有機層先后用5％NaHCO3(aq)(10mL，兩次)和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1∶1)，得到950mg固體。將該固體溶于乙腈(10mL)，加入活化4A分子篩，將混合物在120℃微波烘箱中加熱120℃。加入乙酸乙酯，濾出分子篩。在減壓下蒸發(fā)濾液，粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯2∶1)，得到(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(464mg)，為黃色的油。
收率43％(黃色的油)；LCMS(RT)5.3min(方法E)；MS(ES+)m/z333.2(MH+)。
28(B)(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽 在0℃下，向(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.46g，1.38mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入3.45mL HCl 4N(二烷溶液)，使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌3h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為褐色固體，無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量。
28(C)(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 使6-氟-煙酸(63mg，0.44mmol)、HOAT(76mg，0.55mmol)、EDCI.HCl(107mg，0.55mmol)與三乙胺(156μL，1.11mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在RT、氮氣氛下保持攪拌15min，然后加入(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(0.1g，0.37mmol)，將反應(yīng)混合物在RT下攪拌2h。將混合物用DCM稀釋，先后用5％NaHCO3(aq)(10mL，兩次)和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1.5∶1)，得到59mg固體。然后使該固體從EtOH/iPrOH中結(jié)晶，得到44mg(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
收率33％(白色固體)；[α]D20＝+124.5°(c＝0.90，MeOH)；LCMS(RT)2.61min(方法N)；MS(ES+)m/z356.4(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)11.70(s br，1H)；8.31(m，1H)；8.02(ddd，1H)；7.20(dd，1H)；6.90(m，1H)；6.77(m，1H)；4.23(m，1H)；3.81(m，1H)；3.37(dd，1H)；3.26(ddd，1H)；3.12(m，1H)；2.18(m，1H)；2.09(s，3H)；1.96-1.76(m，2H)；1.65(m，1H)。
實施例29 (5-甲基-異唑-4-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標題化合物，始于如實施例28(B)所述制備的(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用5-甲基-異唑-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1.5∶1)。
收率36％(白色固體)；[α]D20＝+95.0(c＝1.01；MeOH)；LCMS(RT)2.56min(方法N)；MS(ES+)m/z342.4(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)11.69(s br，1H)；8.57(m，1H)；6.90(m，1H)；6.77(m，1H)；4.24(m，1H)；3.85(m，1H)；3.36(dd，1H)；3.26(ddd，1H)；3.07(m，1H)；2.47(d，3H)；2.18(m，1H)；2.09(m，3H)；1.97-1.77(m，2H)；1.63(m，1H)。
實施例30 (2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標題化合物，始于如實施例28(B)所述制備的(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用2-氟-吡啶-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯2∶1)。
收率49％(白色固體)；[α]D20＝+100.1(c＝0.82，MeOH)；LCMS(RT)2.64min(方法N)；MS(ES+)m/z356.4(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)11.69(s br，1H)；8.31(d，1H)；7.34(ddd，1H)；7.16(m，1H)；6.90(m，1H)；6.77(m，1H)；4.60-3.53(m br，2H)；3.41-3.07(m，3H)；2.18(m，1H)；2.10(s，3H)；1.96-1.74(m，2H)；1.65(m，1H)。
實施例31 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
31(A)4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酰胺 將4-甲基-吡咯-2-甲酸(250mg，2mmol)與羰基-二咪唑(356mg，2.2mmol)的乙腈(10mL)溶液在室溫下攪拌2h，然后加入濃NH4OH(2mL)，將混合物在80℃下加熱3h。除去溶劑，將殘余物溶于水，用1 NHCl處理，以調(diào)節(jié)pH至1。然后加入乙酸乙酯，分離各相，有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空下蒸發(fā)。粗殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯0∶100)，得到215mg。
收率87％；LCMS(RT)2.01min(方法D)；MS(ES+)m/z125.1(MH+)。
31(B)4-甲基-1H-吡咯-2-甲腈 將4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酰胺(210mg，1.7mmol)的三氯氧磷(5mL)溶液在100℃下加熱5分鐘，然后冷卻混合物，加入冰，加入濃NH4OH以調(diào)節(jié)pH至10。用乙酸乙酯進行萃取，有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空下蒸發(fā)。粗殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯60∶40)，得到180mg。
收率100％；LCMS(RT)2.74min(方法B)；MS(ES+)m/z107.0(MH+)。
31(C)N-羥基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲脒 使4-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(180mg，1.7mmol)與羥基胺(50％水溶液，460μL，7mmol)的乙醇(10mL)溶液回流1h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，粗殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯0∶100)，得到240mg。
收率100％；LCMS(RT)0.63min(方法B)；MS(ES+)m/z140.1(MH+)。
31(D)(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將(S)-N-Boc-3-哌啶甲酸(460mg，2mmol)、HOAT(272mg，2mmol)、EDCI.HCl(480mg，2.5mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在環(huán)境溫度、氮氣氛下保持攪拌10分鐘，然后加入N-羥基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲脒(240mg，1.7mmol)，維持在RT下攪拌過夜。在真空下除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯60∶40)。將所得固體溶于乙腈(2mL)，在微波烘箱中、在80℃密封試管中加熱2h20。除去溶劑，粗殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯80∶20)，得到(S)-3-[3-(4-甲基-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
收率12％；LCMS(RT)5.84min(方法D)；MS(ES+)m/z333.1(MH+)。
31(E)(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸鹽 在0℃下，向(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(50mg，0.15mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入0.5mL TFA，將反應(yīng)混合物在0℃、暗處下攪拌1h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)2.6min(方法D)；MS(ES+)m/z233.2(MH+)。
31(F)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 遵循實施例1(C)所述工藝制備該化合物，始于(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸鹽，使用4-氟苯甲酰氯作為?；瘎?。最終的化合物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯60∶40)。
收率60％(灰白色固體)；[α]D20＝+114(c＝0.4，MeOH)；mp＝188-190℃；LCMS(RT)7.01min(方法C)；MS(ES+)m/z355.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)11.15(s br，1H)；7.46(dd，2H)；7.23(dd，2H)；6.73(m，1H)；6.55(m，1H)；4.21(m，1H)；3.76(m，1H)；3.48(dd，1H)；3.38-3.19(m，2H)；2.23(m，1H)；2.07(s，3H)；2.01-1.76(m，2H)；1.64(m，1H)。
實施例32 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例1(C)所述工藝制備該化合物，始于如實施例31(E)所述制備的(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸鹽，使用3，4-二氟苯甲酰氯作為?；瘎?。最終的化合物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯40∶60)。
收率77％(白色固體)；[α]D20＝+107(c＝0.5，MeOH)；mp＝166-167℃；LCMS(RT)3.02min(方法N)；MS(ES+)m/z373.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)11.09(s br，1H)；7.51-7.38(m，2H)；7.26(m，1H)；6.73(m，1H)；6.56(m，1H)；4.18(m，1H)；3.73(dt，1H)；3.51(dd，1H)；3.40-3.24(m，2H)；2.23(m，1H)；2.08(s，3H)；2.02-1.75(m，2H)；1.65(m，1H)。
實施例33 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例28(C)所述工藝制備該化合物，始于如實施例31(E)所述制備的(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸鹽，并使用6-氟-煙酸作為酸的選擇。最終的化合物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯0∶100)。
收率93％(白色固體)；[α]D20＝+131(c＝0.5，MeOH)；LCMS(RT)2.58min(方法N)；MS(ES+)m/z356.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)11.16(s br，1H)；8.31(m，1H)；8.02(ddd，1H)；7.22(dd，1H)；6.74(m，1H)；6.56(m，1H)；4.21(m，1H)；3.76(m，1H)；3.54(dd，1H)；3.43-3.27(m，2H)；2.22(m，1H)；2.08(s，3H)；2.03-1.75(m，2H)；1.66(m，1H)。
實施例34 (2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例28(C)所述工藝制備該化合物，始于如實施例31(E)所述制備的(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸鹽，并使用2-氟-異煙酸作為酸的選擇。最終的化合物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯1∶1)。
收率49％(白色玻璃物)；[α]D20＝+113(c＝0.67，MeOH)；LCMS(RT)3.68min(方法P)；MS(ES+)m/z356.4(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)11.15(s br，1H)；8.32(m，1H)；7.34 ddd，1H)；7.16(m，1H)；6.74(m，1H)；6.56(m，1H)；4.18(m br，1H)；3.69(m br，1H)；3.53(dd，1H)；3.43-3.24(m，2H)；2.22(m，1H)；2.08(s，3H)；2.03-1.75(m，2H)；1.67(m，1H)。
實施例35 (5-甲基-異唑-4-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例28(C)所述工藝制備該化合物，始于如實施例31(E)所述制備的(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸鹽，并使用5-甲基-異唑-4-甲酸作為酸的選擇。最終的化合物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯1∶1)。
收率68％(無色的膠)；[α]D20＝+102.5(c＝0.62，MeOH)；LCMS(RT)2.5min(方法N)；MS(ES+)m/z342.3(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)11.15(s br，1H)；8.58(m，1H)；6.74(m，1H)；6.56(m，1H)；4.22(m，1H)；3.78(dt，1H)；3.54(dd，1H)；3.42-3.27(m，2H)；2.46(d，3H)；2.22(m，1H)；2.08(m，3H)；2.03-1.76(m，2H)；1.65(m，1H)。
實施例36 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-硝基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
將4-硝基-吡咯-2-甲酸(200mg，1.28mmol)、EDCI.HCl(370mg，1.92mmol)與HOAT(175mg，1.28mmol)在二烷(70mL)中的混合物在50℃下攪拌1h，然后加入(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羥基-哌啶-3-甲脒(340mg，1.28mmol，如實施例27(D)所述制備)，將混合物在80℃下攪拌過夜，然后在室溫下攪拌一個周末，然后在回流下攪拌20h。除去溶劑。將殘余物用乙酸乙酯和水稀釋，分離各相，有機層用Na2CO3(aq)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從DCM/MeOH 99∶1至DCM/MeOH 97∶3)，得到固體，從二異丙醚中研制。
收率34％(白色粉末)；[α]D20＝+92.8(c＝0.91MeOH)；mp＝157-158℃；LCMS(RT)6.47min(方法Q)；MS(ES+)m/z386.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，368K)，δ(ppm)13.10(s br，1H)；8.02(d，1H)；7.45(dd，2H)；7.43(m，1H)；7.20(dd，2H)；4.26(m，1H)；3.82(m，1H)；3.38(dd，1H)；3.23(ddd，1H)；3.14(m，1H)；2.27-2.16(m，1H)；1.99-1.77(m，2H)；1.71-1.55(m，1H)。
實施例37 (4-氟-苯基)-{(R)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例1所述實驗工藝制備標題化合物，始于1H-吡咯-2-甲腈，并使用(R)-N-Boc-3-哌啶甲酸。最終的化合物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯7∶3至己烷/乙酸乙酯1∶1)。將所得無色的油用二異丙醚研制，得到(4-氟-苯基)-{(R)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮，為白色固體。
收率47％(白色粉末)；[α]D20＝-125.7(c＝0.98，MeOH)；mp＝132-133℃；LCMS(RT)6.71min(方法C)；MS(ES+)m/z341.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)11.54(s br，1H)；7.46(dd，2H)；7.23(dd，2H)；6.97(m，1H)；6.74(m，1H)；6.21(m，1H)；4.22(m，1H)；3.77(m，1H)；3.50(dd，1H)；3.39-3.21(m，2H)；2.24(m，1H)；2.02-1.75(m，2H)；1.63(m，1H)。
實施例38 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
38(A) 5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸 使5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(400mg，2.61mmol，如Curran，T.Keaney，M.J.Org.Chem.61(25)，1996，9068-9069所述制備)與氫氧化鈉(520mg，13mmol)的二烷/水/乙醇(10mL/1mL/2mL)溶液回流3h。除去溶劑，使粗產(chǎn)物在水與DCM之間分配。加入1N HCl以調(diào)節(jié)pH至1，分離各相。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下蒸發(fā)，得到固體，無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)2.51min(方法D)；MS(ES+)m/z126.03(MH+)。
38(B)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 將5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(236mg，1.89mmol)、(S)-1-(4-氟-苯甲?；?-N-羥基-哌啶-3-甲脒(500mg，1.89mmol，如實施例27(D)所述制備)、EDCI.HCl(543mg，2.84mmol)與HOAT(257mg，1.89mmol)在DCM(15mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜，然后除去溶劑，將殘余物溶于二烷，回流24h。除去溶劑，將殘余物用乙酸乙酯和水稀釋，分離各相，有機層用Na2CO3(aq)然后用1N HCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過制備型HPLC純化。
收率1％(黑色的油)；LCMS(RT)7.41min(方法C)；MS(ES+)m/z355.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 343K)，δ(ppm)10.86(s br，1H)；8.15(dd，，2H)；7.44(dd，2H)；6.39(m，1H)；5.82(m，1H)；4.56(m，1H)；4.23(m，1H)；3.44-3.18(m，2H)；3.09(m，1H)；2.24(m，1H)；2.20(s，3H)；1.99-1.80(m，2H)；1.61(m，1H)。
實施例39 {(S)-3-[5-(4-氯-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
39(A)4-氯-1H-吡咯-2-甲酸 將2，2，2-三氯-1-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-乙酮(14.12mmol，如Belanger；Tetrahedron Lett.1979；2505-2508所述制備)與5mL10％NaOH(aq)在THF(10mL)中的混合物在室溫下攪拌1h。除去溶劑，使粗產(chǎn)物在水與乙酸乙酯之間分配，然后加入10％HCl以調(diào)節(jié)pH至5。分離各相，水層用乙酸乙酯反萃取，合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，得到4-氯-1H-吡咯-2-甲酸，為固體，無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)3.3min(方法D)；MS(ES+)m/z145.9and147.9(MH+)。
39(B)(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將4-氯-1H-吡咯-2-甲酸(769mg，5.28mmol)、(S)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.8mmol，如實施例10(C)所述制備)、EDCI.HCl(1.38g，7.2mmol)與HOAT(653mg，4.8mmol)在二烷(15mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。除去溶劑，將殘余物用乙酸乙酯和水稀釋，分離各相，有機層用1M NaOH(aq)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。將殘余物溶于乙腈(2mL)，在少量4A分子篩的存在下，在微波烘箱中、在100℃密封試管中加熱50min。除去溶劑，使粗產(chǎn)物通過短硅膠墊(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯2∶1)，得到(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(250mg)。
收率73％(黃色的油)；LCMS(RT)5.42min(方法E)；MS(ES+)m/z353.08(MH+)。
39(C)(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽 在0℃下，向(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.25g，0.71mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入1.7mL 4N HCl(二烷溶液)，使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌3h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，無需進一步純化即可用于下一步。
收率92％；LCMS(RT)3.0min(方法D)；MS(ES+)m/z253.1(MH+)。
39(D){(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 遵循實施例1(C)所述工藝制備該化合物，始于如實施例39(C)所述制備的(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用4-氟苯甲酰氯作為?；瘎Ｗ罱K的化合物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1∶2)。
收率79％(白色固體)；LCMS(RT)3.00min(方法N)；MS(ES+)m/z375.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)7.46(dd，2H)；7.22(dd，2H)；7.20(m，1H)；6.94(d，1H)；4.25(m，1H)；3.83(m，1H)；3.33(dd，1H)；3.20(ddd，1H)；3.09(m，1H)；2.19(m，1H)；1.96-1.76(m，2H)；1.62(m，1H)。
實施例40 {(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標題化合物，始于如實施例39(C)所述制備的(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，使用6-氟-煙酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜進行純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1∶2)。
收率82％(白色固體)；[α]D20＝+109.8(c＝1.08，MeOH)；LCMS(RT)2.69min(方法N)；MS(ES+)m/z376.3(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)12.37(s br，1H)；8.31(m，1H)；8.02(ddd，1H)；7.23-7.18(m，2H)；6.94(d，1H)；4.24(m，1H)；3.81(m，1H)；3.38(dd，1H)；3.27(ddd，1H)；3.14(m，1H)；2.20(m，1H)；1.98-1.76(m，2H)；1.66(m，1H)。
實施例41 {(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標題化合物，始于如實施例39(C)所述制備的(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，使用2-氟-吡啶-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜進行純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1∶2)。
收率86％(白色固體)；[α]D20＝+94.5(c＝0.92，MeOH)；LCMS(RT)2.69min(方法N)；MS(ES+)m/z376.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 373K)，δ(ppm)12.24(s br，1H)；8.31(m，1H)；7.32(ddd，1H)；7.18(d，1H)；7.13(m，1H)；6.93(d，1H)；4.19(m，1H)；3.74(m，1H)；3.39(dd，1H)；3.26(ddd，1H)；3.15(m，1H)；2.20(m，1H)；1.98-1.76(m，2H)；1.67(m，1H)。
實施例42 {(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標題化合物，始于如實施例39(C)所述制備的(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，使用5-甲基-異唑-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1∶2)。
收率91％(白色固體)；[α]D20＝+90.2(c＝1.05，MeOH)；LCMS(RT)2.63min(方法N)；MS(ES+)m/z362.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6373K)，δ(ppm)12.27(s br，1H)；8.53(m，1H)；7.18(d，1H)；6.94(d，1H)；4.25(m，1H)；3.84(m，1H)；3.39(dd，1H)；3.28(ddd，1H)；3.10(m，1H)；2.47(d，3H)；2.20(m，1H)；1.98-1.79(m，2H)；1.64(m，1H)。
實施例43 {(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
43(A)4-氯-1H-吡咯-2-甲酸酰胺 使2，2，2-三氯-1-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-乙酮(7.6mmol，如Belanger；Tetrahedron Lett.1979；2505-2508所述制備)與濃NH4OH(15mL)的乙腈(15mL)溶液回流10min。除去溶劑，使粗產(chǎn)物在水與乙酸乙酯之間分配，有機層然后經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯4∶6)。
收率100％；LCMS(RT)2.37min(方法D)；MS(ES+)m/z145.17(MH+)。
43(B)4-氯-1H-吡咯-2-甲腈 將4-氯-1H-吡咯-2-甲酸酰胺(570mg，3.94mmol)與三氯氧磷(370μL，3.94mmol)的吡啶(10mL)溶液在室溫下攪拌過夜，混合物然后用乙酸乙酯稀釋，用10％HCl洗滌(兩次)。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯9∶1)。
收率22％；LCMS(RT)3.97min(方法D)；MS(ES+)m/z127.13(MH+)。
43(C)4-氯-N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒 遵循與實施例31(C)所述相同的實驗工藝制備該化合物，始于4-氯-1H-吡咯-2-甲腈。
收率100％；LCMS(RT)0.71min(方法D)；MS(ES+)m/z160.21(MH+)。
43(D)(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將(S)-N-Boc-3-哌啶甲酸(199mg，0.87mmol)、4-氯-N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒(0.87mmol)、HOAT(119mg，0.87mmol)、EDCI.HCl(250mg，1.305mmol)在干燥二烷(10mL)中的混合物在80℃、氮氣氛下加熱16h。在真空下除去溶劑，使殘余物在水與乙酸乙酯之間分配，分離各相。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜進行純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯8∶2)。
收率20％；LCMS(RT)6.03min(方法D)；MS(ES+)m/z353.0(MH+)。
43(E)(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽 在0℃下，向(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(60mg，0.17mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入1.0mL 4N HCl(二烷溶液)，使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌1h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)2.68min(方法D)；MS(ES+)m/z253.28(MH+)。
43(F){(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 遵循實施例1(C)所述工藝制備該化合物，始于如實施例43(E)所述制備的(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽，使用4-氟苯甲酰氯作為?；瘎?。最終的化合物經(jīng)過制備型HPLC純化。
收率31％(粉紅色固體)；[α]D20＝+114.1(c＝0.80，CH3OH)；LCMS(RT)6.01min(方法R)；MS(ES+)m/z375.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)11.83(s br，1H)；7.45(dd，2H)；7.22(dd，2H)；7.03(dd，1H)；6.69(dd，1H)；4.22(m，1H)；3.75(m，1H)；3.51(dd，1H)；3.41-3.19(m，2H)；2.24(m，1H)；2.04-1.75(m，2H)；1.64(m，1H)。
實施例44 {(S)-3-[5-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
44(A)(S)-1-(6-氟-吡啶-3-羰基)-N-羥基-哌啶-3-甲脒 將(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.33g，11.1mmol，如實施例27(B)所述制備，溶于DCM(15mL)，在0℃下滴加9mL HCl 4N(二烷溶液)。將所得混合物在室溫下攪拌1.5h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到(S)-哌啶-3-甲腈鹽酸鹽，為白色固體，無需進一步純化即可用于下一步。
使(S)-哌啶-3-甲腈鹽酸鹽(11.1mmol)、6-氟-煙酸(1.6g，11.1mmol)、HOBT(2.24g，16.6mmol)、EDCI.HCl(2.13g，11.1mmol)與三乙胺(3.1mL，22.2mmol)在干燥DCM(20mL)中的混合物在RT、氮氣氛下保持攪拌過夜。將混合物用DCM稀釋，先后用5％Na2CO3(aq)(10mL，兩次)和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH 98∶2)，得到1.36g(S)-1-(6-氟-吡啶-3-羰基)-哌啶-3-甲腈。
使(S)-1-(6-氟-吡啶-3-羰基)-哌啶-3-甲腈(150mg，0.64mmol)與羥胺(50％水溶液，160μL，2.6mmol)的乙醇(5mL)溶液回流4h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量；HPLC(RT)1.48min(方法F). 44(B)4-溴-1H-吡咯-2-甲酸 將1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-2，2，2-三氯-乙酮(4.7mmol，如Belanger；Tetrahedron Lett.1979；2505-2508所述制備)與1mL10％NaOH(aq)的THF(5mL)溶液在室溫下攪拌1h。除去溶劑，使粗產(chǎn)物在水與乙酸乙酯之間分配，然后加入10％HCl以調(diào)節(jié)pH至5。分離各相，水層用乙酸乙酯反萃取，合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，得到4-溴-1H-吡咯-2-甲酸，為固體，無需進一步純化即可用于下一步。
收率64％；LCMS(RT)2.74min(方法B)；MS(ES+)m/z191和193。
44(C){(S)-3-[5-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮 將4-溴-1H-吡咯-2-甲酸(134mg，0.704mmol)、(S)-1-(6-氟-吡啶-3-羰基)-N-羥基-哌啶-3-甲脒(0.64mmol)、EDC(184mg，0.96mmol)、HOAT(87mg，0.64mmol)的二烷(5mL)溶液在室溫下攪拌過夜。除去溶劑，將粗產(chǎn)物用DCM稀釋，用1N NaOH洗滌，有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到固體，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH 9∶1)。將這次純化后所得固體溶于乙腈，在微波烘箱中、在110℃密封試管中加熱6h，然后進行另一加熱循環(huán)(6h，130℃，微波)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)過制備型HPLC純化。
收率11％(黃色的油)；[α]D20＝+95.19(c＝1.2，CH3OH)；LCMS(RT)2.80min(方法N)；MS(ES+)m/z420.0(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)12.36(s br，1H)；8.30(m，1H)；8.01(ddd，1H)；7.22(d，1H)；7.19(dd，1H)；6.99(d，1H)；4.23(m，1H)；3.80(m，1H)；3.39(dd，1H)；3.27(ddd，1H)；3.14(m，1H)；2.20(m，1H)；1.98-1.76(m，2H)；1.66(m，1H)。
實施例45 {(S)-3-[3-(4-溴-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
45(A)(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽 按照實施例43(A)、43(B)、43(C)、43(D)和43(E)所述實驗工藝制備該化合物，始于1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-2，2，2-三氯-乙酮(如Belanger；Tetrahedron Lett.1979；2505-2508所述制備)。
LCMS(RT)2.93min(方法D)；MS(ES+)m/z297.17(MH+)。
45(B){(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 遵循實施例1(C)所述工藝制備該化合物，始于如實施例45(A)所述制備的(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用4-氟苯甲酰氯作為?；瘎?。最終的化合物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯7∶3)，然后經(jīng)過制備型HPLC純化。
收率26％(白色固體)；[α]D20＝+123.3(c＝0.73，CH3OH)；LCMS(RT)6.08min(方法R)；MS(ES+)m/z419.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)11.89(s br，1H)；7.45(dd，2H)；7.22(dd，2H)；7.06(d，1H)；6.75(d，1H)；4.22(m，1H)；3.75(m，1H)；3.51(dd，1H)；3.41-3.21(m，2H)；2.24(m，1H)；2.04-1.76(m，2H)；1.63(m，1H)。
實施例46 {(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標題化合物，始于如實施例45(A)所述制備的(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用6-氟-煙酸作為酸的選擇。最終的化合物經(jīng)過快速色譜進行純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH 99∶1)，然后經(jīng)過制備型HPLC純化。
收率30％(白色膠狀固體)；LCMS(RT)2.72min(方法N)；MS(ES+)m/z419.9(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)11.91(s br，1H)；8.30(m，1H)；8.01(dd，1H)；7.21(dd，1H)；7.06(dd，1H)；6.75(dd，1H)；4.23(m，1H)；3.76(m，1H)；3.55(dd，1H)；3.45-3.27(m，2H)；2.25(m，1H)；2.05-1.76(m，2H)；1.67(m，1H)。
實施例47 (4-氟-苯基)-{3-氟-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
47(A)1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-3-甲酸乙基酯 向經(jīng)過冷卻的3-哌啶甲酸乙酯(0.5mL，3.21mmol)的干燥DCM(10mL)溶液緩慢加入4-氟苯甲酰氯(3 80μL，3.21mmol)然后三乙胺(496μL，3.54mmol)。在室溫下攪拌2h后，除去溶劑，將殘余物用水和乙酸乙酯處理。分離各相，有機層用1N NaOH(兩次)、1N HCl(兩次)然后用鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到881mg油，無需進一步純化即可用于下一步。
收率98％(oil)；LCMS(RT)4.57min(方法D)；MS(ES+)m/z280.3(MH+)。
47(B)3-氟-1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-3-甲酸乙基酯 在-78℃冷卻和氮氣氛下，將LHMDS(1N THF溶液，3.5mL，3.48mmol)緩慢加入到1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酸乙基酯(881mg，3.16mmol)的干燥THF(20mL)溶液中。將溶液在-78℃下攪拌1h，然后緩慢加入N-氟-二苯磺酰亞胺(997mg，3.16mmol)的干燥THF(10mL)溶液。在-78℃下攪拌3h后，使混合物升溫至室溫，在室溫下攪拌過夜。在0℃下緩慢滴加1N HCl。除去溶劑，將殘余物用1N HCl和乙酸乙酯處理。分離各相，有機層用1N HCl(3次)和鹽水洗滌，然后有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下蒸發(fā)，得到粗油。該油無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量(油)；LCMS(RT)4.59min(方法D)；MS(ES+)m/z298.2(MH+)。
47(C)3-氟-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酸 使3-氟-1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-3-甲酸乙基酯(3.16mmol)與NaOH(126mg，3.16mmol)在水(10mL)與乙醇(10mL)中的溶液回流3h。除去溶劑。將殘余水層用水稀釋，用DCM洗滌兩次，然后用6N HCl酸化以調(diào)節(jié)pH至1。水層用DCM萃取。將有機層用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到1.3g黃色固體。
收率定量；LCMS(RT)3.34min(方法D)；MS(ES+)m/z270.26(MH+)。
47(D)(4-氟-苯基)-{3-氟-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 將3-氟-1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-3-甲酸(450mg，1.67mmol)、N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒(209mg，1.67mmol，如實施例1(A)所述制備)、HOBT(225mg，1.67mmol)、EDCI.HCl(480mg，2.5mmol)與三乙胺(470μL，3.34mmol)在二烷(25mL)中的混合物在RT下攪拌2h，然后回流3h。除去溶劑，粗殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/乙酸乙酯20∶1)，得到135mg(4-氟-苯基)-{3-氟-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
收率23％(白色固體)；mp＝114.8-118℃；LCMS(RT)2.82min(方法N)；MS(ES+)m/z359.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)11.60(s br，1H)；7.46(dd，2H)；7.25(dd，2H)；7.01(ddd，1H)；6.79(ddd，1H)；6.24(ddd，1H)；4.42(m，1H)；4.02-3.78(m，2H)；3.27(m，1H)；2.47-2.24(m，2H)；1.96-1.74(m，2H)。
實施例48 {3，3-二氟-5-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
48(A)5-羥基-哌啶-3-甲酸乙基酯 將5-羥基-哌啶-3-甲酸(900mg，6.2mmol)與H2SO4(1.5mL)的無水乙醇(80mL)溶液在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，粗的5-羥基-哌啶-3-甲酸乙基酯無需進一步純化即可用于下一步。
收率100％；LCMS(RT)0.63min(方法D)；MS(ES+)m/z174.32(MH+)。
48(B)1-(4-氟-苯甲?；?-5-羥基-哌啶-3-甲酸乙基酯 使5-羥基-哌啶-3-甲酸乙基酯(1.08g，6.2mmol)、4-氟苯甲酸(870mg，6.2mmol)、HOAt(850mg，6.2mmol)、EDCI.HCl(1.78g，9.3mmol)與三乙胺(8.7mL，62mmol)在干燥DCM(70mL)中的混合物在室溫氮氣氛下保持攪拌3天。將有機層用2N HCl(1×40mL)、5％Na2CO3(aq)(1×40mL)、鹽水(1×40mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。在真空下除去溶劑，得到1-(4-氟-苯甲?；?-5-羥基-哌啶-3-甲酸乙基酯，無需進一步純化即可用于下一步。
收率100％；LCMS(RT)2.69min(方法B)；MS(ES+)m/z296.24(MH+)。
48(C)1-(4-氟-苯甲?；?-5-氧代-哌啶-3-甲酸乙基酯 將DMSO(120μL，1.65mmol)的干燥DCM(15mL)溶液在氮氣氛下冷卻至-78℃。加入草酰氯(140μL，1.5mmol)，將混合物在-78℃下攪拌15min，然后加入1-(4-氟-苯甲?；?-5-羥基-哌啶-3-甲酸乙基酯(300mg，1.02mmol)。將混合物在-78℃下攪拌3h，然后加入三乙胺(425μL，3.05mmol)。維持在-78℃下攪拌30min，然后使反應(yīng)升溫至室溫。加入DCM(30mL)，將溶液用5％檸檬酸溶液洗滌(2×40mL)，然后在減壓下除去溶劑，粗的1-(4-氟-苯甲?；?-5-氧代-哌啶-3-甲酸乙基酯無需進一步純化即可用于下一步。
收率63％；LCMS(RT)2.72min(方法B)；MS(ES+)m/z294.24(MH+)。
48(D)5，5-二氟-1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-3-甲酸乙基酯 將1-(4-氟-苯甲?；?-5-氧代-哌啶-3-甲酸乙基酯(189mg，0.64mmol)的干燥DCM(15mL)溶液在氮氣氛下冷卻至-78℃。加入DAST(700μL，5.2mmol)，使反應(yīng)升溫至室溫，然后維持攪拌過夜。加入DCM(30mL)，溶液用5％NaHCO3(aq)洗滌(2×40mL)。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，然后在減壓下除去溶劑，粗的5，5-二氟-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酸乙基酯無需進一步純化即可用于下一步。
收率96％；LCMS(RT)3.29min(方法B)；MS(ES+)m/z316.22(MH+)。
48(E)5，5-二氟-1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-3-甲酸 將5，5-二氟-1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-3-甲酸乙基酯(194mg，0.61mmol)與NaOH(50mg，1.22mmol)的二烷/H2O 10/1(33mL)溶液在室溫下攪拌3h，然后在減壓下除去溶劑。將粗的殘余物溶于H2O，然后加入5％HCl以調(diào)節(jié)pH至2。水相用EtOAc萃取(3×10mL)，然后合并有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑。粗的5，5-二氟-1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-3-甲酸無需進一步純化即可用于下一步。
收率95％；LCMS(RT)2.81min(方法B)；MS(ES+)m/z288.18(MH+)。
48(F){3，3-二氟-5-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 使1H-吡咯-2-甲腈(4.6mL，54.3mmol)與羥胺(50％水溶液，13.3mL，217.2mmol)的乙醇(150mL)溶液回流4h，然后在減壓下除去溶劑，得到N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒。將5，5-二氟-1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-3-甲酸(167mg，0.58mmol)、HOAT(80mg，0.58mmol)與EDCI.HCl(165mg，0.87mmol)在二烷(60mL)中的混合物在50℃下攪拌2h，然后加入N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒(80mg，0.58mmol)，將混合物在室溫下攪拌3天，然后在80℃下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，然后使粗產(chǎn)物在EtOAc與H2O之間分配。分離兩層，將有機層用5％Na2CO3(aq)(2×10mL)、鹽水(1×10mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑，然后粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜(硅膠，洗脫劑己烷/乙酸乙酯70∶30)和制備型HPLC純化。
收率14％(白色粉末)；LCMS(RT)2.9min(方法N)；MS(ES+)m/z377.0(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)11.48(s br，1H)；7.54(dd，2H)；7.28(dd，2H)；6.96(ddd，1H)；6.75(ddd，1H)；6.22(ddd，1H)；4.40(m，1H)；4.15(m，1H)；3.77-3.50(m，3H)；2.80-2.56(m，2H)。
實施例49 {3，3-二甲基-5-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
49(A)3，3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(500mg，4.2mmol)的干燥THF(10mL)溶液在氮氣氛下冷卻至10℃。加入NaH(403mg，9.2mmol)和CH3I(664μL，10.5mmol)，將混合物在10℃下攪拌30min。在減壓下除去溶劑，使粗產(chǎn)物在二乙醚與鹽水之間分配。分離兩層，有機層經(jīng)Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑，粗的3，3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯無需進一步純化即可用于下一步。
收率73％；1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.05(s，6H)，1.45(s，9H)，2.50(t，2H)，3.40(s，2H)，3.75(t，2H)。
49(B)5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯 將3，3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.8g，7.9mmol)的干燥THF(30mL)溶液在氮氣氛下冷卻至-78℃。加入LHMDS(1M THF溶液，9.5mL，9.5mmol)，維持在-78℃下攪拌1h，然后緩慢加入CNCO2Me(752μL，9.5mmol)。將混合物在-78℃下攪拌10min，然后加入H2O(30mL)。使反應(yīng)升溫至室溫。在減壓下除去THF，然后水相用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，然后在減壓下除去溶劑，粗的5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯無需進一步純化即可用于下一步。
收率100％；LCMS(RT)6.39min(方法D)；MS(ES+)m/z286.2(MH+)。
49(C)1-(4-氟-苯甲?；?-5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-3-甲酸甲基酯 將5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸-1-叔丁基酯-3-甲基酯(200mg，0.70mmol)的DCM(5mL)溶液冷卻至0℃。加入HCl(4M二烷溶液，1.5mL，6mmol)，將混合物在室溫下攪拌1h。在減壓下除去溶劑，將粗產(chǎn)物溶于DCM(5mL)。加入三乙胺(293μL，2.1mmol)和4-氟苯甲酰氯(99μL，0.84mmol)，將混合物在室溫下攪拌2h。將有機層用1M HCl(2×5mL)、NaHCO3(2×5mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑己烷/乙酸乙酯10∶1)，得到1-(4-氟-苯甲?；?-5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-3-甲酸甲基酯。
收率21％；LCMS(RT)5.28min(方法D)；MS(ES+)m/z308.16(MH+)。
49(D)1-(4-氟-苯甲酰基)-4-羥基-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸甲基酯 向1-(4-氟-苯甲?；?-5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-3-甲酸甲基酯(80mg，0.26mmol)的MeOH(1mL)溶液加入NaBH4(10mg，0.26mmol)。將混合物在室溫下攪拌15min，然后加入丙酮(5mL)。在減壓下除去溶劑，將粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，用1M HCl洗滌(2×5mL)。粗的1-(4-氟-苯甲酰基)-4-羥基-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸甲基酯無需進一步純化即可用于下一步。
收率100％；LCMS(RT)3.73min(方法D)；MS(ES+)m/z310.29(MH+)。
49(E)1-(4-氟-苯甲?；?-5，5-二甲基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-甲酸甲基酯 將1-(4-氟-苯甲?；?-4-羥基-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸甲基酯(280mg，0.91mmol)的DCM(10mL)溶液冷卻至0℃，然后加入三乙胺(380μL，2.73mmol)和MsCl(106μL，1.37mmol)。將混合物在室溫下攪拌3h，然后溶液用H2O洗滌(2×10mL)，經(jīng)Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑，將粗產(chǎn)物溶于甲苯(5mL)。加入DBU(272μL，1.82mmol)，將混合物在80℃下加熱30min。溶液用DCM稀釋，用1M HC1洗滌(2×15mL)。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，然后在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/甲醇100∶1)，得到1-(4-氟-苯甲酰基)-5，5-二甲基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-甲酸甲基酯。
收率48％；LCMS(RT)4.86min(方法D)MS(ES+)m/z292.24(MH+)。
49(F)1-(4-氟-苯甲?；?-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸甲基酯 向10％Pd/C(20mg)的EtOH(10mL)懸液加入1-(4-氟-苯甲?；?-5，5-二甲基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-甲酸甲基酯(125mg，0.43mmol)。使混合物氫化(40psi，室溫)過夜。然后經(jīng)過C鹽墊過濾混合物，在減壓下除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑己烷/乙酸乙酯80∶20)，得到1-(4-氟-苯甲?；?-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸甲基酯。
收率37％；LCMS(RT)4.88min(方法D)；MS(ES+)m/z294.25(MH+)。
49(G)1-(4-氟-苯甲酰基)-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸鋰 向1-(4-氟-苯甲酰基)-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸甲基酯(43mg，0.15mmol)的THF/MeOH1∶1(5mL)溶液加入LiOH(4mg，0.15mmol)和H2O(100μL)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后在減壓下除去溶劑，粗的1-(4-氟-苯甲?；?-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸鋰無需進一步純化即可用于下一步。
收率100％；LCMS(RT)4.02min(方法D)；MS(ES+)m/z280.26(MH+)。
49(H){3，3-二甲基-5-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 將1-(4-氟-苯甲?；?-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸鋰(42mg，0.15mmol)、HOAT(20mg，0.15mmol)與EDCI.HCl(43mg，0.23mmol)在二烷(2mL)中的混合物在室溫下攪拌10min。加入N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒(19mg，0.15mmol，如實施例1(A)所述制備)和三乙胺(41μL，0.30mmol)。將混合物在室溫下攪拌3天，然后在80℃下攪拌4h。在減壓下除去溶劑，然后將粗產(chǎn)物溶于DCM，用5％Na2CO3(aq)洗滌(2×5mL)。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，然后在減壓下除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜進行純化(硅膠；洗脫劑DCM/甲醇98∶2)。
收率60％(白色固體)；LCMS(RT)3.09min(方法N)；MS(ES+)m/z369.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)11.42(s br，1 H)；7.50(dd，2H)；7.25(dd，2H)；6.96(dd，1H)；6.73(dd，1H)；6.21(dd，1H)；4.47(m，1H)；3.71(m，1H)；3.46(m，1H)；3.21-3.04(m，2H)；2.00(m，1H)；1.74(dd，1H)；0.99(s，3H)；0.96(s，3H)。
實施例50 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
50(A)(S)-4-氧代-N-Boc-吡咯烷-2-甲酸甲基酯 將DMSO(1.38mL，19.5mmol)的干燥DCM(30mL)溶液冷卻至-78℃，加入草酰氯(1.65mL，18mmol)。在-78℃、N2下攪拌15min后，加入N-Boc-反式-4-羥基脯氨酸甲基酯(3.07g，12.5mmol)，將所得溶液在-50℃、N2下攪拌4小時。加入三乙胺(5mL，36mmol)，使溶液緩慢升溫至室溫，然后攪拌過夜。將溶液用大約50mL DCM稀釋，然后用10％檸檬酸水溶液洗滌兩次，然后用水和鹽水洗滌。溶液經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到產(chǎn)物，為淡黃色油。
收率100％；LCMS(RT)3.53min(方法A)；MS(ES+)m/z244(MH+). 50(B)(S)-4，4-二氟-N-Boc-吡咯烷-2-甲酸甲基酯 將(S)-4-氧代-N-Boc-吡咯烷-2-甲酸甲基酯(1g，4.1mmol)的干燥DCM(10mL)溶液在N2下冷卻至-78℃，然后加入二乙氨基三氟化硫(1.95mL，16mmol)。將混合物在-78℃下攪拌10分鐘，然后升溫至室溫，在N2下攪拌2小時。加入冰，溶液然后用5％NaHCO3(aq)堿化，用DCM萃取三次。合并有機萃取液，用5％NaHCO3(aq)溶液、水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到所需產(chǎn)物，為黃色的油。
收率99％；LCMS(RT)5.03min(方法D)；MS(ES+)m/z266(MH+)。
50(C)(S)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酸甲基酯三氟乙酸鹽 將(S)-4，4-二氟-N-Boc-吡咯烷-2-甲酸甲基酯(1.08g，4.07mmol)溶于TFA(5mL)，在N2下攪拌30min。在真空下除去溶劑，將殘余物溶于MeOH，裝填到SCX離子交換柱上，用MeOH和DCM洗滌，然后用5％NH3的MeOH溶液洗脫。除去溶劑，得到產(chǎn)物，為淡褐色油。
收率77％；LCMS(RT)0.63min(方法A)；MS(ES+)m/z166(MH+)。
50(D)(S)-4，4-二氟-N-甲苯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲基酯 將甲苯磺酰氯(667mg，3.5mmol)和三乙胺(550μL，4mmol)加入到(S)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酸甲基酯三氟乙酸鹽(520mg，3.15mmol)的DCM溶液中，將所得混合物攪拌2天。將溶液用10％檸檬酸溶液洗滌兩次，然后用5％NaHCO3溶液和鹽水洗滌，干燥，除去溶劑。殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯70∶30)，得到產(chǎn)物，為無色的油，放置后固化。
收率76％；LCMS(RT)5.2min(方法D)；MS(ES+)m/z320(MH+)。
50(E)4-氟-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯 在N2下，將鈉(830mg，35mmol)溶于干燥MeOH(10mL)，然后加入到(S)-4，4-二氟-N-甲苯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲基酯(765mg，2.4mmol)的干燥MeOH(10mL)溶液中。將溶液在N2下攪拌2小時，然后在真空下除去溶劑。加入10％檸檬酸水溶液(30mL)，溶液用EtOAc萃取三次。合并有機萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑。殘余物經(jīng)過快速色譜進行純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯75∶25)，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率77％；LCMS(RT)3.7min(方法D)；MS(ES+)m/z112[M-OMe]+。
50(F)4-氟-1H-吡咯-2-甲酸 將4-氟-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(264mg，1.85mmol)和NaOH(75mg，1.9mmol)溶于1∶1二烷/水(10mL)，攪拌過夜。除去溶劑，加入10％檸檬酸水溶液(20mL)，溶液用EtOAc萃取三次。合并有機萃取液，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率97％LCMS(RT)2.7min(方法D)；MS(ES+)m/z130(MH+). 50(G)4-氟-1 H-吡咯-2-甲酸酰胺 將羰基二咪唑(340mg，2.1mmol)加入到4-氟-1H-吡咯-2-甲酸(230mg，1.78mmol)的MeCN(10mL)溶液中，攪拌90min。加入濃NH4OH溶液(2mL)，使所得混合物回流90min。除去溶劑，加入10％檸檬酸溶液(10mL)，溶液用EtOAc萃取三次。合并有機萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率100％LCMS(RT)2.1min(方法G)；MS(ES+)m/z129(MH+)。
50(H)4-氟-1H-吡咯-2-甲腈 將4-氟-1H-吡咯-2-甲酸酰胺(210mg，1.7mmol)的三氯氧磷(5mL)溶液在100℃下加熱5分鐘，冷卻，加入冰，用濃NH4OH溶液堿化，然后用EtOAc萃取三次。合并有機萃取液，干燥，除去溶劑，得到產(chǎn)物，為淡褐色油。
收率90％LCMS(RT)3.5min(方法G)；MS(ES+)m/z111(MH+)。
50(I)4-氟-N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒 將5 0％羥胺水溶液(1.2mL，20mmol)加入到4-氟-1H-吡咯-2-甲腈(176mg，1.6mmol)的乙醇(3mL)溶液中，在回流下加熱1h。在真空下除去溶劑，殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯0∶100)，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率95％LCMS(RT)1.4min(方法G)；MS(ES+)m/z144(MH+)。
50(J)(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將(S)-N-Boc-3-哌啶甲酸(229mg，1mmol)、HOAT(163mg，1.2mmol)、EDCI.HCl(230mg，1.2mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在N2下攪拌10分鐘，然后加入4-氟-N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒(131mg，0.92mmol)，將溶液攪拌過夜。將溶液用水、10％檸檬酸溶液和5％NaHCO3溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜進行純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯80∶20)。將所得固體溶于乙腈(2mL)，在微波反應(yīng)器中、在75℃密封試管中加熱90min。除去溶劑，粗殘余物經(jīng)過快速色譜進行純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯80∶20)，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率64％；LCMS(RT)5.8min(方法D)；MS(ES+)m/z337(MH+)。
50(K)(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸鹽 將(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(200mg，0.59mmol)溶于DCM(5mL)，加入三氟乙酸(2mL)。將溶液攪拌30min，然后除去溶劑，在高真空下干燥。
收率100％；LCMS(RT)2.6min(方法D)；MS(ES+)m/z237(MH+)。
50(L)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 將(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸鹽(104mg，0.3mmol)溶于DCM(5mL)，加入4-氟-苯甲酰氯(49μL，0.4mmol)，繼之以三乙胺(125μL，0.9mmol)。將溶液攪拌1小時，然后用0.1M HCl溶液、0.1M NaOH洗滌，除去溶劑。殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯30∶70)，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率68％；[α]D20＝+116.6(c＝0.5，MeOH)；mp＝146.5-147.2℃；LCMS(RT)2.84min(方法N)；MS(ES+)m/z359.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)11.38(s br，1H)；7.46(dd，2H)；7.42(dd，2H)；6.83(m，1H)；6.53(m，1H)；4.22(dd，1H)；3.76(dt，1H)；3.50(dd，1H)；3.40-3.21(m，2H)；2.24(m，1H)；2.03-1.76(m，2H)；1.64(m，1H)。
實施例51 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
將(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸鹽(104mg，0.3mmol，如實施例50(K)所述制備)溶于DCM(5mL)，加入3，4-二氟苯甲酰氯(50μL，0.4mmol)，繼之以三乙胺(125μL，0.9mmol)。將溶液攪拌1小時，然后用0.1 M HCl溶液、0.1MNaOH洗滌，然后除去溶劑。殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯30∶70)，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率63％；[α]D20＝+111.2(c＝0.5，MeOH)；mp＝147.5-148.2℃；LCMS(RT)2.91min(方法N)；MS(ES+)m/z377.0(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)11.39(s br，1H)；7.50-7.39(m，2H)；7.25(m，1H)；6.84(m，1H)；6.53(m，1H)；4.20(dd，1H)；3.74(dt，1H)；3.51(dd，1H)；3.42-3.23(m，2H)；2.23(m，1H)；2.02-1.75(m，2H)；1.65(m，1H)。
實施例52 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
52(A)(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽 將(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(120mg，0.36mmol，如實施例50(J)所述制備)溶于DCM(1mL)，加入4M HCl的二烷溶液(2mL)。將溶液在室溫下攪拌30min，然后除去溶劑，在高真空下干燥。
收率100％；LCMS(RT)2.6min(方法D)；MS(ES+)m/z237(MH+). 52(B)(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 將6-氟煙酸(56mg，0.4mmol)、HOAT(68mg，0.5mmol)、EDCI.HCl(96mg，0.5mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在室溫、N2下攪拌10分鐘，然后加入(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(98mg，0.36mmol)和三乙胺(83μL，0.6mmol)，將溶液在室溫下攪拌1小時。將溶液用水和0.2M NaOH溶液洗滌，干燥，除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯30∶70)，得到產(chǎn)物，為無色的膠。
收率77％；[α]D20＝+72(c＝0.3，MeOH)；LCMS(RT)3.27min(方法P)；MS(ES+)m/z360.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)11.45(s br，1H)；8.31(m，1H)；8.02(ddd，1H)；7.22(dd，1H)；6.85(dd，1H)；6.54(d，1H)；4.23(m，1H)；3.77(m，1H)；3.55(dd，1H)；3.46-3.26(m，2H)；2.23(m，1H)；2.04-1.75(m，2H)；1.67(m，1H)。
實施例53 (2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
將2-氟異煙酸(42mg，0.3mmol)、HOAT(41mg，0.3mmol)、EDCI.HCl(58mg，0.3mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在室溫、N2下攪拌10分鐘，然后加入(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(63mg，0.23mmol，如實施例52(A)所述制備)和三乙胺(83μL，0.6mmol)，將溶液在室溫下攪拌過夜。將溶液用水和0.2M NaOH溶液洗滌，干燥，除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯0∶100)，得到產(chǎn)物，為無色的膠。
收率73％；[α]D20＝+110(c＝0.7，MeOH)；LCMS(RT)2.50min(方法N)；MS(ES+)m/z360.3(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)11.44(s br，1H)；8.32(d，1H)；7.33(ddd，1H)；7.15(m，1H)；6.86(dd，1H)；6.54(d，1H)；4.18(m，1H)；3.71(m，1H)；3.53(dd，1H)；3.45-3.22(m，2H)；2.22(m，1H)；2.04-1.75(m，2H)；1.67(m，1H)。
實施例54 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-四唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮
54(A)(4-氟-苯基)-((R)-3-羥基-哌啶-1-基)-甲酮 將(R)-3-羥基哌啶鹽酸鹽(0.2g，1.45mmol)、4-氟苯甲酸(0.204g，1.45mmol)、EDC.HCl(0.42g，2.18mmol)、HOBT(0.196g，1.45mmol)、三乙胺(320μL，4.36mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室溫、氮氣氛下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋，先后用0.1N HCl(2次)、0.1N NaOH(2次)再用鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到淡黃色油(275mg)，無需進一步純化即可用于下一步。
收率85％；[α]D20＝-8.7(c＝0.615，CHCl3)；LCMS(RT)3.1min(方法D)；MS(ES+)m/z224.0(MH+). 1H-NMR(CDCl3)；δ(ppm)7.43(dd，2H)；7.08(dd，2H)；4.00-3.14(m br，5H)；2.27(s br，1H)；1.98-1.76(m，2H)；1.74-1.55(m，2H)。
54(B)5-(1H-吡咯-2-基)-2H-四唑 將2-氰基吡咯(300μL，3.55mmol)、疊氮化鈉(275mg，4.25mmol)和氯化銨(134mg，4.25mmol)溶于DMF(1mL)，在微波反應(yīng)器中、在120℃密封試管中加熱20min，然后在160℃下加熱25min，然后在180℃下加熱5min。冷卻后，打開試管以釋放在反應(yīng)期間產(chǎn)生的壓力，加入水。將溶液用Et0Ac洗滌，用1M HCl酸化至約pH3，然后用DCM萃取三次。合并有機萃取液，干燥，除去溶劑，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率57％；LCMS(RT)1.8min(方法D)；MS(ES+)m/z136(MH+). 1H-NMR(DMSO)；δ(ppm)11.92(s br，1H)；7.01(d，1H)；6.79(d，1H)；6.24(dd，1H)。
54(C)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-四唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮 在0℃下，在攪拌的同時，將偶氮二甲酸二異丙酯(diisopropylazadicarboxylate)(DIAD，141μL，0.72mmol)滴加到5-(1H-吡咯-2-基)-2H-四唑(95mg，0.7mmol)、(4-氟-苯基)-((R)-3-羥基-哌啶-1-基)-甲酮(100mg，0.36mmol)與固體承載的三苯基膦(PS-PPh3，ex Argonaut Technologies，負載率2.4mmol/g，420mg，1mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混合物中。在微波反應(yīng)器中將混合物在100℃密封試管中加熱30min。濾出樹脂，用DCM和MeOH洗滌。合并溶液，在真空下濃縮，殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從DCM/MeOH 100∶0至DCM/MeOH 98∶2)。然后將所回收的粗產(chǎn)物溶于甲苯，通過硅膠藥筒(Isolute Flash II2g，用己烷、再用己烷/二乙醚75∶25、再用己烷/二乙醚60∶40、再用DCM/MeOH 98∶2洗脫)。得到純的標題化合物，為無色的膠狀物。
收率30％；LCMS(RT)6.28min(方法Q)；MS(ES+)m/z341.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 368K)，δ(ppm)11.31(s br，1H)；7.45(dd，2H)；7.19(dd，2H)；6.93(m，1H)；6.70(m，1H)；6.21(m，1H)；4.99(dddd，1H)；4.31(dd，1H)；3.77(dd，1H)；3.71(m，1H)；3.42(ddd，1H)；2.47-2.23(m，2H)；2.03-1.90(m，1H)；1.73(m，1H)。
實施例55 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
55(A)4-三氟甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙基酯 將3，3-二溴-1，1，1-三氟丙酮(1g，3.7mmol)加入到乙酸鈉三水合物(1g，7.4mmol)的水(5mL)溶液中，使混合物回流30min。冷卻后，加入乙醛酸乙酯(590μL，3mmol)與濃氨水溶液(500μL)的MeOH(2mL)溶液，將混合物在室溫下攪拌24小時。調(diào)節(jié)pH至約8，溶液用EtOAc萃取三次。合并有機萃取液，干燥，除去溶劑，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率69％；LCMS(RT)3.31min(方法A)；MS(ES+)m/z209(MH+)。
55(B)4-三氟甲基-1H-咪唑-2-甲酸鈉鹽 將4-三氟甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙基酯(245mg，1.18mmol)溶于5M NaOH溶液(235μL，1.18mmol)，在70℃下加熱12小時。與甲苯共沸蒸餾除去溶劑，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率100％；LCMS(RT)2.32min(方法D)；MS(ES+)m/z181(MH+)。
55(C)(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將4-三氟甲基-1H-咪唑-2-甲酸(417mg，2.06mmol)和(S)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(500mg，2.06mmol，如實施例10(C)所述制備)溶于二烷(5mL)。在攪拌的同時加入HOAt(561mg，4.12mmol)，繼之以EDC.HCl(593mg，3.1mmol)。將溶液在70℃下加熱9h，冷卻，加入水，溶液用EtOAc萃取三次。合并有機萃取液，干燥，除去溶劑。將所得固體溶于乙腈(2mL)，在微波反應(yīng)器中、在80℃密封試管中加熱1小時。除去溶劑，將殘余物溶于EtOAc，用5％檸檬酸溶液洗滌兩次，用1M NaOH和鹽水洗滌，除去溶劑。殘余物經(jīng)過快速色譜純化(Biotage硅膠，用EtOAc/己烷10∶90洗脫)，得到所需產(chǎn)物。
收率10％；LCMS(RT)4.18min(方法A)；MS(ES+)m/z389(MH+)。
55(D)(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽 將(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(83mg，0.214mmol)溶于DCM/MeOH的2∶1混合物(3mL)，在0℃下加入4M HCl的二烷溶液(1mL)。將溶液在室溫、N2下攪拌2小時，然后除去溶劑，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率100％；LCMS(RT)2.80min(方法A)；MS(ES+)m/z289(MH+)。
55(E)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 在0℃下，將(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(70mg，0.214mmol)懸浮在DCM(7mL)中，加入三乙胺(63μL，0.45mmol)，繼之以4-氟苯甲酰氯(25μL，0.214mmol)。將混合物在室溫、N2下攪拌3小時，然后用水、5％檸檬酸溶液和鹽水洗滌，干燥，除去溶劑。殘余物經(jīng)過制備型HPLC純化，得到標題化合物。
收率13％；LCMS(RT)2.76min(方法N)；MS(ES+)m/z410.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)7.97(m，1H)；7.47(dd，2H)；7.21(dd，2H)；4.28(m，1H)；3.83(m，1H)；3.38(dd，1H)；3.29-3.12(m，2H)；2.24(m，1H)；2.00-1.76(m，2H)；1.65(m，1H)。
實施例56 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-異丙基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
56(A)3-甲基-2-亞甲基-丁醛 如TEtrahedron，1996，1231-1234所述制備該化合物。
收率37％；1H-NMR(CDCl3)9.54(s，1H)，6.23(d，1H)，5.94(s，1H)，2.81(m，1H)，1.09(d，1H)。
56(B)(甲苯-4-磺酰氨基)-乙酸甲基酯 向(甲苯-4-磺酰氨基)-乙酸(2g，8.72mmol)的甲醇(60mL)溶液加入濃H2SO4(1.5mL)。將混合物在室溫下攪拌3h，然后在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶于DCM(20mL)，有機相用H2O(1×20mL)、5％Na2CO3(aq)(1×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑。粗的(甲苯-4-磺酰氨基)-乙酸甲基酯無需進一步純化即可用于下一步。
收率98％；LCMS(RT)3.47min(方法A)；MS(ES+)m/z244.03(MH+)。
56(C)3-羥基-4-異丙基-1-(甲苯-4-磺?；?-吡咯烷-2-甲酸甲基酯 向3-甲基-2-亞甲基-丁醛(850mg，8.72mmol)與(甲苯-4-磺酰氨基)-乙酸甲基酯(2.09g，8.59mmol)的THF(60mL)溶液加入DBU(2.90mL，19.18mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于二乙醚(50mL)。將有機層用1N HCl(1×50mL)、5％NaHCO3(aq)(1×50mL)和H2O(1×50mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑。粗的3-羥基-4-異丙基-1-(甲苯-4-磺?；?-吡咯烷-2-甲酸甲基酯無需進一步純化即可用于下一步。
收率99％；LCMS(RT)3.94min(方法A)；MS(ES+)m/z341.00(MH+)。
56(D)4-異丙基-1-(甲苯-4-磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯 將3-羥基-4-異丙基-1-(甲苯-4-磺?；?-吡咯烷-2-甲酸甲基酯(2.89g，8.46mmol)的吡啶(30mL)溶液冷卻至0℃。歷經(jīng)5min滴加POCl3(2mL)，將混合物在室溫下攪拌3天。將混合物倒入冰中，用二乙醚稀釋。分離兩層，有機相用HCl5％(2×20mL)、5％NaHCO3(aq)(2×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，然后在減壓下除去溶劑，得到粗的4-異丙基-1-(甲苯-4-磺?；?-4，5-二氫-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯，無需進一步純化即可用于下一步。
收率68％；LCMS(RT)4.35min(方法A)；MS(ES+)m/z324.03(MH+)。
56(E)4-異丙基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯 向4-異丙基-1-(甲苯-4-磺?；?-4，5-二氫-1H-吡咯-2-甲酸(1.86g，5.75mmol)的甲苯(100mL)溶液加入DBU(1.72mL，11.50mmol)。使混合物回流4h，然后冷卻至室溫，用二乙醚稀釋。將有機層用10％HCl(2×100mL)、5％NaHCO3(aq)(2×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑，得到粗的4-異丙基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯，無需進一步純化即可用于下一步。
收率65％；LCMS(RT)3.94min(方法A)；MS(ES+)m/z168.05(MH+)。
56(F)4-異丙基-1H-吡咯-2-甲酸 使4-異丙基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(530mg，3.17mmol)與NaOH(400mg，9.51mmol)在二烷/H2O 10/1(110mL)中的混合物回流4h，然后在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑。將粗的殘余物溶于H2O，然后加入5％HCl以調(diào)節(jié)pH至2。水相用EtOAc萃取(3×30mL)，然后合并有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑。4-異丙基-1H-吡咯-2-甲酸無需進一步純化即可用于下一步。
收率97％；LCMS(RT)1.16min(方法H)；MS(ES+)m/z154.14(MH+)。
56(G)(S)-3-[5-(4-異丙基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將4-異丙基-1H-吡咯-2-甲酸(200mg，1.31mmol)、HOAT(180mg，1.31mmol)、EDCI.HCl(380mg，1.96mmol)在二烷(30mL)中的混合物在50℃下攪拌2h，然后加入(S)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(320mg，1.31mmol，如實施例10(C)所述制備)。將混合物在80℃下攪拌過夜，然后在室溫下攪拌24h。在減壓下除去溶劑，將粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，有機層用5％Na2CO3(aq)(2×30mL)和鹽水(1×30mL)洗滌。有機相經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶于CH3CN，加入三乙胺(182μL，1.3mmol)，在微波烘箱中將混合物在130℃密封試管中加熱5h。除去溶劑，粗產(chǎn)物通過硅膠藥筒純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯80∶20)，得到(S)-3-[5-(4-異丙基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
收率100％；LCMS(RT)4.72min(方法A)；MS(ES+)m/z261.14(MH+)。
56(H)(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-異丙基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 將(S)-3-[5-(4-異丙基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(500mg，1.31mmol)的DCM(60mL)溶液冷卻至0℃，然后加入HCl(4M二烷溶液，2mL，8mmol)。將混合物在室溫下攪拌15h，然后在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶于DCM(50mL)，然后加入6-氟-煙酸(185mg，1.31mmol)、HOAT(180mg，1.31mmol)、EDCI.HCl(380mg，1.96mmol)和三乙胺(580μL，3.93mmol)。將混合物在室溫下攪拌3天，然后在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，有機層用5％Na2CO3(aq)(2×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌。有機相經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑己烷/乙酸乙酯50∶50)，得到(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-異丙基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
收率26％(褐色的油)；[αD]＝+90.8(c＝0.93，CH3OH)；LCMS(RT)4.23min(方法N)；MS(ES+)m/z384.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)11.71(s br，1H)；8.30(m，1H)；8.02(ddd，1H)；7.20(dd，1H)；6.92(m，1H)；6.84(m，1H)；4.23(m，1H)；3.81(m，1H)；3.38(dd，1H)；3.27(ddd，1H)；3.16-3.06(m，1H)；2.84(s ept，1H)；2.19(m，1H)；1.97-1.75(m，2H)；1.66(m，1H)；1.21(d，6H)。
實施例57 (4-氟-苯基)-{3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
57(A)3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯 在室溫下，向1H-吡咯-2-甲腈(0.110mL，1.3mmol)的EtOH(2mL)溶液加入羥胺(50％wt.水溶液，0.318mL，5.2mmol)，將溶液在回流下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑，得到N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒，立即用于下一步。
在氮氣氛下，將N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒(290mg，2.32mmol)、Boc-1-吡咯烷-3-甲酸(0.5g，2.32mmol)、EDCI.HCl(0.668g，3.48mmol)、HOBT(0.358g，2.32mmol)與三乙胺(977μl，6.96mmol)在二烷(40mL)中的混合物在回流下攪拌9h。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀釋，分離各相，有機層先后用水(20mL×2次)和1N NaOH(20mL×2次)，然后用5％檸檬酸溶液洗滌。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。得到647mg3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。
收率92％；LCMS(RT)7.8min(方法F)；MS(ES+)m/z305.3(MH+). 57(B)5-吡咯烷-3-基-3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑鹽酸鹽 將3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.64g，2.10mmol)溶于DCM(8mL)和MeOH(0.5mL)，在0℃下滴加8mL 4N HCl(二烷溶液)。將所得混合物在室溫下攪拌4h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到497mg(收率98％)5-吡咯烷-3-基-3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑鹽酸鹽，為白色固體。
收率98％；LCMS(RT)2.33min(方法F)；MS(ES+)m/z205.3(MH+). 57(C)(4-氟-苯基)-{3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮 在0℃下，向5-吡咯烷-3-基-3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑鹽酸鹽(500mg，2.08mmol)的無水二氯甲烷(20mL)懸浮液滴加三乙胺(0.614mL，4.37mmol)和4-氟苯甲酰氯(0.246mL，2.08mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，在氮氣氛下攪拌過夜。然后將溶液用1NNaOH(10mL)處理，分離各相。將有機層用水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從石油醚/乙酸乙酯6∶4至石油醚/乙酸乙酯1∶1)，得到213mg標題化合物。
收率33％(米色膠狀固體)；LCMS(RT)5.56min(方法R)；MS(ES+)m/z327.2(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)11.46(s br，1H)；7.60(dd，2H)；7.23(dd，2H)；6.97(m，1H)；6.75(m，1H)；6.22(dd，1H)；4.01-3.79(m，3H)；3.71-3.57(m，2H)；2.44(m，1H)；2.29(m，1H)。
實施例58 (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標題化合物，始于如實施例28(B)所述制備的(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用3-氟-吡啶-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1∶2)。
收率98％(白色無定形固體)；[α]D20＝+101.8(c＝0.94；MeOH)；LCMS(RT)1.91min(方法S)；MS(ES+)m/z356.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 373K)，δ(ppm)11.57(s br 1H)；8.61(s1H)；8.50(dd 1H)；7.43(dd 1H)；6.89(s 1H)；6.67(s 1H)；4.45(m br 1H)；3.95(m br 1H)；3.38(m 1H)；3.30(m 1H)；3.06(m1H)；2.20(m 1H)；2.11(s 3H)；1.99-1.79(m 2H)；1.63(m 1H)。
實施例59 {(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標題化合物，始于如實施例39(C)所述制備的(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用3-氟-吡啶-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯2∶8)，然后經(jīng)過制備型HPLC純化。
收率18％；LCMS(RT)2.01min(方法S)；MS(ES+)m/z376.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 373K)，δ(ppm)12.26(s br 1H)；8.61(s 1H)；8.50(d 1H)；7.43(dd 1H)；7.18(d 1H)；6.93(s 1H)；4.51(mbr 1H)；3.87(m br 1H)；3.46(m 1H)；3.27(m 1H)；3.10(m 1H)；2.21(m 1H)；2.00-1.80(m 2H)；1.64(m 1H)。
實施例60 (2-氟-吡啶-4-基)-{(s)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
60(A)(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在活化3A分子篩的存在下，將4-氟-1H-吡咯-2-羧酸(300mg，2.33mmol，如實施例50(F)所述制備)、(S)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(567mg，2.33mmol，如實施例10(C)所述制備)、EDCI.HCl(672mg，3.5mmol)與HOBT(315mg，2.33mmol)在二烷(10mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜，然后在80℃下攪拌24h。濾出分子篩，然后除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯8∶2)。
收率38％；LCMS(RT)5.91min(方法D)；MS(ES+)m/z337.0(MH+)。
60(B)(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽 將(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(77mg，0.23mmol)的DCM(3mL)溶液冷卻至0℃，然后加入4M HCl的二烷溶液(1mL)。將混合物在室溫下攪拌2h，然后在減壓下除去溶劑。
收率定量。
60(C)(2-氟-吡啶-4-基)-{(s)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標題化合物，始于如實施例60(B)所述制備的(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用2-氟-吡啶-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜進行純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯4∶6)。
收率61％(白色固體)；LCMS(RT)1.97min(方法S)；MS(ES+)m/z360.0(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)11.97(s br 1H)；8.32(d 1H)；7.34 (m 1H)；7.16(m 1H)；7.04(dd 1H)；6.78(m 1H)；4.24(mbr 1H)；3.76(m br 1H)；3.46-3.05(m 3H)；2.19(m 1H)；1.96-1.76(m 2H)；1.66(m 1H)。
實施例61 {(S)-3-[5-(4-溴-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
61(A)(S)-3-[5-(4-溴-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽 遵循實施例28(A)和28(B)所述實驗工藝制備標題化合物，始于如實施例44(B)所述制備的4-溴-1H-吡咯-2-甲酸。
收率38％；LCMS(RT)2.65min(方法E)；MS(ES+)m/z297.03和299.03。
61(B){(S)-3-[5-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮 遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標題化合物，始于如實施例61(A)所述制備的(S)-3-[5-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用3-氟-吡啶-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1∶2)。
收率79％；LCMS(RT)3.12min(方法P)；MS(ES+)m/z419.9(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 373K)，δ(ppm)12.34(s br，1H)；8.61(s，1H)；8.50(m，1H)；7.44(dd，1H)；7.22(d，1H)；6.99(s，1H)；4.98-3.86(m br，2H)；3.41(m，1H)；3.27(m，1H)；3.10(m，1H)；2.21(m，1H)；2.01-1.80(m，2H)；1.65(m，1H)。
實施例62 (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標題化合物，始于如實施例60(B)所述制備的(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用3-氟-吡啶-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜進行純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH 99∶1)。
收率64％；LCMS(RT)1.83min(方法S)；MS(ES+)m/z360.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 373K)，δ(ppm)11.87(s br，1H)；8.62(s，1H)；8.51(m，1H)；7.43(dd，1H)；7.01(m，1H)；6.76(s br，1H)；4.75-4.20(m br，2H)；3.41(m，1H)；3.28(m，1H)；3.10(m，1H)；2.20(m，1H)；2.01-1.79(m，2H)；1.64(m，1H)。
實施例63 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例1(C)所述實驗工藝制備標題化合物，始于如實施例60(B)所述制備的(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用4-氟苯甲酰氯作為?；瘎＝?jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH 98∶2)。
收率31％；LCMS(RT)2.21min(方法S)；MS(ES+)m/z359.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)12.01(s br 1H)；7.47(dd2H)；7.23(dd 2H)；7.04(m 1H)；6.68(m 1H)；4.25(m 1H)；3.83(m1H)；3.33(dd 1H)；3.20(ddd 1H)；3.09(m 1H)；2.20(m 1H)；1.96-1.77(m 2H)；1.64(m 1H)。
實施例64 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標題化合物，始于如實施例60(B)所述制備的(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用2-氟-吡啶-5-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯4∶6)，然后經(jīng)過二次柱快速色譜進行純化(硅膠，洗脫劑DCM)。
收率7％(膠狀白色固體)；LCMS(RT)1.99min(方法S)；MS(ES+)m/z360.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)11.99(s br 1H)；8.31(m 1H)；8.02(ddd 1H)；7.21(ddd 1H)；7.05(dd 1H)；6.78(m 1H)；4.24(m 1H)；3.80(m 1H)；3.38(dd 1H)；3.27(ddd 1H)；3.13(m 1H)；2.20(m 1H)；1.97-1.77(m 2H)；1.76(m 1H)。
實施例65 {(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標題化合物，始于如實施例43(E)所述制備的(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用2-氟-吡啶-5-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜進行純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH 40∶1)。
收率56％(白色無定形固體)；[αD]＝+125.0(c＝0.98；MeOH)；LCMS(RT)2.12min(方法S)；MS(ES+)m/z376.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)11.88(s br 1H)；8.13(m 1H)；8.02(ddd 1H)；7.22(dd 1H)；7.04(d 1H)；6.70(d 1H)；4.23(m1H)；3.76(m 1H)；3.55(dd 1H)；3.41(ddd 1H)；3.33(ddd 1H)；2.25(m 1H)；1.97(m 1H)；1.82(m 1H)；1.68(m 1H)。
實施例66 {(S)-3-[3-(4-氯-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標題化合物，始于如實施例43(E)所述制備的(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用2-氟-吡啶-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH 40∶1)，然后經(jīng)過連續(xù)柱快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯2∶1)。
收率66％(白色無定形固體)；[αD]＝+120.6(c＝0.79；MeOH)；LCMS(RT)2.12min(方法S)；MS(ES+)m/z376.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)11.90(s br 1H)；8.33(d 1H)；7.34(m 1H)；7.16(m 1H)；7.04(d 1H)；6.70(d 1H)；4.16(m br1H)；3.70(m br 1H)；3.54(dd 1H)；3.41(m 1H)；3.30(m 1H)；2.25(m 1H)；1.96(m 1H)；1.82(m 1H)；1.67(m 1H)。
實施例67 {(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標題化合物，始于如實施例43(E)所述制備的(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用3-氟-吡啶-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯2∶1)。
收率84％(白色無定形固體)；[αD]＝+107.7(c＝1.09；MeOH)；LCMS(RT)2.00min(方法S)；MS(ES+)m/z376.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)11.90(s br 1H)；8.65(s 1H)；8.52(dd 1H)；7.44(dd 1H)；7.04(d 1H)；6.70(m br 1H)；4.51(m br 1H)；4.07(m br 1H)；3.57(dd 1H)；3.38(m 2H)；2.25(m1H)；1.99(m 1H)；1.83(m 1H)；1.66(m 1H)。
實施例68 {(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標題化合物，始于如實施例43(E)所述制備的(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用5-甲基-異唑-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑DCM/MeOH 40∶1)。
收率38％(白色無定形固體)；[αD]＝+95.1(c＝0.54；MeOH)；LCMS(RT)2.09min(方法S)；MS(ES+)m/z362.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，373K)，δ(ppm)11.77(s br 1H)；8.54(s 1H)；7.02(m 1H)；6.70(m 1H)；4.23(dd 1H)；3.79(dd 1H)；3.57(dd1H)；3.37(m 2H)；2.47(d 3H)；2.25(m 1H)；1.97(m 1H)；1.85(m 1H)；1.66(m 1H)。
實施例69 {(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標題化合物，始于如實施例45(A)所述制備的(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用3-氟-吡啶-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯0∶100)。
收率60％(白色無定形固體)；[αD]＝+100.3(c＝0.525，MeOH)；LCMS(RT)5.20min(方法T)；MS(ES+)m/z419.9(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)11.97(s br 1H)；8.64(s 1H)；8.52(dd 1H)；7.45(dd 1H)；7.08(m 1H)；6.76(m br1H)；4.51(s br1H)；4.06(m br 1H)；3.57(dd 1H)；3.37(m 2H)；2.25(m1H)；1.99(m 1H)；1.81(m 1H)；1.64(m 1H)。
實施例70 (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標題化合物，始于如實施例52(A)所述制備的(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽，使用3-氟-吡啶-4-羧酸作為酸的選擇。
收率40％(白色固體)；LCMS(RT)1.83min(方法S)；MS(ES+)m/z360.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)11.46(s br 1H)；8.64(s 1H)；8.52(dd 1H)；7.45(dd 1H)；6.86(m 1H)；6.54(m br 1H)；4.49(m br 1H)；4.07(m br 1H)；3.56(dd 1H)；3.34(m 2H)；2.25(m1H)；1.99(m 1H)；1.82(m 1H)；1.64(m 1H)。
實施例71 (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標題化合物，始于如實施例31(E)所述制備的(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸鹽，并使用3-氟-吡啶-4-甲酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯2∶1)。
收率65％(白色無定形固體)；[αD]＝+112.1(c＝0.80；MeOH)；LCMS(RT)1.89min(方法S)；MS(ES+)m/z356.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)11.16(s br 1H)；8.65(s 1H)；8.52(dd 1H)；7.45(dd 1H)；6.74(s 1H)；6.57(m br 1H)；4.51(m br 1H)；4.06(m br 1H)；3.56(dd 1H)；3.34(m br 2H)；2.24(m 1H)；2.08(s 3H)；1.98(m 1H)；1.82(m 1H)；1.64(m 1H)。
實施例72 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
72(A)5-(2，2，2-三氯-乙酰基)-1H-吡咯-3-甲腈 將2，2，2-三氯-1-(1H-吡咯-2-基)-乙酮(1.5g，7mmol，如Belanger；Tetrahedron Lett.1979；2505-2508所述制備)的MeCN(15mL)溶液冷卻至0℃，加入氯磺?；惽杷狨?1.32mL，15mmol)。使溶液升溫至室溫，在N2下攪拌3小時，然后加入DMF(5mL)，將溶液攪拌過夜。加入水，溶液用DCM萃取三次。合并有機萃取液，用5％NaHCO3溶液洗滌，除去溶劑。殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯40∶60)，得到產(chǎn)物，為灰黃色固體。
收率85％；LCMS(RT)5.0min(方法D)；MS(ES+)m/z237(MH+). 1H-NMR(CDCl3)；δ(ppm)9.72(s br，1H)；7.10(s，1H)；7.09(s，1H)。
72(B)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 將5-(2，2，2-三氯-乙?；?-1H-吡咯-3-甲腈(150mg，0.63mmol)、(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羥基-哌啶-3-甲脒(167mg，0.63mmol，如實施例27(D)所述制備)和三乙胺(100μL，0.72mmol)溶于MeCN，在微波反應(yīng)器中、在100℃密封試管中加熱15min，然后在100℃下加熱1小時，然后在120℃下加熱30min。除去溶劑，殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯20∶80)，得到產(chǎn)物，為無色的膠，然后從DCM/己烷中重結(jié)晶，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率26％；mp＝204.8-205.6℃；[αD]＝+87(c＝0.42，MeOH)；LCMS(RT)2.62min(方法S)；MS(ES+)m/z366.3(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)13.06(s br，1H)；7.87(d，1H)；7.46(dd，2H)；7.37(d，1H)；7.23(dd，2H)；4.27(m，1H)；3.83(m，1H)；3.34(dd，1H)；3.21(ddd，1H)；3.13(ddd，1H)；2.21(m，1H)；1.97-1.77(m，2H)；1.62(m，1H)。
實施例73 5-{3-[(S)-1-(6-氟-吡啶-3-羰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈
73(A)(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 使5-(2，2，2-三氯-乙?；?-1H-吡咯-3-甲腈(750mg，4.19mmol，如Belanger；Tetrahedron Lett.1979；2505-2508所述制備)、(S)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(730mg，4.11mmol，如實施例10(C)所述制備)與三乙胺(500μL，7.2mmol)的MeCN(40mL)溶液回流3小時，然后除去溶劑。殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯40∶60)，得到白色固體。將這種中間體溶于MeCN(2mL)，然后在微波反應(yīng)器中、在100℃密封試管中加熱30min，然后在120℃下加熱1小時。使溶液通過SCX藥筒(用MeOH洗脫)，然后除去溶劑。殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯50∶50)，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率21％；LCMS(RT)2.46min(方法I)；MS(ES+)m/z344(MH+)。
73(B)(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽 將(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(300mg，0.9mmol)溶于4M HCl的二烷溶液(3mL)，在室溫、N2下攪拌90分鐘。除去溶劑，在高真空下干燥殘余物，得到產(chǎn)物，為白色固體。
收率100％；LCMS(RT)1.15min(方法I)；MS(ES+)m/z244(MH+). 73(C)5-{3-[(S)-1-(6-氟-吡啶-3-羰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈 將6-氟煙酸(50mg，0.35mmol)、HOAT(55mg，0.4mmol)、EDCI.HCl(77mg，0.4mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在室溫、N2下攪拌10分鐘，然后加入(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(81mg，0.3mmol)和三乙胺(110μL，0.8mmol)，將溶液在室溫下攪拌過夜。將溶液用水和0.2MNaOH溶液洗滌，干燥，除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯30∶70)，得到產(chǎn)物，為無色的膠。
收率38％；LCMS(RT)4.14min(方法D)；MS(ES+)m/z367.1(MH+)。
實施例74 5-{3-[(S)-1-(2-氟-吡啶-4-羰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈
將2-氟異煙酸(50mg，0.35mmol)、HOAT(55mg，0.4mmol)、EDCI.HCl(77mg，0.4mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在室溫、N2下攪拌10分鐘，然后加入(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(81mg，0.3mmol，如實施例73(B)所述制備)和三乙胺(110μL，0.8mmol)，將溶液在室溫下攪拌過夜。將溶液用水和0.2M NaOH溶液洗滌，干燥，除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯30∶70)，得到產(chǎn)物，為無色的膠。
收率91％；LCMS(RT)4.16min(方法D)；MS(ES+)m/z367.1(MH+)。
實施例75 5-{3-[(S)-1-(3-氟-吡啶-4-羰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈
將3-氟異煙酸(50mg，0.35mmol)、HOAT(55mg，0.4mmol)、EDCI.HCl(77mg，0.4mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在室溫、N2下攪拌10分鐘，然后加入(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(81mg，0.3mmol，如實施例73(B)所述制備)和三乙胺(110μL，0.8mmol)，將溶液攪拌過夜。將溶液用水和0.2M NaOH溶液洗滌，干燥，除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯30∶70)，得到產(chǎn)物，為無色的膠。
收率61％；LCMS(RT)3.91min(方法D)；MS(ES+)m/z367.1(MH+)。
實施例76 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
76(A)4-三氟甲基-吡咯-1，2-二甲酸2-芐基酯1-叔丁基酯 按照X.Qui，F(xiàn).Qing，J.Org Chem.2002，67，7162-7164；andX.Qui，F(xiàn).Qing，J.Org.Chem.2003，68，3614-3617所報道的工藝制備標題化合物。
76(B)(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將4-三氟甲基-吡咯-1，2-二甲酸 2-芐基酯 1-叔丁基酯(498mg，1.35mmol)懸浮在4M HCl的二烷溶液(4ml)中，將混合物在室溫下攪拌6小時。然后除去溶劑，得到灰黃色固體，將其溶于EtOH(15ml)，在10％Pd/C(40mg)的存在下、在室溫、20psi下氫化2小時。濾出催化劑，濃縮濾液至干，得到220mg灰白色固體。將這種產(chǎn)物(163mg，0.91mmol)、HOAT(149mg，1.1mmol)、EDCI.HCl(211mg，1.1mmol)在干燥DCM(20mL)中的混合物在環(huán)境溫度、氮氣氛下保持攪拌30分鐘。然后加入(S)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(204mg，0.84mmol，如實施例10(C)所述制備)，維持在RT下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用水洗滌，然后用5％檸檬酸(aq)和NaHCO3飽和溶液(aq)洗滌。分離有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干，得到米色固體(261mg)。將這種固體(250mg)懸浮在CH3CN(3mL)中，在微波照射下、在100℃密封試管中加熱小時。然后在真空中濃縮溶液，殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯60∶40)，得到192mg白色固體。
收率55％(歷經(jīng)4步)；LCMS(RT)8.2min(方法M)；MS(ES+)m/z409.0(M+23)，287.0(M-99)。
76(C)3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽 將(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(192mg，0.5mmol)溶于4M HCl的二烷溶液(2mL)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)1.39min(方法L)；MS(ES+)m/z287.0(M+1). 76(D)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 將3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(73mg，0.22mmol)、4-氟苯甲酰氯(26μl，0.22mmol)與三乙胺(68μl，0.48mmol)在DCM(7ml)中的混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯60∶40)，得到71mg白色固體。
收率79％(白色固體)；[α]D20＝+94.3(c＝1.0，MeOH)；mp＝183.5℃；LCMS(RT)2.49min(方法S)；MS(ES+)m/z408.9(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)12.83(s br，1H)；7.62(m，1H)；7.47(dd，2H)；7.22(dd，2H)；7.21(m，1H)；4.28(m，1H)；3.83(m，1H)；3.35(dd，1H)；3.22(ddd，1H)；3.13(ddd，1H)；2.21(m，1H)；1.97-1.78(m，2H)；1.63(m，1H)。
實施例77 (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
將3-氟-異煙酸(43mg，0.30mmol)、HOAT(50mg，0.37mmol)、EDCI.HCl(71mg，0.37mmol)在干燥DCM(8mL)中的混合物在環(huán)境溫度、氮氣氛下保持攪拌2小時。將反應(yīng)混合物加入到3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(93mg，0.28mmol，如實施例76(C)所述制備)與三乙胺(50μL，0.37mmol)的DCM(2mL)溶液中，使溶液在環(huán)境溫度下保持攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用水洗滌。分離有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯15∶85)，得到66mg白色泡沫。
收率57％(白色泡沫)；[α]D20＝+76.4(c＝0.5，MeOH)；LCMS(RT)2.15min(方法S)；MS(ES+)m/z410.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，373K)，δ(ppm)12.70(s br，1H)；8.61(s，1H)；8.50(dd，1H)；7.59(m，1H)；7.43(dd，1H)；7.19(s br，1H)；4.86-3.65(m br，2H)；3.42(m，1H)；3.28(m，1H)；3.13(m，1H)；2.22(m，1H)；2.01-1.80(m，2H)；1.65(m，1H). 實施例78 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循實施例77所述工藝制備該化合物，始于如實施例76(C)所述制備的3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(93mg，0.28mmol)，并使用6-氟-煙酸(43mg，0.30mmol)作為酸的選擇。最終的化合物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯30∶70)。
收率38％(灰白色固體)；[α]D20＝+124.0(c＝0.5，MeOH)；mp＝165.7℃；LCMS(RT)2.26min(方法S)；MS(ES+)m/z410.1(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)12.80(s br，1H)；8.31(ddd，1H)；8.03(ddd，1H)；7.62(m，1H)；7.22(m，1H)；7.21(ddd，1H)；4.26(m，1H)；3.81(m，1H)；3.41(dd，1H)；3.28(ddd，1H)；3.17(ddd，1H)；2.22(m，1H)；2.00-1.78(m，2H)；1.68(m，1H)。
實施例79 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
79(A)N-羥基-4-甲基-1H-咪唑-2-甲脒 將4-甲基-1H-咪唑-2-甲腈(83mg，0.776mmol，按照HelveticaChimica Acta，2005，88，2454-2469制備)與NH2OH(50％水溶液，0.191ml，3.104mmol)的無水乙醇(2ml)溶液在回流下加熱1.5h。蒸發(fā)溶劑，得到110mg無定形固體，無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量；LC-MS(RT)0.31min(方法H)，MS(ES+)m/z140.9(MH+)。
79(B)(S)-3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在室溫下，將HOBT(118mg，0.776mmol)和EDC(222mg，1.164mmol)加入到經(jīng)過攪拌的(S)-N-Boc-3-哌啶甲酸(177mg，0.776mmol)的二烷(1.5ml)溶液中。1h后，加入N-羥基-4-甲基-1H-咪唑-2-甲脒(0.776mmol)的二烷(3ml)溶液，將混合物在RT下攪拌24h。加入乙酸乙酯，混合物用5％NaHCO3(aq)洗滌；有機相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑乙酸乙酯/石油醚2∶1)，得到240mg純產(chǎn)物。
在微波照射下，將所得產(chǎn)物(240mg，0.683mmol)與分子篩(4A，50mg)在乙腈(3ml)中的混合物在130℃密封試管中加熱3h。濾出分子篩，濃縮溶液。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑乙酸乙酯/石油醚2∶1)，得到152mg標題化合物(透明粘性的油)。
收率67％；LC-MS(RT)1.05min(方法H)，MS(ES+)m/z334.0(MH+)。
79(C)(S)-3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶二鹽酸鹽 將(S)-3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(152mg，0.456mmol)與HCl(4M二烷溶液，0.57ml)在二氯甲烷(3ml)中的混合物在室溫下攪拌20h。蒸發(fā)溶劑，得到白色固體(140mg)，無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量；LC-MS(RT)0.32min(方法H)，MS(ES+)m/z234.1(MH+)。
79(D)(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 在0℃下，將3，4-二氟-苯甲酰氯(0.057ml，0.456mmol)在2mL二氯甲烷中的混合物加入到攪拌的(S)-3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶二鹽酸鹽(140mg，0.456mmol)與三乙胺(0.255ml，1.824mmol)的2mL二氯甲烷溶液中。30min后蒸發(fā)溶劑，使殘余物在乙酸乙酯與5％NaHCO3(aq)之間分配。分離水相，用乙酸乙酯萃取兩次；合并有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑二氯甲烷/甲醇20/0.8)，得到118mg標題化合物(無定形固體)。
收率69％.LCMS(RT)1.92min(方法N)；MS(ES+)m/z374.3(MH+). 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)12.58(s br，1H)；7.53-7.40(m，2H)；7.28(m，1H)；6.93(s，1H)；4.22(m，1H)；3.76(m，1H)；3.53(dd，1H)；3.42(ddd，1H)；3.29(ddd，1H)；2.27(m，1H)；2.24(s，3H)；1.98(m，1H)；1.83(m，1H)；1.66(m，1H)。
實施例80 {(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-吡啶-4-基-甲酮
遵循實施例28(C)所述實驗工藝制備標題化合物，始于如實施例39(C)所述制備的(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽，并使用異煙酸作為酸的選擇。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯2∶8+1％NH4OH)。
收率38％(膠狀白色固體)；LCMS(RT)1.62min(方法S)；MS(ES+)m/z358.1(MH+)。
實施例81 (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
81(A)4-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酸酰胺 將羰基二咪唑(379mg，2.34mmol)加入到4-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酸(350mg，1.95mmol)的MeCN(10mL)溶液中，攪拌90min。加入濃NH4OH溶液(2mL)，使所得混合物回流90min。除去溶劑，加入10％檸檬酸溶液(10mL)，溶液用EtOAc萃取三次。合并有機萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到產(chǎn)物，為糖漿狀物。
收率100％LCMS(RT)1.29min(方法L)；MS(ES+)m/z178.9(MH+). 81(B)4-三氟甲基-N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒 將4-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酸酰胺(347mg，1.95mmol)的三氯氧磷(5mL)溶液在100℃下加熱5分鐘，冷卻，加入冰，用濃NH4OH溶液堿化，然后用EtOAc萃取三次。合并有機萃取液，干燥，除去溶劑，得到淡褐色油。將這種產(chǎn)物用50％羥胺水溶液(1.2mL，20mmol)處理，在回流下加熱1h。在真空下除去溶劑，殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯0∶100)，得到產(chǎn)物，為糖漿狀物。
收率42％LCMS(RT)0.93min(方法L)；MS(ES+)m/z193.9(MH+). 81(C)(S)-3-[3-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將(S)-N-Boc-3-哌啶甲酸(206mg，0.90mmol)、HOAT(147mg，1.08mmol)、EDCI.HCl(207mg，1.08mmol)在干燥DCM(15mL)中的混合物在N2下攪拌45分鐘，然后加入4-三氟甲基-N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒(160mg，0.83mmol)，將溶液攪拌3小時。將溶液用水、10％檸檬酸溶液和5％NaHCO3溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠藥筒，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯80∶20)。將所得固體溶于乙腈(2mL)，在微波反應(yīng)器中、在80℃密封試管中加熱75min。除去溶劑，粗殘余物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，石油醚/乙酸乙酯70∶30)，得到產(chǎn)物，為糖漿狀物。
收率43％；LCMS(RT)2.66min(方法L)；MS(ES+)m/z408.9(MNa+)。
81(D)(S)-3-[3-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽 將(S)-3-[3-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(140mg，0.36mmol)溶于4M HCl的二烷溶液(2mL)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，無需進一步純化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)1.38min(方法L)；MS(ES+)m/z286.9(M+1)。
81(E)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 將6-氟-煙酸(37mg，0.26mmol)、HOAT(38mg，0.28mmol)、EDCI.HCl(55mg，0.28mmol)在干燥DCM(8mL)中的混合物在環(huán)境溫度、氮氣氛下保持攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物加入到(S)-3-[3-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶鹽酸鹽(77mg，0.24mmol)與三乙胺(73uL，0.54mmol)的DCM(2mL)溶液中，使溶液在環(huán)境溫度下保持攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用水洗滌。分離有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，石油醚/乙酸乙酯50∶50)，得到72mg膠狀固體。
收率73％；LCMS(RT)2.12min(方法L)；MS(ES+)m/z409.8(MH+)，431.9(M-Na+)。
藥理學 由本發(fā)明所提供的化合物是mGluR5的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。因此，這些化合物似乎不與同構(gòu)谷氨酸識別位點結(jié)合，并且本身不活化mGluR5。相反，當存在式I化合物時，增加mGluR5對于谷氨酸集中或mGluR5激動劑的應(yīng)答。預(yù)期式I化合物通過它們增強受體功能的能力來發(fā)揮它們對mGluR5的效應(yīng)。
實施例A 大鼠培養(yǎng)皮質(zhì)星形細胞的mGluR5測定 在暴露于生長因子(堿性成纖維細胞生長因子、表皮生長因子)之下，大鼠培養(yǎng)星形細胞表達I-Gq組偶聯(lián)的mGluR轉(zhuǎn)錄，即mGluR5，但是沒有mGluR1的接合變體，結(jié)果是mGluR5受體的功能性表達(Miller et al.(1995)J.Neurosci.156103-9)。用選擇性激動劑CHPG刺激mGluR5受體，并用特異性拮抗劑MPEP完全阻滯谷氨酸-誘導(dǎo)的磷酸肌醇(PI)水解和隨后的細胞內(nèi)鈣動員，都證實在這種制備物中獨特的mGluR5受體表達。
建立和使用這種制備物的目的是評估本發(fā)明化合物在沒有谷氨酸的存在下施用時增加由谷氨酸誘導(dǎo)的Ca2+動員而不顯示任何顯著活性的性質(zhì)。
原代皮質(zhì)星形細胞培養(yǎng)物 利用Mc Carthy and de Vellis(1980)J.Cell Biol.85890-902和Miller et al.(1995)J.Neurosci.15(9)6103-9所述方法的改進，從Sprague-Dawley 16至19日齡胚胎的皮質(zhì)制備原代神經(jīng)膠質(zhì)培養(yǎng)物。切開皮質(zhì)，然后在無菌緩沖液中研磨分開，緩沖液含有5.36mM KCl，0.44mM NaHCO3，4.17mM KH2PO4，137mM NaCl，0.34mM NaH2PO4，1g/L葡萄糖。將所得細胞勻漿放置在聚-D-賴氨酸預(yù)涂層的T175燒瓶(BIOCOAT，Becton Dickinson Biosciences，Erembodegem，Belgium)中的Dubelcco氏改性Eagle氏培養(yǎng)基(D-MEM GlutaMAXTM I，Invitrogen，Basel，Switzerland)中，培養(yǎng)基緩沖有25mM HEPES和22.7mM NaHCO3，并補充有4.5g/L葡萄糖，1mM丙酮酸，15％胎牛血清(FBS，Invitrogen，Basel，Switzerland)，青霉素和鏈霉素，用5％CO2溫育在37℃下。就隨后的播種而言，減少FBS補充至10％。12天后通過用胰蛋白酶消化傳代培養(yǎng)細胞至聚-D-賴氨酸預(yù)涂層的384-孔平板上，培養(yǎng)緩沖液中的密度為20.000細胞每孔。
使用大鼠皮質(zhì)星形細胞進行Ca2+動員測定 溫育一天后，將細胞用測定緩沖液洗滌，其中含有142mM NaCl，6mM KCl，1mM Mg2SO4，1mM CaCl2，20mM HEPES，1g/L葡萄糖，0.125mM磺吡酮，pH7.4。用4μM Fluo-4(TefLabs，Austin，TX)加載60min后，將細胞用50μl PBS緩沖液洗滌三次，再懸浮在45μl測定緩沖液中。然后將平板轉(zhuǎn)移至熒光成像平板讀數(shù)器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，評估細胞內(nèi)鈣流量。監(jiān)視基線熒光達10秒后，在有或沒有300nM谷氨酸的存在下向細胞平板加入10μM代表性本發(fā)明化合物在測定緩沖液(15μl4X稀釋液)中的溶液。在這些實驗條件下，這種濃度誘導(dǎo)小于20％的最大谷氨酸應(yīng)答，并且是用于檢測本發(fā)明化合物的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑性質(zhì)的濃度。測定中的最終DMSO濃度為0.3％。在每次實驗中，監(jiān)視熒光達3分鐘作為時間的函數(shù)，利用Microsoft Excel和GraphPad Prism分析數(shù)據(jù)。每個數(shù)據(jù)點也測量兩次。
圖1結(jié)果代表在有或沒有300nM谷氨酸的存在下10μM實施例#1對原代皮質(zhì)mGluR5-表達性細胞培養(yǎng)物的效應(yīng)。數(shù)據(jù)以用30μM谷氨酸施用于細胞所觀察到的最大應(yīng)答的百分比表示。每個棒形圖是一式兩份數(shù)據(jù)點的平均值和S.E.M，并且是三次獨立實驗的代表。
實施例A所示結(jié)果證明，本發(fā)明所述化合物本身不具有mGluR5效應(yīng)。相反，當與mGluR5激動劑、例如谷氨酸一起加入化合物時，所測量的效應(yīng)與相同濃度單獨激動劑的效應(yīng)相比顯著加強了。這一數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明化合物是天然制備物中mGluR5受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。
實施例B HEK-表達性大鼠mGluR5的mGluR5測定 細胞培養(yǎng) 通過利用熒光成像平板讀數(shù)器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)測量細胞內(nèi)Ca2+的變化，確定穩(wěn)定表達大鼠mGluR5受體的HEK-293細胞的正性功能性表達響應(yīng)于谷氨酸或者選擇性已知mGluR5激動劑和拮抗劑。對HEK-293細胞中的大鼠mGluR5 RT-PCR產(chǎn)物測序并發(fā)現(xiàn)100％等同于大鼠mGluR5 Genbank參照序列(NM_017012)。在37℃/5％CO2下，在保持基中保持表達rmGluR5的HEK-293細胞，其中含有DMEM，透析胎牛血清(10％)，GlutamaxTM(2mM)，青霉素(100單位/ml)，鏈霉素(100μg/ml)，遺傳霉素(100μg/ml)和潮霉素-B(40μg/ml)。
基于熒光細胞的Ca2+動員測定 溫育一天后，將細胞用測定緩沖液洗滌，其中含有142mM NaCl，6mM KCl，1mM Mg2SO4，1mM CaCl2，20mM HEPES，1g/L葡萄糖，0.125mM磺吡酮，pH7.4。用4μM Fluo-4(TefLabs，Austin，TX)加載60min后，將細胞用50μl PBS緩沖液洗滌三次，并再懸浮在45μl測定緩沖液中。然后將平板轉(zhuǎn)移至熒光成像平板讀數(shù)器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，評估細胞內(nèi)鈣流量。監(jiān)視基線熒光達10秒后，向細胞加入遞增濃度的代表性本發(fā)明化合物(0.01至60μM)在測定緩沖液(15μl 4X稀釋液)中的溶液。測定中的最終DMSO濃度為0.3％。在每次實驗中，監(jiān)視熒光達3分鐘作為時間的函數(shù)，利用Microsoft Excel和GraphPad Prism分析數(shù)據(jù)。每個數(shù)據(jù)點也測量兩次。
在這些實驗條件下，這種HEK-大鼠mGluR5細胞系能夠直接檢測正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，無需共同加入谷氨酸或mGluR5激動劑。因而，在沒有谷氨酸加入的大鼠皮質(zhì)星形細胞培養(yǎng)物中無活性的、已公布的參照正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑DFB、CPPHA和CDPPB(Liuetal(2006)Eur.J.Pharmacol.536262-268；Zhang et al(2005)；J.Pharmacol.Exp.Ther.3151212-1219)在這種系統(tǒng)中活化大鼠mGluR5受體。
利用Prism GraphPad軟件(Graph Pad Inc，San Diego，USA)生成代表性本發(fā)明化合物的濃度-應(yīng)答曲線。將曲線擬合為四參數(shù)邏輯方程 (Y＝底+(頂-底)/(1+10^((LogEC50-X)*Hill斜率) 以便測定EC50值。
下表1代表從一式兩份進行的所選擇分子的至少三次獨立實驗得到的平均EC50。
表1 *表格說明 (+)EC50＞10μM (++)1μM＜EC50＜10μM (+++)EC50＜1μM 實施例C mGluR5結(jié)合測定 按照Gasparini et al.(2002)Bioorg.Med.Chem.Lett.12407-409和Anderson et al.(2002)J.Pharmacol.Exp.Ther.303(3)1044-1051所述的相似方法，使用大鼠全腦和氚代2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶([3H]-MPEP)作為配體，遵循放射性配體結(jié)合技術(shù)檢查本發(fā)明化合物的活性。
膜制備物 切開200-300g Sprague-Dawley大鼠(Charles RiverLaboratories，L’Arbresle，F(xiàn)rance)的皮質(zhì)。利用Polytron破壞器(Kinematica AG，Luzern，Switzerland)將組織在10倍體積(vol/wt)冰冷的50mM HEPES-NaOH(pH7.4)中勻漿化，在40,000g(4℃)下離心30min。棄去上清液，將沉淀再懸浮于10倍體積50mMHEPES-NaOH中，洗滌兩次。然后離心收集膜，洗滌，最后再懸浮在10倍體積20mM HEPES-NaOH，pH7.4中。借助Bradford法測定蛋白質(zhì)濃度(Bio-Rad protein assay，Reinach，Switzerland)，以牛血清白蛋白作為標準。
[3H]-MPEP結(jié)合實驗 使膜融化，再懸浮在結(jié)合緩沖液中，其中含有20mM HEPES-NaOH，3mM MgCl2，3mM CaCl2，100mM NaCl，pH7.4。在4℃下溫育1h進行競爭研究3nM[3H]-MPEP(39 Ci/mmol，Tocris，Cookson Ltd，Bristol，U.K.)，50μg膜和濃度為0.003nM-30μM的化合物，總反應(yīng)體積為300μl。使用30μM MPEP限定非特異性結(jié)合。反應(yīng)終止于經(jīng)玻璃纖維濾板(Unifilter 96-孔GF/B過濾平板，Perkin-Elmer，Schwerzenbach，Switzerland)的快速過濾，過濾使用4×400μl冰冷緩沖液，并使用細胞收獲器(Filtermate，Perkin-Elmer，DownersGrove，USA)。利用96-孔平板讀數(shù)器(TopCount，Perkin-Elmer，Downers Grove，USA)，借助液體閃爍分光術(shù)測定放射性。
數(shù)據(jù)分析 利用Prism GraphPad程序(Graph Pad Software Inc，San Diego，USA)生成抑制曲線。利用非線性回歸分析，從8點濃度應(yīng)答曲線的數(shù)據(jù)進行IC50確定。計算從一式兩份進行的所選擇分子的至少三次獨立實驗所得到的IC50的平均值。
本申請化合物具有小于100μM的IC50值。實施例#1具有小于30μM的IC50值。
實施例A、B和C所示結(jié)果證明，本發(fā)明所述化合物是大鼠mGluR5受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。這些化合物在天然系統(tǒng)中是有活性的，能夠抑制原型mGluR5變構(gòu)調(diào)節(jié)劑[3H]-MPEP的結(jié)合，已知[3H]-MPEP微弱地從谷氨酸結(jié)合位點結(jié)合到mGluR5受體的跨膜結(jié)構(gòu)域中(Malherbe etal(2003)Mol.Pharmacol.64(4)823-32)。
因而，預(yù)期由本發(fā)明所提供的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑增加谷氨酸或mGluR5激動劑對mGluR5受體的效果。因此，預(yù)期這些正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可用于治療各種與谷氨酸功能障礙有關(guān)的本文所述的神經(jīng)和精神障礙和其他能夠被這類正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑治療的障礙。
實施例D 精神分裂癥的苯丙胺模型 苯丙胺誘發(fā)的運動性行走增加是熟知的，并被普遍用作精神分裂癥的正性癥狀模型。這種模型基于苯丙胺在人類中增加運動行為且能夠誘發(fā)精神病狀態(tài)的證據(jù)(Yui et al.(2000)Ann.N.Y.Acad.Sci.9141-12)。進而，熟知苯丙胺誘發(fā)的運動活性增加受到對精神分裂癥治療有效的抗精神病藥的阻斷(Arnt(1995)Eur.J.Pharmacol.28355-62)。這些結(jié)果證明，由苯丙胺誘發(fā)的運動活動是可用于篩選可能用于治療精神分裂癥的化合物的模型。
受試者按照Addex Pharmaceuticals的動物護理與使用政策和瑞士主管動物護理與使用的法律與指令進行本研究。將在交付時為7周齡的雄性C57BL6/j小鼠(20-30g)分組喂養(yǎng)在控制溫度與濕度的設(shè)施中，以12小時光/暗循環(huán)至少7天備用。小鼠可自由接近食物和水，在運動活性實驗期間除外。
運動(行走)活性的評估測試化合物對苯丙胺誘發(fā)的小鼠運動活化的效應(yīng)。在尺寸為35cm×35cm、壁高40cm的白色塑料盒中測試小鼠的運動活性。借助視頻跟蹤系統(tǒng)(VideoTrack，Viewpoint，Champagne au Mont d’Or，F(xiàn)rance)監(jiān)視運動活性(行走)，它記錄小鼠的行走活動。小鼠在測試之前未接觸過儀器。在試驗當天，在苯丙胺(3.0mg/kg s.c.)或鹽水注射之前120分鐘給予供試化合物(10，30，50或100mg/kg i.p.(腹膜內(nèi)))或載體。在苯丙胺或鹽水載體注射后立即將小鼠放置在運動盒中，測量60分鐘的運動活性，以行進的距離表示，以厘米(cm)計。
化合物給藥將化合物制成在無菌水(最終體積的60％)與Labrafil M1944 CS(杏仁油-Gattefossé，Saint Priest，F(xiàn)rance)(最終體積的40％)中的微懸液，并且給藥體積為10ml/kg。接受化合物-載體-處置的小鼠接受沒有加入化合物的等體積載體溶液i.p.將硫酸D-苯丙胺(AMINO AG，Neuenhof，Switzerland)溶于鹽水，并且給藥劑量為3.0mg/kg s.c.體積為10ml/kg接受D-苯丙胺-載體-處置的小鼠接受等體積的鹽水載體s.c.注射。
統(tǒng)計分析利用GraphPad PRISM統(tǒng)計軟件(GraphPad，San Diego，CA，USA)進行統(tǒng)計分析。利用單道方差分析(ANOVA)分析數(shù)據(jù)，酌情繼之以post-hoc Bonferroni-校正的多重比較。顯著性水平設(shè)置在p＜0.05。
化合物對苯丙胺誘發(fā)的小鼠運動活性的效應(yīng) 代表性本發(fā)明化合物顯著削弱由苯丙胺誘發(fā)的運動活性的增加。
本發(fā)明化合物是mGluR5受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，它們可用于生產(chǎn)藥物，尤其用于預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙以及其他受這種受體調(diào)節(jié)的障礙。
本發(fā)明化合物可以被單獨給藥，或者與其他對上述病癥治療有效的藥物成分聯(lián)合給藥。
制劑實施例 本發(fā)明制劑處方的典型實例如下 1)片劑 實施例1化合物5至50mg 磷酸二鈣 20mg 乳糖 30mg 滑石 10mg 硬脂酸鎂 5mg 馬鈴薯淀粉 加至200mg 在本實施例中，實施例1化合物可以用等量的任意所述的實施例1至81化合物代替。
2)懸浮液 制備口服給藥的水懸浮液，以使每1毫升含有1至5mg所述實施例之一的化合物、50mg羧甲基纖維素鈉、1mg苯甲酸鈉、500mg山梨糖醇和水加至1ml。
3)注射劑 在10體積％丙二醇和水中攪拌1.5重量％本發(fā)明活性成分，制備腸胃外組合物。
4)軟膏 實施例1化合物5至1000mg 硬脂醇 3g 羊毛脂 5g 白凡士林(white petroleum)15g 水 加至100g 在本實施例中，實施例1化合物可以用等量的任意所述實施例1至81的化合物代替。
合理的變化不被視為背離本發(fā)明范圍。顯然，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以以很多方式改變所述發(fā)明。
權(quán)利要求
1.符合通式I的化合物
其中
W代表(C4-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基-(C1-C3)烷基或(C3-C7)雜環(huán)烯基環(huán)；
R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵；
P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進一步被1-5個如下獨立的基團取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)；
R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
Q表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的；
Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
A是偶氮基-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、-NR8C(＝O)-O-、-NR8C(＝O)-NR9，NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-O-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或者下式芳基或雜芳基
R3、R4、R5和R6獨立地是如上所定義的；
A中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
R3、R4、R5和R6獨立地是如上所定義的；
B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9、-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9獨立地是如上所定義的；
任意N可以是N-氧化物；
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式I-A的化合物
其中
R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵；
P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進一步被1-5個如下獨立的基團取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)；
R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
Q表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的；
Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
A是偶氮基-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、-NR8C(＝O)-O-、-NR8C(＝O)-NR9，NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-O-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或者下式芳基或雜芳基
R3、R4、R5和R6獨立地是如上所定義的；
A中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
R3、R4、R5和R6獨立地是如上所定義的；
B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9、-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9獨立地是如上所定義的；
J代表單鍵、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-；
R10、R11獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意N可以是N-氧化物；
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的具有式I-B的化合物
其中
R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵；
P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進一步被1-5個如下獨立的基團取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)；
R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
Q表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的；
Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
V1、V2、V3、V4和V5獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9、-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9獨立地是如上所定義的；
J代表單鍵、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-；
R10、R11獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意N可以是N-氧化物；
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的具有式I-C的化合物
其中
R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵；
P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進一步被1-5個如下獨立的基團取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)；
R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
Q表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的；
Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9、-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9獨立地是如上所定義的；
J代表單鍵、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-；
R10、R11獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意N可以是N-氧化物；
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的具有式I-D的化合物
其中
R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵；
P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進一步被1-5個如下獨立的基團取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)；
R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
Q表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的；
Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
J代表單鍵、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-；
R10、R11獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意N可以是N-氧化物，
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的具有式II-A的化合物
其中
R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵；
P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進一步被1-5個如下獨立的基團取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)；
R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
Q表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的；
Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9、-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9獨立地是如上所定義的；
J代表單鍵、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-；
R10、R11獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意N可以是N-氧化物；
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的具有式II-B的化合物
其中
R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構(gòu)成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵；
P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者下式雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構(gòu)成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進一步被1-5個如下獨立的基團取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)；
R8、R9、R10各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P中的D、E、F、G、K和L獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
Q表示環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基
R3、R4、R5、R6和R7獨立地是如上所定義的；
Q中的D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
J代表單鍵、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-；
R10、R11獨立地是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被1-5個如下獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意N可以是N-氧化物；
或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7的化合物，它可以以旋光異構(gòu)體存在，其中所述化合物是外消旋混合物或者單個的旋光異構(gòu)體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7的化合物，其中所述化合物選自
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-2-甲基-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1 H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{3-[5-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{3-[5-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮
(5-甲基-異唑-4-基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{3-[5-(1 H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(5-甲基-異唑-4-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(5-甲基-異唑-4-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-硝基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(R)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(5-甲基-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
{(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
{(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮
{(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
{(S)-3-[5-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
{(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
(4-氟-苯基)-{3-氟-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{3，3-二氟-5-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
{3，3-二甲基-5-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-四唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1 H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-異丙基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
(3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
(2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{(S)-3-[5-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
(3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-2-基}-甲酮
{(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異唑-4-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
(3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
5-{3-[(S)-1-(6-氟-吡啶-3-羰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈
5-{3-[(S)-1-(2-氟-吡啶-4-羰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈
5-{3-[(S)-1-(3-氟-吡啶-4-羰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-吡啶-4-基-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
10.藥物組合物，包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至9的化合物和藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
11.在哺乳動物、包括人類中治療或預(yù)防病癥的方法，所述治療或預(yù)防受到mGluR5變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)的影響或促進，該方法包括對需要這類治療或預(yù)防的哺乳動物給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10的化合物/組合物。
12.在哺乳動物、包括人類中治療或預(yù)防病癥的方法，所述治療或預(yù)防受到mGluR5正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(增強劑)的神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)的影響或促進，該方法包括對需要這類治療或預(yù)防的哺乳動物給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10的化合物/組合物。
13.適用于治療或預(yù)防選自如下焦慮癥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法廣場恐怖、泛化性焦慮癥(GAD)、強迫觀念與行為障礙(OCD)、恐慌癥、創(chuàng)傷后緊張癥(PTSD)、社交恐怖、其他恐怖、物質(zhì)誘發(fā)的焦慮癥，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10的化合物/組合物。
14.適用于治療或預(yù)防選自如下兒童障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法注意渙散/多動癥，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10的化合物/組合物。
15.適用于治療或預(yù)防選自如下進食障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法神經(jīng)性食欲缺乏、神經(jīng)性食欲過盛，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10的化合物/組合物。
16.適用于治療或預(yù)防選自如下情感障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法雙相性精神障礙(I&II)、循環(huán)性精神障礙、抑郁、情緒惡劣性精神障礙、重癥抑郁癥、物質(zhì)誘發(fā)的情感障礙，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10的化合物/組合物。
17.適用于治療或預(yù)防選自如下精神障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法精神分裂癥、妄想癥、分裂情感性精神障礙、精神分裂癥樣精神障礙、物質(zhì)-誘發(fā)的精神障礙，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10的化合物/組合物。
18.適用于治療或預(yù)防選自如下認知障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法精神錯亂、物質(zhì)誘發(fā)的持續(xù)性精神錯亂、癡呆、由HIV疾病引起的癡呆、由亨廷頓氏病引起的癡呆、由帕金森氏病引起的癡呆、阿爾茨海默氏型癡呆、物質(zhì)誘發(fā)的持續(xù)性癡呆、輕微認知減退，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10的化合物/組合物。
19.適用于治療或預(yù)防選自如下人格障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法強迫性人格障礙、類精神分裂癥、精神分裂型精神障礙，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10的化合物/組合物。
20.適用于治療或預(yù)防選自如下物質(zhì)相關(guān)性精神障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法酒精濫用、酒精依賴、酒精戒斷、酒精戒斷性精神錯亂、酒精誘發(fā)的精神病、苯丙胺依賴、苯丙胺戒斷、可卡因依賴、可卡因戒斷、煙堿依賴、煙堿戒斷、阿片類物質(zhì)依賴、阿片類物質(zhì)戒斷，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10的化合物/組合物。
21.適用于治療或預(yù)防選自如下多發(fā)性硬化形式的炎性中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法例如良性多發(fā)性硬化、復(fù)發(fā)-緩解性多發(fā)性硬化、繼發(fā)性進行性多發(fā)性硬化、原發(fā)性進行性多發(fā)性硬化、進行-復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10的化合物/組合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至10的化合物/組合物在藥物制備中的用途，該藥物用于如任意權(quán)利要求13至21所定義的治療或預(yù)防。
23.本發(fā)明化合物的用途，用于制備使代謝型谷氨酸受體成像的示蹤劑。
全文摘要
本發(fā)明提供新的式I化合物，它們作為代謝型受體亞型5(“mGluR5”)的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如認知減退、精神分裂癥中的正性與負性癥狀以及其他在其中牽涉到谷氨酸代謝型受體mGluR5亞型的中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)障礙。本發(fā)明也涉及預(yù)防或治療這類在其中牽涉到mGluR5的疾病的藥物化合物和組合物。W代表(C4-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基-(C1-C3)烷基或(C3-C7)雜環(huán)烯基環(huán)；P代表(C5-C7)雜環(huán)烷基、(C5-C7)雜環(huán)烯基環(huán)或者式(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)，(h)，(i)的雜芳基；Q表示環(huán)烷基、式(j)，(k)，(l)，(m)，(n)的芳基或雜芳基；A是偶氮基-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、-NR8C(＝O)-O-、-NR8C(＝O)-NR9，NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-O-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或者式(o)，(p)，(g)，(r)，(s)，(t)，(u)，(v)，(w)，(x)的芳基或雜芳基。其它取代基如權(quán)利要求所定義。
文檔編號C07D413/14GK101218234SQ200680025180
公開日2008年7月9日 申請日期2006年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月18日
發(fā)明者S·加格利亞爾迪, E·勒鮑爾, I·林加德, G·帕隆比, S·M·博利, J-P·羅切 申請人:艾德斯藥物股份有限公司