專利名稱：：作為代謝型谷氨酸受體的正變構調(diào)節(jié)劑的取代的二唑衍生物的制作方法作為代謝型谷氨酸受體的正變構調(diào)節(jié)劑的取代的喁二唑衍生物發(fā)明領域O——N本發(fā)明提供新的式I化合物，它們作為代謝型受體亞型5("mGluR5")的正變構調(diào)節(jié)劑可用于治療或預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如認知減退、精神分裂癥中的正性與負性癥狀以及其他在其中牽涉到谷氨酸代謝型受體mGluR5亞型的中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)障礙。本發(fā)明也涉及預防或治療這類在其中牽涉到mGluR5的疾病的藥物化合物和組合物。發(fā)明背景谷氨酸是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的主要氨基酸遞質(zhì)，通過離子型谷氨酸受體通道(iGluR，即NMDA、AMPA和紅藻氨酸鹽)和代謝型谷氨酸受體(mGluR)的活化介導興奮性突觸神經(jīng)傳遞。iGluR負責快速的興奮性傳遞(NakanishiSetal.，(1998)BrainRes.Rev.26:230-235)，而mGluR具有更多調(diào)節(jié)性作用，對突觸功效的微調(diào)有貢獻。谷氨酸發(fā)揮大量生理功能，例如長期強化(LTP)，其被認為作為學習與記憶以及心血管調(diào)節(jié)、知覺感知和突觸彈性形成基礎的過程。另外，谷氨酸在不同神經(jīng)與精神疾病的病理生理學中扮演重要角色，尤其當谷氨酸能神經(jīng)傳遞發(fā)生失衡時。mG1uR是與七種跨膜G-蛋白偶聯(lián)的受體。根據(jù)它們的序列同源性和藥理性質(zhì)，該家族的八個成員,皮分為三組(I，II&III)(SchoeppDDetal.(1999)Neuropharmacology,38:1431-1476)。mGluR的活4匕引起各種細胞內(nèi)應答和不同轉(zhuǎn)導級聯(lián)的活化。在mGluR成員中，mGluR5亞型受到高度關注，它抗衡神經(jīng)精神疾病中神經(jīng)傳遞的缺乏或過量。mGluR5屬于第I組，并且它的活化通過G-蛋白介導機理引發(fā)細胞應答。mGluR5與磷脂酶C偶聯(lián)，并刺激磷酸肌醇的水解和細胞內(nèi)釣的動員(mobilization)。mGluR5蛋白已被證明定位在相鄰于突觸后密度的突觸后元件中(LujanRetal.(1996)EurJNeurosci.8:1488-500;LujanRetal.(1997)JChemNeuroanat.，13:219-41)，并且在突觸前元件中少#皮檢觀寸到(RomanoCetal.(1995)JCompNeurol.355:455-69)。mGluR5受體因此能夠^^飾對于神經(jīng)遞質(zhì)的突觸后應答或者調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。在CNS中，mGluR5受體主要遍布于皮質(zhì)、海馬、尾狀殼核和伏核。由于已經(jīng)顯示在情緒、動機過程和在認知功能的大量方面中牽涉到這些腦區(qū)，預計mGluR5調(diào)節(jié)劑具有治療價值。已經(jīng)提示各種潛在的臨床適應癥是亞型選擇性mG1uR調(diào)節(jié)劑的開發(fā)靶標。這些適應癥包括癲癇、神經(jīng)病與炎性疼痛、大量精神障礙(例如焦慮和精神分裂癥)、運動障礙(例如帕金森氏病)、神經(jīng)保護(中風和心臟損傷)、偏頭痛和成癮/藥物依賴(關于綜述，參見Brauner-0sborneHetal.(2000)JMedChem.43:2609-45;BordiFandUgoliniA.(1999)ProgNeurobiol.59:55-79;SpoorenWetal.(2003)BehavPharmacol:14:257-77)。由NMDA受體機能減退的反映的谷氨酸能系統(tǒng)機能減退作為精神分裂癥的假定原因的假說在過去數(shù)年日益獲得證明(GoffDCandCoyleJT(2001)AmJPsychiatry,158:1367-1377;CarlssonAetal.(2001)A畫RevPharmacolToxicol.，41:237-260)。表明谷氨酸能神經(jīng)傳遞機能障礙的證據(jù)得到如下發(fā)現(xiàn)的支持，谷氨酸受體NMDA亞型拮抗劑能夠再現(xiàn)精神分裂癥的全部癥狀以及生理表現(xiàn)，例如hypofrontality、前脈沖抑制減退和皮質(zhì)下多巴胺釋放增強。另外，臨床研究已經(jīng)提示，mGluR5等位基因頻率與某些人群的精神分裂癥有關(DevonRSetal.(2001)MolPsychiatry.6:311-4)，并且在精神分裂癥腦的皮質(zhì)錐體細胞層中發(fā)現(xiàn)mGluR5信息增加(0hnumaTetal.(1998)BrainResMolBrainRes.56:207-17)。有證據(jù)支持mGluR5在神經(jīng)與精神障礙中的牽連，第I組mGluR的體內(nèi)活化誘導各種腦區(qū)域中NMDA受體功能的強化，這主要通過mGluR5受體的活化(MannaioniGetal.(2001)Neurosci.21:5925-34;AwadHetal.(2000)JNeurosci20:7871-7879;PisaniAetal(2001)Ne畫science106:579-87;BenquetPetal(2002)JNeurosci.22:9679-86)。在過去十年間也已經(jīng)確認谷氨酸在記憶過程中的作用(MartinSJetal.(2000)A麵.Rev.Neurosci.23:649-711;BaudryMandLynchG.(2001)NeurobiolLearnMem.，76:284-297)。mGluR5棵突變小鼠的使用已經(jīng)強烈地支持了mGluR5在學習和記憶中的作用。這些小鼠顯示在空間學習與記憶的雙重任務中有選擇性迷失以及CA1LTP減少(Luetal.(1997)J.Neurosci.，17:5196-5205;SchulzBetal.(2001)Neuropharmacology.41:1-7;JiaZetal.(2001)PhysiolBehav.，73:793-802;Rodriguesetal.(2002)JNeurosci.:22:5219-5229)。mGluR5負責NMDA受體介導電流的強化，這一發(fā)現(xiàn)提高了這種受體激動劑可用作認知增強劑以及新穎的通過選擇性增強NMDA受體功能而發(fā)揮作用的抗精神病劑的可能性。NMDAR的活化可能加強與精神分裂癥相關的神經(jīng)元回路中的機能減退性NMDAR。最近的體內(nèi)數(shù)據(jù)強烈地提示，mGluR5活化可以是一種新穎和有效的治療認知衰退以及精神分裂癥中的正性與負性癥狀(KinneyGGetal.J.Pharmacol,Exp.Ther.，306(1):116-123)的手段。mG1uR5受體因此被認為是一種潛在的用于治療精神和神經(jīng)障礙的藥物靶標，在這方面可治療的疾病包括焦慮癥、注意力障礙、進食障礙、情感障礙、精神病、認知障礙、人格障礙和精神作用物質(zhì)相關性精神障礙。大多數(shù)目前的mGluR5功能調(diào)節(jié)劑已被開發(fā)為谷氨酸、使君子氨酸或苯基甘氨酸的結(jié)構類似物(SchoeppDDetal.(1999)Neuropharmacology,38:1431-1476)，開發(fā)有體內(nèi)活性的且選擇性作用于谷氨酸結(jié)合位點的mGluR5調(diào)節(jié)劑已經(jīng)是非常具有挑戰(zhàn)性的。開發(fā)選擇性調(diào)節(jié)劑的新途徑是鑒別通過變構機理發(fā)揮作用的分子，通過與不同于高度保守性同構(orthosteric)結(jié)合位點的位點結(jié)合來調(diào)節(jié)受體。mGluR的正變構調(diào)節(jié)劑作為新穎的提供這種誘人前景的藥理學實體最近已經(jīng)出現(xiàn)。這種類型的分子已被發(fā)現(xiàn)用于mGluRl、mGluR2、mGluR4和mGluR5(KnoflachFetal.(2001)ProcNatlAcadSciUSA.98:13402-13407;(VBrienJAetal.(2003)MolPharmacol.64:731-40'，JohnsonKetal.(2002)Neuropharmacology43:291;JohnsonMPetal.(2003)JMedChem.46:3189-92;MarinoMJetal.(2003)ProcNatlAcadSciUSA.100(23):13668-73;關于綜述參見MutelV(2002)ExpertOpin.Ther.Patents12:l-8;KewJN(2004)PharmacolTher.104(3):233-44;JohnsonMPetal(2004)BiochemSocTrans.32:881-7)。DFB和相關分子被描述為體外mGluR5正變構調(diào)節(jié)劑，但是效力低(O'BrienJAetal.(2003)Mol.Pharmacol.64:731-40)。苯甲酰胺衍生物已經(jīng)獲得專利(WO2004/087048;O'BrienJA(2004)J.Pharmacol.Exp.Ther.309:568-77)，并且最近還有氨基吡唑衍生物已被公開是mGluR5正變構調(diào)節(jié)劑(Lindsleyetal.(2004)J.Med.Chem.47:5825-8;WO2005/087048)。在氨基吡唑衍生物中，CDPPB已經(jīng)在大鼠行為模型中顯示體內(nèi)抗精神病樣活性(KinneyGGetal.(2005)JPharmacolExpTher313:199-206)。這份才艮告與mGluR5變構強化可以為抗精神病劑開發(fā)提供一種新手段這一假說是一致的。最近，已經(jīng)公開了一系列新穎的mGluR5受體正變構調(diào)節(jié)劑(WO2005/044797)。已經(jīng)公開了芳基噍二唑衍生物(W004/014902和WO04/014370);這些化合物是mGluR5受體的負變構調(diào)節(jié)劑。國際公報N。WO04/054973描述了作為組胺H3受體拮抗劑的芳氧基喁二唑。在WO99/45006中公開了另一類2-哌啶基芳基喁二唑；這些衍生物是旋轉(zhuǎn)酶抑制劑。在US3966748中公開了環(huán)丙基喝二唑。具體公開過的化合物中沒有在結(jié)構上與本發(fā)明化合物相關。本發(fā)明涉及在哺乳動物、包括人類中治療或預防病癥的方法，所述治療或預防受到mGluR5正變構調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)效應的影響或促進。附l顯示了在沒有或有300nM谷氨酸的存在下，10jaM本發(fā)明實施例#1對原代皮質(zhì)mGluR5-表達性細胞培養(yǎng)物的效應。圖2顯示本發(fā)明的代表性化合物#1顯著削弱由30mg/kgip苯丙胺誘導的運動活性增加。本發(fā)明的詳細說明按照本發(fā)明，提供了新的通式I化合物P一N或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物,其中本發(fā)明的化合物還具有在水中溶解度的特征，這有利于其在活體內(nèi)的良好活性。對辣椒素誘發(fā)小鼠DRG(背脊神經(jīng)節(jié))電流的抑制作用測試-培養(yǎng)小鼠的背脊神經(jīng)節(jié)(DRG)原細胞DRG神經(jīng)原天然地表達TRPV1受體。在解剖之后，用胰蛋白酶作用神經(jīng)節(jié)，通過機械研磨將細胞溶解，由一日齡Bri6vement小鼠制備新生小鼠DRG的原細胞。將細胞重新懸浮在含有10%胎牛血清、25mMKCl、2mM谷氨酰胺、100Mg/mL慶大霉素和50ng/mLNGF的Eagle堿性培養(yǎng)介質(zhì)中，然后將其沉積在涂有層粘素的薄玻璃片上(每片0.25><106個細胞)，然后將其放在12孔的Corning培養(yǎng)盒中。在含有5%的C02和95%空氣的潮濕氣氛下于37。C培養(yǎng)細胞。在培養(yǎng)48h之后加入P-D-阿糖胞苷(1MM),以防止非神經(jīng)原細胞增殖。將薄玻璃片轉(zhuǎn)移到實驗室中，在710天之后進行膜片鉗技術的研究。-電生理學將裝有細胞制劑的測量室(容積800pL)放置在裝有Hoffman光學件(ModulationContrast公司，NewYork)的倒置顯樣i鏡(OlympusIMT2)上，放大400倍進行觀察。借助于8個入口接受溶液的分配器，通過重力持續(xù)灌輸此測量室(2.5mL/min),其由聚乙烯管構成(開口500pm)惟一的出口被放置少于3mm的所研究細胞。使用了膜片鉗技術的"整細胞"結(jié)構。借助于3D壓電顯微操作器(Burleigh,PC1000)，使硅硼玻璃細管(電阻5~)接近細胞。用AxopatchID放大器(AxonInstruments公司,Foster市，California州)紀錄總電流(月莫電位固定在-60mV)，通過軟件Pclamp(AxonInstruments公司)連接著控制計算機。在紀錄紙上紀錄電流值同時將其數(shù)字化(采樣頻率15~25Hz)，在計算機的硬盤上得到數(shù)字化的數(shù)據(jù)。應用300nm的辣椒素溶液，對DGR細胞(電壓固定在-70mV)激起陽離子電流。為了使受體盡可能少地脫敏，要使兩次施加辣椒素之間的間隔短到一分鐘。在校驗期(只是使辣椒素的響應穩(wěn)定化)之后，在4~5min當中，只在給定的濃度(10nM或者O.lnM)施加待測試的化合物，在此過程中進行多次辣椒素+化合物的測試(得到最大抑制值)。結(jié)果表示為校驗的辣椒素響應的抑制率％。地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(d-")烷基、-0-(C。-CJ烷基、-0-(C「。環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C。-C6-烷基)2，-N((C。-C6)烷基)((C廣C廣)環(huán)烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)；D、E、F、G和H獨立地代表-C(R》-、-C(R3)=C(R4)-、-C(-O)-、-C(-S)-、-O-、-N=、-N(R3)-或-S-;B代表單鍵、-C(=0)-(C。-CJ烷基-、-C(-O)-(C廠。烯基-、-C(-0)-(C2-C6)炔基-、-C(=0)-O-、-C(=0)NR「(C。-C2)烷基-、-C(-NR8)NR廣S(=0)-(C。-C2)烷基-、-S(=0)2-(C。-C2)烷基-、-S(-0)肌-(Co-C2)烷基-、C(=NRS)-(C。-C2)烷基-、-C(=NOR8)-(C。-C2)烷基-或-C(=NOR8)NR9-(C。-C2)烷基-；Rs和R,獨立地是如上所定義的；任意的N可以是N-氧化物；本發(fā)明包括兩種可能的立體異構體，不僅包括外消旋的化合物，而且包括單個的對映體。為了避免疑問，需要理解的是在本說明書中，"(d-Cj"表示具有l(wèi)、2、3、4、5或6個碳原子的碳基團。"(C。-C6)，，表示具有0、1、2、3、4、5或6個碳原子的碳基團。在本說明書中，"C"表示碳原子。在上述定義中，術語"(C廣C6)烷基"包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基等基團。"(C廣CJ烯基"包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、l-丁烯基、3-丁烯基、4-戊烯基等基團。"(C2-C6)炔基，，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等基團。"鹵素"包括氟、氯、溴和碘原子。"環(huán)烷基"表示不含雜原子的任選被取代的碳環(huán)，包括單-、二-與三-環(huán)的飽和碳環(huán)，以及稠合的環(huán)系。這類稠合環(huán)系可以包括一個部分或完全不飽和的環(huán)例如苯環(huán)形成稠合的環(huán)系，例如苯并稠合的碳環(huán)。環(huán)烷基包括這類稠合的環(huán)系，例如螺環(huán)稠合的環(huán)系。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、十氫萘、金剛烷、茚基、芴基、1，2，3，4-四氫萘等。"雜環(huán)烷基"表示含有至少一個獨立選自0、N、S的雜原子的任選被取代的碳環(huán)。它包括單-、二-與三-環(huán)的飽和碳環(huán)，以及稠合的環(huán)系。這類稠合環(huán)系可以包括一個部分或完全不飽和的環(huán)，例如苯環(huán)，形成稠合的環(huán)系，例如苯并稠合的碳環(huán)。雜環(huán)烷基的實例包括哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫噻吩、二氫吲哚、異喹啉等。"芳基"包括("-d。)芳基，例如苯基、1-萘基、2-萘基等。"芳基烷基"包括(C6-CJ芳基-(C「CJ烷基，例如芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、l-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-萘基曱基、2-萘基甲基等。"雜芳基，，包括含有1至4個選自氧、氮或硫的雜原子成環(huán)的5-IO元雜環(huán)的基團，例如吹喃基(呋喃環(huán))、苯并呋喃基(苯并呋喃環(huán))、噻吩基(噻吩環(huán))、苯并噻吩基(苯并噻吩環(huán))、吡咯基(吡咯環(huán))、咪唑基(咪唑環(huán))、吡唑基(吡唑環(huán))、噻唑基(噻唑環(huán))、異噻唑基(異噻唑環(huán))、三唑基(三唑環(huán))、四唑基(四唑環(huán))、吡啶基(吡啶環(huán))、吡溱基(吡嗪環(huán))、嘧啶基(嘧啶環(huán))、噠嗪基(噠溱環(huán))、吲哚基(吲哚環(huán))、異吲哚基(異吲哚環(huán))、苯并咪唑基(苯并咪唑環(huán))、噪呤基(嘌呤環(huán))、喹啉基(喹啉環(huán))、酞嗪基(酞嗪環(huán))、萘啶基(萘啶環(huán))、喹喔啉基(喹喔啉環(huán))、噌啉基(噌啉環(huán))、蝶啶基(蝶啶環(huán))、噁唑基(喁唑環(huán))、異喁唑基(異喁唑環(huán))、苯并喁唑基(苯并喁唑環(huán))、苯并噻唑基(苯并噻唑環(huán))、呋咱基(呋咱環(huán))等。"雜芳基烷基"包括雜芳基-(d-c廣烷基)，其中雜芳基的實例與在上述定義中所闡述的那些相同，例如2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、1-咪唑基甲基、2-咪唑基甲基、2-噻唑基曱基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、1-喹啉基曱基等。"溶劑化物"表示由溶質(zhì)(例如式I化合物)和溶劑生成的可變化學計量的復合物。溶劑是藥學上可接受的溶劑，優(yōu)選水；這類溶劑化物不干擾溶質(zhì)的生物活性。"任選地"意味著隨后描述的事件可以發(fā)生也可以不發(fā)生，包括事件發(fā)生和事件不發(fā)生。術語"取代"表示被所提到的取代基取代，允許多重程度的取代，另有規(guī)定除外。優(yōu)選的本發(fā)明化合物是下式I-A化合物或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中Rt和R2獨立地代表氬、-(C「C6)烷基、-(C廣C6)烯基、-(C廠C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(d-Cj烷氧基，或者Ri和R2—起可以構成(C廣C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C-0或碳雙鍵；P和Q各自獨立地選自和表示環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>-C(=NR8)NR9-S(-0)-(C。-C2)烷基-、-S(=0)2-(C。-C2)烷基-、-S(=0)肌-(C。-C2)烷基-、C(-NR8)-(C。-C2)烷基-、-C(=N0R8)-(C。-C2)烷基-或-C(-N0R8)NR9-(C。-C2)烷基-；Rs和119獨立地是如上所定義的；J代表單鍵、-C(Ru)(R12)、-0-、-N(Ru)-或-S-;Rn、L獨立地是氬、-(C「C6)烷基、-(C3-CJ環(huán)烷基、-(C「C》環(huán)烷基烷基、-(C廣C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卣代(C「C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代卣素、-CN、-(C廠Cs)烷基、-0(C。-C6)烷基、-0(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-0(芳基)、-0(雜芳基)、-N((C。-CJ烷基)((C。-CJ烷基),-N((C。-C6)烷基)((C「C7)環(huán)烷基)或-N((Co-C6)烷基)(芳基);任意的N可以是N-氧化物；本發(fā)明包括兩種可能的立體異構體，不僅包括外消旋的化合物，而且包括單個的對映體。更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式I-B化合物或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中p和Q各自獨立地選自和表示環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基R3、R4、R5、l和R獨立地是氫、卣素、-N02、-(d-Cj烷基、-(C廠C》環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C廣C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卣代-(C「C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-0RS、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、-NR8COR9，NR8C02R9，NR8S02R9、-NR10CO歸9、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2RS、-S(=0)2NRSR9、-C(=0)R8、-C(=0)-0-R8、-C(=0)NR8R9、-C(-NRs)R,或C(=N0R8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進一步被如下1-5個獨立的取代基取代卣素、-CN、-(d-C6)烷基、-0-(C。-C》烷基、-O-(C廣C)環(huán)烷基烷基、-0(芳基)、-0(雜芳基)、-0-(-C廣C》烷基芳基、-0-(C「C3)烷基雜芳基、-N((-C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基芳基)或-N((C。-C6)烷基)((C。-C廣)烷基雜芳基)；R8、R"R!。各自獨立地是氫、-(C「C6)烷基、-(C廣CJ環(huán)烷基、-(C廣C)環(huán)烷基烷基、-(C廣C6)烯基、-(C2-C6)炔基、囟代-(C「C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C廣CJ烷基、-0-(C。-Ce)烷基、-o-(c3-c》環(huán)烷基烷基、-o(芳基)、-o(雜芳基)、-N(C。-Cr烷基)2，-N((C。-C6)烷基)((CfC廠)環(huán)烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)；D、E、F、G和H獨立地代表-COU-、-C(R3)=C(R4)-、-C(=0)-、-C(-S)-、-O-、-N=、-N(R3)-或-S-;，、J代表單鍵、-C(Ru)(R12)、-0-、-N(Rn)-或-S-;Ru、Ru獨立地是氫、-(「-(:6)烷基、-((:3-(:6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C廣C6)烯基、-((]2-(:6)炔基、卣代(d-。烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代卣素、-CN、-(C廣Ce)烷基、-0(C。-C6)烷基、-0(C「C7)環(huán)烷基烷基、-0(芳基)、-0(雜芳基)、-N((C。-C6)烷基)((C。-C》烷基)，-N((C。-C》烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基);任意的N可以是N-氧化物；本發(fā)明包括兩種可能的立體異構體，不僅包括外消旋的化合物，而且包括單個的對映體。具體優(yōu)選的化合物是(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-l-基卜甲酮(3，4-二氟-苯基)一{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(2，4-二氟-苯基)一{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-1-基}-曱酮(4-氟-2-甲基氨基-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-基}-(5-氟-吡啶-2-基)-甲酮{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}一(5-甲基-異鳴唑-4-基)-甲酮(4-氟-苯基)-[3-(5-噻唑-4-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基〗-甲酮{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮(3，4-二氟-苯基)—{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-l-基)-甲酮(4-氟-苯基)-[3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]噍二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-曱酮(4-氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(3，4-二氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮(2，4-二氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-3-基]-哌啶-l-基}-甲酮(2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2，4-二氟-苯基)一[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-1-基卜曱酮(5-甲基-異噁唑-4-基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(4-氟-2-甲基-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1,2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(4-氟-2-甲基-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[l，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-基}-曱酮{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2,4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-基}-(5-甲基-異喁唑-4-基)-甲酮{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-曱酮(4-氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(4-氟-2-甲基-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-基卜甲酮{3-[5-(4-氟-苯基)-[1,2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異嗜,唑-4-基)-甲酮(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]鳴二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-噻唑-4-基-[1，2，4]噍二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1,2,4]嚙二唑-3-基]-哌啶-l-基}-(4-氟-2-甲基-苯基)-甲酮(3，4-二氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]噍二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮(2，4-二氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]噍二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(4-氟-2-曱基-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]喝二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(4-氟-苯基)-[3-(5-環(huán)戊基-[1，2，4]噶二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-曱酮(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(3，5-二曱基-異喁唑-4-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-1-基}—(5-甲基-異噁唑-4-基)-甲酮{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-1-基}一(3-氟-吡啶-4-基)-曱酮{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-氟-吡啶-2-基)-甲酮{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-l-基}-(5-氟-吡啶-3-基)-甲酮(S)-(4-氟苯基)-U-[5-(5-氟吡啶-2-基)-[1，2，4]鳴二唑-3-基]-哌啶-l-基)-甲酮(S)-(3，4-二氟苯基)-{3-[5-(5-氟吡啶-2-基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(S)-(4-氟苯基)—{3-[5-(吡啶-2-基)-[1，2，4]嗜'二唑-3-基]-哌啶-l-基卜甲酮(S)-(3，4-二氟苯基)-{3-[5-(吡啶-2-基)-[1，2，4]噍二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(l-甲基-lH-咪唑-4-基)—[1，2，4〗鳴二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(3，4-二氟-苯基)一{(S)-3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-[1，2，4〗嚅二唑-3-基]-哌啶-l-基卜甲酮[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-(2，3，4-三氟-苯基)-甲酮(2，6-二氟-苯基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(2，5-二氟-苯基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(2，3-二氟-苯基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]噍二唑-3-基)一哌啶-l-基]-曱酮。本發(fā)明涉及式I化合物的藥學上可接受的酸加成鹽或者藥學上可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明涉及在哺乳動物、包括人類中治療或預防病癥的方法，這種治療或預防受到mGluR5變構調(diào)節(jié)劑、特別是正變構調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)效應的影響或促進。本發(fā)明涉及可用于治療或預防外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，例如耐受或依賴、焦慮、抑郁、精神疾病(例如精神病)、炎性或神經(jīng)病性疼痛、記憶減退、阿爾茨海默氏病、局部缺血、藥物濫用和成癮，正如所附權利要求所限定的。本發(fā)明涉及藥物組合物，其每單位劑量提供約0.01至1000mg活性成分。組合物可以借助任意適合的途徑給藥。例如口服方式，劑型為膠嚢或片劑；腸胃外方式，劑型為注射溶液；局部方式，劑型為軟骨(onguents)或洗劑；眼用方式，劑型為眼用洗劑；直腸方式，劑型為栓劑。本發(fā)明的藥物制劑可以借助本領域的常規(guī)方法制備；所采用的藥物組合物的屬性將依賴于所需給藥途徑?？偟拿咳談┝客ǔ募s0.05一2000mg。合成方法通式I化合物可以借助有機合成領域已知的方法加以制備，在部分程度上如下合成方案所述。在全部下述方案中，不言而喻的是按照一般化學原理，在必要時應用敏感性或反應性基團的保護基團。按照標準有機合成方法處置保護基團(GreenT.W.andWutsP，G,M.(1991)rote"http://2gCrowps。rga"/ciy/2f力es/s，JohnWileyetSons)。利用本領域技術人員顯而易見的方法，在適宜的化合物合成階段除去這些基團。過程以及反應條件的選擇和它們的實行順序應當與式I化合物的制備是一致的。式I化合物可以表現(xiàn)為對映體混合物，它們可以拆分為單個的純R-或S-對映體。例如，如果需要式I化合物的特定異構體，可以借助不對稱合成制備，或者用手性助劑衍生制備，其中分離所得非對映體混合物，并裂解輔助基團，得到純的所需對映體。作為替代選擇，若分子含有堿性官能團，例如氨基，或者酸性官能團，例如羧基，這種拆分可以適宜地如下進行，通過使式I化合物與旋光活性酸的鹽從各種溶劑中分步結(jié)晶，或者通過在文獻中已知的其他方法，例如手性柱色譜。終產(chǎn)物、中間體或原料的拆分可以借助本領域已知的任意適合的方法進4亍，如ElielE.L.，WilenS.H.andManderL.N.(1984)5^ereoc/e/i72'5^r70r《a/7/cCo"ow/7^y，Wiley-Interscience所述。很多式I雜環(huán)化合物可以利用本領域熟知的合成途徑制備(KatrizkyA.R.and.ReesC.W.(1984)CcwpreAe/^/yeiyeterocyc//cC力ej27/"r7，PergamonPress)?？梢圆捎脴藴始夹g分離和純化反應產(chǎn)物，例如萃取、色鐠、結(jié)晶、蒸餾等。其中W是3-取代的哌啶環(huán)的式I化合物可以按照方案1所述合成順序加以制備，其中p和Q各自獨立地是如上所述的芳基或雜芳基B代表-C(-0)-(C。-C2)烷基-、-S(=0)2一(C。-C2)烷基-。遵循本領域熟知的下列合成途徑制備下述噁二唑環(huán)(KatrizkyA.R.和ReesC.W.(1984)C咖pre力e/7s/7ei5^ero，/2'c"e/z7/"iy，PergamonPress)。方案1起始性腈衍生物可以分兩步制備，始于相應的N-保護的3-哌啶甲酸，如方案1所述。N-保護的3-哌啶甲酸向相應伯酰胺的轉(zhuǎn)化可以如下進行，用適合的活化劑活化羧酸，然后使其與氨反應。例如，在典型的步驟中，將羧酸溶于適合的溶劑(例如乙腈、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃等)，并在O'C至室溫的溫度下加入適合的活化劑，例如羰基二咪唑、氯甲酸乙酯等。有時，加入適合的有機堿可能是必要的，例如三乙胺或二異丙基-乙基胺。然后，將反應混合物在ox:至室溫的溫度下攪拌10分鐘至1小時，加入氨(氣體)或濃氨水。反應通常在環(huán)境溫度下進行約1小時至12小時。在適合的溶劑中(例如乙腈、吡啶等)或者沒有溶劑，使伯酰胺與適合的脫水劑反應，例如三氯氧磷、亞硫酰氯等。通常，反應在室溫至溶劑回流溫度的溫度下進行3小時至1夜。在適合的溶劑中(例如甲醇、乙醇)，使腈衍生物與羥胺在中性或堿性條件下反應，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺、碳酸鈉、氫氧化鈉等。反應通常如下進行，使反應溫度緩慢從環(huán)境溫度升至70X:至80匸的溫度范圍，含端值，時間在約1小時至48小時的范圍內(nèi)，含端值(例如參見Lucca，GeorgeV.De;Kim，UiT.;Liang，Jing;Cordova,Beverly;Klabe、RonaldM.;etal;J.Med.Chem.;EN;41;13;1998;2411-2423，Lila,Christine;Gloanec,Philippe;Cadet,Laurence;Herve，Yolande;Fournier，Jean;etal.;Synth.Commun.;EN;28;23;1998;4419-4430，另見Sendzik，Martin;Hui，HonC.;TetrahedronLett.;EN;44;2003;8697-8700和其中關于在中性條件下反應的內(nèi)容)。利用方案1所述手段，取代的偕胺肟衍生物可以轉(zhuǎn)化為?；?偕胺肟衍生物。在方案1中，PGi是氨基保護基團，例如叔丁氧羰基、節(jié)氧羰基、乙氧羰基、芐基等。在適合的堿的存在下，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺，在適合的溶劑中(例如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基曱酰胺、二噍烷)，偶聯(lián)反應可以受到有機合成領域已知的偶聯(lián)劑的促進，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)、DCC(N，N，-二環(huán)己基-碳二亞胺)。通常，在反應混合物中也可以存在助催化劑，例如HOBT(羥基苯并三唑)、H0AT(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)。反應通常如下進行，溫度在環(huán)境溫度至60"C的范圍內(nèi)，含端值，時間在約2小時至12小時的范圍內(nèi)，生成中間體酰基-偕胺肟。環(huán)化反應可以加熱進行，溫度范圍為約80C至約150"C，時間在約2小時至18小時的范圍內(nèi)(例如參見Suzuki,Takeshi;Iwaoka，Kiyoshi;Imanishi，Naoki;Nagakura，Yukinori;Miyata，Keiji;etal.;Chem.Pharm.Bull.;EN;47;1;1999;120-122)。環(huán)化反應也可以在微波照射下加熱進行，溫度范圍為約80C至約150°C，時間在約2小時至5小時的范圍內(nèi)?？梢圆捎脴藴始夹g分離和純化反應產(chǎn)物，例如萃取、色譜、結(jié)晶、蒸餾等。然后，利用標準方法除去保護基團PG"在方案1中，B是如上所定義的，X是卣素或羥基；例如利用本領域技術人員顯而易見的方法，使哌啶衍生物與芳基或雜芳基酰氯反應。在適合的溶劑中(例如四氫呋喃、二氯甲烷)，反應可以受到堿的促進，例如三乙胺、二異丙胺、吡啶。反應通常如下進行，使反應溫度緩慢從ox:升至環(huán)境溫度，時間在約4至12小時的范圍內(nèi)。當X是0H時，在適合的堿的存在下，例如三乙胺、二異丙基-乙基胺，在適合的溶劑中(例如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二嚙烷)，偶聯(lián)反應可以受到有機合成領域已知的偶聯(lián)劑的促進，例如EDCI(l-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)、DCC(N，N，-二環(huán)己基-碳二亞胺)或者聚合物-承載的偶聯(lián)劑，例如聚合物-承載的碳二亞胺(PS-DCC，exArgonautTechnologies)。通常，在反應混合物中也可以存在助催化劑，例如H0BT(羥基苯并三唑)、H0AT(l-羥基-7-氮雜苯并三唑)等。反應通常在環(huán)境溫度下進行約2小時至12小時。堿性式I化合物可以與各種無機和有機酸生成多種不同的藥學上可接受的鹽。這些鹽是容易制備的，在適合的有機溶劑，例如甲醇、乙醇或異丙醇中，將堿化合物用基本上為當量的所選擇的無機或有機酸處理(參見StahlP.H.，WermuthC.G.，^2/7Woofo尸尸力ar邁acei/〃cs/sSs/",戶ro/7er〃es，iSWe"/o/s/7d〃se，Wiley，2002)。下列非限制性實施例打算闡述發(fā)明。關于所例證的化合物所給出的物理數(shù)據(jù)與這些化合物的指定結(jié)構是一致的。實施例除非另有注解，全部原料都是從供應商處獲得的，無需進一步純化即可使用。具體而言，在實施例和說明書全文中可以使用下列縮寫。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>全部對于鹽水的稱謂表示飽和NaCl水溶液。除非另有指示，全部溫度以。C(攝氏度)表示。全部反應都是在惰性氣氛、室溫下進行的，另有注解除外。在Brucker500MHz或Brucker300MHz上記錄^NMR光鐠?；瘜W漂移以百萬分之份數(shù)表示(ppm,5單位)。偶合常數(shù)以赫茲(Hz)為單位。分裂模式表現(xiàn)為多重性，指定為s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)。在下列條件下記錄LCMS:方法A)WatersAlliance2795HTMicromassZQ.柱子WatersXTerraMSC18(50x4.6mm,2.5^01).流速1ml/min流動相A相=水/CH3CN95/5+0.05%TFA，B相=^<7CH3CN=5/95+0.05%TFA.0-1min(A:95%,B:5%)，1-4min(A:0%，B:100°/。)，4—6min(A:0%，B:100%)，6-6.1min(A:95%，B:5%).T=35X:;UV檢測:WatersPhotodiodearray996，200-權nm。方法B)WatersAlliance2795HTMicro隨ssZQ，柱子WatersXTerraMSC18(50x4.6mm，2.5—,流速1.2ml/min.流動相A相=水/CH3CN95/5+0.05%TFA，B相=水線CN=5/95+0.05%TFA。0-0.8min(A:95°/。，B:5%),0.8-3.3min(A:0%，B:100%),3.3—5min(A:0%，B:100%)，5-5.1min(A:95%，B:5%).T=35。C;UV檢測WatersPhotodiodearray996，200-400nm。方法C)WatersAlliance2795HTMicromassZQ.柱子WatersSymmetryC18(75x4.6mm，3.5jim).流速1ml/min.流動相A相=水/CH3CN95/5+0.05%TFA，B相=水/CH3CN=5/95+0.05%TFA。O-O.1min(A:95%,B:5%)，1-11min(A:0%，B:100%)，11-12min(A:0%，B:100%)，12-12.1min(A:95%，B:5%).T=35匸；UV檢測WatersPhotodiodearray996，200-400nm。方法D)WatersAlliance2795HTMicromassZQ.柱子WatersSymmetryC18(75x4.6mm，3.5—.流速1.5ml/min.流動相A相=水/CH3CN95/5+0.05%TFA,B相=水/CH3CN=5/95+0.05%TFA。0-0.5min(A:95%,B:5%),0.5-7min(A:0%,B:100%)，7-8min(A:0%，B:100%)，8-8.1min(A:95%,B:5%).T=35匸；UV檢觀'J:WatersPhotodiodearray996，200-400nm。方法E):Pump515，2777SampleManager,MicromassZQSinglequadrupole(Waters).柱子2.l*50mm不銹鋼，包裝有3.5pmSunFireRPC-18(Waters);流速0.25ml/min分裂比MS:廢液/1:4;流動相A相=水/乙腈95/5+0.1%TFA，B相=水/乙腈5/95+0.1%TFA.0-1.0min(A:98%,B:2%),1.0-5.Omin(A:0%，B:100%)，5.0-9.Omin(A:0%，B:100%)，9.l-12min(A:98%,B:2%);UV檢測波長254nm;注射體積5^1方法F)WatersAlliance2795HTMicromassZQ.柱子WatersXTerraMSC18(50x4.6mm,2.5—.流速1.2ml/min.流動相A相=水/CH3CN95/5+0.05%TFA，B相=水/CH3CN=5/95+0.05%TFA。0-0.5min(A:90%，B:10%)，0.5-3.5min(A:0%，B:100%),3.5-5,5min(A:0%，B:100%)，5.5-5.51min(A:90°/。，B:10%).T=35r;UV檢測WatersPhotodiodearray996，200-400nm。方法G):Pump1525u(Waters),2777SampleManager,MicromassZQ2000Singlequadrupole(Waters);PDA檢測器2996(Waters),;f主子2.h30mm不銹《岡，包裝有3.0jnmLunaC18;-充速0.25ml/min分裂比MS:廢液/1:4;流動相A相=水/乙腈95/5+0.1%TFA，B相=水/乙腈5/95+0.1%TFA.0-1.5min(A:98°/。，B:2%)，I.0-8.0min(A:0%，B:100%),8.0-11.Omin(A:0%，B:畫)，II.l-13min(A:98%,B:2%);UV檢測波長254nm;注射體積5^1。方法H):UPLC系統(tǒng)WatersAcquity,MicromassZQ2000Singlequadrupole(Waters).柱子2.l*50mm不銹鋼，填裝有1.7拜AcquityUPLC-BEH;流速0.40ml/min;流動相A相=水/乙腈95/5+0.1%TFA，B相=水/乙腈5/95+0.1%TFA.0-0.25min(A:98%,B:2%),0.25-4.Omin(A:0%,B:100%)，4.0-5.Omin(A:0%,B:100%)，5.1-6min(A:98%,B:2%);UV檢測波長254nm。方法I):HPLC系統(tǒng):WatersAcquity,MS檢測器:WatersZQ2000.柱子AcquityUPLC-BEHC1850x2.lmmxl.7pm;流速0.4ml/min;流動相A相=水/乙腈95/5+0.1%TFA，B相=水/乙腈5/95+0.1%TFA.0-0.25min(A:98%,B:2%)，0.25-4.Omin(A:0%，B:100%),4.0-5.Omin(A:0%，B:100%),5.l-6min(A:98%，B:2%);UV檢測波長254nm。方法L):HPLC系統(tǒng)WatersAcquity，MS檢測器WatersZQ2000.柱子AcquityUPLC-BEHC1850x2.lmmxl.7jnm;流速0.3ml/min;流動相A相=水/乙腈95/5+0.1%TFA，B相=水/乙腈5/95+0.1%TFA.0-0.5min(A:98%,B:2%),2,Omin(A:20%,B:80%),6.Omin(A:0%，B:100%)，6.0-9.5min(A:0%，B:100%),9.6min(A:98%,B:2%)，9.6-11.Omin(A:98%，B:2%);UV檢測波長254nm。方法M)WatersAlliance2795HTMicromassZQ.柱子WatersSymmetryC18(75x4.6mm，3.5—.流速1.5ml/min.流動相A相=水/CH3CN95/5+0.05%TFA，B相-水/CH3CN=5/95+0.05%TFA。0-2min(A:95%，B:5%),6min(A:0%，B:100%),6-8min(A:0%,B:100%),8-8.1min(A:95%，B:5%).T=35'C;UV檢測WatersPhotodiodearray996，200-400nm。方法N):UPLC系統(tǒng)WatersAcquity，MicromassZQ2000Singlequadrupole(Waters).柱子2.l*50mm不銹鋼，填裝有1.7|iunAcquityUPLC-BEH;流速0.50ml/min;流動相A相=水/乙腈95/5+0.05%TFA，B相=水/乙腈5/95+0.05%TFA.0-0.lmin(A:95%，B:5%),1.6min(A:0%，B:100%),1.6-1.9min(A:0%，B:100%):2.4min(A:95%，B:5°/);UV檢測波長254nm。在電子噴射電離(ESI)方法下采集全部質(zhì)譜。借助薄層色譜監(jiān)測大多數(shù)反應，在0，25mmMacherey-Nagel硅膠平板(60F-2254)上用UV光可視化。在硅膠(220-440mesh,Fluka)上進行快速柱色譜。在BuchiB-54(H義器上進行熔點測定。(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮實施例11(A)(S)-3-氨甲?；?哌啶-l-甲酸叔丁基酯在0X:、氮氣氛下，將三乙胺(l.21mL，8.72mmol)然后氯甲酸乙酯(O.8mL，8.30mmol)滴加到(S)-l-Boc-哌咬-3-曱酸(2g，8.72mmol)的氯仿(40mL)溶液中。在OC下攪拌10min后，向溶液通入麗3(氣體)達lh。然后將反應混合物在室溫下攪拌3h，加入5%NaHC03(aq),分離各相。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物，無需進一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):3.31min(方法A);MS(ES+)m/z:229.0。1(B)(S)-3-氰基-哌啶-l-甲酸叔丁基酯在O"C、氮氣氛下，將三氯氧磷(812pL，8.7211111101)滴加到(3)-3-氨甲酰基-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(2g，8.72mmol)的吡啶(20mL)溶液中。在室溫下攪拌過夜后，加入乙酸乙酯，溶液用10%HC1洗滌(2次)。分離各相，有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)至干。標題化合物無需進一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):4.48min(方法A);MS(ES+)m/z:211.1。1(C)(S)-3-(N-羥基曱脒基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯使(S)-3-氰基-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(1.8g，8.72mmol)與羥胺(50%水溶液，2.lmL，34.88mmol)的乙醇(20mL)溶液回流2h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，無需進一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):2.71min(方法A);MS(ES+)m/z:244.0。1(D)(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯使(S)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(500mg，2.05mmol)、4-氟苯甲酸(0.288g，2.05mmol)、HOBT(0.277g，2，05騰1)、EDCI.HC1(0.590g，3.08mmol)與干燥三乙胺(0.571mL，4.1mmol)在干燥二喁烷(5mL)中的混合物在環(huán)境溫度、氮氣氛下保持攪拌20h。然后使反應混合物回流2h，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋，分離各相，有才幾層先后用水(40mL，兩次)、Na2C03IN(40mL，兩次)和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色鐠純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯9:1)，得到純的標題化合物(161mg)。收率23%;LCMS(RT):6.65min(方法A);MS(ES+)m/z:348.0。1(E)(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽在(TC下，向(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-曱酸叔丁基酯(O.160g，0.46mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入1.5mL4NHCl(二喁烷溶液)，使反應混合物升溫至室溫，攪拌1.5h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為白色固體，無需進一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):3.03min(方法A);MS(ES+)m/z:248.0。1(F)(4-氟-苯基)-US)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮在0X:下，向(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嗜二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(114mg，0.46mmol)的干燥二氯甲烷(10mL)懸浮液滴加三乙胺(128|nL,0.92mmol)和4-氟苯甲酰氯(65pL，0.55mmol)。使反應混合物升溫至室溫，在氮氣氛下攪拌2h。溶液然后用水(5mL)處理，分離各相。將有機層先后用1NHC1(10mL，2次)、5%NaHC03(10mL，兩次)洗滌，然后經(jīng)Na2S(^干燥，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯7:3)，得到純的標題化合物(79mg)，為白色固體。收率47%;mp-157-160X:;[ot]。2。=+65.4。(c-O.4，MeOH);LCMS(RT):7.54min(方法E);MS(ES+)m/z:370.1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)，5(ppm):8.13(dd，2H);7.50-7.39(m，4H);7.22(dd，2H);4.23(m，1H);3.81(m，1H);3.40(dd，1H);3.25(ddd，1H);3.14(m，1H);2.21(m，1H);1.99-1.76(m，2H);1.65(m，1H)。(4-氟-苯基)-{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-l-基)-曱酮2(A)(R)-3-氨甲?；?哌啶-l-甲酸叔丁基酯在0。C、氮氣氛下，將三乙胺(304pL，2.18nmiol)然后氯甲酸乙酯(0.22mL，2.29mmol)滴加到(R)-1-80(;-旅咬-3-甲酸(0.5g,2.18mmol)的氯仿(10mL)溶液中。在0"C下攪拌10min后，向溶液通入冊3(氣體)達lh。然后將反應混合物在室溫下攪拌3h，加入5%NaHC03(aq)，分離各相。有機層經(jīng)疏酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物，無需進一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):3.31.min(方法A);MS(ES+)m/z:229.0。2(B)(R)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在0X:、氮氣氛下，將三氯氧磷(203pL，2.18mmol)滴加到(R)-3-氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，2.18mraol)的吡啶(lOmL)溶液中。在室溫下攪拌過夜后，加入乙酸乙酯，溶液用10%HC1洗滌實施例2(2次)。分離各相，有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)至干。標題化合物無需進一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):4.48min(方法A);MS(ES+)m/z:211.1。2(C)(R)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯使(R)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(457g,2.18mmol)與羥基胺(50%水溶液，0.534mL，8.72mmol)的乙醇(10mL)溶液回流2h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，無需進一步純化即可用于下一步。收率80%;LCMS(RT):2.71min(方法A);MS(ES+)m/z:244.0。2(D)(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嗯二唑-3-基]-哌咬-l-甲酸叔丁基酯使(R)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(423mg，1.74mmol)、4-氟苯甲酸(0.244g，1.74mmol)、H0BT(235mg，1.74mmo1)、EDCI.HC1(500mg，2.61mmol)與干燥三乙胺(0.485mL，3.48mmol)在干燥二鳴烷(5mL)中的混合物在環(huán)境溫度、氮氣氛下保持攪拌20h。然后使反應混合物回流2h，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋，分離各相，有機層先后用水(40mL，兩次)、INNa2C03(40mL，兩次)和鹽水洗滌。有機層經(jīng)疏酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色鐠純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯9:1)，得到純的標題化合物(263mg)。收率44%;LCMS(RT):6.65min(方法A);MS(ES+)m/z:348.0。2(E)(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽在0°C下，向(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-3-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(100mg，0.29mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入1mL4NHC1(二嚅烷溶液)，使反應混合物升溫至室溫，攪拌1.5h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為白色固體，無需進一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):3.03min(方法A);MS(ES+)m/z:248.0。2(F)(4-氟-苯基)-{00-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-曱酮在0X:下,向(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4〗喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(71mg，0.29mmol)的干燥二氯甲烷(5mL)懸浮液滴加三乙胺(0.121mL，0.87mmol)和4-氟苯甲酰氯(41^L，0.35mmol)。使反應混合物升溫至室溫，在氮氣氛下攪拌2h。溶液然后用水(5mL)處理，分離各相。將有機層先后用1NHC1(lOmL，2次)、5%NaHC03(10mL，兩次)洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯7:3)，得到純的標題化合物(79mg),為白色固體。收率51%;mp=120-123°C;[a]D2。=-76.38。(c=0.7，MeOH);LCMS(RT):7.17min(方法E);MS(ES+)m/z:370.1H-NMR(DMS0-d6,)，5(ppm):8.13(dd，2H);7.50-7.39(m，4H);7.22(dd，2H);4.24(m，1H);3.81(m，1H);3.40(dd，1H);3.29-3.09(m，2H);2.21(m，1H);1.99-1.76(m，2H);1.64(m，IH)。(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮實施例33(A)3-氨甲酰基-哌啶-l-甲酸叔丁基酯在0"C、氮氣氛下，將三乙胺(O.96mL，6,89mmol)然后氯甲酸乙酯(O.69mL，7.23mmol)滴加到l-Boc-哌咬-3-甲酸(1.58g，6.89mmol)的氯仿(10mL)溶液中。在OX:下攪拌10min后，向溶液通入NH3(氣體)達lh。然后將反應混合物在室溫下攪拌3h，加入5。/iNaHC03(aq)，分離各相。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物，無需進一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):3.31min(方法A);MS(ES+)m/z:229.0。3(B)3-氰基-哌啶-l-甲酸叔丁基酯在OX:、氮氣氛下，將三氯氧磷(O.64mL，6.89mmol)滴加到3-氨甲酰基-哌啶-1-曱酸叔丁基酯(1.58g，6.89mmol)的吡啶(15mL)溶液中。在室溫下攪拌過夜后，加入乙酸乙酯，溶液用10%HC1洗滌(2次)。分離各相，有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)至干。標題化合物無需進一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):4.48min(方法A);MS(ES+)m/z:211.1。3(C)3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯使3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.4g，6.89mmol)與羥胺(50y。水溶液，1.7邁L，27.5mmol)的乙醇(15mL)溶液回流2h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，無需進一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):2.71min(方法A);MS(ES+)m/z:244.0。3(D)3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]喝二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯使3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(lg，4.1mmol)、2-氟苯曱酸(574mg，4.1mmol)、H0BT(554mg，4.1mmol)、EDCI.HC1(1.18g，6.15mmol)與干燥三乙胺(l.14mL，8.2mmol)在干燥二喁烷(15mL)中的混合物在環(huán)境溫度、氮氣氛下保持攪拌2011。然后使反應混合物回流2h，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋，分離各相，有機層先后用水(40mL，兩次)、Na2C03IN(40mL，兩次)和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯9:1)，得到純的標題化合物(524mg)。收率35%;LCMS(RT):6.48min(方法A);MS(ES+)m/z:370.0。3(E)3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽在Or下，向3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(O.524g，1,5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入1.5mL4NHC1(二嚙烷溶液)，使反應混合物升溫至室溫，攪拌1.5h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為白色固體，無需進一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):2.84min(方法A);MS(ES+)m/z:248.0。3(F)(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[l，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮在01C下，向3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]鳴二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(51fflg，0.21mmol)的干燥二氯甲烷(5mL)懸浮液滴加三乙胺(88yiL，0.63mmol)和3,4-二氟苯甲酰氯(65^L，0.55mmol)。使反應混合物升溫至室溫，在氮氣氛下攪拌2h。溶液然后用水(5mL)處理，分離各相。將有機層先后用INHC1(10mL，2次)、5%NaHC03(10mL，兩次)洗滌，然后經(jīng)Na2S0,干燥，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯7:3),得到純的標題化合物(79mg)，為白色固體。收率47%;mp=80-83t:;LCMS(RT):7.64min(方法E);MS(ES+)m/z:388.1。'H-NMR(DMSO-d6)，5(ppm):8.07(dd，1H);7.75(m，1H);7.52-7.38(m，4H);7.27(m，1H);4.21(m，1H);3.78(m，1H);3.43(dd，1H);3.33-3.17(m，2H);2.21(m，1H);2.00-1.76(m，2H);1.65(m，1H)。(2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮遵循實施例3(F)所述步驟制備該化合物，使用3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(E)所述制備)和2，4-二氟苯曱酰氯。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑AcOEt，己烷5:5)。收率定量(白色膠狀固體)；LCMS(RT):7.62min(方法E);MS(ES+)m/z:388.1。W-NMR(DMS0—d6)，5(ppm):8.08(m，1H);7.75(m，1H);7.52-7.41(m，3H);7.22(dd，1H);7.12(dd，1H);4.53(mbr，1H);3.89(mbr，1H);3.42(m，1H);3.27(m，1H);3.17(m，1H);2.22(m，1H);2.02-1.77(m，2H);1.62(m，1H)。(4-氟-2-甲基氨基-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮實施例4實施例5將3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-噥啶鹽酸鹽(51mg,0.21nifflo1，如實施例3(E)所述制備)、4-氟-2-甲基氨基-苯甲酸(43fflg，0.25mfflo1)、EDCI.HC1(60mg，0.32mmol)、H0BT(28mg，0.21mmol)與TEA(0,088mL，0.63mmol)在二鳴烷(10mL)中的混合物在室溫、氮氣氛下攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水(5mL)和乙酸乙酯(IOmL)稀釋，分離各相，有機層用2NNa2COr洗滌(5mLx2次)，經(jīng)Na2S04干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗的固體，經(jīng)過快速色語純化(硅膠，洗脫劑梯度從石油醚/乙酸乙酯7:3至石油醚/乙酸乙酯1:1)。得到(4-氟-2-甲基氨基-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-曱酮，為無色的油(64mg)。收率75%(無色的油);LCMS(RT):7.95min(方法E);MS(ES+)m/z:399.2力-NMR(DMS0-(U，5(ppm):8.07(ddd，1H);7.75(m，1H);7.52-7.41(m，2H);7.06(dd，1H);6.37(s，1H);6.33(m，1H);4.23(dd，1H);3.77(ddd，1H);3.40(dd，1H);3.21(m，2H);2.71(s，3H);2.19(m，1H);1.97-1.75(m，2H);1.62(m,1H)。實施例6{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-氟-吡啶-2-基)-甲酮遵循實施例5所述步驟制備該化合物，使用6-氟煙酸作為酸的選擇，始于3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(E)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑梯度從石油醚/乙酸乙酯7:3至石油醚/乙酸乙酯1:1)。收率定量(白色膠狀固體)；LCMS(RT):7,07min(方法E);MS(ES+)m/z:371.2。!H-NMR(DMS0-cU，5(ppm):8.31(m，1H);8.11-7.99(m，2H);7.75(邁，1H);7.51—7.41(m，2H);7.21(dd，1H);4.23(血，1H);3.80(m,1H);3.46(dd，1H);3.31(ddd，1H);3.24(ddd，1H);2.22(m，1H);1.94(m，1H);1,82(m，1H);1.68(m，1H)。{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-基}-(5-甲基-異噍唑-4-基)-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>遵循實施例5所述步驟制備該化合物，使用5-曱基-異噁唑-4-甲酸作為酸的選擇，始于3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(E)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑梯度從石油醚/乙酸乙酯7:3至石油醚/乙酸乙酯1:1)。收率95%(白色膠狀固體)；LCMS(RT):6.90min(方法E);MS(ES+)m/z:357.1。'H-NMR(DMS0-d6)，5(ppm):8.58(s，1H);8.08(ddd，1H);7.76(m，1H);7.53-7.41(m，2H);4.25(m，1H);3.83(m，1H);3.45(dd，1H);3.31(ddd，1H);3,20(ddd，1H);2.47(s，3H);2.22(m，1H);2.01—1.78(m，2H);1.65(m，1H)。(4-氟-苯基)-[3-(5-噻唑-4-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮8(A)3-(5-噢唑-4-基-[1，2，4]嚙二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯遵循實施例3(D)所述步驟制備該化合物，使用3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯(如實施例3(C)所述制備)和噻唑-4-甲酸。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑AcOEt:己烷1:1)。收率63%(無色的油);LCMS(RT):5.1min(方法A);MS(ES+)m/z:337.0。8(B)3-(5-噻唑-4-基-[1,2，4]喁二唑-3-基)-哌啶鹽酸鹽遵循實施例3(E)所述步驟制備該化合物，始于3-(5-噻唑-4-基-[1，2，4]噍二唑-3-基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(如實施例8(A)所述制備)。收率定量(白色粉末)；LCMS(RT):1.24min(方法A);MS(ES+)m/z:237.0。8(C)(4-氟-苯基)-[3-(5-噻唑-4-基-[l，2，4]嗜'二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實施例3(F)所述步驟制備該化合物，使用3-(5-噻唑-4-基-[l，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶鹽酸鹽(如實施例8(B)所述制備)和4-氟苯甲酰氯。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑AcOEt，己烷4:1)。收率63%(白色固體)；mp=128t:;LCMS(RT):6.18min(方法E);MS(ES+)m/z:359.1。1H-HMR(DMS0-d6,)，5(ppm):9.32(d，1H);8.71(d，1H);7.48(dd，2H);7.23(dd，2H);4.24(m，1H);3.82(m，1H);3.39(dd，1H);3.29-3.11(m，2H);2.22(m，1H);1.99-1.77(m，2H);1.64(m，1H)。{3-[5-(4-氟-苯基)_[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-1-基}—(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>9(A)3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯遵循實施例3(D)所述步驟制備該化合物，使用3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如實施例3(C)所述制備)和4-氟苯曱酸。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑DCM/MeOH99:1)。收率51%(黃色的油);LCMS(RT):4.8min(方法D);MS(ES+)m/z:348.1。9(B)3-[5-(4-氟-苯基)-[l，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽遵循實施例3(E)所述步驟制備該化合物，始于3-[5-(4-氟-苯基)-[l，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(如實施例9(A)所述制備)。收率79%(白色粉末);LCMS(RT):4.6min(方法C);MS(ES+)m/z:248.1。9(C){3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-基}一(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮遵循實施例5所述步驟制備該化合物，使用6-氟-煙酸作為酸的選擇和3-[5-(4-氟-苯基)-[1,2,4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例9(B)所述制備)。用二異丙醚研制進行最終化合物的純化。收率71%(白色固體)；mp-131-134X:;LCMS(RT):6.77min(方法E);MS(ES+)m/z:371.1。!H-NMR(DMS0-(U，5(ppm):8.31(m，1H);8.13(dd，2H);8.03(ddd，1H);7.44(dd，2H);7.20(dd，1H);4.23(m，1H);3.80(m，1H);3.44(dd，1H);3.31(ddd，1H);3.21(ddd，1H);2.21(m，1H);1.93(m，1H);1.83(m，1H);1.67(m，1H)。(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮遵循實施例3(F)所述步驟制備該化合物，使用3-[5-(4-氟-苯基)-[1,2,4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例9(B)所述制備)和3,4-二氟苯甲酰氯。用二異丙醚研制進行最終化合物的純化。收率81%(白色固體);mp-149-152匸；LCMS(RT):7.42min(方法E);MS(ES+)m/z:388.1。力-NMR(DMS0-d6)，5(ppm):8.14(dd,2H);7.50-7.39(m，4H);7.27(m，1H);4.21(m，1H);3.79(m，1H);3.41(dd，1H);3.27(ddd，1H);3.18(ddd，1H);2.21(m，1H);1.92(ni，1H);1.82(m，1H);1.65(m，1H)。(4-氟-苯基)-[3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮實施例10實施例1111(A)3-(5-吡咬-2-基-[1，2，4]嚙二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯遵循實施例3(D)所述步驟制備該化合物，使用3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(如實施例3(C)所述制備)和吡啶-2-甲酸。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑AcOEt:己烷4:6)。收率51%(白色固體);LCMS(RT):4.79min(方法A);MS(ES+)m/z:331.0。11(B)2-(3-哌咬-3-基-[1，2，4]嚙二唑-5-基)-吡啶二鹽酸鹽遵循實施例3(E)所述步驟制備該化合物，始于3-(5-吡啶-2-基-[l，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(如實施例11(A)所述制備)。收率定量(白色粉末);LCMS(RT):0.71min(方法A);MS(ES+)m/z:231.1。11(C)(4-氟-苯基)-[3-(5-吡咬-2-基-[l，2，4]噍二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮遵循實施例3(F)所述步驟制備該化合物，使用2-(3-哌啶-3-基-[l，2，4]噍二唑-5-基)-吡啶二鹽酸鹽(如實施例11(B)所述制備)和4-氟苯甲酰氯。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑己烷AC0Et3:7)。收率64%(白色固體);mp=126-129。C;LCMS(RT):6.23min(方法E);MS(ES+)m/z:353.1。^-NMR(DMS0-(U，5(ppm):8.81(m，1H);8.17(m，1H);8.07(ddd，1H);7.68(ddd，1H);7.47(dd，2H);7.23(dd，2H);4.25(m，1H);3,83(m，1H);3.42(dd，1H);3.30-3.14(m，2H);2.23(m，1H);2.00-1.78(m，2H);1.65(m，1H)。實施例12(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實施例5所述步驟制備該化合物，使用6-氟-煙酸作為酸的選擇和2-(3-哌咬-3-基-[1，2，4]噍二唑-5-基)-吡啶二鹽酸鹽(如實施例11(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑己烷ACOEt3:7)。收率50%(白色固體)；mp-124-126匸；LCMS(RT):5.78min(方法E);MS(ES+)m/z:354.1。力-NMR(DMSO-(U，5(ppm):8.81(m，1H);8.32(m，1H);8.18(d，1H);8.05(m，2H);7.68(ddd，1H);7.21,,1H);4.24(m，1H);3.81(m，1H);3.47(dd，1H);3.37-3,20(m，2H);2.23(m，1H);1.95(m，1H)，1.84(m，1H);1.68(m，1H)。{3-[5-(2，4-二氟-苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮13(A)3-[5-(2,4-二氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯遵循實施例3(D)所述步驟制備該化合物，使用3-(N-羥基曱脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如實施例3(C)所述制備)和2，4-二氟-苯曱酸。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑AcOEt:己烷實施例131:4)。收率55%(無色的油);LCMS(RT):6.61min(方法A);MS(ES+)m/z:366.0。13(B)3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[l，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽遵循實施例3(E)所述步驟制備該化合物，始于3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(如實施例13(A)所述制備)。收率定量(白色粉末)；LCMS(RT):2.8min(方法A);MS(ES+)m/z:266.0。13(C){3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-3-基]-哌啶-l-基}-(4-氟-苯基)-甲酮遵循實施例3(F)所述步驟制備該化合物，始于3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[l，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例13(B)所述制備)和4-氟苯曱酰氯。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色i普純化(洗脫劑AcOEt:己烷1:3)。收率71%(白色固體)；mp=LCMS(RT):7.21min(方法E);MS(ES+)m/z:388.1。丄H-薩(DMS0-(U，5(ppm):8.15(ddd，1H);7.54-7,42(m，3H);7.33(ddd，1H);7.22(dd，2H);4.23(m，1H);3.82(m，1H);3.40(dd，1H);3.30-3.12(m，2H);2.21(m，1H);1.98-1.77(m，2H);1.64(m，1H)。實施例14(4-氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮14(A)3-(5-吡啶-4-基-[l，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯遵循實施例3(D)所述步驟制備該化合物，使用3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(如實施例3(C)所述制備)和吡啶-4-甲酸。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑AcOEt:己烷4:6)。收率44%(白色固體);LCMS(RT):5.27min(方法A);MS(ES+)m/z:331.1。14(B)4-(3-哌啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡啶二鹽酸鹽遵循實施例3(E)所述步驟制備該化合物，始于3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-1-曱酸叔丁基酯(如實施例14(A)所述制備)。收率定量(白色粉末);LCMS(RT):0.81min(方法A);MS(ES+)m/z:231.1。14(C)(4-氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[l，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實施例3(F)所述步驟制備該化合物，使用4-(3-哌啶-3-基-[1,2，4]喁二唑-5-基)-吡啶二鹽酸鹽(如實施例14(B)所述制備)和4-氟苯甲酰氯。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色語純化(洗脫劑己烷AC0Et3:7)。收率65%(白色固體);mp-149-151。C;LCMS(RT):5.79min(方法E);MS(ES+)m/z:353.1。力一NMR(DMS0—d6)，5(ppm):8,87(d，2H);7.97(d，2H);7.46(dd，2H);7.22(dd，2H);4.25(m，1H);3.81(m，1H);3.43(dd，1H);3.31-3.14(m，2H);2.22(m，1H);2.00-1.78(m，2H);1.65(m，1H)。實施例15(3，4-二氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實施例3(F)所述步驟制備該化合物，使用4-(3-哌啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡啶二鹽酸鹽(如實施例14(B)所述制備)和3，4-二氟苯甲酰氯。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑己烷AcOEt3:7)。收率45%(白色固體)；mp=132-134匸；LCMS(RT):5.96min(方法E);MS(ES+)m/z:371.1。'H-薩(懇O-d6)，5(ppm):8.87(d，2H);7.96(d，2H);7.45(m，2H);7.27(m，1H);4.22(m，1H);3.78(m，1H);3.43(dd，1H);3.33-3.17(m，2H);2.22(m，1H);2.00-畫l.76(m，2H);1.66(m，1H)。(2，4-二氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮遵循實施例3(F)所述步驟制備該化合物，使用4-(3-哌啶-3-基-[l，2，4]噍二唑-5-基)-吡啶鹽酸鹽(如實施例14(B)所述制備)和2，4-二氟苯甲酰氯。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑己烷AC0Et3:7)。實施例16收率71%(白色固體)；mp-137-139T;LCMS(RT):5.89min(方法E);MS(ES+)m/z:371.1。^-NMR(DMS0-d6),5(ppm):8.86(d，2H);7,95(dbr，2H);7.46(ddd，1H);7.23,，1H);7.13(ddd，1H);4.52(mbr，1H);4.01(mbr，1H);3.43(m，1H);3.27(m，1H);3.18(m，1H);2.22(m，1H);2.02-1.77(m，2H);1.62(m，1H)。(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]鳴二唑-3-基]-哌啶-l-基}-甲酮遵循實施例3(F)所述步驟制備該化合物，始于3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[l，2，4]鳴二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例13(B)所述制備)和3,4-二氟苯甲酰氯。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑AcOEt:己烷1:3)。收率70%(白色固體)；mp=91*C;LCMS(RT):7.37min(方法E);MS(ES+)m/z:406.1。力-NMR(DMSO—d6)，5(ppm):8.15(ddd，1H);7.54-7.40(m，3H);7.37-7.24(m，2H);4.21(m，1H);3.79(m，1H);3.42(dd，1H);3.33-3.14(m，2H);2.21(m，1H);1.99-1.76(m，2H);1.66(m，IH)。(2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基〗-哌啶-l-基卜甲酮實施例17實施例18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>遵循實施例3(F)所迷步驟制備該化合物，使用3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例9(B)所述制備)和2，4-二氟苯甲酰氯。用二異丙醚研制進行最終化合物的純化。收率81%(白色固體);mp-137-139X:;LCMS(RT):7.37min(方法E);MS(ES+)m/z:388.1。力-腿(DMS0-(U，5(ppm):8.13(m，2H);7.44(dd,2H);7.43(m，1H);7.23(ddd，1H);7.12(ddd，1H);4.50(mbr，1H);3.96(mbr，1H);3.41(m，1H);3.26(m，1H);3.12(m，1H);2.21(m，1H);2.01-1.77(m，2H);1.63(m，1H)。(2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>遵循實施例3(F)所述步驟制備該化合物，始于3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]噴，二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例13(B)所述制備)和2，4-二氟苯甲酰氟。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑AcOEt:己烷1:3)。收率74%(白色固體)；mp=101n;LCMS(RT):7.32min(方法E);MS(ES+)m/z:406.1。^-NMR(DMS0-d6)，5(ppm):8.15(m，1H);7.45-7.41(m，2H);7.33(ddd，1H);7.23(ddd，1H);7.12(ddd，1H);4.54(mbr，1H);3.97(mbr，1H);3.41(m，1H);3.26(m，1H);3.15(m，1H);2.21(ra，1H);2.01-1.77(m，2H);1.63(m,1H)。實施例20(5-曱基-異喁唑-4-基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮遵循實施例5所述步驟制備該化合物，使用5-甲基-異喁唑-4-甲酸作為酸的選擇，始于4-(3-哌啶-3-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-吡啶鹽酸鹽(如實施例14(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑己烷AcOEt3:7)。收率55%(灰白色固體);LCMS(RT):5.32rain(方法E);MS(ES+)m/z:340.1。力-NMR(DMS0-d》，5(ppm):8.88(d，2H);8.58(s，1H);7.97(d，2H);4.26(m，1H);3.83(m，1H);3.46(dd，1H);3.31(編，1H);3.22(ddd，1H);2.47(s，3H);2.22(m，1H);1.96(m，1H);1.85(m，1H);1.65(m，1H)。(6-氟-吡咬-3-基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實施例5所述步驟制備該化合物，使用6-氟-煙酸作為酸的選擇，始于4-(3-哌啶-3-基-[1，2，4]噍二唑-5-基)-吡啶二鹽酸鹽(如實施例14(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑己烷AcOEt3:7)。收率47%(白色固體)；mp-132-134匸；LCMS(RT):5.38min(方法E);MS(ES+)m/z:354.1。實施例21力-NMR(DMS0-d6),5(ppm):8.87(d，2H);8,31(m，1H);8.03(ddd，1H);7.96(d，2H);7.21(dd，1H);4.25(m，1H);3.80(m，1H);3.47(dd，1H);3.37-3.21(m，2H);2.22(m，1H);1.95(m,1H);1.82(m，1H);1.68(m，1H)。(4-氟-2-曱基-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮遵循實施例5所述步驟制備該化合物，使用4-氟-2-甲基-苯甲酸作為酸的選擇，始于4-(3-哌啶-3-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-吡啶二鹽酸鹽(如實施例14(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色i普純化(洗脫劑己烷AcOEt3:7)。收率37%(白色膠狀固體)；LCMS(RT):5.96min(方法E);MS(ES+)m/z:367.1。力-NMR(DMS0—d6)，5(ppm):8.87(d，2H);7.96(dbr，2H);7.22(m，1H);7.11-6.96(m，2H);4.51(mbr，1H);4.02(mbr，1H);3.41(dd，1H);3.29-3.10(m，2H);2.23(s，3H);2.19(m，1H);1.92(m,1H);1.79(m,1H);1.60(m，1H)。(4-氟-2-甲基-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[l，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-基}-甲酮遵循實施例5所述步驟制備該化合物，使用4-氟-2-甲基-苯甲酸實施例22實施例23作為酸的選擇，始于3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例3(E)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑梯度從石油醚/乙酸乙酯7:3至石油醚/乙酸乙酯1:1)。收率77%(無色的油);LCMS(RT):7.8min(方法E);MS(ES+)m/z:384.1。'H-NMR(DMS0-d6,)，5(ppm):8.07(m，1H);7.75(m，1H);7.52—7.39(m，2H);7.22(m，1H);7.12-6.95(m，2H);4.36(mbr，1H);3.78(mbr，1H);3.40(dd，1H);3.27-3.08(m，2H);2.23(s，3H);2.20(m，1H);1.98-1.74(m，2H);1.60(m，1H)。實施例24{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異喁唑-4-基)-甲酮O一N遵循實施例5所述步驟制備該化合物，使用5-甲基-異喁唑-4-甲酸作為酸的選擇，始于3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[l，2，4]噍二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例13(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑AcOEt:己烷1:1)。收率46%(白色固體)；mp=79°C;LCMS(RT):6.67min(方法E);MS(ES+)m/z:375.2。'H-NMR(DMS0-d6)，5(ppm)8.58(s,1H);8.16(m，1H);7，50(ddd，1H);7.33(ddd，1H);4.25(m，1H);3.83(m，1H);3.44(dd，1H);3.31(ddd，1H);3.19,，1H);2.47(s，3H);2.21(m，1H);2.01-1.76(m，2H);1.65(m，1H)。實施例25{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮遵循實施例5所述步驟制備該化合物，使用6-氟-煙酸作為酸的選擇，始于3-[5-(2,4-二氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例13(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色i普純化(洗脫劑AcOEt:己烷l:l)。收率56%(白色固體)；mp=87匸；LCMS(RT):6.74min(方法E);MS(ES+)m/z:389.1。力-NMR(DMS0-d6,300MHz)，5(ppm):8.31(m,1H);8.15(m，1H);8.03(ddd，1H);7.50(ddd，1H);7.33(m，1H);7.21(ddd，1H);4.22(m，1H);3.79(m，1H);3.45(dd，1H);3.31(ddd，1H);3.24(ddd，1H);2.22(m，1H);1.94(m，1H);1，83(m，1H);1.68(m，1H)。(4-氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲26(A)3-[5-(苯基)-[l，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-曱酸叔丁基遵循實施例3(D)所述步驟制備該化合物，使用3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(如實施例3(C)所述制備)和苯甲酸。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色i普純化(洗脫劑DCM/MeOH99:1)。收率47%(白色固體)；LCMS(RT):4.1min(方法D);MS(ES+)m/z:330.1。實施例2626(B)3-[5-(苯基)-[1，2，4]嗜,二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽遵循實施例3(E)所述步驟制備該化合物，始于3-[5-(苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(如實施例26(A)所述制備)。收率定量(白色粉末)；LCMS(RT):4.4min(方法C);MS(ES+)m/z:230.1。26(C)(4-氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]嚙二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實施例3(F)所述步驟制備該化合物，使用3-[5-(苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例26(B)所述制備)和4-氟苯曱酰氯。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑DCM:MeOH99:1)。收率8%(白色固體);LCMS(RT):7.16min(方法E);MS(ES+)m/z:352.1。力-NMR(DMSO-d6)，5(ppm):8.07(d，2H);7.74-7.57(m，3H);7.47(dd，2H);7.22(dd，2H);4.24(m，1H);3.82(m，1H);3.41(dd，1H);3.31-3.11(m,2H);2.22(m，1H);1.99-1.76(m，2H);1.64(m，1H)。實施例27(4-氟-2-甲基-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[l，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-基}-甲酮遵循實施例5所述步驟制備該化合物，使用4-氟-2-甲基-苯曱酸作為酸的選擇和3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例9(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑DCM:MeOH99:1)。收率23°/。(白色固體);mp-129-131X:;LCMS(RT):7.45min(方法E);MS(ES+)m/z:384.1。^-NMR(DMS0-d6)，5(ppm):8.13(m，2H);7.44(dd，2H);7.22(m，1H);7.12-6.95(m，2H);4.53(mbr，1H);4.07(mbr，1H);3.39(dd，1H);3.27-3.05(m，2H);2.23(s，3H);2.20(m，1H);2.01-1.71(m，2H);1，60(m，1H)。{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嗜,二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異噁唑-4-基)-甲酮遵循實施例5所述步驟制備該化合物，使用5-曱基-異喁唑-4-甲酸作為酸的選擇和3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例9(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑:DCM:MeOH99:1)。收率44%;mp-105-107X:;LCMS(RT):6.7min(方法E);MS(ES+)m/z:357.1。力-NMR(DMS0-d6)，5(ppm):8.58(s，1H);8.14(dd，2H);7.44(dd，2H);4.25(m，1H);3.83(m，1H);3,44(dd，1H);3.31(ddd，1H);3.17(ddd，1H);2.47(s，3H);2.21(m，1H);2.01-1.77(m，2H);1.64(m，1H)。(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-實施例28實施例29基]-曱酮遵循實施例5所述步驟制備該化合物，使用6-氟-煙酸作為酸的選擇和3-[5-(苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例26(B)所述制備)。用二異丙醚研制進行最終化合物的純化。收率79%(白色固體)；mp=109-lllX:;LCMS(RT):6.6min(方法E);MS(ES+)m/z:353.1。工H-NMR(DMS0-(U，5(ppm):8.31(m，1H);8.04(m，3H);7.74-7.58(m，3H);7.21(dd，1H);4.23(m，1H);3.80(m，1H);3.45(dd，1H);3.37-3.15(m，2H);2.22(m，1H);1.94(m，1H);1.83(m，1H);1.67(m，1H)。(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-噻唑-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮遵循實施例5所述步驟制備該化合物，使用6-氟-煙酸作為酸的選擇和3-(5-噻唑-4-基-[1，2，4]喝二唑-3-基)-哌啶鹽酸鹽(如實施例8(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑AcOEt:己烷4:1)。收率65%(白色固體)；mp=LCMS(RT):5.75min(方法E);MS(ES+)m/z:360.1。^-NMR(DMS0-d6)，5(ppm):9.32(d，1H);8.71(d，1H);8.32(d，1H);8.04(dt，1H);7.21(dd，1H);4.24(m，1H);3.81(m，1H);3.45(dd，1H);3.36-3.17(m，2H);2.22(m，1H);1.94(m，1H);1.83(m,1H);1.67(m，1H)。實施例30實施例31{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-基}-(4-氟-2-甲基-苯基)-甲酮遵循實施例5所述步驟制備該化合物，使用4-氟-2-甲基-苯甲酸作為酸的選擇，始于3-[5-(2，4-二氟苯基)-[1，2，4]噍二唑-3-基]-哌咬鹽酸鹽(如實施例13(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑AcOEt:己烷1:3)。收率58%(白色固體)；mp=HOC;LCMS(RT):7,29min(方法E);MS(ES+)m/z:402.2。^一NMR(DMS0-d6)，5(ppm):8.14(mbr，1H);7.50(ddd，1H);7.33(ddd，1H);7.22(m，1H);7.04(m，2H);4.54(mbr，1H);4,09(mbr，1H);3.38(dd，1H);3.28-3.08(m，2H);2.22(s，3H);2.19(m，1H);1.98—1.73(m，2H);1.60(m，1H)。(3，4-二氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1,2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮遵循實施例3(F)所述步驟制備該化合物，使用3-[5-(苯基)-[1，2，4]鳴二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例26(B)所述制備)和3，4-二氟苯甲酰氯。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色語純化(洗脫劑DCM:MeOH99:1)。收率78%(白色固體)；mp=116-118°C;LCMS(RT):7.27min(方實施例32法E);MS(ES+)m/z:370.1。^-NMR(DMS0-d6)，5(ppm):8.07(d，2H);7.70(dd，1H);7.62(dd，2H);7.51-7.39(m，2H);7.27(m，1H);4.21(m，1H);3.78(m，1H);3.42(dd，1H);3.32-3.14(m，2H);2.20(m，1H);2.00-1.77(m，2H);1.65(m，1H)。(2，4-二氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-遵循實施例3(F)所述步驟制備該化合物，使用3-[5-(苯基)-[l，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例26(B)所述制備)和2，4-二氟苯甲酰氯。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色鐠純化(洗脫劑DCM:MeOH99:1)。收率78%(白色固體);mp:116-117r;LCMS(RT):7.27min(方法E);MS(ES+)m/z:370.1。工H-NMR(DMSO-(U，5(ppm):8.07(m，2H);7.74-7.58(m，3H);7.46(m，1H);7.30-7.06(m，2H);4.58(mbr，1H);4.02(mbr，1H);3.55-3.07(m，3H);2.21(m，1H);2.01-1.77(m，2H);1.63(m，1H)。(4-氟-2-甲基-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮實施例33基]-甲酮實施例34遵循實施例5所述步驟制備該化合物，使用4-氟-2-甲基-苯甲酸作為酸的選擇，始于3-[5-(苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例26(B)所述制備)。最終的化合物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑DCM:MeOH99:1)。收率78%(淡黃色油)；LCMS(RT):7.10min(方法E);MS(ES+)m/z:366.2?！紿-NMR(DMS0-dJ，5(ppm):8.07(d，2H);7.73—7.58(m，3H);7.22(dd，1H);7.08-6.94(m，2H);4.16(mbr，1H);3.71(mbr，1H);3.42(dd，1H);3,32-3.07(m，2H);2.25(s，3H);2.21(m，1H);1.96(m，1H);1.84(m，1H);1.62(m，1H)。實施例35(4-氟-苯基)-[3-(5-環(huán)戊基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]—甲酮35(A)3-(5-環(huán)戊基-[l，2，4]噍二唑-3-基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯遵循實施例3(D)所述步驟制備該化合物，使用3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(如實施例3(C)所述制備)和環(huán)戊烷甲酸。使粗產(chǎn)物通過硅膠藥筒，進行最終化合物的純化(洗脫劑DCM:MeOH99.5:0.5)。收率47%(黃色的油);LCMS(RT):4.47min(方法F);MS(ES+)m/z:322.2。35(B)3-(5-環(huán)戊基-[l，2，4]噍二唑-3-基)-哌啶鹽酸鹽遵循實施例3(E)所述步驟制備該化合物，始于3-(5-環(huán)戊基-[1，2,4]喁二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如實施例35(A)所述制備)。收率定量(淡黃色油)；LCMS(RT):3.03min(方法F);MS(ES+)m/z:222.3。35(C)(4-氟-苯基)-[3-(5-環(huán)戊基-[1，2，4]噍二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮遵循實施例3(F)所述步驟制備該化合物，使用3-(5-環(huán)戊基-[l，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶鹽酸鹽(如實施例35(B)所述制備)和4-氟苯甲酰氯。使粗產(chǎn)物通過硅膠藥筒(洗脫劑DCM:MeOH99:l)和相繼的用戊烷研制，進行最終化合物的純化。收率34%(白色固體)；mp-74-76X:;LCMS(RT):11.6min(方法G);MS(ES+)m/z:362.2。'H-NMR(343K，D^S0—d6,)，5(ppm):7.51-7.40(m，2H);7.25(m，1H);4.13(m，1H);3.76(m，1H);3.45-3.15(m，3H);3.07(m，1H);2.18-2.00(m，3H);1.90-1.52(m，9H)。實施例36{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮將(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(103mg，0.36mmol，如實施例1(E)所述制備)、6-氟煙酸(61mg，0.44mmo1)、EDCI.HC1(104mg，0.55mmol)、HOBT(82mg，0.55mmol)與TEA(0.102mL，0.73mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室溫、氮氣氛下攪拌5h。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水(5mL)和乙酸乙酯(1QmL)稀釋，分離各相，有機層用5%NaHC03(aq)(5mLx2次)洗滌，然后用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S0,干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗的固體，經(jīng)過快速色鐠純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1:1)。得到{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮，為白色固體(104mg)。收率77%(白色固體)；mp=103-104*C;[a]D2°=+95.80。(c=0.95，MeOH);LCMS(RT):7.07min(方法E);MS(ES+)m/z:371.2。力-腿(373K，DMS0-d6)，5(ppm):8.31(d，1H);8.12(dd，2H);8.OO(ddd，1H);7，41(dd，2H);7.18(dd，1H);4.25(dd，1H);3.84(ddd，1H);3.51(dd，1H);3.36,，1H);3.24(m，1H);2.23(m:1H);2.05-1.80(m，2H);1.69(m，1H)。(3，4-二氟-苯基)-((S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[l，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-基}-曱酮遵循實施例3(F)所述步驟制備該化合物，使用(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-3-基]-哌咬鹽酸鹽(如實施例1(E)所述制備)和3，4-二氟苯甲酰氯。從二乙醚中結(jié)晶，進行最終化合物的純化。收率69%(白色固體)；mp=120X:;[a]D2°=+78.75°(c=0.995，MeOH);LCMS(RT):8.38min(方法G);MS(ES+)m/z:388.2。丄H-腿(343K，DMS0-d6)，5(ppm):8,14(dd，2H);7.45(m，2H);7.44(dd，2H);7.27(m，1H);4.21(m，1H);3.78(m，1H);3.41(dd，實施例371H);3.26(ddd，1H);3.18(m，1H);2.20(m，1H);1.99-1.76(m，2H);1.64(m，1H)。實施例38(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)—{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4M二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>遵循實施例36所述步驟制備該化合物，使用(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例1(E)所述制備)和3，5-二曱基-異噁唑-4-甲酸。最終的化合物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1:1)。收率67%(白色固體)；mp=85°C;[ot]D2°=+73.65。(c=l.015，MeOH);LCMS(RT):9.28min(方法G);MS(ES+)m/z:371.2。力-NMR(373K，DMS0-d6)，5(ppm):8.14(dd，2H);7.41(dd，2H);4.18(dd，1H);3.75(ddd，1H);3.50(dd，1H);3.36(ddd，1H);3.14(ddd，1H);2.37(s，3H);2.21(m，1H);2.17(s，3H);1.97(m，1H);1.86(m，1H);1.62(m，1H)。實施例39{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}一(5-甲基-異喁唑-4-基)-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>遵循實施例36所述步驟制備該化合物，使用(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例1(E)所述制備)和5-甲基異喁唑-4-甲酸。最終的化合物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1:1)。收率69%(白色固體)；mp-65"C;[oc]。2°=+83.11。(c-l.01，MeOH);LCMS(RT):6.98min(方法E);MS(ES+)m/z:357.2。丄H-NMR(373K，DMS0-d6)，5(ppm):8.50(s，1H);8.13(dd，2H);7.41(dd，2H);4.40(dd，1H);3.82(ddd，1H);3.47(dd，1H);3.32(ddd，1H);3.17(m，1H);2.48(s，3H);2.22(m，1H);2.01-1.80(m，2H);1,68(m，1H)。{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-曱酮遵循實施例5所述步驟制備該化合物，使用(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例1(E)所述制備)和2-氟異煙酸。在處理后得到純的標題化合物。收率定量(白色固體)；mp=117-119r;[ct]D2°=+74.49°(c=0.52，MeOH);LCMS(RT):2.93min(方法H);MS(ES+)m/z:371.2。H-NMR(353K，DMS0-d6)，5(ppm):8.31(d，1H);8.13(dd，2H);7.40(dd，2H);7.30(dd，1H);7.11(d，1H);4.19(mbr，1H);3.76(mbr，1H);3.46(dd，1H);3.30(m，1H);3.21(m，1H);2.20(m，1H);實施例402.00-1.79(m，2H);1.69(m，1H)。實施例41{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4〗喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}一(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮遵循實施例5所述步驟制備該化合物，使用(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例1(E)所述制備)和3-氟異煙酸。在處理后得到純的標題化合物。收率定量(膠狀黃色固體)；[a]。2°=+66.67°(c=0.58，MeOH);LCMS(RT):2.76min(方法H);MS(ES+)m/z:371.2。^一NMR(373K，DMS0-d6)，5(ppm):8.59(s，IH);8.49(dd，IH);8.12(dd，2H);7.41(dd，2H);7.41(dd，IH);4.19(mbr，IH);3.76(mbr，IH);3.50(dd，IH);3.35(m，IH);3.20(m，IH);2.25(m,IH);2.06-1.82(m，2H);1.69(m，IH)。{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-氟-吡咬-2-基)-甲酮實施例42遵循實施例5所述步驟制備該化合物，使用(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例1(E)所述制備)和5-氟吡梵-2-甲酸。經(jīng)過快速色鐠純化(硅膠，洗脫劑DCM/Me0H/NH40H98/2/0.2)和連續(xù)用己烷/二乙醚1:1研制，得到純的標題化合物。收率16%(白色粉末)；mp-93-95匸；LCMS(RT):2.92min(方法H);MS(ES+)m/z:371.1。丄H-NMR(353K，DMS0-d6)，5(ppm):8.54(s，1H);8.13(m，2H);7.78(m，1H);7.66(m，1H);7.44(dd，2H);3.97(mbr，1H);3.44(mbr，1H);3，28(m,1H);3.17(m，1H);3.05(m，1H);2.23(m，1H);2.02-1.77(m，2H);1.66(m，1H)。{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-3-基]-哌啶-l-基}一(5-氟-吡啶-3-基)-甲酮遵循實施例36所述步驟制備該化合物，使用(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(如實施例1(E)所述制備)和5-氟吡啶-3-甲酸。經(jīng)過第一次快速色鐠純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1:l)和第二次快速色鐠純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯6:4),得到純的標題化合物。收率43%(膠狀白色固體)；[oc]D2°=+79.3°(c=0.99，MeOH);LCMS(RT):2,81min(方法I);MS(ES+)m/z:371.2。力-NMR(DMSO-d6，353K),5(ppm):8.61(d，1H);8.48(dd，1H);實施例438.13(dd，2H);7.73(ddd，1H);7.43(dd，2H);4.21(m，1H);3.78(m，1H);3.47(dd，1H);3.33(ddd，1H);3'22(ddd，1H);2.22(m，1H);1.96(m，1H);1.84(m，1H);1.69(m，1H)。實施例44(S)-(4-氟苯基)-(3-[5-(5-氟吡啶-2-基)-[1,2,4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮44(A)(S)-3-氨甲?；?哌啶-l-甲酸叔丁基酯在0"C、氮氣氛下，將三乙胺(l.21niL,8.72mmol)然后氯甲酸乙酯(O.8mL,8.30mmol)滴加到(S)-1-800-哌啶-3-甲酸(2g，8.72mmol)的氯仿(40mL)溶液中。在0°C下攪拌10min后，向溶液通入仰3(氣體)達lh。然后將反應混合物在室溫下攪拌3h，加入5%NaHC03(aq)，分離各相。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物，無需進一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):3.31min(方法A);MS(ES+)m/z:229.0。44(B)(S)-3-氰基-哌啶-l-曱酸叔丁基酯在0'C、氮氣氛下，將三氯氧磷(812—，8.72mmol)滴加到(S)-3-氨曱酰基-哌啶-1-曱酸叔丁基酯(2g,8.72mmol)的吡啶(20mL)溶液中。在室溫下攪拌過夜后，加入乙酸乙酯，溶液用10%HC1洗滌(2次)。分離各相，有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)至干。標題化合物無需進一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):4.48min(方法A);MS(ES+)m/z:211.1。44(C)(S)-l-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲腈將(S)-3-氰基-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(l.5g，7.14mmol)溶于二嚙烷(15mL)，在OX:下滴加IOmLHCl4N(二噁烷溶液)。將所得混合物在室溫下攪拌5h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到(S)-哌啶-3-甲腈鹽酸鹽，為白色固體，無需進一步純化即可用于下一步。在0X:下，向(S)-哌啶-3-甲腈鹽酸鹽(7.14mmol)的干燥二氯曱烷(IOOmL)懸浮液滴加三乙胺(3mL，21.4mmol)和4-氟苯甲酰氯(930^L，7.85mmo1)。使反應混合物升溫至室溫，在氮氣氛下攪拌3h。然后將溶液用5%NaHC03(50mL，兩次)處理，分離各相。將有機層用INHC1(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后經(jīng)Na2S0,干燥，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色i普純化(硅膠，洗脫劑梯度從石油醚/乙酸乙酯7:3至石油醚/乙酸乙酯1:1)，得到1.Olg標題化合物。收率61%(黃色的油);LCMS(RT):3.7min(方法D);MS(ES+)m/z:233.1。44(D)(S)-l-(4-氟-苯甲?；?-N-羥基-哌啶-3-曱脒使(S)-l-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-曱腈(1.01g，4.35腿ol)與羥胺(50%水溶液，l.lmL，17.4mmol)的乙醇(10mL)溶液回流4h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物(1.15g)，無需進一步純化即可用于下一步。收率定量；^-NMR(DMS0-d6)，5(ppm):8.61(sbr，1H);7.44(dd，2H);7.22(dd，2H);5.12(sbr，2H);4.00(m，2H);3.17-2.82(m，3H);2.23(m，1H);1.98(m，1H);1.78-1.55(m,2H)。44(E)(S)-(4-氟苯基)-{3-[5-(5-氟吡啶-2-基)-[l，2，4]噴,二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮使(S)-l-(4-氟-苯甲酰基)-N-羥基-哌啶-3-甲脒(150mg,0.56mmol)、5-氟-吡啶-2-甲酸(79mg，0,56mmol)、HOAT(76mg，0.56mmol)、EDCI.HC1(163mg，0.85mmol)在干燥二噍烷(15mL)中的混合物在環(huán)境溫度、氮氣氛下保持攪拌過夜。然后將反應混合物在80C下加熱5h，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋，分離各相，有機層先后用水(40mL，兩次)、1NNaOH(40mL，兩次)和鹽水洗滌。有機層經(jīng)疏酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色i普純化(珪膠，洗脫劑己烷/乙酸乙酯1:l)和相繼的制備型HPLC純化，得到純的標題化合物(50mg)。收率24%(白色粉末)；[a]D2°=+67.5。(c=l.0，MeOH);mp=108-110°C;LCMS(RT):2.70min(方法I);MS(ES+)m/z:371.1。力-NMR(DMSO-d"353K),5(ppm):8.80(d，1H);8.27(dd，1H);7.97(ddd，1H);7.48(dd，2H);7.23(dd，2H);4,25(m51H);3，83(m，1H);3.43(dd，1H);3.31-3.14(m，2H);2.22(m，1H);1.94(m，1H);1.83(m，1H);1.66(m，1H)。實施例45(S)-(3，4-二氟苯基)-U-[5-(5-氟吡啶-2-基)-[l，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮45(A)(S)-3-[5-(5-氟-吡啶-2-基)-[l，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯將3-氟-吡啶-6-曱酸(O.2g,1.43mmol)、HOAT(0.195g，1.43mmol)、EDCI.HC1(0.415g，2.14mmol)在干燥二噁烷(30mL)中的混合物在50。C、氮氣氛下加熱2h，然后加入如實施例1(C)所述制備的(S)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(350mg，1.43mmol)，將反應混合物在80。C下加熱過夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋，分離各相，有機層先后用水(40mL，兩次)、INNa2C03(40mL，兩次)和鹽水洗涂。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)過快速色鐠純化(硅膠，洗脫劑梯度從己烷/乙酸乙酯8:2至己烷/乙酸乙酯6:4)，得到純的標題化合物(70mg)。收率14%;LCMS(RT):4.3min(方法A);MS(ES+)m/z:349.0。45(B)5-氟-2-((S)-3-哌啶-3-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-吡啶鹽酸鹽將(S)-3-[5-(5-氟-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(70mg，0.2mmol)溶于DCM(lOmL)，在0"C下滴加2mL4NHC1(二噍烷溶液)。將所得混合物在室溫下攪拌3h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到5-氟-2-((S)-3-哌啶-3-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-吡啶鹽酸鹽(68mg),為灰黃色油，無需進一步純化即可用于下一步。收率定量；LCMS(RT):0.81min(方法N);MS(ES+)m/z:249.0。45(C)(S)-(3，4-二氟苯基)-{3-[5-(5-氟吡啶-2-基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-基}-曱酮在OX:下，向5-氟-2-((S)-3-哌啶-3-基-[l，2，4]噁二唑-5-基)-吡啶鹽酸鹽(0.20mmol)的干燥二氯甲烷(10mL)懸浮液滴加三乙胺(45^L，0.30mmol)和3，4-二氟苯甲酰氯(35^L，0.26mmol)。使反應混合物升溫至室溫，在氮氣氛下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色鐠純化(硅膠，洗脫劑己烷/乙酸乙酯l:l),然后經(jīng)過制備型HPLC純化，得到純的標題化合物(IOmg)，為白色固體。收率13%(白色固體)；LCMS(RT):2.81min(方法I);MS(ES+)m/z:389.3。力-NMR(DMSO-d6，353K)，5(ppm):8.79(d，1H);8.27(dd，1H);7.97(ddd，1H);7.51—7.40(m，2H);7.28(m，1H);4.22(m，1H);3.79(m，1H);3.44(dd,1H);3.33-3,17(m，2H);2.23(m,1H);1.95(m，1H);1.84(m，1H);1.66(m，1H)。(S)-(4-氟苯基)—{3-[5-(吡啶-2-基)-[1，2，4]鳴二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮46(A)(S)-3-(5-吡咬-2-基-[l,2，4]喝二唑-3-基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯遵循實施例45(A)所述實驗步驟得到(S)-3-(5-吡啶-2-基—[1，2，4]噍二唑-3-基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯，始于吡啶-2-甲酸和(S)-3-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從石油醚/乙酸乙酯8:2至石油醚/乙酸乙酯7:3),得到純的標題化合物。收率54%;LCMS(RT):5.31min(方法D);MS(ES+)m/z:331.1。46(B)2-((S)-3-哌啶-3-基-[l，2，4]喁二唑-5-基)-吡啶鹽酸鹽遵循實施例45(B)所述實驗步驟得到2-((S)-3-哌啶-3-基-[1，2,4]喁二唑-5-基)-吡啶鹽酸鹽，始于(S)-3-(5-吡啶-2-基-[l，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯。收率定量；LCMS(RT):0.75min(方法M);MS(ES+)m/z:231.0。46(C)(S)-(4-氟苯基)-(3-[5-(吡啶-2-基)-[1,2,4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮遵循實施例45(C)所述實驗步驟得到(S)-(4-氟苯基)-{3-[5-(處實施例46啶-2-基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-1-基}-曱酮，始于2-((S)-3-哌啶-3-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-吡啶鹽酸鹽和4-氟苯甲酰氯。經(jīng)過快速色譜純化(珪膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1:2)，得到純的標題化合物。收率67%(白色膠狀固體)；LCMS(RT):3.14min(方法I);MS(ES+)m/z:353.5。力-NMR(DMSO-d"343K)，5(ppm):8.82(m，1H);8.18(ddd，1H);8.08(ddd，1H);7.69(m，1H);7.48(dd，2H);7.24(dd，2H);4.26(m，1H);3.83(m，1H);3.42(dd，1H);3.30-3.15(m，2H);2.24(m，1H);2.00-1.78(m，2H);1.66(m，1H)。實施例47(S)-(3,4-二氟苯基)-(3-[5-(吡啶-2-基)-[l，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-l-基}-甲酮遵循實施例45(C)所述實驗步驟得到(S)-(3，4-二氟苯基)一{3-[5-(吡啶-2-基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮,始于如實施例46(B)所述制備的2-((S)-3-哌淀-3-基-[l，2，4]嚙二唑-5-基)-吡啶鹽酸鹽和3，4-二氟苯甲酰氯。經(jīng)過快速色鐠純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯l:2)和相繼的制備型HPLC純化，得到純的標題化合物。收率15%(無色膠狀固體)；LCMS(RT):2.61min(方法I);MS(ES+)m/z:371.3。丄H-腿(CDCU，5(ppm):8.86(m，1H);8.20(dbr，1H);7.94(ddd，1H);7.54(ddd，1H);7.31(m，1H);7.21(m，2H);5.18-3.00(mbr，2H)3.54(m,1H);3.23(m，2H);2.32(m，1H);2.13-1.89(m，2H);1.71(m，1H)。(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1-甲基-lH-咪唑-4-基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮將1-甲基-咪唑-4-甲酸(O.15g，1.2mmol)、H0AT(0.136g，1mmol)、EDCI.HC1(0.192g，1mmol)與三乙胺(400uL)在干燥DCM(10mL)與DMF(5mL)中的混合物在室溫下攪拌15min，然后加入如實施例44(D)所述制備的(S)-l-(4-氟-苯甲酰基)-N-羥基-哌啶-3-甲脒(265mg，1mmol)。將反應混合物在RT下攪拌2h。將混合物用DCM稀釋，用0.2NNaOH洗滌。除去溶劑，使粗殘余物通過硅膠藥筒純化(洗脫劑梯度從乙酸乙酯至甲醇/乙酸乙酯1:9)。將所得白色固體溶于乙腈(2mL)，在微波爐中、在80。C下加熱lh，然后在95T下加熱lh，然后在120"C下加熱lh。除去溶劑，將殘余物裝載到硅膠藥筒上(洗脫劑梯度從乙酸乙酯至甲醇/乙酸乙酯6:94)，得到(4-氟-苯基)-{(3)-3-[5-(1-曱基-lH-咪唑-4-基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮，為無色玻璃狀物(120mg)。收率57%;[ot]D2。=+86。(c=0.55，MeOH);LCMS(RT):2.02min(方法I);MS(ES+)m/z:356.2。'H-NMR(DMSO-d6，353K)，5(ppm):8.01(dbr,1H);7.80(dbr，1H);7.47(dd，2H);7.23(dd，2H);4.22(m，1H);3.84(m,1H);3.77(s，3H);3.34(dd，1H);3.20(ddd，1H);3.09(m，1H);2.19實施例48(m，1H);1.95-1.77(m，2H);1.67(m，1H)。實施例49(4-氟-苯基)—{(S)-3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>將3-氟-吡啶-4-曱酸(0.133g，0.94mmol)、如實施例44(D)所述制備的(S)-l-(4-氟-苯曱?；?-N-羥基-哌啶-3-甲脒(250mg，0.94mmol)、H0BT(0.127g,0.94mmo1)、EDCI.HC1(0.270g，1.41mniol)與三乙胺(262pL)在干燥二噁烷(30mL)中的混合物在室溫下攪拌4h，然后將反應混合物在80'C下加熱4h。在減壓下蒸發(fā)溶劑。粗殘余物經(jīng)過快速色語純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯6:4),得到純的標題化合物(146mg)。收率42%;[oc]。2。-+65.5。(c-O.61，MeOH);LCMS(RT):3.42min(方法I);MS(ES+)m/z:371.1。工H-NMR(DMS0-d6，353K)，5(ppm):8.88(d，1H);8.71(dd，1H);8.03(ddd，1H);7.48(dd，2H);7.23(dd，2H);4.26(m，1H);3.82(m，1H);3.43(dd，1H);3.26(m,2H);2.24(m，1H);1.98(m，1H);1.85(m，1H);1.66(m，1H)。(3，4-二氟-苯基)—{(S)-3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮實施例5050(A)(S)-l-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-3-曱腈遵循實施例44(C)所述實驗步驟得到(S)-1-(3，4-二氟-苯曱?；?-哌啶-3-甲腈，使用3，4-二氟苯甲酰氯作為?；瘎４之a(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑梯度從石油醚/乙酸乙酯7:3至石油醚/乙酸乙酯1:1)。收率18%;LCMS(RT):4.0min(方法D);MS(ES+)m/z:251.0。50(B)(S)-l-(3，4-二氟-苯曱酰基)-N-羥基-哌啶-3-甲脒遵循實施例44(D)所述實驗步驟得到(S)-l-(3，4-二氟-苯甲?；?-卜羥基-哌啶-3-甲脒，始于(S)-l-(3，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-3-甲腈。LCMS(RT):1.19min(方法D);MS(ES+)m/z:284.2。50(C)(3，4-二氟-苯基)-((S)-3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-[1，2，4]鳴二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮遵循實施例49所述實驗步驟得到標題化合物，始于(S)-l-(3，4-二氟-苯甲?；?-N-羥基-哌啶-3-甲脒和3-氟-吡啶一-曱酸。經(jīng)過快速色鐠純化(硅膠；洗脫劑石油醚/乙酸乙酯6:4)。收率44%;[ct]D2。=+60.4°(c=0.55，MeOH);LCMS(RT):2.78min(方法I);MS(ES+)m/z:389.1。力-NMR(DMSO-d"353K)，5(ppm):8.88(d，1H);8.70(dd，1H);8.02(dd，1H);7.51—7.40(m，2H);7.28(m，1H);4.23(m，1H);3.79(m，1H);3.45(dd，1H);3.35-3.21(m，2H);2.23(m，1H);1.95(m，1H);1.82(m，1H);1.68(m，1H)。實施例51[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]噍二唑-3-基)-哌啶-l-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮遵循實施例45(C)所述實驗步驟得到[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]噍二唑-3-基)-哌啶-l-基]—(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮，始于如實施例46(B)所述制備的2-((S)-3-哌啶-3-基-[l，2，4]嚙二唑-5-基)-吡啶鹽酸鹽，和2，4，6-三氟苯甲酰氯。經(jīng)過快速色i普純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1:2)，得到純的標題化合物。收率42%(無色膠狀固體);[ot]D2。=+68.28。(c=0.63，MeOH);LCMS(RT):2.68min(方法I);MS(ES+)m/z:389.2。丄H-讓(DMS0-d6,373K)，5(ppm):8.81(m，1H);8.18(dbr，1H);8.06(ddd，1H);7.67(ddd，1H);7.56-7.41(m，2H);4.20(mbr，1H);3.72(mbr,1H);3.48(dd，1H);3.31(m，1H);3.20(ddd，1H);2.24(m，1H);1.99(m，1H);1.87(m，1H);1.66(m，1H)。實施例52[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]嚅二唑-3-基)-哌啶-l-基]-(2，3，4-三氟-苯基)-甲酮遵循實施例45(C)所述實驗步驟得到[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]嗜,二唑-3-基)-哌啶-l-基]-(2，3，4-三氟-苯基)-甲酮，始于如實施例46(B)所述制備的2-((S)-3-哌啶-3-基-[l，2，4]噁二唑-5-基)-吡啶鹽酸鹽，和2，3，4-三氟苯甲酰氯。經(jīng)過快速色i普純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯l:2)，得到純的標題化合物。收率54%(白色膠狀固體);[oc]。2°-+62.9°(c-l.8，MeOH);LCMS(RT):2.70min(方法I);MS(ES+)m/z:389.2。工H-NMR(DMS0-d6，373K),5(ppm):8,81(ddd，1H);8.17(dbr，1H);8.07(ddd，1H);7.67(ddd，1H);7.37-7.23(m，2H);4.20(mbr，1H);3.75(mbr，1H);3.51(dd，1H);3.33(m，1H);3.20(ddd，1H);2.24(m，1H);1.99(m，1H);1.87(m，1H);1.66(m，1H)。實施例53(2，6-二氟-苯基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]鳴二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實施例45(C)所述實驗步驟得到(2，6-二氟-苯基)一[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮，始于如實施例46(B)所述制備的2-((S)-3-哌啶-3-基-[1，2，4]噴,二唑-5-基)-吡啶鹽酸鹽，和2，6-二氟苯甲酰氯。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1:2)，得到純的標題化合物。收率42%(無色膠狀固體)；[ot]D2°=+70.76。(c=0.52，MeOH);LCMS(RT):2.53min(方法I);MS(ES+)m/z:371.3。^-NMR(DMS0-d6,300MHz,存在旋轉(zhuǎn)異構體)，5(ppm):8.83(m，1H);8.27and8.12(ddd，1H);8,09(m，1H);7.71(m，1H);7.62-7.48(m，1H);7.29-7.19(m，1H);7.23and7.04(dd，1H);4.68(m，1H);4.02(m，1H);3.73and3.60(dd，1H);3.43(m，1H);3.13(m，1H);2.21(m，1H);2.09-1.77(m，2H);1.73-1.47(m，1H)。(2，5-二氟-苯基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-遵循實施例45(C)所述實驗步驟得到(2，5-二氟-苯基)一[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮，始于如實施例46(B)所述制備的2-((S)-3-哌啶-3-基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-吡咬鹽酸鹽，和2，5-二氟苯甲酰氯。經(jīng)過快速色鐠純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1:2)，得到純的標題化合物。收率30%(無色膠狀固體)；LCMS(RT):3.27min(方法L);MS(ES+)m/z:371.3。^一NMR(DMS0-d6'373K)，5(ppm):8.81(ddd，1H);8.17(dbr，1H);8.06(ddd，1H);7.67(ddd，1H);7.26(m，3H);4.19(mbr，1H);3.77(mbr，1H);3.47(dd，1H);3.37-3.14(m，2H);2.25(m，1H);1.98(m,1H);1.87(m，1H);1.66(m，1H)。實施例54哌啶-l-基]-曱酮實施例55(2，3-二氟-苯基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮遵循實施例45(C)所述實驗步驟得到(2，3-二氟-苯基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]嚙二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮，始于如實施例46(B)所述制備的2-((S)-3-哌啶-3-基-[l，2，4]喁二唑-5-基)-吡啶鹽酸鹽和2，6-二氟苯甲酰氯。經(jīng)過快速色譜純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1:2)，得到純的標題化合物。收率37%(無色膠狀固體);[oc]。2°=+64.76。(c=0.875，MeOH);LCMS(RT):2.58min(方法I);MS(ES+)m/z:371.3。力-靈(DMS0-d6,373K)，5(ppm):8.81(ddd，1H);8.17(dbr，1H);8.06(ddd，1H);7.67(ddd，1H);7.44(m，1H);7.32-7.18(m，2H);4.22(mbr，1H);3.76(mbr，1H);3.49(dd，1H);3.31(m，1H);3.19(m，1H);2.26(m，1H);2.00(m，1H);1.88(m，1H);1.67(m，1H)。藥理學由本發(fā)明所提供的化合物是mGluR5的正變構調(diào)節(jié)劑。因此，這些化合物似乎不與同構谷氨酸識別位點結(jié)合，并且本身不活化mGluR5。相反，當存在式I化合物時，增加mGluR5對于谷氨酸集中或mGluR5激動劑的應答。預期式I化合物通過它們增強受體功能的能力來發(fā)揮它們對mGluR5的效應。實施例A大鼠培養(yǎng)皮質(zhì)星形細胞的mGluR5測定在暴露于生長因子(堿性成纖維細胞生長因子、表皮生長因子)之下，大鼠培養(yǎng)星形細胞表達I-Gq組偶聯(lián)的mGluR轉(zhuǎn)錄，即mGluR5，但是沒有mGluRl的接合變體，結(jié)果是mGluR5受體的功能表達(Mi1leretal.(1995)J.Neurosci.15:6103-9)。用選擇性激動劑CHPG刺激mGluR5受體，并用特異性拮抗劑MPEP完全阻滯谷氨酸-誘導的磷酸肌醇(PI)水解和隨后的細胞內(nèi)鈣動員，都證實在這種制備物中獨特的mGluR5受體表達。建立和使用這種制備物的目的是評估本發(fā)明化合物在沒有谷氨酸的存在下施用時增加由谷氨酸誘導的Ca"動員而不顯示任何顯著活性的性質(zhì)。原代皮質(zhì)星形細胞培養(yǎng)物利用McCarthyanddeVellis(1980)J.CellBiol.85:890-902和Milleretal.(1995)J.Neurosci.15(9):6103-9所述方法的改進，從Sprague-Dawley16至19日齡胚胎的皮質(zhì)制備原代神經(jīng)膠質(zhì)培養(yǎng)物。切開皮質(zhì)，然后在無菌緩沖液中研磨分開，緩沖液含有5.36mMKCl，0.44mMNaHC03,4.17mMKH2P04，137mMNaCl，0.34mMNaH2P04，1g/L葡萄糖。將所得細胞勻漿放置在聚-D-賴氨酸預涂層的T175燒瓶(BIOCOAT,BectonDickinsonBiosciences,Erembodegem,Belgium)中的Dubelcco氏改性Eagle氏培養(yǎng)基(D-MBMGlutaMAXI，Invitrogen，Basel,Switzerland)中，培養(yǎng)基緩沖有25mMHEPES和22.7mMNaHC03，并補充有4.5g/L葡萄糖，1mM丙酮酸，15%胎牛血清(FBS，Invitrogen,Basel,Switzerland),青霉素和鏈霉素，用5%C02溫育在37"C下。就隨后的播種而言，減少FBS補充至10。/。。12天后通過用胰蛋白酶消化傳代培養(yǎng)細胞至聚-D-賴氨酸預涂層的384-孔平板上，培養(yǎng)緩沖液中的密度為20.000細胞每孔。使用大鼠皮質(zhì)星形細胞進行Ca"動員測定溫育一天后，將細胞用測定緩沖液洗滌，其中含有142mMNaCl，6mMKC1，1mMMg2S04，1mMCaCl2，20mMHEPES，1g/L葡萄糖，0.125mM磺p比酮，pH7.4。用4j^MFluo-4(TefLabs，Austin,TX)加載60min后，將細胞用50p1PBS緩沖液洗滌三次，再懸浮在45Jul測定緩沖液中。然后將平板轉(zhuǎn)移至熒光成像平板讀數(shù)器(FLIPR，MolecularDevices,Sunnyvale,CA),評估細胞內(nèi)4丐流量。監(jiān)視基線熒光達10秒后，在有或沒有300nM谷氨酸的存在下向細胞平板加入10pM代表性本發(fā)明化合物在測定緩沖液(15jul4X稀釋液)中的溶液。在這些實驗條件下，這種濃度誘導小于20%的最大谷氨酸應答，并且是用于檢測本發(fā)明化合物的正變構調(diào)節(jié)劑性質(zhì)的濃度。測定中的最終DMSO濃度為0.3°/。。在每次實驗中，監(jiān)視熒光達3分鐘作為時間的函數(shù)，利用MicrosoftExcel和GraphPadPrism分;f斤數(shù)據(jù)。每個數(shù)據(jù)點也測量兩次。圖1結(jié)果代表在有或沒有300nM谷氨酸的存在下10iaM實施例#1對原代皮質(zhì)mGluR5-表達性細胞培養(yǎng)物的效應。數(shù)據(jù)以用30pM谷氨酸施用于細胞所觀察到的最大應答的百分比表示。每個棒形圖是一式兩份數(shù)據(jù)點的平均值和S.E.M，并且是三次獨立實驗的代表。實施例A所示結(jié)果證明，本發(fā)明所述化合物本身不具有mGluR5效應。相反，當與mGluR5激動劑、例如谷氨酸一起加入化合物時，所測量的效應與相同濃度單獨激動劑的效應相比顯著加強了。這一數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明化合物是天然制備物中mGluR5受體的正變構調(diào)節(jié)劑。實施例BHEK-表達性大鼠mGluR5的mGluR5測定細胞培養(yǎng)通過利用熒光成像平板讀數(shù)器(FLIPR，MolecularDevices,Sunnyvale,CA)測量細胞內(nèi)Ca'+的變化，確定穩(wěn)定表達大鼠mGluR5受體的HEK-293細胞的正性功能性表達響應于谷氨酸或者選擇性已知mGluR5激動劑和拮抗劑。對HEK-293細胞中的大鼠mGluR5RT-PCR產(chǎn)物測序并發(fā)現(xiàn)100%等同于大鼠mGluR5Genbank參照序列(NM一017012)。在37。C/5。線下，在培養(yǎng)基中保持表達rmGluR5的HEK-293細胞，其中含有DMEM，透析胎牛血清(10W，Glutamax(2mM)，青霉素(100單位/ml)，鏈霉素(100jig/ml)，遺傳霉素(100^ig/ml)和潮霉素-B(40|iig/ml)。基于熒光細胞的Ca"動員測定溫育一天后，將細胞用測定緩沖液洗滌，其中含有142mMNaCl，6mMKCl，lmMMg2S04，1mMCaCl2，20mMHEPES，lg/L葡萄糖，0.125mM磺吡酮，pH7.4。用4pMFluo-4(TefLabs，Austin,TX)加載60min后，將細胞用50m1PBS緩沖液洗涂三次，并再懸浮在45pl測定緩沖液中。然后將平板轉(zhuǎn)移至熒光成像平板讀數(shù)器(FLIPR，MolecularDevices,Sunnyvale,CA),評估細胞內(nèi)鉤流量。監(jiān)視基線熒光達10秒后，向細胞加入遞增濃度的代表性本發(fā)明化合物(O.01至60pM)在測定緩沖液(15nl4X稀釋液)中的溶液。測定中的最終DMSO濃度為0.3%。在每次實驗中，監(jiān)視熒光達3分鐘作為時間的函數(shù)，利用MicrosoftExcel和GraphPadPrism分析數(shù)據(jù)。每個數(shù)據(jù)點也測量兩次。在這些實驗條件下，這種HEK-大鼠mGluR5細胞系能夠直接檢測正變構調(diào)節(jié)劑，無需共同加入谷氨酸或mGluR5激動劑。因而，在沒有谷氨酸加入的大鼠皮質(zhì)星形細胞培養(yǎng)物中無活性的、已公布的參照正變構調(diào)節(jié)劑DFB、CPPHA和CDPPB(Liuetal(2006)Eur.J.Pharmacol.536:262-268;Zhangetal(2005);J.Pharmacol.Exp.Ther.315:1212-1219)在這種系統(tǒng)中活化大鼠mGluR5受體。利用PrismGraphPad軟件(GraphPadInc，SanDiego,USA)生成代表性本發(fā)明化合物的濃度-應答曲線。將曲線擬合為四參數(shù)邏輯方程(Y=底+(頂-底)/(1+10A((LogEC5Q-X)*Hill斜率)以便測定ECs。值。下表1代表從一式兩份進行的所選擇分子的至少三次獨立實驗得到的平均EC5。。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>'表格說明(+):EC5。>10pM(++):1pMol<EC5。<10(+++):EC5。<1實施例CmGluR5結(jié)合測定按照Gasparinietal，(2002)Bioorg.Med.Chem.Lett.12:術-409和Andersonetal.(2002)J.Pharmacol.Exp.Ther.303(3)1044-1051所述的相似方法，使用大鼠全腦和氚代2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶([3H]-MPEP)作為配體，遵循放射性配體結(jié)合技術檢查本發(fā)明化合物的活性。膜制備物切開200-300gSprague-Dawley大鼠(CharlesRiverLaboratories,1/Arbresle,France)的皮質(zhì)。利用Polytron破壞器(KinematicaAG,Luzern，Switzerland)將組織在10倍體積(vol/wt)水冷的50mMHEPES-NaOH(pH7.4)中勻漿化，在40，OOOg(4'C)下離心30min。棄去上清液，將沉淀再懸浮于10倍體積50mMHEPES-NaOH中，洗滌兩次。然后離心收集膜，洗滌，最后再懸浮在10倍體積20mMHEPES-NaOH，pH7.4中。借助Bradford法測定蛋白質(zhì)濃度(Bio-Radproteinassay,Reinach,Switzerland),以牛血清白蛋白作為標準。PH]-MPEP結(jié)合實驗使膜融化，再懸浮在結(jié)合緩沖液中，其中含有20mMHEPES-NaOH，3mMMgCl2，3mMCaCl2，100mMNaCl，pH7.4。在4"C下溫育lh進行竟爭研究3nM[3H]-MPEP(39Ci/mmol，Tocris，CooksonLtd,Bristol,U.K.),50膜和濃度為0.003nM-30^M的化合物，總反應體積為300jul。使用30jaMMPEP限定非特異性結(jié)合。反應終止于經(jīng)玻璃纖維濾板(Unifilter96-孔GF/B過濾平板，Perkin-ElmerSchwerzenbach，Switzerland)的快速過濾，過濾使用4x400pi冰冷緩沖液，并使用細胞收獲器(Filtermate，Perkin-Elmer，DownersGrove，USA)。利用96-孔平板讀數(shù)器(TopCount，Perkin-Elmer,DownersGrove,USA)，借助液體閃爍分光術測定放射性。數(shù)據(jù)分析利用PrismGraphPad考呈序(GraphPadSoftwareInc，SanDiego，USA)生成抑制曲線。利用非線性回歸分析，從8點濃度應答曲線的數(shù)據(jù)進行ICs。確定。計算從一式兩份進行的所選擇分子的至少三次獨立實驗所得到的ICs。的平均值。本申請化合物具有小于100的ICs。值。實施例#1具有小于30pM的ICs。值。實施例A、B和C所示結(jié)果證明，本發(fā)明所述化合物是大鼠mGluR5受體的正變構調(diào)節(jié)劑。這些化合物在天然系統(tǒng)中是有活性的，能夠抑制原型mGluR5變構調(diào)節(jié)劑[3H]-MPEP的結(jié)合，已知[311]-MPEP微弱地從谷氨酸結(jié)合位點結(jié)合到mGluR5受體的跨膜結(jié)構域中(Malherbeetal(2003)Mol.Pharmacol.64(4):823-32)。因而，預期由本發(fā)明所提供的正變構調(diào)節(jié)劑增加谷氨酸或mGluR5激動劑對mGluR5受體的效果。因此，預期這些正變構調(diào)節(jié)劑可用于治療各種與谷氨酸功能障礙有關的本文所述的神經(jīng)和精神障礙和其他能夠被這類正變構調(diào)節(jié)劑治療的障礙。實施例D精神分裂癥的苯丙胺模型苯丙胺誘發(fā)的運動性行走增加是熟知的，并被普遍用作精神分裂癥的正性癥狀模型。這種模型基于苯丙胺在人類中增加運動行為且能夠誘發(fā)精神病狀態(tài)的證據(jù)(Yuietal.(2000)Ann.N.Y.Acad.Sci.914:1-12)。進而，熟知苯丙胺誘發(fā)的運動活性增加受到對精神分裂癥治療有效的抗精神病藥的阻斷(Arnt(1995)Eur.J.Pharmacol.283:55-62)。這些結(jié)果證明，由苯丙胺誘發(fā)的運動活動是可用于篩選可能用于治療精神分裂癥的化合物的模型。受試者按照AddexPharmaceuticals的動物護理與使用政策和瑞士主管動物護理與使用的法律與指令進行本研究。將在交付時為7周齡的雄性C57BL6/j小鼠(20-30g)分組喂養(yǎng)在控制溫度與濕度的設施中，以12小時光/暗循環(huán)至少7天備用。小鼠可自由接近食物和水，在運動活性實驗期間除外。運動(行走)活性的評估測試化合物對苯丙胺誘發(fā)的小鼠運動活化的效應。在尺寸為35cmX35cm，四壁高40cm的白色塑料盒中測試小鼠的運動活性。借助視頻跟蹤系統(tǒng)(VideoTrack，Viewpoint,ChampagneauMontd，0r，F(xiàn)rance)監(jiān)視運動活性(行走)，它記錄小鼠的行走運動。小鼠在測試之前未接觸過儀器。在試驗當天，在苯丙胺(3,0mg/kgs.c.)或鹽水注射之前120分鐘給予供試化合物(10，30，50或100mg/kgi.p.(腹膜內(nèi)))或載體。在苯丙胺或鹽水載體注射后立即將小鼠放置在運動盒中，測量60分鐘的運動活性，以行進的距離表示，以厘米(cm)計?；衔锝o藥將受試化合物溶于5%DMSO/20V土溫80/75%鹽水載體中，并且給藥體積為10ml/kg。接受化合物-載體-處置的小鼠接受沒有加入化合物的等體積載體溶液i.p.。將硫酸D-苯丙胺(AMINOAG,Ne畫hof，Switzerland)溶于鹽水，給藥劑量為3.0mg/kgs.c.(以堿表示)，體積為10ml/kg。接受D-苯丙胺-栽體-處置的小鼠接受等體積的鹽水栽體s.c.注射。統(tǒng)計分析利用GraphPadPRISM統(tǒng)計軟件(GraphPad，SanDiego，CA，USA)進行統(tǒng)計分析。利用未配對t-檢驗分析數(shù)據(jù)。顯著性水平設置在p<0.05?；衔飳Ρ奖氛T發(fā)的小鼠運動活性的效應使用代表性化合物獲自這項實驗的數(shù)據(jù)如圖2所示。圖2顯示在60分鐘運動活性試驗的前30分鐘期間，本發(fā)明的代表性化合物在30mg/kgip的劑量下顯著削弱由苯丙胺誘發(fā)的運動活性的增加(p<0.01，t-3.338，df=13，就栽體-苯丙胺組而言；n=7，就實施例l-苯丙胺組而言，n=8)。體內(nèi)數(shù)據(jù)總結(jié)上列數(shù)據(jù)顯示，代表性實施例#1顯著削弱苯丙胺的運動過多效應，后者是獲得普遍接受的精神分裂癥動物模型。這些結(jié)果支持了式I化合物在精神分裂癥和相關障礙治療中的潛力。本發(fā)明化合物是mGluR5受體的變構調(diào)節(jié)劑，它們可用于生產(chǎn)藥物，尤其用于預防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙以及其他受這種受體調(diào)節(jié)的障礙。本發(fā)明化合物可以被單獨給藥，或者與其他對上述病癥治療有效的藥物成分聯(lián)合給藥。制劑實施例本發(fā)明制劑處方的典型實例如下1)片劑實施例1化合物磷酸二銬乳糖5至50mg20mg30mg滑石10mg硬脂酸鎂5mg馬鈴薯淀粉加至200mg在本實施例中，實施例1化合物可以用等量的任意所述實施例1至55化合物代替。2)懸浮液制備口服給藥的水懸液，以便每1毫升含有1至5mg所述實施例之一、50mg羧甲基纖維素鈉、lmg苯甲酸鈉、500mg山梨糖醇和水力口至1ml。3)注射劑在10體積％丙二醇和水中攪拌1.5重量°/。本發(fā)明活性成分，制備腸胃外組合物。4)軟骨實施例1化合物5至1000mg硬脂醇3g羊毛脂5g白凡士林(whitepetroleum)15g水力口至100g在本實施例中，化合物1可以用等量的任意所述實施例1至55化合物代替。合理的變化不被視為背離本發(fā)明范圍。顯然，本領域技術人員可以以很多方式改變所述發(fā)明。權利要求1.符合通式I的化合物其中W代表(C5-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基-(C1-C3)烷基或(C3-C7)雜環(huán)烯基環(huán)；R1和R2獨立地代表氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以構成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C＝O或碳雙鍵；P和Q各自獨立地選自和表示環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進一步被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基雜芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基雜芳基)；R8、R9、R11各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；B代表單鍵、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；R8和R9獨立地是如上所定義的；任意的N可以是N-氧化物；或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。2.根據(jù)權利要求1的具有式I-A的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Ri和R2獨立地代表氫、""(C「C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C廣CJ炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、-(d-Cs)烷氧基，或者^和R2—起可以構成(Cf。環(huán)烷基環(huán)、羰基鍵C-0或碳雙鍵；P和Q各自獨立地選自和表示環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基R3、R4、R5、Re和R獨立地是氫、卣素、-N02、-((:「。)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、—(C2-C6)烯基、一(C2-C6)炔基、卣代-(C「C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-0R8、-NR8R9、-C(=NR1Q)NR8R9、-NRsC0R9，NR8C02R9，NR8S02R9、-NR1()CONR8R9、-SR8、-S(=0)Rs、-S(=0)2R8、-S(=0)2NR8R9、-C(=0)R8、-C(=0)-0-R8、-C(=0)NRsR9、-或C(=N0R8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進一步被如下1-5個獨立的取代基取代囟素、-CN、-(C廣CJ烷基、-0-(C。-C6)烷基、-o-(c廠c,)環(huán)烷基烷基、-o(芳基)、-0(雜芳基)、-0-(-d-C3)烷基芳基、-0-(d-C3)烷基雜芳基、-N((-C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基芳基)或-N((C。-C6)烷基)((C。-C廣)烷基雜芳基)；Rs、R9、R!。各自獨立地是氫、(C廣Cs)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基烷基、(C廣C6)烯基、(C2-C6)炔基、卣代-(C「C6)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代卣素、-CN、CJ烷基、-0-(C。-C6)烷基、-0-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C。-C「烷基)2、-N((C。-C》烷基)((C3-C廣)環(huán)烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)；D、E、F、G和H獨立地代表-C(R》-、-C(R3)=C(R4)-、-C(-O)-、-C(-S)-、-0-、-N=、-N(R3)-或-S-;b代表單鍵、-c(=o)-(cQ-cj烷基-、-c(=o)-(c2-a烯基-、-C(=0)-(C2-C6)炔基-、-C(=0)-0-、-C(=0)NR8-(C。-C2)烷基-、-C(=NR8)NR9-S(=0)-(C。-C2)烷基-、-S(=0)2-(C。-C2)烷基-、-S(=0)2NR「(C。-C2)烷基-、C(=NR8)-(C。-C2)烷基-、-C(=NORs)一(C。-C2)烷基-或-C(=NOR8)NR9-(C。-C2)烷基-；Rs和R,獨立地是如上所定義的；J代表單鍵、-C(RJ(R12)、-O-、-N(FU-或-S-;Ru、U蟲立地是氬、CJ烷基、-(C「CJ環(huán)烷基、-(C「C7)環(huán)烷基烷基、-(C廣CJ烯基、-(C廣CJ炔基、鹵代(d-CJ烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下l-5個獨立的取代基取代卣素、-CN、-((^-(:6)烷基、-0(C。-C6)烷基、-0(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-0(芳基)、-0(雜芳基)、-N((C。-CJ烷基)((C。-C6)烷基)、-N((C。-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C。-Cs)烷基)(芳基);任意的N可以是N-氧化物；或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。3.根據(jù)權利要求1或2的具有式I-B的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中P和Q各自獨立地選自和表示環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、下式的芳基或雜芳基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>R3、R4、R5、l和R獨立地是氫、卣素、-N02、-((^-(:6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-(C廣CJ烯基、-(C廣CJ炔基、鹵代-(d-C6〕烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基、-0R8、-NR8R9、-C(=NRJNR8R9、-NR8COR9，NR8C02R9，NR8S02R9、-NRmCONR^、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8、-S(=0)2歸9、-C(=0)R8、-C(=0)-0-R8、-C(=0)NR8R9、-0(=冊8)119或C(=N0R8)R9取代基；其中任選地兩個取代基與介于其中的原子聯(lián)合構成雙環(huán)的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；其中每個環(huán)任選地進一步被如下1-5個獨立的取代基取代卣素、-CN、-(d-C6)烷基、-O-(CfCe)烷基、-O-(C廣C》環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-0(雜芳基)、-0-(-C廣C》烷基芳基、-0-(d-C3)烷基雜芳基、-N((-C。-C6)垸基)((C。-C3)烷基芳基)或-N((C。-CJ烷基)((C。-C廠)烷基雜芳基)；R8、R9、K。各自獨立地是氫、-(d-C6)烷基、-(C「C6)環(huán)烷基、一(C「C7)環(huán)烷基烷基、-(c廠C6)烯基、-((:2-(:6)炔基、卣代-(c「cj烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代囟素、-CN、-(d-a烷基、-0-(C。-Ce)烷基、-0-(C「C7)環(huán)烷基烷基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C。-C-烷基)2、-N((C。-C6)烷基)((C廣C「)環(huán)烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)；D、E、F、G和H獨立地代表-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(-O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-或-S-；J代表單鍵、-C(R)(R12)、-0-、-N(R)-或-S-;Ru、Ru獨立地是氬、-(^-(:6)烷基、-(c廣C6)環(huán)烷基、-((:3-(:7)環(huán)烷基烷基、-(C廣C6)烯基、-(C2-Ce)炔基、卣代(d-C》烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基或芳基；它們中的任意一個任選地被如下1-5個獨立的取代基取代卣素、-CN、-(C廣")烷基、-0(C。-C6)烷基、-0(C3-C7)環(huán)烷基烷基、-0(芳基)、-0(雜芳基)、-N((C。-C6)烷基)((C。-。烷基)、-N((C。-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C。-CJ烷基)(芳基);任意的N可以是N-氧化物；或者這類化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。4.根據(jù)權利要求1至3的化合物，它可以以旋光異構體存在，其中所述化合物是外消旋混合物或者單個的旋光異構體。5.根據(jù)權利要求1至4的化合物，其中所述化合物選自(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]鳴二唑-3-基]一哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(3，4-二氟-苯基)一{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-3-基〗-哌啶-1-基}-曱酮(2，4-二氟-苯基)一{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-1-基}-曱酮(4-氟-2-甲基氨基-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮{3-[5-(2-氟-苯基)—[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-氟-吡啶-2-基)-甲酮{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噍二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-曱基-異嚙唑-4-基)-甲酮(4-氟-苯基)-[3-(5-噻唑-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮{3-[5-(4-氟-苯基)—[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-基)一(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-基卜甲酮(4-氟-苯基)-[3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(6-氟-吡啶-3-基)—[3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌咬-l-基]-曱酮{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(4-氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(3，4-二氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(2，4-二氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[l，2，4]噍二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]鳴二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌咬-1-基}-甲酮(5-甲基-異噁唑-4-基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(4-氟-2-甲基-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(4-氟-2-甲基-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2,4]噍二唑-3-基]-哌啶-l-基}-甲酮{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異噁唑-4-基)-甲酮{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}—(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮(4-氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮(4-氟-2-甲基-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[l，2，4]噍二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異嚙唑-4-基)-甲酮(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-噻唑-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1,2,4]嚙二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-2-甲基-苯基)-甲酮(3，4-二氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮(2，4-二氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-曱酮(4-氟-2-曱基-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]噍二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮(4-氟-苯基)-[3-(5-環(huán)戊基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-l-基]-甲酮{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2,4]嚙二唑-3-基]-哌啶-l-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-曱酮(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[l，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-基}-甲酮(3，5-二甲基-異噍唑-4-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異噁唑-4-基)-甲酮{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-基}一(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-l-基}一(5-氟-吡啶-2-基)-甲酮KS)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-哌啶-l-基}-(5-氟-吡啶-3-基)-甲酮(S)-(4-氟苯基)-(3-[5-(5-氟吡啶-2-基)-[l，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-l-基}-甲酮(S)-(3，4-二氟苯基)-(3-[5-(5-氟吡啶-2-基)-[l，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(S)-(4-氟苯基)-{3-[5-(吡啶-2-基)-[1，2，4]鳴二唑-3-基〗-哌啶-1-基}-甲酮(S)-(3，4-二氟苯基)-{3-[5-(吡啶-2-基)-[l，2，4]鳴二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)—{(S)-3-[5-(l-甲基-lH-咪唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌咬-1-基}-甲酮(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]喝二唑-3-基)-哌啶-1-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[l，2，4]喁二唑-3-基)-哌啶-1-基]-(2，3，4-三氟-苯基)-甲酮(2，6-二氟-苯基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1,2，4]噍二唑-3-基)-哌咬-l-基]-甲酮(2，5-二氟-苯基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1,2,4]噍二唑-3-基)-哌咬-l-基]-曱酮(2，3-二氟-苯基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[l，2，4]噴'二唑-3-基)-哌咬-l-基]-甲酮。6.藥物組合物，包含治療有效量的根據(jù)權利要求1至5的化合物和藥學上可接受的載體和/或賦形劑。7.在哺乳動物，包括人類中治療或預防病癥的方法，該病癥的治療或預防受到mGluR5變構調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)效應的影響或促進，該方法包括對需要這類治療或預防的哺乳動物給予有效量的根據(jù)權利要求1至6的化合物/組合物。8.在哺乳動物，包括人類中治療或預防病癥的方法，該病癥的治療或預防受到fflGluR5正變構調(diào)節(jié)劑(增強劑)的神經(jīng)調(diào)節(jié)效應的影響或促進，該方法包括對需要這類治療或預防的哺乳動物給予有效量的根據(jù)權利要求1至6的化合物/組合物。9.適用于治療或預防選自如下焦慮癥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法廣場恐怖、泛化性焦慮癥(GAD)、強迫觀念與行為障礙(OCD)、恐慌癥、創(chuàng)傷后緊張癥(PTSD)、社交恐怖、其他恐怖、物質(zhì)誘發(fā)的焦慮癥，該方法包括給予有效量的根據(jù)權利要求1至6的化合物/組合物。10.適用于治療或預防選自如下兒童障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法注意渙散/多動癥，該方法包括給予有效量的根據(jù)權利要求1至6的化合物/組合物。11.適用于治療或預防選自如下進食障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法神經(jīng)性食欲缺乏、神經(jīng)性食欲過盛，該方法包括給予有效量的根據(jù)權利要求1至6的化合物/組合物。12.適用于治療或預防選自如下情感陣礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法雙相性精神障礙(I&11)、循環(huán)性精神障礙、抑郁、情緒惡劣性精神障礙、重癥抑郁癥、物質(zhì)誘發(fā)的情感障礙，該方法包括給予有效量的根據(jù)權利要求1至6的化合物/組合物。13.適用于治療或預防選自如下精神病障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法精神分裂癥、妄想癥、分裂情感性精神障礙、精神分裂癥樣精神障礙、物質(zhì)-誘發(fā)的精神病障礙，該方法包括給予有效量的根據(jù)權利要求1至6的化合物/組合物。14.適用于治療或預防選自如下認知障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法精神錯亂、物質(zhì)誘發(fā)的持續(xù)性精神錯亂、癡呆、由HIV疾病引起的癡呆、由亨廷頓氏病引起的癡呆、由帕金森氏病引起的癡呆、阿爾茨海默氏型癡呆、物質(zhì)誘發(fā)的持續(xù)性癡呆、輕微認知減退，該方法包括給予有效量的根據(jù)權利要求1至6的化合物/組合物。15.適用于治療或預防選自如下人格障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法強迫性人格障礙、類精神分裂癥、精神分裂型精神障礙，該方法包括給予有效量的根據(jù)權利要求1至6的化合物/組合物。16.適用于治療或預防選自如下物質(zhì)相關性障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法酒精濫用、酒精依賴、酒精戒斷、酒精戒斷性精神錯亂、酒精誘發(fā)的精神病、苯丙胺依賴、苯丙胺戒斷、可卡因依賴、可卡因戒斷、煙堿依賴、煙堿戒斷、阿片類物質(zhì)依賴、阿片類物質(zhì)戒斷，該方法包括給予有效量的根據(jù)權利要求1至6的化合物/組合物。17.適用于治療或預防選自如下多發(fā)性硬化形式的炎性中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法例如良性多發(fā)性硬化、復發(fā)-緩解性多發(fā)性硬化、繼發(fā)性進行性多發(fā)性硬化、原發(fā)性進行性多發(fā)性硬化、進行-復發(fā)性多發(fā)性硬化，該方法包括給予有效量的根據(jù)權利要求1至6的化合物/組合物。18.根據(jù)權利要求1至6的化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于如任意權利要求9至17所定義的治療或預防。19.本發(fā)明化合物的用途，用于制備使代謝型谷氨酸受體成像的示蹤劑。全文摘要本發(fā)明涉及新的化合物，它們是式(I)的二唑衍生物，其中B、P、Q、W、R₁和R₂如說明書所定義。本發(fā)明化合物可用于預防或治療中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)障礙以及其他受mGluR受體調(diào)節(jié)的障礙。文檔編號C07D413/04GK101228155SQ200680025230公開日2008年7月23日申請日期2006年5月17日優(yōu)先權日2005年5月18日發(fā)明者E·勒鮑爾,G·帕隆比,J-P·羅切,M·法里納,S·M·博利,S·加格利亞爾迪,V·穆特爾申請人:艾德斯藥物股份有限公司