專利名稱：：芳基酰胺嘧啶酮化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用作藥物的活性組分的化合物，該藥物用于預防和/或治療由GSK3(3的異常活性所引起的神經(jīng)變性疾病。
背景技術(shù)：
：GSK3f3(糖原合酶激酶3(3)是脯氨酸引導的絲氨酸，在代謝、分化和存活的控制中起重要作用的蘇氨酸激酶。最初將其確定為能夠磷酸化、由此可抑制糖原合酶的酶。后來，人們認識到GSK3p與tau蛋白激酶1(TPK1)(可在表位將tau蛋白磷酸化的酶，還發(fā)現(xiàn)該表位在阿爾茨海默氏病和一些Tau蛋白病變中,皮過^l酸化)相同。有趣的是，GSK3P的蛋白激酶B(AKT)磷酸化導致其激酶活性的喪失，并且已經(jīng)認為這種抑制可以介導神經(jīng)營養(yǎng)因子的一些影響。此外，由于GSK3p將P-連環(huán)蛋白(參與細胞存活的一種蛋白)磷酸化，導致其通過泛素依賴性蛋白酶體路徑而降解。由此，似乎抑制GSK3(3活性可以引起神經(jīng)營養(yǎng)的活性。實際上，有證據(jù)說明，鋰(GSK3P的無竟爭性抑制劑)可以在一些模型中增加神經(jīng)突的形成，并且通過誘導存活因子例如Bcl-2和抑制促凋亡因子例如p53和Bax的表達，還可以增加神經(jīng)元的存活。最近的研究表明，P-淀粉狀蛋白可提高GSK3(3活性和tau蛋白質(zhì)磷酸化。此外，通過氯化鋰和GSK3p反義mRNA,可以阻滯(3-淀粉狀蛋白的這種過磷酸化以及毒害神經(jīng)效果。這些觀察結(jié)果強有力地揭示了GSK3p可能是阿爾茨海默氏病的兩種主要病理過程異常APP(淀粉狀蛋白前體蛋白)過程和tau蛋白過磷酸化過程之間的連接基。盡管tau過磷酸化過程可導致神經(jīng)元細胞骨架的不穩(wěn)定化作用，但異常GSK3p活性的病理性結(jié)果很可能不僅僅是由于tau蛋白的病理性磷酸化，因為如上所述，這種激酶的過度活性可以通過調(diào)節(jié)凋亡和抗凋亡因子的表達而影響存活。此外，已經(jīng)表明，P-淀粉狀蛋白引起的GSK3(3活性的提高，可以導致丙酮酸脫氫酶的磷酸化，并由此導致對其抑制，該丙酮酸脫氳酶在能量產(chǎn)生和乙酰膽堿合成中是關(guān)鍵的酶。所有這些實驗觀察表明，GSK3(3可以在治療神經(jīng)病理后遺癥和與阿爾茨海默氏病有關(guān)的認知與注意力欠缺、以及其它急性和慢性神經(jīng)變性疾病及其它其中GSK3(3失調(diào)的病變方面得到應用。(NaturereviewsVol.3，June2004,p.479-487;TrendsinPharmacologicalSciencesVol.25No.9,Sept.2004,p.471-480;Journalofneurochemistry2004,89,1313-1317;MedicinalResearchReviews,Vol.22，No.4,373-384,2002)。神經(jīng)變性疾病包括(非限制性方式)帕金森氏癥，Tau病變(例如額顳葉癡呆癥，皮質(zhì)基底核退化癥，皮克氏病，進4于性核上性麻痹)，威爾遜氏病，亨丁頓舞蹈癥(TheJournalofbiologicalchemistryVol.277,No.37,IssueofSeptember13,pp.33791-33798,2002),朊病毒疾病(Biochem.J.372，p.129-136,2003)及其它癡呆，包括血管性癡呆；急性中風及其它外傷性損傷；腦血管意外(例如年齡相關(guān)的黃斑變性)；腦和脊髓創(chuàng)傷；月幾萎縮性側(cè)索硬化(EuropeanJournalofNeuroscience,Vol.22,pp.301-309,2005)周圍性神經(jīng)??；視網(wǎng)膜病和青光眼。最近的研究還表明，抑制GSK3P可導致胚胎干細胞(ESC)的神經(jīng)元分化，并且支持人和小鼠ESCs的更新和它們的多能性的保持。這說明GSK3P的抑制劑可以應用于再生藥物(NatureMedicine10,p.55-63,2004)。GSK3p的抑制劑還可以在治療其它神經(jīng)系統(tǒng)病癥例如雙相性精神障礙(躁狂抑郁疾病)方面得到應用。例如，鋰已經(jīng)作為心情穩(wěn)定劑佳二用了50多年，并且用于雙相性精神障礙的初級治療。以鋰是GSK3p的引導抑制劑的劑量(1-2mM)觀察鋰的治療作用。盡管鋰的作用機理不是很清楚，但GSK3P的抑制劑可用于模擬鋰的心情穩(wěn)定效果。Akt-GSK3p信號的改變也和精神分裂癥的發(fā)病原理有關(guān)。此外，GSK3(3的抑制可有效用于治療癌癥，例如結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、乳房癌、非小細力包肺癌、甲狀腺癌、T或B細力包血癌和一些病毒引起的腫瘤。例如，已經(jīng)表明，可以在結(jié)腸直腸癌患者的腫瘤中增加了GSK3P的活性形式，并且抑制結(jié)腸直腸癌細胞中的GSK3(3可以激活p53依賴性細胞程序死亡和對抗腫瘤生長。GSK3(3的抑制也可以在前列腺癌細胞系中增加TRAIL引起的細胞程序死亡。GSK3(3也在有絲分裂紡錘體的動態(tài)特性中起一定作用，并且GSK3(3的抑制劑可以防止染色體移動，導致微管的穩(wěn)定和類細胞分裂前中期的停止，其與所觀察到的低劑量紫杉酚的效果類似。GSK3(3抑制劑的其它合適應用包括治療非胰島素依賴型糖尿病(例如n型糖尿病、月巴胖癥和脫發(fā)。人GSK3p的抑制劑也可以抑制pfGSK3(在鐮狀瘧原蟲中發(fā)現(xiàn)的這種酶的直系同源)，從而它們可以用于治療癡疾(BiochimicaetBiophysicaActa1697,181-196,2004)。最近，人類遺傳和動物研究都指出了Wnt/LPR5途徑具有骨骼質(zhì)量增加的主要調(diào)節(jié)劑的作用。GSK3(3的抑制可導致后續(xù)的規(guī)范Wnt信號的活化。因為有缺陷的Wnt信號與骨骼質(zhì)量降低的病癥有關(guān)，因此GSK3p抑制劑也可以用于治療骨骼質(zhì)量降低的病癥(骨骼相關(guān)的病變，骨質(zhì)疏+>癥)。最近的研究表明，GSK3P抑制劑治療可提高嗜中性白細胞和巨核細胞的恢復。因此，GSK3p抑制劑可用于治療癌癥化療引起的嗜中性白細先前的研究已經(jīng)表明，GSK3活性可以降低LTP(記憶鞏固的電生理學關(guān)耳關(guān)性)，表明這種酶的抑制劑可以具有預知(procognitive)活性。該化合物的預知(Procogmtive)效果可以用于治療阿爾茨海默氏病，巾白金森病，年齡相關(guān)的記憶削弱，輕度認知削弱，腦外傷，精神分裂癥和觀察到這種欠缺的其它病癥的記憶欠缺特征。GSK3(3的抑制劑也可以在治療實質(zhì)腎臟疾病的方面得到應用(NelsonPJ,KidneyInternationalAdvanceonlinepublication19dec2007)和在預防或治療月幾肉萎縮方面(J.Biol.Chem(283)2008,358-366)得到應用。本發(fā)明的公開內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供用作藥物活性組分的化合物，該藥物用于預防和/或治療由異常的GSK3p活性所引起的疾病、更具體地說神經(jīng)變性疾病。更具體地說，本發(fā)明目的是提供可用作藥物活性組分的新化合物，該藥物能夠預防和/或治療神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病。物。結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn),由下式(I)代表的化合物具有所希望的活性，并且可用作藥物的活性組分，該藥物用于預防和/或治療上述疾病。作為本發(fā)明的目的，本發(fā)明由此提供了由式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽、其溶劑化物或其水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中X代表兩個氫原子，一個硫原子，一個氧原子或一個d-2烷基和一個氫原子；z代表鍵，氧原子，被氳原子或Cw烷基取代的氮原子，硫原子，任選被一或兩個選自下列的基團取代的亞曱基d—6烷基，羥基，d-6烷氧基，C^全閨化烷基或氨基；Rl代表2、4或5-嘧啶環(huán)或4-吡咬環(huán)，該環(huán)任選被Cw烷基、d-6烷氧基或卣素原子取代；R2代表苯環(huán)，萘環(huán)或千基；該環(huán)任選被1至4個選自下列的取代基取代d—6烷基，Cw環(huán)烷基，C3.7環(huán)烷基-CL6烷基，鹵素原子，d-2全鹵代烷基，d-3囟代烷基，羥基，任選被Cw烷基、Cw環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-d-6烷基取代的雜芳基，任選被。3-5環(huán)烷基取代的C-6烷氧基，d.2全卣代烷氧基，d-6烷基磺?；趸?，氰基，氨基，Cw單烷基氨基或C^2二烷基氨基，乙酰氧基或氨基磺?；?；R3代表氬原子，C^烷基或鹵素原子；R4代表氬原子或d—6烷基；R5代表氫原子或C^烷基；R6代表氫原子或d-6烷基；R7代表氫原子或d-6烷基；n代表0至3,m代表1,以游離石咸或與酸的加成鹽形式。按照本發(fā)明的另一個方面，提供了包含選自下列物質(zhì)作為活性組分的藥物式(I)代表的嘧啶酮衍生物和其生理學可接受的鹽、和其溶劑化物和其水合物。對于藥物的優(yōu)選實施方案，提供了用于預防和/或治療由異常的GSK3p活性所引起的疾病的上述藥物，和用于預防和/或治療下列疾病的上述藥物神經(jīng)變性疾病和其它疾病例如非胰島素依賴型糖尿病(例如n型糖尿病)和肥胖癥；癡疾，雙相性精神障礙(躁狂抑郁疾病)；精神分裂癥；脫發(fā)或癌癥例如結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、T或B細胞血癌、一些病毒引起的腫瘤。還發(fā)現(xiàn)該藥物可以在再生藥物(regenerativemedicine)、尋常天皰瘙、中性白細l包減少和骨骼疾病中得到應用。作為本發(fā)明的進一步的實施方案，提供了上述藥物，其中疾病是神經(jīng)變性疾病和選自下列的疾病阿爾茨海默氏病，帕金森氏癥，Tau病變(例如額顳葉癡呆癥，皮質(zhì)基底核退化癥，皮克氏病，進4亍性核上性麻痹)，威爾遜氏病，亨丁頓舞蹈癥，朊病毒疾病及其它癡呆，包括血管性癡呆；急性中風及其它外傷性損傷；腦血管意外(例如年齡相關(guān)的黃斑變性)；腦和脊髓創(chuàng)傷；肌萎縮性側(cè)索硬化；周圍性神經(jīng)??；視網(wǎng)膜病和青光眼，和藥物組合物形式的上述藥物，該藥物組合物含有上述物質(zhì)作為活性組分以及一或多種藥物添加劑。作為本發(fā)明的進一步的實施方案，提供了上述藥物，其中疾病是骨質(zhì)疏松癥。本發(fā)明進一步提供了包含選自下列物質(zhì)作為活性組分的GSK3(3活性抑制劑式(I)的嘧啶酮衍生物和其鹽、和其溶劑化物和其水合物。按照本發(fā)明的進一步方面，提供了預防和/或治療由異常的GSK3(3活性所引起的神經(jīng)變性疾病的方法，該方法包括給予患者預防和/或治療有效量的選自式(I)的嘧啶酮衍生物和其生理學可接受鹽和其溶劑化物和其水合物的步驟；和提供了選自式(I)的嘧啶酮衍生物和其生理學可接受的鹽和其溶劑化物和其水合物的物質(zhì)用于制備上述藥物的用途。在本發(fā)明的框架中Ct.z(其中t和z是1至12之間的數(shù)字)代表具有t至z個碳原子的直鏈或支鏈或環(huán)狀鏈基團，即Cw基團代表具有1至3個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀鏈；本文使用的d—6烷基代表具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，l,l-二曱基丙基，正己基，異己基，等等；C"烷氧基代表具有1至4個碳原子的烷氧基、例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，等等；面素原子代表氟、氯、溴或碘原子；d-2全卣代烷基代表所有氫原子被卣素原子取代的烷基，例如CF3或C2F5;Cw卣代烷基代表其中至少一個氫沒有被囟素原子取代的烷基；Ch6單烷基氨基代表被一個d-6烷基取代的氨基，例如，曱基氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，丁氨基，異丁氨基，叔丁氨基，戊氨基，異戊基氨基等等；Cw2二烷基氨基代表被兩個CL6烷基取代的氨基，例如，二甲基氨基，乙基甲基氨基，二乙基氨基，曱基丙基氨基和二異丙基氨基等等；千基是CH2-苯環(huán)；雜芳基4戈表吡咯，吹喃，p塞吩，p比峻，咪唑，三峻，四p坐，w惡唑，異噹唑，^惡二唑，噻唑，異噻唑，噻二唑。離去基團L代表可以容易裂解和取代的基團；這種基團可以例如是曱苯磺?；?、曱磺?；寤锏鹊?。由上述式(I)代表的化合物可以形成鹽。當存在酸性基團時，鹽的例子包括堿金屬和堿土金屬的鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂和釣鹽；氨和胺的鹽，例如曱胺、二曱胺、三甲胺、二環(huán)己基胺、三(羥基曱基)氨基甲烷、N,N-二(羥乙基)哌口秦、2-氨基-2-曱基-l-丙醇、乙醇胺、N-葡甲胺和L-葡糖胺的鹽；或與堿性氨基酸例如賴氨酸、5-羥基賴氨酸和精氨酸成的鹽。酸性化合物的堿加成鹽是利用本領(lǐng)域眾所周知的標準方法制備的。當存在堿性原子團時，實例包括與無機酸成的鹽，無機酸例如鹽酸，氫溴酸；與有一幾酸成的鹽，有才幾酸例如乙酸，丙酸，酒石酸，富馬酸，馬來酸，蘋果酸，草酸，琥珀酸，枸櫞酸，苯曱酸等等。堿性化合物的酸加成鹽是通過本領(lǐng)域眾所周知的標準方法制備的，該標準方法包括但不局限于將游離堿溶解在含有合適酸的醇水溶液中，并通過蒸發(fā)溶液來分離鹽，或通過游離堿和酸在有機溶劑中反應來制備鹽，在這樣的情況下，可直接分離鹽，或用第二個有機溶劑將鹽沉淀，或可以通過濃縮溶液來獲得?？捎糜谥苽渌峒映甥}的酸優(yōu)選包括當與游離堿結(jié)合時可產(chǎn)生可藥用鹽的那些酸，以鹽的藥物劑量使用該鹽時，其陰離子對于動物有機體是相對無害的，使得游離堿的固有的有利性能不會因為陰離子的副作用而受到損害。盡管優(yōu)選堿性化合物的醫(yī)藥可接受的鹽，但所有的酸加成鹽都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)除了上述式(I)代表的嘧啶酮衍生物和其鹽之外，它們的溶劑化物和水合物也屬于本發(fā)明范圍。上述式(I)代表的嘧啶酮衍生物可以具有一個或多個不對稱碳原子。至于這種不對稱碳原子的立體化學，它們可以獨立地是(R)和(S)結(jié)構(gòu)，并且衍生物可以以立體異構(gòu)體例如旋光異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形態(tài)存在。純式的任何立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的任何混合物、外消旋體等等都屬于本發(fā)明的范圍。本發(fā)明化合物的例子示于下文的表1中。然而，本發(fā)明的范圍不局限于這些化合物。本發(fā)明的目的也包括式(I)(其中m是1)代表的、并且由不同的亞組(1)至(10)分別或相互結(jié)合所定義的化合物(1)Rl代表4或5-嘧啶環(huán)或4-吡啶環(huán)；該環(huán)任選被d-2烷基、d-2烷氧基或卣素原子取代；和/或(2)R2代表苯環(huán)，萘環(huán)或千基；該環(huán)任選^皮1至4個選自下列的取代基取代d—6烷基，C3—7環(huán)烷基，C3.7環(huán)烷基-d-6烷基，卣素原子，d—2全卣代烷基，d—3卣代烷基，羥基，任選被d-6烷基、Cw環(huán)烷基、C3々環(huán)烷基-d-6烷基取代的雜芳基，任選被C3.5環(huán)烷基取代的d—6烷氧基，Cu全卣代烷氧基，d—6烷基磺酰基，硝基，氰基，氨基，Cw單烷基氨基或C2—6二烷基氨基，乙酰氧基或氨基磺酰基；和/或(3)R3代表氳原子，d—6烷基或鹵素原子；和/或(4)R4代表氫原子或d-6烷基；和/或(5)R5代表氬原子或Cw烷基；和/或(6)R6代表氬原子或d-6烷基；和/或(7)R7代表氬原子或d-6烷基；和/或(8)X代表兩個氫原子，一個氧原子或C^烷基和氫原子；和/或13(9)Z代表鍵，氧原子，被氬原子或d.3烷基取代的氮原子，任選被一或兩個選自下列的基團取代的亞甲基Cw烷基，羥基，Cw烷氧基，d—2全卣代烷基或氨基；和/或(10)n代表0至3，為游離堿或與酸的加成鹽形式。本發(fā)明的另一個目的包括式(I)(其中m是l)代表的、并由不同的亞組(1)至(10)分別或相互結(jié)合所定義的化合物(1)Rl代表未取代的4-嘧啶環(huán)；和/或(2)R2代表苯環(huán)，萘環(huán)或千基；該環(huán)任選纟皮1至4個選自下列的取代基取代d-6烷基，卣素原子，氨基，d.2全卣代烷基，d—6烷氧基，d々全囟代烷氧基或任選被d-6烷基取代的哺二唑基團；和/或(3)R3代表氪原子；和/或(4)R4代表曱基；和/或(5)R5代表氫原子；和/或(6)R6代表氳原子；和/或(7)R7代表氫原子；和/或(8)X代表氧原子；和/或(9)Z代表鍵或氧原子；和/或(10)n代表O,為游離堿或與酸的加成鹽形式。本發(fā)明的進一步目的包括表1的一組化學式的化合物，如下面所定義1.4-氯-2-曱氧基-:^-[2-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2.2-甲氧基-4-(5-甲基-[l,2,4]粒惡二唑-3-基)畫N-[2陽(l-曱基-6-氧代-1,6-二氳-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺3.4-氨基-5-氯-2-曱氧基-:^-[2-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氪-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺4.5-溴-2-曱氧基-1\42-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺5.N-[2-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺6.2-甲氧基-^[2-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)■乙基]-4-三氟曱基-苯曱酰胺147.[2-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基曱酸千基酯8.4-氟^-[2-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-笨甲酰胺9.4-氟-2-甲氧基-]^-[2-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-苯曱酰胺10.2,5-二甲氧基-^~[2-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-苯曱酰胺11.萘-2-羧酸[2-(l-曱基-6-氧代-l，6-二氳-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)隱乙基]-酰胺12.N-[2-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-2-三氟曱基-苯曱酰胺13.2-氯-5-氟-N-[2-(l隱甲基-6-氧代畫l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)畫乙基]-苯甲酰胺14.N-[2-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺作為進一步的目的，本發(fā)明也涉及制備上述式(I)代表的嘧啶酮化合物的方法。這些化合物可以例如按照下面解釋的方法來制備。制備方法上述式(I)代表的嘧啶酮化合物可以^疾照反應^各線1中所描述方法來制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>反應^各線1(在上述反應i各線中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、X和Z的定義與對式(I)化合物所描述的定義相同)。按照該方法，在溶劑例如四氫呋喃、N-曱基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺或氯仿中，在0至13(TC的適宜溫度下，在普通空氣中，使上述式(III)代表的嘧啶酮衍生物(其中Rl、R3、R4、R5、R6和m如對式(I)化合物所定義)與堿例如三乙胺、碳酸鈉或碳酸鉀反應，然后與式(II)的化合物(其中R2、X、Z和n如對式(I)的化合物所定義，L代表離去基團，優(yōu)選氯、溴)反應，獲得上述式(I)的化合物?；蛘?，式(I)的化合物(其中X代表兩個氫原子)可以如下制備按照本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法，將式(II)的化合物(其中X代表氧原子，L代表氳原子)用式(III)的化合物(其中Rl、R3、R4、R5、R6和m如對式(I)的化合物所定義，且R7是氫)還原胺化。式(II)的化合物可以商購，或可以按照本領(lǐng)域4支術(shù)人員眾所周知的方法來合成。式(III)的化合物可以按照反應路線2所定義的方法來制備。R3反應^各線2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(在上述反應i各線中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6、m和o的定義與已經(jīng)描述的定義相同)。按照該方法，使式(IV)的3-酮酯(其中R1和R3如對式(I)的化合物所定義，R是烷基例如甲基或乙基)與式(V)的化合物(其中R5、R6和m如對式(I)的化合物所定義，Pg是合適保護基例如苯二甲酰亞氨基或烷氧基羰基)進行反應。該反應可以在石威例如-灰酸鉀或氫氧化鈉的存在下、在醇溶劑例如甲醇、乙醇等等(或沒有溶劑)中、在25至14(TC的適宜溫度下、在普通空氣條件下進行，獲得上述式(VI)R5、.R6R1mNH,(IV)(VI)的化合物。在堿例如碳酸鉀或氳化鈉的存在下，在溶劑例如二哺烷或二甲基甲酰胺中，可以用式R4L的化合物(其中R4如對式(I)的化合物所定義，L表示離去基團，優(yōu)選氯或溴)將式(VI)的化合物烷基化，除去保護基(Pg)之后，獲得式(III)的化合物。另外，可以將式(III)的化合物(其中R3代表氳原子)鹵化，以便得到式(III)的化合物(其中R3是鹵素原子，例如溴原子或氯原子)。該反應可以在酸性介質(zhì)例如乙酸或丙酸中、在溴代^虎珀酰亞胺或氯琥珀酰亞胺或溴的存在下進行。此外，用與下述文獻中所描述方法類似的方法，可以獲得式(IV)的化合物(其中R3代表氟原子):TetrahedronLetters,Vol.30,No.45,pp6113-6116,1989。此外，用與專利DE2705582中所描述方法類似的方法，可以獲得式(IV)的化合物(其中R3代表氫原子)作為進一步的目的，本發(fā)明還涉及式(III)的化合物，其作為式(I)化合物的中間體。式(IV)的化合物可以商購，或可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法來合成。例如，式(IV)的化合物(其中Rl代表任選^皮Cw烷基、d-6烷氧基或卣素原子取代的嘧啶環(huán))可以如下制備使任選被C"烷基、d-6烷氧基或卣素取代的異煙酸或嘧啶疑酸分別與相應的丙二酸單酯反應。該反應可以-使用本領(lǐng)域:技術(shù)人員眾所周知的方法進4亍，例如，在偶合劑例如l,l'-羰基二-lH-咪唑的存在下，在溶劑例如四氫p夫喃中，在20至7(TC的溫度范圍內(nèi)進行。例如，式(V)的化合物(其中m、R5和R6如對式(I)的化合物所定義，合適保護基Pg例如苯二曱酰亞氨基或烷氧羰基)可以按照反應路線3所定義方法來制備，從式(VII)的化合物開始。在化學實施例中給出了可以使用的條件。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>反應^各線3式(VII)的化合物可以商購，或可以按照本領(lǐng)域」技術(shù)人員眾所周知的方法來合成。式(VIII)的化合物可以按照BulletinoftheChemicalSocietyofJapan(1979),52(10),2938-41中描述的方法來合成。式(V)的化合物可以按照W096/14844和JournalofOrganicChemistry(1981),46(12),2455-65中描述的方法來合成。在上述反應中，有時可能需要官能團的保護或脫保護?？梢愿鶕?jù)官能團的類型來選擇合適保護基Pg,并且可以應用文獻中描述的方法。例如在下列中給出了保護基的例子、保護和脫保護方法的例子ProtectivegroupsinOrganicSynthesisGreene等人,3rdEd.(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork)1999。本發(fā)明的化合物針對GSK3p具有抑制活性。相應地，本發(fā)明的化合物用作藥物制備中的活性組分，該藥物可用于預防和/或治療由GSK3(3的異?；钚运鸬募膊。貏e是神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默氏病。此外，本發(fā)明的化合物還用作藥物制備中的活性組分，該藥物用于預防和/或治療神經(jīng)變性疾病例如帕金森氏癥，Tau病變(例如額顳葉癡呆癥，皮質(zhì)基底核退化癥，皮克氏病，進4亍性核上性麻痹)，威爾遜氏病，亨丁頓舞蹈癥，朊病毒疾病及其它癡呆，包括血管性癡呆；急性中風及其它外傷性損傷；腦血管意外(例如年齡相關(guān)的黃斑變性)；腦和脊髓創(chuàng)傷；肌萎縮性側(cè)索硬化，周圍性神經(jīng)??；視網(wǎng)膜病和青光眼；及其它疾病，例如非胰島素依賴型糖尿病(例如n型糖尿病)和肥胖癥；瘧疾，躁狂抑郁疾病；精神分裂癥；脫發(fā)；癌癥，例如結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、乳房癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、T或B細胞血癌和一些病毒引起的腫瘤和骨骼相關(guān)的病變。還發(fā)現(xiàn)該藥物可以在再生性藥物中得到應用。本發(fā)明進一步涉及治療由GSK3J3的異?；钚运鸬纳窠?jīng)變性疾病和上述疾病的方法，該方法包括給予需要其的哺乳動物有^^體有效量的式(I)的化合物。作為本發(fā)明藥物的活性組分，可以使用的物質(zhì)選自上述式(I)4義表的化合物和其藥理學可接受的鹽、和其溶劑化物和其水合物。該物質(zhì)本身可以作為本發(fā)明的藥物來給予，然而，合乎需要的是，以藥物組合18物的形式給予藥物，該藥物組合物包含上述物質(zhì)作為活性組分和一種或多種藥物添加劑。作為本發(fā)明藥物的活性組分，可以組合使用兩種或多種上述物質(zhì)。上述藥物組合物可以添加用于治療上述疾病的另一種藥物的活性組分。對藥物組合物的類型沒有特別限制，可以以口服或腸胃外給藥的任何制劑形式提供組合物。例如，可以例如以下列形式配制藥物組合物口服藥物組合物形式，例如顆粒劑、微粒劑、粉劑、硬膠嚢、軟膠嚢、糖漿劑、乳劑、混懸劑、溶液劑等等；或腸胃外給藥的藥物組合物形式，例如用于靜脈內(nèi)、肌注或皮下給藥的注射劑，靜脈(drip)輸液，透皮制劑，透粘膜制劑，滴鼻劑，吸入劑，栓劑等等。針劑或靜脈輸液可以制備為粉末狀制劑形式，例如冷凍干燥制劑形式，并且可以在臨近使用之前溶解在合適的水介質(zhì)例如生理鹽水中，而后使用。緩釋制劑例如用聚合物包衣的那些制劑可以直接腦內(nèi)給予。制備藥物組合物所使用的藥物添加劑的類型、藥物添加劑與活性組分的含量比例和制備藥物組合物的方法可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員恰當?shù)剡x擇。無才凡或有機物質(zhì)、或固體或液體物質(zhì)可以用作藥物添加劑。通常，可以以1%重量至90%重量(基于活性組分的重量)的比例來摻入藥物添力口劑。制備固體藥物組合物所使用的賦形劑的例子包括，例如，乳糖，蔗糖，淀粉，滑石粉，纖維素，糊精，高呤土，碳酸鈣等等。為了制備口服液體組合物，可以使用常規(guī)惰性稀釋劑，例如水或植物油。除了惰性稀釋劑之外，液體組合物還可以含有助劑，例如濕潤劑、懸浮助劑、舌計味劑、芳香劑、顏料和防腐劑?？梢詫⒁后w組合物填充在膠嚢中，膠嚢由易吸收的物質(zhì)例如明膠制成。制備腸胃外給藥的組合物(例如針劑，栓劑)所使用的溶劑或懸浮劑介質(zhì)的例子包括水，丙二醇，聚乙二醇，苯甲醇，油酸乙酯，卵磷脂等等。栓劑所使用的基體材料的例子包括，例如，可可脂，乳化可可脂，月桂酸脂質(zhì)，witepsol。對本發(fā)明藥物的給藥劑量和頻率沒有特別限制，可以根據(jù)例如下列條件來恰當?shù)剡x擇預防和/或治療的目的，疾病類型，患者的體重或年齡，疾病的嚴重程度，等等。通常，成年人的口服日劑量可以是0.01至1000mg(活性組分的重量)，并且可以一天一次給予劑量，或分成幾部分一天給予若干次，或在幾天中給予一次。當以針劑形式使用藥物時，優(yōu)選，給藥可以連續(xù)或間歇地進行，成年人的日劑量是0.001至100mg(活性組分的重量)?；瘜W實施例實施例1:表1的化合物14-氯-2-曱氧基-^[2-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氳-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺1.1[2-(6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基曱酸芐基酯向6g(23.3mmol)(2-甲脒基(carbamimidoyl)-乙基)-氨基甲酸千基酯鹽酸鹽(1:1)的60mL乙醇懸浮液中加入0.93g(23.3mmol)氬氧化鈉和4.5g(23.3mmol)3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(用與專利DE2705582中所描述方法的類似方法來制備)。將得到的混合物在回流下攪拌12小時。蒸發(fā)冷卻后的溶液，除去溶劑。用水處理得到的混合物，過濾沉淀，用二乙醚洗滌，得到2.7g(33M)目標化合物褐色粉末。Mp.252-254°C.R畫丄H(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.30(s，IH);9.00(d,1H);8.25(d,1H);7.40(t，1H);7.30(m，5H);7.15(s,1H);5.00(s,2H);3.50(m,2H);3.30(brs,1H);2.80(m,2H)。1.2[2-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氬-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基甲酸,基酯向0.15g(0.43mmo1)[2-(6-氧代-l,6-二氳-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基曱酸芐基酯的5mL無水二甲基曱酰胺懸浮液中加入0.06g(0.47mmo1)碳酸鉀。在室溫下將得到的混合物攪拌15mm,在0。C冷卻，滴力口入30)ul(0.43mmol)甲基石典。將混合物在室溫下加熱并攪拌3小時。加入水，用醋酸二乙基酯提取混合物。用飽和氯化銨水溶液洗滌提取物，干燥，蒸發(fā)。在制備薄層色譜上純化殘余物，用二氯曱烷/甲醇/氨水溶液(29%)(比例為95/5/0.5)洗脫，得到0.1g(640/0)目標化合物褐色粉末。Mp.121-123。C.RMN111(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.40(s,1H);9.10(d,1H);8.40(d,IH);7.70-7.35(m,6H);7.25(s，1H);5.10(s，2H);3.70(m，2H);3.60(s,3H);3.20(m,2H)。1.32-(2-氨基-乙基)-l-曱基-lH-[4,4']聯(lián)嘧啶基-6-酮氫溴酸鹽(1:1)20將0.085g(0.23mmol)[2-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氬-[4,4']聯(lián)。密口足基-2-基)-乙基]-氨基曱酸千基酯溶于0.164gU.16mmo1)氫溴酸(在乙酸中)中。在室溫下將得到的混合物攪拌2小時。將得到的沉淀過濾，用二乙醚洗滌，干燥，得到0.07g黃色化合物。Mp.220-222。C.RMN111(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.30(s,1H);9.00(d,1H);8.20(d,IH);7.20(s,1H);3.50(s,3H);3.25(brs,2H);3.10-2.80(m,4H)。L44-氯-2-曱氧基-N-[2-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-苯曱酰胺向0.07g(0.22mmol)2-(2-氨基-乙基)-l-甲基-lH-[4,4']聯(lián)嘧啶基-6-酮氫溴酸鹽(1:1)的5ml二曱基曱酰胺溶液中加入0.042g(0.22mmol)4-氯-2-曱氧基-苯甲酸和40|ul(0.27mmol)的氰基膦酸(phosphorocyamdate)二乙酉旨(DEPC)。在(TC將得到的混合物冷卻，加入70iuL(0.49mmol)三乙胺，在室溫下攪拌1小時。加入水，用醋酸二乙基酯提取混合物。用i包和氯化4妄水溶液洗滌才是取物，干燥，蒸發(fā)。用乙醚研磨殘余物，得到0.048g(53%)目標化合物白色粉末。Mp.:197-199°C.R畫(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.30(s,1H);9.05(d,1H);8.45(brs,1H);8.30(d,1H);7.80(d,1H);7.30(s,IH);7.20(s,1H);7.10(d,1H);3.90(m,2H);3.70(s,3H);3.55(s,3H);3.20(m,2H)。在表1中給出了舉例說明本發(fā)明的上述式(I)化合物的化學結(jié)構(gòu)和物理數(shù)據(jù)列表。按照實施例的方法制備了這些化合物。在表1中，Ph代表苯基，(Rot.)表示對映體化合物的左旋或右旋性質(zhì)，m是l。21<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>試驗實施例本發(fā)明藥物針對GSK3(3的抑制活性可以使用兩個不同的方案。在第一個方案中在室溫下，在GSK3p的存在下，將7.5iuM預磷酸化的GS1肽和10)uMATP(含有300,000cpm的"P-ATP)在25mMTris畫HCI(pH7.5)、0.6mMDTT、6mMMgCl2、0.6mMEGTA、0.05mg/mlBSA緩沖液中培養(yǎng)1小時(總反應體積100微升)。在第二個方案中在室溫下，在GSK3P的存在下，將4.1預石秀酸化的GS1肽和42|uMATP(含有260,000cpm33P-ATP)在80mMMes-NaOH(pH6.5)、1mM醋酸鎂、0.5mMEGTA、5mM2-巰基乙醇、0.02%Tween20、10%丙三醇緩沖液中培養(yǎng)2小時。將抑制劑溶解在DMSO中(反應介質(zhì)中的最終溶劑濃度是1%)。用100微升由25g多磷酸(85%P2〇5)、126ml85%H3P〇4、H20(至500ml)制成的溶液來終止反應，然后稀釋至1:100,而后使用。然后將反應混合物的等分樣品轉(zhuǎn)入WhatmanP81陽離子交換過濾器中，并用上述溶液沖洗。利用液體閃爍光譜來測定引入的33P的放射性。磷酸化的GS-1肽具有以下序列NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.(Woodgett,J.R.(1989)AnalyticalBiochemistry180,237-241)。本發(fā)明化合物的GSK3P抑制活性用IC5o值表示，作為實例說明，表1中的化合物的ICso值范圍在O.l納摩爾至3微摩爾級濃度之間。例如，表1中的化合物1顯示了0.085|LiM的ICso值。制劑實施例(1)片劑利用普通方法將下面的組分混合，并使用常規(guī)裝置壓縮。實施例1的化合物30mg結(jié)晶纖維素60mg玉米淀粉100mg乳糖200mg硬脂酸4美4mg(2)軟膠嚢利用普通方法將下面的組分混合，并填充在軟膠嚢中。實施例1的化合物30mg橄欖油300mg卵石粦脂20mg(3)腸胃外制劑利用普通方法將下面的組分混合，制備包含在1ml安瓿瓶中的注射實施例1的4匕合物3mg氯4匕鈉4mg注射用蒸餾水1mL工業(yè)實用性本發(fā)明的化合物具有GSK3p抑制活性，并且可用作藥物的活性組分，該藥物用于預防和/或治療由異常的GSK3(3活性所引起的疾病，且更尤其是神經(jīng)變性疾病。2權(quán)利要求1.式(I)代表的嘧啶酮衍生物、或其鹽、或其溶劑化物、或其水合物其中X代表兩個氫原子，一個硫原子，一個氧原子或C1-2烷基和氫原子；Z代表鍵，氧原子，被氫原子或C1-3烷基取代的氮原子，硫原子，任選被一個或兩個選自下列的基團取代的亞甲基C1-6烷基，羥基，C1-6烷氧基，C1-2全鹵代烷基或氨基；R1代表2、4或5-嘧啶環(huán)或4-吡啶環(huán)，該環(huán)任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素原子取代；R2代表苯環(huán)，萘環(huán)或芐基；該環(huán)任選被1至4個選自下列的取代基取代C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基，鹵素原子，C1-2全鹵代烷基，C1-3鹵代烷基，羥基，任選被C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基取代的雜芳基，任選被C3-5環(huán)烷基取代的C1-6烷氧基，C1-2全鹵代烷氧基，C1-6烷基磺?；?，硝基，氰基，氨基，C1-6單烷基氨基或C2-12二烷基氨基，乙酰氧基或氨基磺?；籖3代表氫原子，C1-6烷基或鹵素原子；R4代表氫原子或C1-6烷基；R5代表氫原子或C1-6烷基；R6代表氫原子或C1-6烷基；R7代表氫原子或C1-6烷基；n代表0至3，m代表1，為游離堿或與酸的加成鹽形式。<!--1-->2.按照權(quán)利要求1的嘧啶酮衍生物、或其鹽、或其溶劑化物、或其水合物，其中Rl代表未取代的4-嘧啶環(huán)。3.按照權(quán)利要求l的嘧啶酮衍生物、或其鹽、或其溶劑化物、或其水合物，其中Rl代表4或5-嘧啶環(huán)或4-吡啶環(huán)；該環(huán)任選纟皮d.2烷基、Cw烷氧基或面素原子取代；R2代表苯環(huán)，萘環(huán)或節(jié)基；該環(huán)任選被1至4個選自下列的取代基取代Cw烷基，C3-7環(huán)烷基，C3.7環(huán)烷基-d-6烷基，卣素原子，d-2全囟代烷基，Cw卣代烷基，羥基，任選被d-6烷基、Cw環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-d-6烷基取代的雜芳基，任選被C3—5環(huán)烷基取代的d—6烷氧基，d-2全卣代烷氧基，d—6烷基磺酰基，硝基，氰基，氨基，d.3單烷基氨基或C2-6二烷基氨基，乙酰氧基或氨基磺?；?；R3代表氳原子，d—6烷基或鹵素原子；R4代表氫原子或Cw烷基；R5代表氳原子或d—6烷基；R6代表氫原子或d-6烷基；R7代表氫原子或d—6烷基；X代表兩個氬原子，氧原子或d.2烷基和氳原子；Z代表鍵，氧原子，被氫原子或d.3烷基取代的氮原子，任選被一個或兩個選自下列的基團取代的亞曱基d—3烷基，羥基，d.3烷氧基，Cw全鹵代烷基或氨基；n代表0至3，為游離石咸或與酸的加成鹽形式。4.按照權(quán)利要求1的嘧啶酮衍生物、或其鹽、或其溶劑化物、或其水合物，其中Rl代表未取代的4-嘧啶環(huán)；和/或R2代表苯環(huán)，萘環(huán)或卡基；該環(huán)任選^皮1至4個選自下列的取代基取代C^烷基，卣素原子，氨基，d.2全卣代烷基，d—6烷氧基，d-2全卣代烷氧基或任選被d—6烷基取代的噹二唑基團；和/或R3代表氫原子；和/或R4代表曱基；和/或R5代表氫原子；和/或R6代表氫原子；和/或R7代表氪原子；和/或X代表氧原子；和/或Z代表鍵或氧原子；和/或n代表0，為游離石咸或與酸的加成鹽形式。5.按照權(quán)利要求l的嘧啶酮衍生物、或其鹽、或其溶劑化物、或其水合物，選自.4-氯-2-甲氧基-N-[2-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-苯曱酰胺.2-曱氧基-4-(5-曱基-[l,2,4;r惡二唑-3-基)-N-[2-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-苯曱酰胺4-氨基-5-氯-2-曱氧基-^[2-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氳-[4,4']聯(lián)嘧啶基_2-基)-乙基]-苯曱酰胺.5-溴-2-甲氧基-N-[2-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺N-[2-(l-甲基-6-氧代-l，6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-苯曱酰胺2-甲氧基-N-[2-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]_4-三氟曱基-苯曱酰胺[2-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4，4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基曱酸千基酯.4-氟-^[2-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氳-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺.4-氟-2-甲氧基-N-[2-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-苯曱酰胺.2，5-二曱氧基-^[2-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺.萘-2-羧酸[2-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氬-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺N-[2-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-2-三氟曱基-苯曱酰胺.2-氯-5-氟-^[2-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺.N-[2畫(l-甲基-6-氧代-l,6-二氬-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)隱乙基]-2-三氟甲氧基-苯曱酰胺6.包含選自下列物質(zhì)作為活性組分的藥物按照權(quán)利要求1至5的式(I)代表的嘧啶酮衍生物、或其鹽、或其溶劑化物、或其水合物。7.GSK3(3抑制劑，其選自一組按照權(quán)利要求1的式(I)代表的嘧啶酮衍生物、或其鹽、或其溶劑化物、或其水合物。8.按照權(quán)利要求1至5的化合物，用于預防和/或治療由異常的GSK3p活性所引起的疾病。9.按照權(quán)利要求1至5的化合物，用于預防和/或治療神經(jīng)變性疾病。10.按照權(quán)利要求9的化合物，其中神經(jīng)變性疾病選自阿爾茨海默氏病，帕金森氏癥，Tau病變，血管性癡呆；急性中風，外傷性損傷；腦血管意外，腦損傷，脊髓損傷；周圍性神經(jīng)??；視網(wǎng)膜病和青光眼。11.按照權(quán)利要求1至5的化合物，用于預防和/或治療非胰島素依賴型糖尿病；肥胖癥；躁狂抑郁疾??；精神分裂癥；脫發(fā)；癌癥；實質(zhì)腎臟疾病或肌肉萎縮。12.按照權(quán)利要求11的化合物，其中癌癥是乳腺癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、T或B細胞血癌或病毒引起的腫瘤。13.4姿照權(quán)利要求1至5的化合物，用于預防和/或治療瘧疾。14.按照權(quán)利要求1至5的化合物，用于預防和/或治療骨骼疾病。15.按照權(quán)利要求1至5的化合物，用于預防和/或治療尋常天皰瘡。16.按照權(quán)利要求1至5的化合物，用于預防和/或治療由癌癥化療引起的嗜中性白細^^咸少。17.按照權(quán)利要求1至5的化合物，用于治療以認知和記憶欠缺為4爭4正的疾病。18.式(III)4戈表的嘧咬酮衍生物，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>Rl、R3、R4、R5、R6和m如對按照權(quán)利要求1的式(I)化合物所定義。19.用權(quán)利要求18所定義的中間體合成權(quán)利要求1至5所定義的通式(I)化合物的方法。全文摘要由式(I)代表的嘧啶酮衍生物、或其鹽、或其溶劑化物、或其水合物其中X代表兩個氫原子，一個硫原子，一個氧原子或C_1-2烷基和氫原子；Z代表鍵，氧原子，被氫原子或C_1-3烷基取代的氮原子，硫原子，任選被一個或兩個選自下列的基團取代的亞甲基C_1-6烷基，羥基，C_1-6烷氧基，C_1-2全鹵代烷基或氨基；R1代表2、4或5-嘧啶環(huán)或4-吡啶環(huán)，該環(huán)任選被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或鹵素原子取代；R2代表苯環(huán)，萘環(huán)或芐基；該環(huán)任選被1至4個選自下列的取代基取代C_1-6烷基，C_3-7環(huán)烷基，C_3-7環(huán)烷基-C_1-6烷基，鹵素原子，C_1-2全鹵代烷基，C_1-3鹵代烷基，羥基，任選被C_1-6烷基、C_3-7環(huán)烷基、C_3-7環(huán)烷基-C_1-6烷基取代的雜芳基，任選被C_3-5環(huán)烷基取代的C_1-6烷氧基，C_1-2全鹵代烷氧基，C_1-6烷基磺?；?，硝基，氰基，氨基，C_1-6單烷基氨基或C_2-12二烷基氨基，乙酰氧基或氨基磺?；籖3代表氫原子，C_1-6烷基或鹵素原子；R4代表氫原子或C_1-6烷基；R5代表氫原子，C_1-6烷基；R6代表氫原子，C_1-6烷基；R7代表氫原子或C_1-6烷基；n代表0至3，m代表1，為游離堿或與酸的加成鹽形式。文檔編號A61P25/00GK101679379SQ200880016007公開日2010年3月24日申請日期2008年5月14日優(yōu)先權(quán)日2007年5月16日發(fā)明者A·洛黑德,C·維羅尼奎,M·薩迪,P·亞伊徹申請人:賽諾菲-安萬特;田邊三菱制藥株式會社