專利名稱：三唑基氨基嘧啶化合物的制作方法
專利說明三唑基氨基嘧啶化合物 Plk1屬于以已知為極體箱域(polo box domain)的磷酸絲氨酸/蘇氨酸結(jié)合域?yàn)樘卣鞯牡鞍踪|(zhì)激酶的小家族。Plk1在細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)上起著中心作用。在眾多功能當(dāng)中，Plk1被認(rèn)為是調(diào)節(jié)有絲分裂的起始、發(fā)展和離去，即當(dāng)癌細(xì)胞分裂時(shí)的階段。因此，阻斷癌細(xì)胞中的Plk1可防止癌細(xì)胞的分裂或有絲分裂。
已經(jīng)確定了干涉有絲分裂的有效力的抗癌劑，如長春花生物堿(NAVELBINE

)，紫杉類(TAXOTERE

)和局部異構(gòu)酶II抑制劑(ADRIAMYCIN

)。VELCADE

是抑制26S蛋白體的抗腫瘤劑。然而，這些藥物對(duì)正常、非分裂性細(xì)胞引起相當(dāng)大的副作用。Plk抑制劑的特定目標(biāo)針對(duì)分裂性細(xì)胞并能夠避免不希望有的毒性。
Plk1的抑制劑是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。參見例如WO 06/066172。另外，WO 06/021548公開某些二氫蝶啶酮類似物(例如，BI-2536)作為Plk1的抑制劑。目前，BI-2536處于第II階段臨床試驗(yàn)中，但具有高的清除率(CL＞1000ml/min)，并且由于在人體中骨髓抑制作用而受到劑量限制。仍然需要具有改進(jìn)效力或藥物動(dòng)力學(xué)性能的抑制Plk1的其它化合物。
本發(fā)明提供被認(rèn)為在臨床上可用于通過抑制Plk1來治療癌癥的新型三唑基氨基嘧啶化合物。這些化合物中的某些被認(rèn)為具有與在WO06/066172中公開的化合物相比得到改進(jìn)的效力。另外，本發(fā)明的這些化合物中的某些被認(rèn)為具有與BI-2536相比得到改進(jìn)的藥物動(dòng)力學(xué)性能例如廓清率。此外，由于所試驗(yàn)的本發(fā)明化合物的口服生物利用率，可以相信這些化合物中的某些可以口服給藥。
本發(fā)明提供通式I的化合物
其中 R1是氫，甲基，環(huán)丙基，環(huán)丙基氨基(C1-C2烷基)，氟，乙氧基，羥基，1-(羥基)乙基，2-(羥基)(C2-C3烷氧基)，2-(羥基)乙氧基甲基，1-(氯)乙基，1-((2-氟)乙基氨基)乙基，2-(甲基氨基)乙氧基，(2-羥乙基)氨基，(2-羥乙基)氨基(C1-C2烷基)，氨基，氨基(C1-C4烷基)，氨基(C2-C3烷氧基)，氨基羰基甲基，(1-甲基)-(1-氨基羰基)乙基，(C1-C3烷基)氨基(C1-C2烷基)，甲氧基乙基氨基，N-(C1-C3烷基)-N-甲基-氨基(C1-C2烷基)，吡咯烷-1-基-甲基，3-(二甲基氨基)-吡咯烷-1-基-甲基，3-(吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基-甲基，3-(氨基)吡咯烷-1-基-甲基，3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基-甲基，(4，4-二甲基噁唑烷-3-基)甲基，[N-(2-羥基)乙基-N-甲基]-氨基甲基，(氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基，哌啶-1-基-甲基，4-(甲氧基)哌啶-1-基-甲基，4-(羥基)哌啶-1-基-甲基，4-(羥甲基)哌啶-1-基-甲基，哌嗪-1-基-(C1-C2烷基)，4-(甲基)哌嗪-1-基-甲基，3，5-(二甲基)哌嗪-1-基-甲基，或嗎啉-4-基-甲基； R2是氫； R3是氫，甲基，氟，或氯，或R3是氨基并與R2一起形成稠合到吡啶上的吡咯基環(huán)； R4是氫，甲基，氟或氯； R5是氫或羥甲基；和 R6是氫或甲基；或 它的藥物學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明提供了治療在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的選自于非小細(xì)胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮膚的表皮樣癌，乳腺癌，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，結(jié)腸直腸癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，甲狀腺癌，子宮頸癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚細(xì)胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌癥當(dāng)中的癌癥的方法，該方法包括對(duì)需要該治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供藥物組合物，它包括通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，和相結(jié)合使用的藥物學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。
本發(fā)明還提供用作藥物的通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明涉及通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽用于制造治療癌癥的藥物的用途。尤其，這些癌癥選自非小細(xì)胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮膚的表皮樣癌，乳腺癌，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，結(jié)腸直腸癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，甲狀腺癌，子宮頸癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚細(xì)胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌癥。另外，本發(fā)明提供了適合于治療選自于非小細(xì)胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮膚的表皮樣癌，乳腺癌，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，結(jié)腸直腸癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，甲狀腺癌，子宮頸癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚細(xì)胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌癥當(dāng)中的癌癥的藥物組合物，該組合物包括通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
本發(fā)明還提供以下通式的化合物
其中 R1是氫，甲基，環(huán)丙基，環(huán)丙基氨基甲基，鹵素，乙氧基，羥基，1-(羥基)乙基，2-(羥基)乙氧基，氨基，氨基(C1-C4烷基)，(C1-C3烷基)氨基甲基，N-(C1-C3烷基)-N-甲基-氨基甲基，氨基羰基甲基，吡咯烷-1-基-甲基，3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基-甲基，3-(吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基-甲基，3-(氨基)吡咯烷-1-基-甲基，2-(羥基)乙氧基甲基，(4，4-二甲基噁唑烷-3-基)甲基，[N-(2-羥基)乙基-N-甲基]-氨基甲基，(氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基，哌啶-1-基-甲基，4-(甲氧基)哌啶-1-基-甲基，4-(羥基)哌啶-1-基-甲基，4-(羥甲基)哌啶-1-基-甲基，哌嗪-1-基-甲基，4-(甲基)哌嗪-1-基-甲基，3，5-(二甲基)哌嗪-1-基-甲基，或嗎啉-4-基-甲基； R2是氫； R3是氫或鹵素，或R3是氨基并與R2一起形成稠合到吡啶上的吡咯基環(huán)；和 R4是氫或鹵素；或 它的藥物學(xué)上可接受的鹽。
在以上通式中使用的一般化學(xué)術(shù)語具有它們通常的意義。例如，術(shù)語“C1-C3烷基”指甲基，乙基，丙基和異丙基。術(shù)語“(C1-C2烷基)”包括在術(shù)語“(C1-C3烷基)”之內(nèi)并且指甲基和乙基。該術(shù)語“(C2-C3烷氧基)”指乙氧基，丙氧基和異丙氧基。
術(shù)語“鹵素”指氟，氯，溴和碘。
當(dāng)取代基通過例如在術(shù)語“氨基(C1-C4烷基)”或“(C1-C2烷基)氨基(C1-C2烷基)”中的烷基如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基來連接時(shí)，在取代基(例如氨基)上的連接可以通過烷基或烷氧基的任何碳來實(shí)現(xiàn)。例如
本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員可以理解，絕大部分或全部的本發(fā)明化合物能夠形成鹽。本發(fā)明的化合物是胺，并且相應(yīng)地與許多無機(jī)酸和有機(jī)酸中的任何一種進(jìn)行反應(yīng)，形成藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽。此類的藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽以及制備它們的常用方法是現(xiàn)有技術(shù)中公知的。參見，例如，P.Stahl等人，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTSPROPERTIES，SELECTION AND USE，(VCHA/Wiley-VCH，2002)；S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts，“Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol 66，No.1，January 1977。
優(yōu)選的是通式I的化合物，其中 a)R1是氨基(C1-C2烷基)； b)R1是1-(氨基)乙基； c)R1是(C1-C3烷基)氨基(C1-C2烷基)； d)R1是1-(甲基氨基)乙基； e)R1是氨基(C1-C2烷基)或(C1-C3烷基)氨基(C1-C2烷基)； f)R2是氫； g)R3是氫； h)R3是氟； i)R3是氫或氟； j)R4是氟； k)R4是氫； l)R4是氫和氟； m)R5是氫； n)R6是氫； o)R1是環(huán)丙基氨基(C1-C2烷基)，1-(羥基)乙基，2-(羥基)乙氧基甲基，1-(氯)乙基，1-((2-氟)乙基氨基)乙基，(2-羥乙基)氨基，(2-羥乙基)氨基(C1-C2烷基)，氨基(C1-C4烷基)，氨基羰基甲基，(1-甲基)-(1-氨基羰基)乙基，(C1-C3烷基)氨基(C1-C2烷基)，N-(C1-C3烷基)-N-甲基-氨基(C1-C2烷基)，吡咯烷-1-基-甲基，3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基-甲基，3-(吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基-甲基，3-(氨基)吡咯烷-1-基-甲基，3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基-甲基，(4，4-二甲基噁唑烷-3-基)甲基，[N-(2-羥基)乙基-N-甲基]-氨基甲基，(氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基，哌啶-1-基-甲基，4-(甲氧基)哌啶-1-基-甲基，4-(羥基)哌啶-1-基-甲基，4-(羥甲基)哌啶-1-基-甲基，哌嗪-1-基-(C1-C2烷基)，4-(甲基)哌嗪-1-基-甲基，3，5-(二甲基)哌嗪-1-基-甲基，或嗎啉-4-基-甲基； p)R1是氨基(C1-C4烷基)，(C1-C3烷基)氨基(C1-C2烷基)，N-(C1-C3烷基)-N-甲基-氨基(C1-C2烷基)，或嗎啉-4-基-甲基； q)R1是氨基(C1-C4烷基)，或(C1-C3烷基)氨基(C1-C2烷基)； R3是氫或氟； R4是氫或氟； R5是氫；和 R6是氫； r)R1是1-(甲基氨基)乙基，R3是氟和R4是氫，R5是氫，和R6是氫； s)R1是1-氨基乙基，R3是氟和R4是氟，R5是氫，和R6是氫； t)R1是1-氨基乙基，R3是氟和R4是氫，R5是氫，和R6是氫；和 u)R1是1-(甲基氨基)乙基，R3是氟和R4是氟，R5是氫，和R6是氫。
反應(yīng)路線與制備例和實(shí)施例舉例說明了本發(fā)明的化合物的合成。
在反應(yīng)路線中的化合物5是通過在起始原料1與2，或起始原料3與4之間的鈀(0)偶聯(lián)反應(yīng)來制備的。合適的鈀催化劑，如四(三苯膦)-鈀(0)或[1，1’-雙(二苯基-膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)配合物與DCM(1∶1)[Pd(dppf)Cl2]。Pd(dppf)Cl2是在堿如碳酸鈉或碳酸鉀的存在下使用的。反應(yīng)是在溶劑如四氫呋喃(THF)、二噁烷和水中進(jìn)行，一般在約100℃到150℃的溫度下使用油浴或微波反應(yīng)器。

化合物5使用在四氫呋喃(THF)和硼酸三異丙酯中的二異丙基胺化鋰來鋰化，就地形成苯并[b]噻吩硼酸酯物質(zhì)，隨后與2，4-二氯嘧啶(化合物6)進(jìn)行鈀(0)偶聯(lián)反應(yīng)而得到化合物7。該硼酸酯一般是在低溫如-78℃下形成的。緊接著采用以上對(duì)于制備化合物5所述的條件進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。
本發(fā)明的化合物然后通過其中化合物7與化合物8反應(yīng)的親核取代反應(yīng)來制備。此類反應(yīng)是在溶劑如正丁醇，二噁烷，N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)中進(jìn)行的。該反應(yīng)是通過使用油浴或微波反應(yīng)器在約120℃到150℃的溫度下進(jìn)行。使用約2當(dāng)量的1H-1，2，3-三唑-1-乙胺(化合物8)。胺堿，如三乙基胺和二異丙基乙基胺用作除酸劑。
反應(yīng)路線II 或者，本發(fā)明的化合物能夠通過起始原料2和9或4和10之間的Suzuki反應(yīng)，采用如上所述的條件來制備。

因?yàn)閮煞N偶聯(lián)反應(yīng)用于本發(fā)明的化合物的合成中，所以與反應(yīng)路線I相比，反應(yīng)路線II的起始原料9和10代表了反向的偶聯(lián)順序。
本領(lǐng)域中技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，不是所有的在本發(fā)明化合物中的取代基將能夠容忍用于合成該化合物的反應(yīng)條件。這些結(jié)構(gòu)部分可以在合成中的合適時(shí)刻被引入，或根據(jù)需要或按照希望來保護(hù)和去保護(hù)。本領(lǐng)域中技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，在本發(fā)明的化合物的合成中的任何方便的時(shí)間點(diǎn)上引入或除去保護(hù)基團(tuán)。引入和除去氮和氧保護(hù)基團(tuán)的方法是現(xiàn)有技術(shù)中公知的；參見，例如，Greene and Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd Ed.，John Wiley and Sons，New York，Chapter 7(1999)。本發(fā)明的實(shí)施例中的一些是從本發(fā)明的其它實(shí)施例制備的。此外，本領(lǐng)域中技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，在許多情況下，結(jié)構(gòu)部分引入的順序不是關(guān)鍵的。為了生產(chǎn)本發(fā)明的化合物所需要的步驟的具體順序可取決于所要合成的具體化合物，起始化合物，和取代的結(jié)構(gòu)部分的相對(duì)不穩(wěn)定性。
本發(fā)明的化合物中的一些含有不對(duì)稱中心。在這些情況下，在本發(fā)明中考慮對(duì)映異構(gòu)體以及外消旋物。ChemDraw

版本10.0用于產(chǎn)生實(shí)施例名稱。
制備例1 2-苯并[b]噻吩-7-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷 將7-溴-苯并[b]噻吩(426mg，2mmol)，雙(頻哪醇基)二硼(756mg，3mmol)，Pd(dppf)Cl2(81mg，0.1mmol)，和乙酸鉀(294mg，3mmol)在燒瓶內(nèi)的二甲亞砜(DMSO)(10mL)中摻混。將氮?dú)夤呐萃ㄈ牖旌衔镏羞_(dá)到5分鐘。密封該燒瓶，放入到油浴中并在100℃下加熱4小時(shí)(h)。用氯仿/異丙醇(IPA)(3/1)稀釋該混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液。在硫酸鈉上干燥。在真空中濃縮該溶液，得到深色殘留物。由柱色譜法(從己烷至在己烷中20％乙酸乙酯)提純，獲得無色固體形式的標(biāo)題化合物(342mg，66％)。MS(ES)m/z 261[M+1]+。
制備例2 苯并[b]噻吩-7-硼酸 在裝有機(jī)械攪拌器的12L莫頓(Morton)燒瓶中將7-溴苯并[b]噻吩(300g，1.41mmol)和硼酸三異丙酯(403.6g，2.15mmol)在無水四氫呋喃(THF)(4L)中摻混，然后在干冰/丙酮浴中在氮?dú)夥諊欣鋮s至-70℃。將正丁基鋰(在己烷中1.6M濃度，714g，1.68mmol)滴加進(jìn)去，滴加速率要求保持內(nèi)部溫度低于-67.5℃。在添加結(jié)束之后，讓反應(yīng)混合物在這一溫度下攪拌1小時(shí)。移走冷卻浴，然后慢慢地添加4L的水，它引起溫度升高至大約-5℃。接著，添加濃HCl(75mL)直到溶液的pH是大約pH＝2。讓該淤漿攪拌1小時(shí)。添加足夠的5N NaOH水溶液以便調(diào)節(jié)混合物的pH到大約pH＝12，然后轉(zhuǎn)移至22-L底部滴液漏斗中。分離和保留下水層。用4L的甲基叔丁基醚稀釋上有機(jī)層，然后用1L的5N NaOH水溶液萃取。分離該水層，與先前的水性萃取物摻混，然后放回在分液漏斗中。水層用附加的甲基-叔丁基醚(4L)洗滌。再次，分離該水層和轉(zhuǎn)移到裝有機(jī)械攪拌器的12L的3頸圓底燒瓶中。用冰-水浴將溶液冷卻至+5℃。慢慢地添加濃HCl，直到溶液的pH是大約pH＝2。攪拌混合物30分鐘，然后濾出所得固體。在漏斗上用2L的水漂洗固體物兩次，然后空氣干燥30分鐘。將固體物放入到50℃的真空烘箱中，然后在真空下干燥一夜。干燥固體用2L的正庚烷經(jīng)過30分鐘制成淤漿，以除去黃色。再次過濾出固體物，空氣干燥30分鐘，然后在40℃下真空干燥一夜而獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物(188.8g，75％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.86(d，J＝8Hz，1H)，7.49-7.57(m，2H)，7.30-7.39(m，2H)。
制備例3 5-溴甲基-2-氟-4-碘-吡啶 在燒瓶中，摻混2-氟-4-碘-甲基吡啶(10.0g，42.2mmol)，N-溴琥珀酰亞胺(9.76g，54.8mmol)，2，2’-偶氮二異丁腈(3.46g，21.1mmol)和干燥CCl4(100mL)。在70℃下和在氮?dú)夥罩屑訜峄旌衔?6小時(shí)。冷卻混合物到室溫(RT)。用二氯甲烷(DCM)稀釋以及用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。分離各層，在硫酸鎂上干燥有機(jī)層。真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。由柱色譜法(在己烷中1％至15％乙酸乙酯)提純，獲得標(biāo)題化合物(8.27g，62％)。MS(ES)m/z 315[M+1]+。
制備例4 (6-氟-4-碘-吡啶-3-基)-乙腈 在氮?dú)夥諊袑⑷谆坠柰榛杌?297mg，3.0mmol)和四丁基銨氟化物(785mg，3.0mmol)在20mL的乙腈中摻混。將5-溴甲基-2-氟-4-碘-吡啶(0.63g，2.0mmol)添加到以上溶液中。在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。用氯仿/IPA(3/1)稀釋該混合物。用水和隨后用飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液。在硫酸鈉上干燥它。真空濃縮溶液。由柱色譜法(在DCM中5％甲醇)提純，獲得標(biāo)題化合物，為黃色蠟狀固體(500mg，96％)。MS(ES)m/z 263[M+1]+。
制備例5 2-(6-氟-4-碘吡啶-3-基)-2-甲基丙腈 在0℃下將氫化鈉(1.51g，62.9mmol)添加到由(6-氟-4-碘-吡啶-3-基)-乙腈(5.5g，20.9mmol)在10mL的二甲基甲酰胺(DMF)中所形成的溶液中。將混合物從0℃到室溫?cái)嚢?0分鐘。添加甲基碘(8.9g，63mmol)和繼續(xù)在室溫下攪拌混合物另外30分鐘。用水稀釋混合物并萃取到DCM中。在硫酸鈉上干燥有機(jī)相，真空濃縮得到油性殘留物。由快速柱色譜法(FCC)(在己烷中20％乙酸乙酯)提純殘留物，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(5g，82％)。MS(ES)m/z 291[M+1]+。
制備例6 2-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基)-乙酰胺 將(6-氟-4-碘-吡啶-3-基)-乙腈(360mg，1.37mmol)，過氧化氫(10g，30％，158mmol)，18-冠醚(36mg，0.14mmol)，碳酸鉀(2M，10mL，20mmol)和10mL的乙醇一起摻混，形成均勻的溶液。攪拌混合物3小時(shí)。用水稀釋它。將產(chǎn)物萃取到DCM中。用FCC(在DCM中10％甲醇)提純粗產(chǎn)物，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體(250mg，64％)。MS(ES)m/z281[M+1]+。
通過使用與2-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基)-乙酰胺的程序相類似的程序來制備以下中間體 制備例8 1-(6-氟-吡啶-3-基)-乙醇 在氮?dú)夥諊性?℃下將溴化甲基鎂(在乙醚中3M，12mL，36mmol)添加到由6-氟-吡啶-3-甲醛(3g，24mmol)在THF(20mL)中所形成的溶液中。在室溫下繼續(xù)攪拌混合物一夜。用1N HCl淬滅混合物，隨后用稀的氫氧化銨堿化至～pH 9。用氯仿/IPA(3/1)萃取產(chǎn)物。在硫酸鈉上干燥。真空濃縮溶液。由柱色譜法(在DCM中10％甲醇)提純，得到無色油形式的標(biāo)題化合物(2.3g，68％)。MS(ES)m/z 142[M+1]+。
制備例9 5-(1-疊氮基-乙基)-2-氟-吡啶 向在冰浴中保持冷卻的1L燒瓶中添加三苯膦(27.9g，106.3mmol)，4，5-二氯-3，6-二氧代環(huán)己-1，4-二烯-1，2-二甲腈(24.12g，106.3mmol)。在攪拌下緩慢地添加DCM(150mL)。向該深色溶液中慢慢地添加四-N-丁基銨疊氮化物(30.23g，106.3mmol)，隨后將已溶于DCM(10mL)中的1-(6-氟-吡啶-3-基)-乙醇(10g，70.85mmol)添加進(jìn)去。從冰浴中移走燒瓶，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，然后由正相色譜分離法(在己烷中5％-20％乙酸乙酯)提純，獲得無色油形式的標(biāo)題化合物(7.75g)。GCMS m/z 166[M]+。
制備例10 1-(6-氟-吡啶-3-基)-乙基胺 在PtO2(6％w/w)存在下在60psi壓力下將5-(1-疊氮基-乙基)-2-氟-吡啶(4.09g，24.59mmol)在乙醇(200mL)中氫化。在4小時(shí)后過濾混合物，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，然后在真空下干燥所得到的油，從而獲得標(biāo)題化合物(3.15g)。GCMS m/z 140[M]+。
制備例11 1-(6-氯吡啶-3-基)乙醇 將四氫硼酸鈉(1.01g，26.35mmol)慢慢地添加到由1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙酮(10g，64.27mmol)在甲醇(100mL)中所形成的溶液中。在室溫下攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物傾倒在含有飽和NaHCO3(40mL)的燒杯中，然后在水(100mL)和DCM(400mL)之間萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后濃縮。由正相柱色譜法(在己烷中20％乙酸乙酯到在己烷中70％乙酸乙酯)提純，獲得標(biāo)題化合物(7g，69％)。MS(ES)m/z 158[M+1]+。
制備例12 2-氟-5-(1-甲氧基甲氧基-乙基)-吡啶 在0℃下將二異丙基乙胺和氯甲氧基甲烷添加到由1-(6-氟-吡啶-3-基)-乙醇(3.0g，21.3mmol)在DCM中所形成的溶液中。在0℃下繼續(xù)攪拌混合物30分鐘，然后在室溫下攪拌一夜。用氯仿/IPA(3/1)稀釋該混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液。在硫酸鈉上干燥它。在真空中濃縮該溶液，得到深色殘留物。由柱色譜法(從己烷至在己烷中20％乙酸乙酯)提純，獲得無色固體形式的產(chǎn)物(3g，66％)。MS(ES)m/z 186[M+1]+。
通過使用與2-氟-5-(1-甲氧基甲氧基-乙基)-吡啶的程序相類似的程序來制備下列中間體 制備例14 5-環(huán)丙基-2-氟-吡啶 將2-氟-5-碘-吡啶(1.12g，5mmol)，環(huán)丙基硼酸(645mg，7.5mmol)，乙酸鈀(56mg，0.25mmol)，磷酸鉀(3.2g，15mmol)，在甲苯/水(20∶1，21mL)中摻混?；旌衔镌?00℃下加熱4小時(shí)。用氯仿-IPA(3∶1，100mL)稀釋該混合物。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液和水洗滌。在硫酸鈉上干燥混合物。在真空中濃縮溶液，得到棕色油。由柱色譜法(在己烷中20％乙酸乙酯)提純，獲得淺黃色油形式的標(biāo)題化合物(430mg，63％)。
制備例15 5-環(huán)丙基-2-氟-3-碘-吡啶 在氮?dú)夥諊性诟杀?丙酮浴中將5-環(huán)丙基-2-氟-吡啶(1.3g，9.5mmol)在THF(20mL)中的溶液冷卻至-75℃。經(jīng)過30分鐘的時(shí)間添加二異丙基胺化鋰(在THF中2M，6mL，12mmol)。攪拌混合物另外3小時(shí)，然后添加碘(2.9g，11.4mmol，溶于50mL的THF中)。再保持?jǐn)嚢?個(gè)小時(shí)，之后將水(100mL)添加到混合物中。然后在攪拌下經(jīng)過1小時(shí)升至室溫?；旌衔镉蔑柡土虼蛩徕c溶液(50mL)處理。用乙醚萃取該溶液。真空濃縮溶液。由柱色譜法(從己烷至在己烷中20％乙酸乙酯)提純，獲得黃色油形式的標(biāo)題化合物(1.7g，68％)。1H NMR(400MHz-CDCl3)δ7.99(d，J＝3Hz，1H)，7.39(td，J＝3，5Hz，1H)，6.79(dd，J＝3，8Hz，1H)，0.96-1.02(m，2H)，0.63-0.69(m，2H)。
通過使用與5-環(huán)丙基-2-氟-3-碘-吡啶的程序相類似的程序來制備以下中間體 制備例18 5-環(huán)丙基-2-氟-4-碘-吡啶 在氮?dú)夥諊性诟杀?丙酮浴中將5-環(huán)丙基-2-氟-3-碘-吡啶(1.7g，6.5mmol)在THF(20mL)中的溶液冷卻至-75℃。經(jīng)過30分鐘的時(shí)間添加二異丙基胺化鋰(在THF中2M，3.9mL，7.8mmol)。將混合物攪拌另外3小時(shí)，之后添加水(100mL)。然后在攪拌下經(jīng)過1小時(shí)讓溫度升至室溫。用乙醚萃取該溶液。在真空中濃縮溶液，得到棕色油。由柱色譜法(從己烷至在己烷中15％乙酸乙酯)提純，獲得黃色油形式的標(biāo)題化合物(1.1g，65％)。1H NMR(400MHz-CDCl3)δ8.03(dd，J＝3，8Hz，1H)，7.99(s，1H)，0.91-1.00(m，2H)，0.71-0.78(m，2H)。
通過使用與5-環(huán)丙基-2-氟-4-碘-吡啶的程序相類似的程序來制備下列中間體 制備例21 1-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基)-乙醇 將1N HCl(5mL)添加到由2-氟-4-碘-5-(1-甲氧基甲氧基-乙基)-吡啶(1g，3.2mmol)在甲醇(10mL)中所形成的溶液中。攪拌混合物一夜。用碳酸鈉(2N)稀釋反應(yīng)混合物。將產(chǎn)物萃取到氯仿中。在硫酸鈉上干燥有機(jī)相。真空濃縮溶液。由柱色譜分離法(在DCM中10％甲醇)提純粗產(chǎn)物，獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.75g，87％)。MS(ES)m/z 268[M+1]+。
通過使用與1-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基)-乙醇的程序相類似的程序來制備以下中間體 制備例23 甲磺酸1-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基)-乙酯 在0℃下將甲烷磺酰氯(1.93g，16.8mmol)添加到由1-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基)-乙醇(1.5g，5.6mmol)和二異丙基乙胺(2.2g，16.8mmol)在DCM(50mL)中形成的溶液中。在0℃至室溫繼續(xù)攪拌混合物4小時(shí)。用稀碳酸鈉來稀釋反應(yīng)混合物。將產(chǎn)物萃取到氯仿中。在硫酸鈉上干燥有機(jī)相。真空濃縮溶液。由柱色譜法(在己烷中20％乙酸乙酯)提純粗產(chǎn)物，獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物(1.24g，64％)。MS(ES)m/z 346[M+1]+。
制備例24 5-(1-疊氮基-乙基)-2-氟-4-碘-吡啶 在0℃下將疊氮化鈉(0.45g，7mmol)和四-N-丁基銨溴化物(0.12g，0.4mmol)添加到由甲磺酸1-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基)-乙酯(1.2g，3.5mmol)在DMF(20mL)中所形成的溶液中。在室溫下攪拌混合物42小時(shí)。反應(yīng)混合物用氯仿稀釋。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相。在硫酸鈉上干燥有機(jī)相。真空濃縮溶液。由柱色譜法(在己烷中20％乙酸乙酯)提純，獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.77g，76％)。1H NMR(400MHz-CDCl3)δ1.56(d，J＝6.8Hz，1H)，4.90(m，1H)，7.45(d，J＝3.2Hz，1H)，8.17(s，3H)。
制備例25 4-(1-(6-氯-4-碘吡啶-3-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 向6-氯-4-碘吡啶-3-基)乙醇(300mg，1.06mmol)和三乙基胺(737μL，5.29mmol)在乙腈(10mL)中的冰冷卻溶液中滴加由由甲烷磺酸酐(553mg，3.17mmol)在CH3CN(3mL)中所形成的溶液。在同一溫度下攪拌40分鐘，然后將N-叔丁氧基羰基哌嗪(1.97g，10.6mmol)在CH3CN(5mL)中形成的溶液添加進(jìn)去。加熱混合物到60℃保持一夜。用飽和NaHCO3(10mL)淬滅和用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在Na2SO4上干燥，過濾，和由旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。由正相柱色譜法(在己烷中10％乙酸乙酯到在己烷中40％乙酸乙酯)提純，獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物(226mg，47％)。MS(ES)m/z 452[M+1]+。
制備例26 1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮肟 將1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮(3.4g，22.8mmol)，在水(5.77g，87.4mmol)中的羥胺(50％)以及在15mL的二噁烷中的0.75mL乙酸在壓力容器中摻混。密封該容器和在油浴中在150℃下加熱混合物3小時(shí)。將混合物冷卻至室溫。用氯仿/IPA(3/1)稀釋，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。分離兩層，在硫酸鈉上干燥有機(jī)層。在真空中濃縮，獲得標(biāo)題化合物(3.52g，94％)。MS(ES)m/z 171[M+1]+。
制備例27 1-(6-氯吡啶-3-基)乙胺 在氮?dú)夥諊袑⒂膳饸浠c(2.96g，82.65mmol)和四氯化鈦(在甲苯中1M濃度，41.33mL，41.33mmol)在50mL的干燥1，2-二甲氧基乙烷中所形成的溶液冷卻到0℃。將1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮肟(3.52g，20.66mmol)滴加到該溶液中。在室溫下攪拌混合物一夜。用200mL的水淬滅該反應(yīng)。用氫氧化銨將該混合物調(diào)節(jié)成堿性。隨后，將粗產(chǎn)物萃取到甲苯和乙酸乙酯中。分離兩層，在硫酸鈉上干燥有機(jī)層。在真空中濃縮得到粗產(chǎn)物(1.24g，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.53(s，3H)，5.23(s，2H)，7.39(d，J＝4.0Hz，1H)，7.96(d，J＝1.6Hz，1H)。
制備例28 1-(6-甲基吡啶-3-基)乙胺 在氮?dú)夥諊泻驮谑覝叵?，?-(6-甲基吡啶-3-基)-乙酮(10g，74mmol)在四(異丙氧基)鈦(42.1g，148mmol)和氨溶液(370mmol，在甲醇中2M)中的混合物攪拌6小時(shí)。向該混合物添加四氫硼酸鈉(4.2g，111mmol)，然后攪拌一夜。反應(yīng)混合物用氫氧化銨淬滅，然后過濾混合物。從濾液中除去溶劑并用DCM萃取殘留物，用飽和氯化鈉水溶液洗滌并在Na2SO4上干燥，過濾和除去溶劑，而獲得暗黃色油形式的標(biāo)題化合物(8.16g)。MS(ES)m/z 137[M+1]+。
制備例29 1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 將二異丙基乙胺(11.6g，89.9mmol)和重碳酸二叔丁酯(15.7g，71.9mmol)添加到由1-(6-甲基吡啶-3-基)-乙基胺(8.16g，59.9mmol)在乙腈(50mL)中所形成的溶液中，然后攪拌混合物一夜。混合物用飽和NaHCO3(200mL)洗滌，然后萃取到DCM中，用飽和氯化鈉水溶液洗滌并在Na2SO4上干燥。由柱色譜法(在己烷中5％到50％乙酸乙酯)提純，獲得淺黃色油形式的標(biāo)題化合物(7.3g)。MS(ES)m/z 237[M+1]+。
制備例30 1-(4-碘-6-甲基吡啶-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 在N2氛圍中通過使用雙尖頭針，在-78℃下將1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(6.85g，29mmol)的溶液添加到由叔丁基鋰(51.1mL，87mmol)在THF(70mL)中所形成的溶液中。在30分鐘后，在-78℃下經(jīng)過30分鐘將在THF(25mL)中的碘(11.0g，43.5mmol)添加進(jìn)去。攪拌1小時(shí)，然后升至室溫。用水淬滅反應(yīng)，在乙酸乙酯中萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在Na2SO4上干燥。由柱色譜法(在己烷中5％-50％乙酸乙酯)提純，獲得標(biāo)題化合物(620mg)。MS(ES)m/z 363[M+1]+。
制備例31 (6-氟-4-碘-吡啶-3-基甲氧基)-乙醇 在0℃下將氫化鈉(54mg，2.25mmol)添加到2.5mL乙二醇中，然后在室溫下攪拌30分鐘。添加5-溴甲基-2-氟-4-碘-吡啶(0.69g，2.14mmol)，然后加熱它到120℃保持30分鐘。冷卻到室溫，用70mL的水稀釋，然后用乙醚(3×50mL)萃取。合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，然后除去溶劑。使用乙醚由色譜法提純，獲得標(biāo)題化合物(240mg，38％)。MS(ES)m/z 296[M+1]+。
制備例32 4-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基甲基)-嗎啉 在燒瓶中在氮?dú)夥諊袚交?-溴甲基-2-氟-4-碘-吡啶(6.13g，19.4mmol)，嗎啉(3.38g，38.8mmol)和干燥CH3CN(100mL)。添加N，N-二異丙基乙胺(6.76mL，38.80mmol，2M THF溶液)。在80℃下加熱混合物2小時(shí)，然后冷卻至室溫。用DCM稀釋以及用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層與水層分離，并在硫酸鎂上干燥有機(jī)層。在過濾之后，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物6.23g(100％)。MS(ES)m/z 323[M+1]+。
通過使用與4-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基甲基)-嗎啉的程序相類似的程序制備以下中間體 制備例45 2-氟-5-甲氧基甲氧基-吡啶 將6-氟-吡啶-3-醇(3.5g，30.95mmol)添加到氫化鈉(1.49g，37.1mmol)在DMF(20mL)中的懸浮液中。攪拌混合物1小時(shí)。添加氯甲基甲基醚(2g，25.0mmol)。在室溫下攪拌混合物一夜。用乙酸乙酯和水稀釋混合物。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥混合物。在真空中濃縮溶液，得到棕色油。由柱色譜法(在己烷中10％乙酸乙酯)提純，獲得黃色油形式的標(biāo)題化合物(4.30g，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.48(s，3H)，5.15(s，2H)，6.85(dd，J＝3.6Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.96(m，1H)。
制備例46 2-氟-4-碘-5-甲氧基甲氧基-吡啶 將2-氟-5-甲氧基甲氧基-吡啶(4.1g，26.1mmol)在THF(60mL)中的溶液冷卻至-75℃。經(jīng)過30分鐘添加叔丁基鋰(在戊烷中1.7M，30.4mL，51.7mmol)。將混合物攪拌另外半小時(shí)。添加碘(9.8g，38.6mmol，已溶于60mL的四氫呋喃中)。在添加結(jié)束之后攪拌1小時(shí)。在攪拌的同時(shí)，經(jīng)過1小時(shí)讓溫度升至室溫。混合物用水處理。溶液用乙酸乙酯萃取三次。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥混合物。在真空中濃縮該溶液，得到棕色固體。用己烷研制棕色固體物。過濾獲得標(biāo)題化合物(3.9g，53％)，為棕色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.53(s，3H)，5.23(s，2H)，7.39(d，J＝4.0Hz，1H)，7.96(d，J＝1.6Hz，1H)。
制備例47 6-氟-4-碘-吡啶-3-醇 將HCl(在水中3M，31mL，93.0mmol)添加到2-氟-4-碘-5-甲氧基甲氧基-吡啶(3.9g，13.8mmol)在THF(20mL)中所形成的溶液中。在60℃下攪拌混合物3小時(shí)，然后冷卻混合物。通過緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液來調(diào)節(jié)pH至7。溶液用乙酸乙酯萃取三次。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥混合物。在真空中濃縮溶液，獲得黃色固體形式的標(biāo)題化合物(3.2g，97％)。MS(ES)m/z 240[M+1]+。
制備例48 2-[2-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基氧基)-乙基]-異吲哚-1，3-二酮 在氮?dú)庵性诒≈袑?-氟-4-碘-吡啶-3-醇(1.5g，6.28mmol)和K2CO3(4.38g，31.4mmol)在DMF(10mL)中形成的懸浮液冷卻到0℃。添加2-(2-溴-乙基)-異吲哚-1，3-二酮(3.19g，12.55mmol)。在室溫下攪拌混合物一夜。添加水。用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液。在硫酸鈉上干燥。真空濃縮溶液。由柱色譜法(從己烷到在己烷中30％乙酸乙酯)提純，獲得黃色油形式的標(biāo)題化合物(1.51g，58％)。MS(ES)m/z 413[M+1]+。
制備例49 2-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基氧基)-乙基胺 將肼(70mg，2.12mmol)添加到由2-[2-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基氧基)-乙基]-異吲哚-1，3-二酮(440mg，1.06mmol)在乙醇(10mL)中所形成的溶液中。在室溫下攪拌溶液一夜。過濾除去固體，濃縮該濾液得到淺黃色固體。由柱色譜法(10％2M氨-甲醇，在二氯甲烷中)獲得淺黃色油形式的標(biāo)題化合物(250mg，83.8％)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ2.12(s，2H)，3.03(t，J＝5.2Hz，2H)，4.10(t，J＝5.2Hz，2H)，7.47(d，J＝4.0Hz，1H)，7.69(d，J＝2.0Hz，1H)。
制備例50 1-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基氧基)-丙-2-酮 在氮?dú)庵性诒≈袑?-氟-4-碘-吡啶-3-醇(1.6g，6.69mmol)和K2CO3(2.8g，20.1mmol)在DMF(10mL)中形成的懸浮液冷卻到0℃。在30分鐘的時(shí)間中添加氯丙酮(0.78g，8.03mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5小時(shí)。添加水和用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液。在硫酸鈉上干燥。真空濃縮溶液。由柱色譜法(從己烷到在己烷中10％乙酸乙酯)提純，獲得標(biāo)題化合物(1.5g，76％)。MS(ES)m/z 296[M+1]+。
制備例51 1-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基氧基)-丙-2-醇 將NaBH4(35mg，0.94mmol)緩慢地添加由1-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基氧基)丙-2-酮(240mg，0.81mmol)在甲醇(4mL)中所形成的溶液中。在室溫下攪拌混合物3小時(shí)。添加1N HCl和水。用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥。在真空中濃縮該溶液，得到黃色固體。由柱色譜法(從己烷至在己烷中10％乙酸乙酯)提純，獲得淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(240mg，99％)。MS(ES)m/z 298[M+1]+。
制備例52 2-[2-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基氧基)-1-甲基-乙基]-異吲哚-1，3-二酮 將6-氟-4-碘-吡啶-3-醇(150mg，0.63mmol)，甲苯-4-磺酸2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酯(226mg，0.63mmol)，碳酸銫(206mg，0.63mmol)在DMF(2mL)中的混合物在100℃下加熱5小時(shí)。冷卻混合物，然后添加水。用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥。在真空中濃縮該溶液，得到淺黃色固體。由柱色譜法(從己烷至在己烷中10％乙酸乙酯)提純，獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物(115mg，43％)。MS(ES)m/z 427[M+1]+。
通過使用與2-[2-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基氧基)-1-甲基-乙基]-異吲哚-1，3-二酮的程序相類似的程序來制備以下中間體 制備例55 2-氟-4-碘-5-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡啶 將6-氟-4-碘-吡啶-3-醇(0.5g，2.09mmol)添加到由氫化鈉(在礦物油中的60％分散體，0.1g，2.51mmol)在DMF(6mL)中所形成的懸浮液之中。攪拌混合物1小時(shí)。添加2-(2-溴-乙氧基)-四氫吡喃(0.51g，2.34mmol)。在室溫下攪拌溶液一夜。用乙酸乙酯和水稀釋混合物。用飽和氯化鈉水溶液和水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥混合物。真空濃縮溶液。由柱色譜分離法(在己烷中10％乙酸乙酯)提純，獲得淺黃色油形式的標(biāo)題化合物(0.58g，75.5％)。MS(ES)m/z 368[M+1]+。
通過使用與2-氟-4-碘-5-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡啶的程序相類似的程序來制備以下中間體 制備例57 3-甲氧基甲氧基-吡啶 將3-羥基吡啶(7g，74mmol)溶解在THF(20.6mL)和DMF(34.4mL)中，然后冷卻至-15℃。添加叔丁醇鉀(8.3g，74mmol)，然后在-15℃下攪拌30分鐘。經(jīng)過40分鐘滴加氯甲基甲基醚(5.81mL，77mmol)來處理該混合物。在添加結(jié)束之后，讓混合物在-15℃下攪拌另外1小時(shí)。移走冰浴，讓混合物慢慢地升至15℃。將混合物傾倒在飽和氯化鈉水溶液中，然后劇烈攪拌10分鐘。所得溶液用三份的乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取物并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾，和真空濃縮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝3Hz，1H)，8.28(d，J＝5Hz，1H)，7.37-7.42(m，1H)，7.21-7.27(m，1H)，5.20(s，2H)，3.49(s，3H)。
制備例58 2-氯-5-甲氧基甲氧基-吡啶 將氫化鈉(3.7g，93mmol)懸浮在DMF(50mL)中，然后經(jīng)過45分鐘將2-氯-5-羥基吡啶(10g，77mmol)在DMF(20mL)中所形成的溶液滴加進(jìn)去。在室溫下攪拌該溶液1.5小時(shí)。經(jīng)過45分鐘滴加氯甲基甲基醚(6.6mL，86mmol)。在室溫下攪拌所得混合物達(dá)12小時(shí)。用乙酸乙酯，水，和飽和氯化鈉水溶液稀釋該混合物。分離出有機(jī)溶液，然后用三份的水、一份的飽和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾，和真空濃縮。通過經(jīng)過20分鐘用從己烷至在己烷中30％乙酸乙酯的梯度洗脫，然后在己烷中30％乙酸乙酯的濃度下保持30分鐘，在330g的硅膠上進(jìn)行柱色譜分離提純粗產(chǎn)物，得到澄明油形式的標(biāo)題化合物(10.8g，81％)。MS(ES)m/z 174.0[M+1]+。
制備例59 2-氯-4-碘-5-甲氧基甲氧基-吡啶 經(jīng)過10分鐘將叔丁基鋰(在戊烷中1.7M，72mL，123mmol)滴加到2-氯-5-甲氧基甲氧基-吡啶(10.8g，62mmol)在THF(300mL)中的處于-70℃的溶液中。所得溶液在-70℃下攪拌30分鐘。經(jīng)過30分鐘，將碘(23g，92mmol)在THF(150mL)中的溶液滴加進(jìn)去。所得溶液在-70℃下攪拌1小時(shí)。移走冰浴，和讓反應(yīng)升至室溫?；旌衔镉靡宜嵋阴ズ退♂?，然后分離兩相。用兩份的乙酸乙酯萃取水相。合并有機(jī)萃取液，然后用兩份的硫代硫酸鈉水溶液，一份的水，一份的飽和氯化鈉水溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥，過濾，和蒸發(fā)。用己烷研制所得固體物。真空過濾收集固體物，然后用己烷洗滌固體。在真空下干燥該固體，得到棕色固體形式的標(biāo)題化合物(10.8g，58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，7.98(s，1H)，5.43(s，2H)，3.40(s，3H)。
通過與2-氯-4-碘-5-甲氧基甲氧基-吡啶的程序相類似的程序來制備下列中間體 制備例61 [2-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基氧基)-乙基]甲基-氨基甲酸叔丁酯 將氫化鈉(620mg，26mmol)添加到由[2-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.33g，0.86mmol)在3mL的DMF中所形成的溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)和添加甲基碘(0.37g，2.59mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物一夜。添加水和用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥混合物。真空濃縮溶液。由柱色譜法(在己烷中20％乙酸乙酯)提純殘留物，獲得淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(0.13g，38％)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.45(s，9H)，3.08(s，3H)，3.59(t，J＝5.6Hz，2H)，4.20(t，J＝5.6Hz，2H)，5.07(s，1H)，7.38(d，J＝3.2Hz，1H)，7.61(d，J＝1.2Hz，1H)。
制備例62 6-氯-4-碘-吡啶-3-醇 2-氯-4-碘-5-甲氧基甲氧基-吡啶(8.1g，27mmol)在THF(40mL)中的溶液用3N HCl(61mL)處理。將所得混合物加熱至60℃保持3小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后通過緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)到7。混合物用三份的乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，然后在硫酸鈉上干燥，過濾，和真空濃縮，得到棕色固體形式的標(biāo)題化合物(6.8g，98％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，7.81-7.87(m，2H)。
制備例63 2-氯-5-乙氧基-4-碘-吡啶 6-氯-4-碘-吡啶-3-醇(4.9g，19mmol)和碳酸鉀(8.0g，58mmol)在DMF(50mL)中的溶液用乙基碘(4.7mL，58mmol)處理。將混合物在60℃下加熱3小時(shí)。冷卻混合物到室溫，然后經(jīng)由濾紙過濾?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，然后用10％檸檬酸水溶液洗滌。合并水溶液，并用兩個(gè)附加份的乙酸乙酯萃取。合并該有機(jī)萃取液，然后用三份的水、一份的飽和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾，和真空濃縮，得到棕色固體形式的標(biāo)題化合物(5.1g，93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，7.93(s，1H)，4.18(q，J＝7Hz，2H)，1.35(t，J＝7Hz，3H)。
制備例64 2，2-二甲基-N-吡啶-3-基-丙酰胺 為250mL圓底燒瓶安裝冰浴，磁力攪拌器，和N2氣氛。添加3-氨基吡啶(15g，159mmol)，THF(60mL)，乙醚(60mL)，三乙胺(17.7g，24.4mL，175mmol)。冷卻混合物到0℃和經(jīng)由注射器慢慢地添加三甲基乙酰氯(21.0g，14.9mL，175mmol)。混合一夜，同時(shí)升至室溫。添加水(100mL)，轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，萃取，廢棄底下水層。在Na2SO4上干燥有機(jī)層，過濾，和經(jīng)由旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮成無色油，它在冷卻時(shí)凝固。在高真空下干燥2.5小時(shí)得到黃褐色固體形式的標(biāo)題化合物21.56g(76％)。MS(ES)m/z 179[M+1]+。
制備例65 N-(4-碘-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺 為250mL圓底燒瓶安裝磁力攪拌器，熱電偶，干冰/丙酮浴，N2氛圍，和加料漏斗。添加2，2-二甲基-N-吡啶-3-基-丙酰胺(3.0g，16.8mmol)，乙醚(67mL)，和四亞甲基二胺(4.68g，6.08mL，40.3mmol)。冷卻反應(yīng)至-78℃。利用玻璃注射器經(jīng)過10分鐘慢慢地添加正丁基鋰(在己烷中2.5M溶液，16.2mL，40.3mmol)。經(jīng)過2小時(shí)讓反應(yīng)升至-13℃。冷卻反應(yīng)至-78℃。制備碘溶液(I28.5g，33.6mmol，在THF(20mL)中)。經(jīng)由加料漏斗將碘溶液添加到反應(yīng)中，然后在-68℃下攪拌2.5小時(shí)。添加飽和NH4Cl溶液(40mL)淬滅反應(yīng)，和轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。添加乙酸乙酯(100mL)。萃取和廢棄底下水相。用飽和硫代硫酸鈉水溶液(100mL)洗滌有機(jī)層，然后萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，和萃取。在Na2SO4上干燥有機(jī)相，然后過濾。經(jīng)由旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮該產(chǎn)物。通過用100％DCM至70％乙酸乙酯/30％DCM的梯度洗脫，在硅石(80g)上進(jìn)行色譜分離，獲得標(biāo)題化合物(1.19g，23％)。MS(ES)m/z 306[M+1]+。
制備例66 [2-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 將二異丙基乙胺(0.23g，1.77mmol)添加到由2-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基氧基)-乙基胺(0.25g，0.89mmol)和重碳酸二叔丁酯(0.29g，1.33mmol)在5mL的DCM中形成的溶液中。在室溫下攪拌混合物一夜。用DCM稀釋混合物，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥，和真空濃縮，得到粗油。由柱色譜法(在己烷中30％乙酸乙酯)提純，獲得標(biāo)題化合物(0.33g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(s，9H)，3.56(t，J＝5.2Hz，2H)，4.10(t，J＝5.2Hz，2H)，5.07(s，1H)，7.34(d，J＝3.6Hz，1H)，7.69(d，J＝1.6Hz，1H)。
通過使用與[2-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的程序相類似的程序制備下列中間體 制備例70 1-(6-氯-4-碘吡啶-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 將1-(6-氯吡啶-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(3.77g，14.7mmol)溶解在THF(60mL)中。在N2氛圍中在-78℃下添加叔丁基鋰(1.7M庚烷溶液，25.9mL，44.0mmol)。在-78℃下攪拌反應(yīng)溶液0.5小時(shí)。在氮?dú)夥諊性?78℃下經(jīng)過30分鐘的時(shí)間將碘(5.59g，22.0mmol)在THF(44mL)中的溶液滴加進(jìn)去。將所得溶液在-78℃下攪拌1小時(shí)，然后從-78℃到室溫?cái)嚢?小時(shí)。用水淬滅反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層。在MgSO4上干燥。在過濾之后，濃縮和由FCC(0.1％到1％2M NH3甲醇溶液/CH2Cl2)提純，獲得標(biāo)題化合物(1.34g，24％)，具有98％HPLC純度。MS(ES)m/z 383[M+1]+。
通過使用與1-(6-氯-4-碘吡啶-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯的程序相類似的程序來制備以下中間體 制備例73 6-氟-4-碘吡啶-3-胺 將6-氟-4-碘吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.47g，4.35mmol)溶解在DCM(20mL)中。添加三氟乙酸(TFA)(20mL)。在氮?dú)夥諊性谑覝叵聰嚢?小時(shí)。在減壓下除去溶劑。在真空中干燥，獲得6-氟-4-碘吡啶-3-胺，為TFA鹽(1.02g，99％)，具有100％HPLC純度。MS(ES)m/z 239[M+1]+。
制備例74 6-氟-4-碘-N-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)吡啶-3-胺 在密封的反應(yīng)器中，將6-氟-4-碘吡啶-3-胺TFA鹽(0.36g，1.50mmol)，2-[(2-溴乙基)氧基]四氫-2H-吡喃(1.38g，6.60mmol)，氫氧化鉀(0.19g，3.30mmol)，氟化鉀(0.19g，3.30mmol)，和碘化四丁銨(0.11g，0.3mmol)在1，4-二噁烷(1.5mL)中混合。在100℃下加熱反應(yīng)混合物一夜。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫。用水淬滅。用乙酸乙酯萃取，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層。在MgSO4上干燥。在過濾之后，濃縮和由FCC(0.1％到1％2M NH3甲醇溶液/CH2Cl2)提純，得到標(biāo)題化合物(0.36g，66％)，具有100％HPLC純度。MS(ES)m/z 367[M+1]+。
制備例75 2-(6-氟-4-碘吡啶-3-基氨基)乙醇 將6-氟-4-碘-N-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)吡啶-3-胺(0.20g，0.55mmol)溶解在乙醇(5.5mL)中。添加對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓鹽(0.014g，0.055mmol)。在50℃下加熱反應(yīng)混合物一夜。在減壓下除去溶劑。由FCC(0.1％到1％2M NH3甲醇溶液/CH2Cl2)提純，得到標(biāo)題化合物(44mg，28％)，具有100％HPLC純度。MS(ES)m/z 283[M+1]+。
制備例76 6-氟-4-碘-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-胺 在密封反應(yīng)器中將6-氟-4-碘吡啶-3-胺TFA鹽(0.36g，1.50mmol)，2-氯乙基甲基醚(0.31g，3.30mmol)，氫氧化鉀(0.19g，3.30mmol)，氟化鉀(0.19g，3.30mmol)和碘化四丁銨(0.11g，0.30mmol)在1，4-二噁烷(1.5mL)中混合。在100℃下加熱反應(yīng)混合物一夜。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫。用水淬滅。用乙酸乙酯萃取，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層。在MgSO4上干燥。在過濾之后，在減壓下除去反應(yīng)溶劑。由FCC(0.1％到1％2M NH3甲醇溶液/CH2Cl2)提純，得到標(biāo)題化合物(0.09g，20％)，具有80％HPLC純度。MS(ES)m/z 279[M+1]+。
制備例77 [2-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基氧基)-乙基]甲基-氨基甲酸叔丁酯 將氫化鈉(620mg，26mmol)添加到由[2-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.33g，0.86mmol)在3mL的DMF中所形成的溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)和添加甲基碘(0.37g，2.59mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物一夜。添加水和用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥混合物。真空濃縮溶液。由柱色譜法(在己烷中20％乙酸乙酯)提純殘留物，獲得淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(0.13g，38％)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.45(s，9H)，3.08(s，3H)，3.59(t，J＝5.6Hz，2H)，4.20(t，J＝5.6Hz，2H)，5.07(s，1H)，7.38(d，J＝3.2Hz，1H)，7.61(d，J＝1.2Hz，1H)。
通過使用與[2-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基氧基)-乙基]甲基-氨基甲酸叔丁酯的程序相類似的程序來制備以下中間體 制備例80 (S)-1-(6-氟-4-碘吡啶-3-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯由手性HPLC(4.6×150mm Chiralpak

AD-H，5∶953A/C7，0.6ml/min 270nm)分離1-(6-氟-4-碘吡啶-3-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.11g，8.48mmol)，得到第一級(jí)分(R)-1-(6-氟-4-碘吡啶-3-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.09g，35％，＞99％ee)和第二級(jí)分(S)-1-(6-氟-4-碘吡啶-3-基)乙基(甲基)氨基甲酸丁酯(1.13g，36％，＞99％ee)。MS(ES)m/z383[M+1]+。由震動(dòng)圓形二色性(VCD)光譜法研究歸屬兩種對(duì)映異構(gòu)體的絕對(duì)構(gòu)型。
通過使用與(S)-1-(6-氟-4-碘吡啶-3-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的程序相類似的程序來制備以下中間體 制備例83 4-苯并[b]噻吩-7-基-2-氯-吡啶 在燒瓶中，摻混7-溴-苯并[b]噻吩(1.7g，12mmol)，2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡啶(1.6g，7mmol)，Pd(dppf)Cl2(285mg，0.3mmol)，2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯(63mg，0.2mmol)，碳酸鈉(2M，8mL，16mmol)和THF(20mL)?；旌衔镌?00℃下加熱3小時(shí)。用氯仿/IPA(3/1)稀釋該混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液。在硫酸鈉上干燥。在真空中濃縮該溶液，得到深色殘留物。由柱色譜法(從DCM至在DCM中20％THF)提純，獲得黃色固體形式的標(biāo)題化合物(1.14mg，66％)。MS(ES)m/z 246[M+1]+。
制備例84 4-苯并[b]噻吩-7-基-2-氟-5-甲基-吡啶 在燒瓶中，摻混2-氟-4-碘-5-甲基-吡啶(355mg，1.5mmol)，2-苯并[b]噻吩-7-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷(282mg，1.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(61mg，0.07mmol)，2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯(13mg，0.04mmol)，碳酸鈉(2M，1.5mL，3mmol)和THF(10mL)。將混合物在油浴中在100℃下加熱3小時(shí)。用氯仿/IPA(3/1)稀釋該混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液。在硫酸鈉上干燥。在真空中濃縮，得到深色殘留物。由柱色譜法(在己烷中20％乙酸乙酯)提純，獲得黃色油形式的標(biāo)題化合物(300mg，82％)。MS(ES)m/z 244[M+1]+。
通過使用與4-苯并[b]噻吩-7-基-2-氟-5-甲基-吡啶的程序相類似的程序來制備以下中間體 制備例95 1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)吡啶-3-基)乙醇 在250-mL圓底燒瓶中將4-苯并[b]噻吩-7-基-吡啶-3-甲醛(1.5g，6.27mmol)在THF(50mL)中)形成的溶液冷卻到0℃，然后逐漸將甲基溴化鎂(2.38g，6.90mmol，2.30mL)添加到該溶液中。將混合物從0℃到室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過與1N HCl(200mL)混合來水解該混合物。用氫氧化銨調(diào)節(jié)pH至11。萃取到氯仿/IPA(3/1，200mL)中。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相。在硫酸鈉上干燥有機(jī)相，然后真空濃縮。由FCC(從己烷到在己烷中10％乙酸乙酯，然后在DCM中20％THF)提純，得到黃色油形式的標(biāo)題化合物(1.00g，62％)。MS(ES)m/z 256[M+1]+。
制備例96 3-(1-疊氮基乙基)-4-(苯并[b]噻吩-7-基)吡啶 通過使用與用于以上5-(1-疊氮基-乙基)-2-氟-吡啶的程序類似的程序，從1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)吡啶-3-基)乙醇制備棕色油形式的標(biāo)題中間體(0.66g，93％)。MS(ES)m/z 280[M+1]+。
制備例97 2-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-6-氟吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-胺 將四氫硼酸鈉(296mg，7.83mmol)和四氯化鋯(684mg，2.9mmol)溶解在THF(1mL)中形成奶狀的溶液。在氮?dú)夥諊性谑覝叵聦?-(4-苯并[b]噻吩-7-基-6-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-丙腈(580mg，1.96mmol)在THF(20mL)中的溶液添加進(jìn)去。在室溫下攪拌混合物一夜。將混合物傾倒在冰-水溶液中來淬滅反應(yīng)。將混合物萃取到氯仿/IPA(3/1)中。通過添加稀氫氧化銨將水相堿化，然后過濾。用氯仿萃取該濾液，干燥所合并的有機(jī)相，濃縮得到淺黃色固體(500mg，84％)。MS(ES)m/z 301[M+1]+。
制備例98 1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)吡啶-3-基)乙胺 將拉內(nèi)鎳(1.38g，23.5mmol)添加到在放置于冰浴中的50-mL圓底燒瓶之內(nèi)的由3-(1-疊氮基-乙基)-4-苯并[b]噻吩-7-基-吡啶(0.66g，2.35mmol)在乙醇(10mL)，甲酸(1.08g，23.54mmol)和肼(754.4mg，23.54mmol)中所形成的溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)，然后過濾出拉內(nèi)鎳。用稀氫氧化銨稀釋濾液。將產(chǎn)物萃取到氯仿中。用水洗滌有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥，然后濃縮得到棕色油形式的標(biāo)題化合物(0.6g，100％)。MS(ES)m/z 255[M+1]+。
通過使用與對(duì)于1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)吡啶-3-基)乙胺所述的程序相類似的程序來制備以下中間體 制備例101 1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 將三乙胺(477.4mg，4.72mmol)添加到由1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-吡啶-3-基)-乙基胺(0.6g，2.36mmol)和重碳酸二叔丁酯(1.03g，4.72mmol)在1，4-二噁烷(10mL)和水(5mL)中所形成的溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。用氯仿(100mL)稀釋混合物，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后濃縮。由FCC(在己烷中20％乙酸乙酯到在DCM中10％甲醇)提純殘留物，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物(0.84g，67％)。MS(ES)m/z 355[M+1]+。
通過使用與對(duì)于1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯所述的程序相類似的程序來制備以下中間體 制備例105 1-(6-氟-4-碘吡啶-3-基)乙基(2-氟乙基)氨基甲酸叔丁酯 在0℃下將氫化鈉(58.9mg，2.46mmol)添加到[1-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(300mg，819μmol)的溶液中。將混合物在0℃到室溫下攪拌1小時(shí)。添加1-氟-2-碘-乙烷(570mg，3.28mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時(shí)，然后在50℃下攪拌一夜。用氯仿/IPA(3/1，100mL)稀釋混合物，然后用水/飽和氯化鈉水溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)相，然后真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。由FCC(在己烷中20％乙酸乙酯)提純粗產(chǎn)物，得到140mg的標(biāo)題化合物(41％)。MS(ES)m/z 413[M+1]+。
制備例106 4-苯并[b]噻吩-7-基-3-甲氧基甲氧基-吡啶 溶液A3-甲氧基甲氧基-吡啶(2.5g，18mmol)在乙醚(90mL)中的處于-70℃下的溶液通過經(jīng)過10分鐘滴加叔丁基鋰(在戊烷中1.7M，10mL，18mmol)來進(jìn)行處理。將混合物在-70℃下攪拌40分鐘，然后將硼酸三異丙酯(5mL，22mmol)在THF(10mL)中的溶液滴加進(jìn)去。將混合物在-70℃下攪拌一小時(shí)，然后移走冰浴，讓混合物緩慢地升至室溫。
溶液B7-溴-苯并[b]噻吩(3.8g，18mmol)，2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯(268mg，0.90mmol)，Pd(dppf)Cl2(732mg，0.90mmol)在1，4-二噁烷(30mL)中的溶液用2M碳酸鈉水溶液(72mL，36mmol)處理。一旦溶液A達(dá)到室溫，加熱溶液至80℃。
通過經(jīng)過10分鐘滴加溶液A來處理溶液B。將合并的溶液加熱至85℃保持5小時(shí)。冷卻混合物至室溫，然后用乙酸乙酯和水稀釋。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥，過濾，和真空濃縮。通過用DCM至乙酸乙酯的梯度洗脫，在120g硅膠上進(jìn)行柱色譜分離來提純殘留物，得到含有一些起始3-甲氧基甲氧基-吡啶的標(biāo)題化合物(3.8g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.42(d，J＝4Hz，1H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，7.33-7.50(m，5H)，5.12(s，2H)，3.36(s，3H)。
制備例107 2-氯-4-[7-(2-氯-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶 在500mL圓底燒瓶中，在氮?dú)夥罩袑?-苯并[b]噻吩-7-基-2-氯-吡啶(13g，53.1mmol)和硼酸三異丙酯(20g，106mmol)在THF(150mL)中的溶液冷卻至-70℃。經(jīng)過30分鐘的時(shí)間向冷卻了的溶液中逐漸添加二異丙基胺化鋰(在THF中2M，53mL，106mmol)。將混合物在冷卻浴中連續(xù)攪拌另外1小時(shí)。經(jīng)過30分鐘的時(shí)間，將混合物逐漸地轉(zhuǎn)移到2，4-二氯-嘧啶(12g，106mmol)，Pd(dppf)Cl2(2.2g，53mmol)和碳酸鈉(35mL，3M，106mmol)在THF(150mL)中的回流溶液中?；亓鬟M(jìn)行另外1小時(shí)。冷卻混合物至室溫，然后用500mL的氯仿/IPA(3/1)和200mL的水稀釋。由過濾收集所得固體，貯存該氯仿/IPA/水混合物。用DCM洗滌固體，然后在真空下干燥。分離氯仿/IPA/水混合物的各層。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥和真空濃縮，得到棕色殘留物。由FCC(在DCM中10％甲醇)提純殘留物，獲得附加產(chǎn)物。合并這兩個(gè)部分，得到標(biāo)題化合物(13g，68％)。MS(ES)m/z 358[M+1]+。
通過使用合適的起始原料，基本上根據(jù)2-氯-4-[7-(2-氯-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶的制備方法，來制備下列中間體 制備例126 4-[2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-吡啶-3-醇 2-氯-5-氟-4-[7-(3-甲氧基甲氧基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶(4g，10mmol)在THF(10mL)中的溶液用5N HCl(3mL)處理。在室溫下攪拌混合物6小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液和DCM稀釋。分離各相，然后過濾各相。用DCM洗滌來自有機(jī)相的固體，得到黃褐色固體形式的標(biāo)題化合物(300mg)。用水洗滌來自水層的固體，然后干燥得到黃褐色固體形式的標(biāo)題化合物(300mg)。合并固體物，得到黃褐色固體形式的標(biāo)題化合物(600mg，17％)。MS(ES)m/z358[M+1]+。
通過使用合適的起始原料，使用與4-[2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-吡啶-3-醇的程序相類似的程序來制備下列中間體 制備例128 2-(2-(5-(羥甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮 將2-(2-疊氮基乙基)異吲哚啉-1，3-二酮(12g，55.5mmol)和2-丙炔-1-醇(3.88mL，66.6mmol)在甲苯(50mL)中的混合物在密封反應(yīng)器中于90℃加熱3天。冷卻到室溫和收集固體。由柱色譜法(從DCM到在DCM中2％甲醇)提純，得到標(biāo)題化合物(第一級(jí)分)，為白色固體(4.7g，31％)。MS(EI)m/z 273[M+1]+。
制備例129 2-(2-(4-(碘甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮 將三苯基膦(0.29g，1.10mmol)和碘(0.28g，1.10mmol)在DCM(4mL)中的混合物攪拌10分鐘。添加1H-咪唑(0.12g，1.84mmol)和攪拌10分鐘。添加2-(2-(4-(羥甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮(0.2g，0.73mmol)和在室溫下攪拌一夜。用DCM稀釋以及用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥。真空濃縮溶液。由柱色譜法(從DCM到在DCM中20％乙酸乙酯)提純，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.22g，78％)。MS(EI)m/z 383[M+1]+。
制備例130 2-(2-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮 在氫氣球的氣氛下將2-(2-(4-(碘甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮(1g，2.62mmol)和0.2g的10％鈀/碳在乙醇(10mL)中的混合物攪拌一夜。過濾除去固體和進(jìn)行濃縮。由柱色譜法(從DCM到在DCM中20％乙酸乙酯)提純，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.5g，74％)。MS(EI)m/z 257[M+1]+。
制備例131 2-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-異吲哚-1，3-二酮 將1H-1，2，3-三唑(250g，3.51mol)，N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺(942g，3.52mol)和1500mL的DMF添加到裝有機(jī)械攪拌器、氮?dú)鈱?dǎo)入管和測(cè)溫探頭的5升圓底燒瓶中；冷卻混合物到15℃。攪拌混合物直到全部固體幾乎溶解為止，然后在冰-水浴中冷卻。經(jīng)過10分鐘將碳酸銫(1145g；3.51mol)分幾份添加進(jìn)去。反應(yīng)混合物放熱升溫到21℃。攪拌混合物，恢復(fù)到室溫保持一夜。將反應(yīng)混合物傾倒在含有8L冰水的12升燒瓶中。將懸浮液攪拌30分鐘，然后過濾和用3升水漂洗固體?？諝飧稍?小時(shí)。從7L的絕對(duì)乙醇中重結(jié)晶區(qū)域異構(gòu)體的混合物。過濾分離固體，空氣干燥。再次從16L的絕對(duì)乙醇中重結(jié)晶。再次過濾分離出固體，用新鮮的乙醇(1000mL)漂洗。在40℃下真空干燥固體，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物292.7g(34％)。MS(EI)m/z 243[M+1]+。
制備例132 2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基胺 將2-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-異吲哚-1，3-二酮(106g；437.59mmol)溶解在含2升絕對(duì)乙醇的5升圓底燒瓶內(nèi)。在氮?dú)夥諊袑⒃摂嚢杌旌衔锛訜岬?0℃；在這一溫度下經(jīng)過10分鐘滴加肼一水合物(23mL；463.76mmol)。混合物變均勻的且變成黃色。在這一溫度下約30分鐘之后，在反應(yīng)中開始形成固體，隨著時(shí)間的推移顏色逐漸變得不太黃。在7小時(shí)之后移走加熱源，經(jīng)過1小時(shí)加熱到室溫。在硅藻土上過濾，然后用1000mL的乙醇漂洗。蒸發(fā)成半固體。溶于2升的CH2Cl2中，在硅藻土上過濾，和再次進(jìn)行蒸發(fā)。用甲苯(1500mL)稀釋殘留物，在硅藻土上過濾而除去不溶性的褐色固體。蒸發(fā)和在真空下放置一夜。將油溶解在100mL的CH2Cl2中，然后經(jīng)由硅藻土的墊片再次過濾。蒸發(fā)得到43.9g(90％)的標(biāo)題化合物，為渾濁的油。MS(ES)m/z 112[M+1]+。
使用與對(duì)于2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基胺所描述的那些程序相類似的程序制備下列中間體 通過使用與用于以下{5-氟-4-[7-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-胺的程序類似的程序來制備以下中間體 制備例143 {5-氟-4-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-胺 將[4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟-嘧啶-2-基]-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-胺(1.5g，3.45mmol)，雙(頻哪醇)二硼(1.05g，4.14mmol)，乙酸鉀(1.02g，10.36mmol)，和Pd(dppf)Cl2(280mg，0.35mmol)在DMSO(30mL)中摻混。將所得混合物脫氣三次，然后將它加熱至80℃保持一夜。冷卻混合物到室溫并將其傾倒在水中。過濾得到濕的固體，溶于氯仿/IPA(3∶1，v/v)，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。真空濃縮溶液。由色譜法(己烷到乙酸乙酯)提純，獲得標(biāo)題化合物(1.3g，81％)。
通過使用基本上與用于以上中間體的那些程序類似的程序來制備下面中間體 通過使用與以下N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺所用的程序類似的程序來制備以下中間體 實(shí)施例1 N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-4-(7-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺
在壓力容器中將2-氯-5-氟-4-[7-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶(200mg，0.54mmol)和2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基胺(120mg，21.1mmol)摻混在正丁醇(2mL)[備選二噁烷，二噁烷-NMP(N-甲基吡咯烷酮)，NMP單獨(dú)作為溶劑]中。將混合物在油浴中在120-150℃下加熱一夜(或在微波反應(yīng)器中加熱10-60分鐘)。用氯仿/IPA(3/1)稀釋該混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥，和真空濃縮該溶液，得到深色殘留物。由柱色譜法(從DCM到在DCM中10％甲醇)提純，獲得黃色固體形式的標(biāo)題化合物(140mg，59％)。MS(ES)m/z 450[M+1]+。
用與以上實(shí)施例的程序類似的程序來制備下列實(shí)施例

實(shí)施例13 N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-4-(7-(2-氟-5-((甲基氨基)甲基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺
摻混(6-氟-4-{2-[5-氟-2-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并噻吩-7-基}-吡啶-3-基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.30g，0.51mmol)以及干燥TFA(2.0mL)和干燥DCM(2.2mL)。在室溫下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑。用DCM稀釋所得殘留物，然后用飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。分離有機(jī)層，然后在硫酸鎂上干燥。過濾和真空濃縮該溶液，得到粗產(chǎn)物。由柱色譜法[在甲醇/DCM中0.1％到2％2M氨溶液]提純，獲得標(biāo)題化合物(0.20g，83％)。MS(ES)m/z 479[M+1]+。
實(shí)施例14 N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-4-(7-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺
將{5-氟-4-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-胺(0.105g，0.23mmol)，3-氟-4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(51mg，0.30mmol)，氫氧化鋇八水合物(0.21g，0.68mmol，或者碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉)，Pd(dppf)Cl2(20mg，0.025mmol)在2mL的由DMF(或者二噁烷，THF，DMSO，和CH3CN)和水(4/1，v/v)組成的混合溶劑中進(jìn)行摻混。加熱反應(yīng)混合物到80℃保持2.5小時(shí)。(或微波加熱10-60分鐘)。冷卻至室溫。用氯仿/IPA(3∶1，v/v)50mL稀釋它。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后在硫酸鎂上干燥。除去有機(jī)溶劑得到粗產(chǎn)物。由柱色譜法(己烷到乙酸乙酯)提純，獲得標(biāo)題化合物(0.05g，47％)。MS(ES)m/z 475[M+1]+。
實(shí)施例15 N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺
將N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-4-(7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺(0.28g，0.6mmol)，4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(100mg，0.51mmol)，氫氧化鋇八水合物(0.48g，1.52mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg，0.05mmol)摻混在4mL的由DMF和水(4/1，v/v)組成的混合溶劑中。加熱反應(yīng)混合物到80℃保持45分鐘。冷卻至室溫。用氯仿/IPA(3∶1，v/v)50mL稀釋。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后在硫酸鎂上干燥。除去有機(jī)溶劑得到粗產(chǎn)物。由柱色譜法(己烷到乙酸乙酯)提純，獲得標(biāo)題化合物(0.17g，75％)。MS(ES)m/z 457[M+1]+。
用與以上實(shí)施例的程序類似的程序來制備下列實(shí)施例




實(shí)施例36 N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(2-氯-5-(1-(甲基氨基)乙基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺
將1-(4-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-6-氯吡啶-3-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.5mmol)和干燥TFA(2.0mL)摻混在干燥DCM(6mL)中。在室溫下攪拌溶液1小時(shí)。用DCM稀釋所得殘留物，然后用飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。分離有機(jī)層，然后在硫酸鎂上干燥。過濾和真空濃縮，得到殘留物。由柱色譜法[在甲醇/DCM中0.1％到2％2M氨溶液]提純，獲得標(biāo)題化合物(175mg，70％)。MS(ES)m/z 491[M+1]+。
通過使用對(duì)于N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(2-氯-5-(1-(甲基氨基)乙基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺所述的程序相類似的程序來制備下列實(shí)施例
實(shí)施例40 1-(4-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-6-氟吡啶-3-基)乙醇
將5mL的1N HCl添加到由5-氟-4-{7-[2-氟-5-(1-甲氧基甲氧基-乙基)-吡啶-4-基]-苯并[b]噻吩-2-基}-嘧啶-2-基)-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基(350mg，0.67mmol)在甲醇(10mL)中形成的溶液中。攪拌混合物一夜。用碳酸鈉(2N)稀釋反應(yīng)混合物。將產(chǎn)物萃取到氯仿中。在硫酸鈉上干燥有機(jī)相。在真空中濃縮溶液，得到粗產(chǎn)物。由柱色譜分離法(在DCM中10％甲醇)提純粗產(chǎn)物，獲得黃色固體形式的標(biāo)題化合物(150mg，47％)。MS(ES)m/z 480[M+1]+，502[M+Na]+。
實(shí)施例41 N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(5-(1-氨基乙基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺
在氮?dú)夥諊袑㈨?1.27g，10mmol)和鈉四氫硼酸物(0.9g，2.4mmol)摻混在乙醇(20mL)中。加熱混合物到回流狀態(tài)，直到它變成澄明的紅色溶液為止。將5mL的該溶液添加到由(4-{7-[5-(1-疊氮基-乙基)-2-氟-吡啶-4-基]-苯并[b]噻吩-2-基}-5-氟-嘧啶-2-基)-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-胺(400mg，0.8mmol)在乙醇(10mL)中所形成的溶液中。在室溫下攪拌混合物20分鐘。濾出黑色固體。用甲醇和DCM洗滌固體。蒸發(fā)該合并的母液得到粗產(chǎn)物。用FCC(氯仿/甲醇/氫氧化銨，7/3/0.05)提純粗產(chǎn)物，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物(200mg，52％)。MS(ES)m/z 479[M+1]+。
實(shí)施例42 2-(4-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-6-氟吡啶-3-基氧基)乙醇
將對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓鹽(8.23mg，0.03mmol)添加到由[5-氟-4-(7-{2-氟-5-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡啶-4-基}-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-胺(190mg，0.32mmol)在乙醇(4mL)中所形成的溶液中。在55℃下攪拌混合物一夜。冷卻溶液。在真空中濃縮溶液，得到黃色油。由柱色譜法(從二氯甲烷至在二氯甲烷中的10％甲醇)提純，獲得淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(0.14g，88％)。MS(ES)m/z 496[M+1]+。
通過使用與對(duì)于以上實(shí)施例所述的程序相類似的程序，從(5-氟-4-{7-[2-氟-5-(1-甲氧基甲氧基-乙基)-吡啶-4-基]-苯并[b]噻吩-2-基}-嘧啶-2-基)-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-胺制備下列實(shí)施例
實(shí)施例44 N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(3-(氨基甲基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺
將3-(Boc-氨基甲基)-吡啶-4-硼酸(100mg，0.4mmol)，[4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟-嘧啶-2-基]-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-胺(100mg，0.24mmol)，Pd(dppf)Cl2(9mg，0.01mmol)，2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯(3mg，0.01mmol)，和碳酸鈉(2M，0.3mL，0.6mmol)摻混在10mL二噁烷中。將混合物在油浴中在100℃下加熱31小時(shí)。用氯仿/IPA(3/1)稀釋該混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液。在硫酸鈉上干燥。在真空中濃縮該溶液，得到深色殘留物。由柱色譜法(在己烷中20％乙酸乙酯)提純，獲得黃色固體形式的Boc保護(hù)產(chǎn)物。溶于TFA(在DCM中30％)中，然后攪拌它30分鐘。蒸發(fā)掉TFA。將該TFA鹽溶解在5mL的氨/甲醇溶液(7N)中。由FCC(從DCM至氯仿/甲醇/30％氫氧化銨，7/3/0.05)提純最終產(chǎn)物，獲得黃色固體形式的標(biāo)題化合物(40mg，39％)。MS(ES)m/z 467[M+1]+。
用與以上實(shí)施例的程序類似的程序來制備下列實(shí)施例

實(shí)施例51 (S)-N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(2-氟-5-(1-(甲基氨基)乙基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺
將{5-氟-4-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-胺(0.32g，0.71mmol)和(S)-1-(6-氟-4-碘吡啶-3-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g，0.65mmol)摻混在乙腈(3mL)和水(1.5mL)中。用氮?dú)夤呐荽祾?0分鐘，然后添加Pd(dppf)Cl2(0.039g，0.047mmol)。在微波反應(yīng)器中將混合物在120℃下加熱10分鐘，冷卻到室溫和在氮?dú)饬髦谐ト軇Ｊ褂锰荻?％THF/乙酸乙酯至10％THF/乙酸乙酯；然后使用另一個(gè)梯度1％(在DCM中10％甲醇，含有0.5M氨)/DCM至20％(在DCM中10％甲醇，含有0.5M氨)/DCM，在硅膠中對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到Boc保護(hù)的中間體(0.14g，37％)。在室溫下用TFA(2mL)處理已溶于DCM(2mL)中的Boc保護(hù)中間體2小時(shí)。在真空中蒸發(fā)TFA，然后將殘留物分配在DCM和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用水、飽和鹽水洗滌有機(jī)相，在硫酸鎂上干燥，過濾和在真空下蒸發(fā)溶劑。用反相色譜法提純，得到標(biāo)題化合物(0.1g)MS(ES)m/z 475[M+1]+。
實(shí)施例52 1-((4-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-6-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-醇
將5-(溴甲基)-2-氟-4-碘吡啶(0.2g，0.63mmol)，哌啶-4-醇(0.192mg，1.9mmol)，和二異丙基乙基胺(0.22mL，1.27mmol)摻混在乙腈(3.0mL)中。在80℃下加熱反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后冷卻至室溫。除去該有機(jī)溶劑得到粗1-((6-氟-4-碘吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-醇。將粗1-((6-氟-4-碘吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-醇(0.63mmol)，N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-4-(7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺(0.15g，0.32mmol，碳酸鈉(0.102g，0.96mmol)，2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯(0.006g，0.06mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.026g，0.1mmol)摻混在THF(3mL)和水(1mL)中。將混合物在微波反應(yīng)器中在120℃下加熱10分鐘。將粗的反應(yīng)混合物傾倒在強(qiáng)陽離子交換(SCX)(10g)柱上。用2N氨/甲醇溶液(40mL)洗脫所需產(chǎn)物，然后濃縮。由反相色譜分離法(28％等強(qiáng)度，在80ml/min流速下8分鐘，在30×75mm，5mm，C18ODBMS XBridgeTM柱上，溶劑A有0.01M碳酸氫銨的水，溶劑B乙腈)提純，獲得標(biāo)題化合物(91mg，52％)。MS(ES)m/z 549[M+1]+。
通過使用與用于1-((4-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-6-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-醇的程序相類似的程序來制備下列實(shí)施例


實(shí)施例63 N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-4-(7-(2-氟-5-((3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺
將5-(溴甲基)-2-氟-4-碘吡啶(0.2g，0.63mmol)，3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基胺)吡咯烷(0.381mg，1.9mmol)，和二異丙基-乙胺(0.22mL，1.27mmol)在乙腈(3.0mL)中摻混。反應(yīng)混合物在80℃下加熱2小時(shí)，然后冷卻到室溫。除去該有機(jī)溶劑，得到粗1-((6-氟-4-碘吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。將粗1-((6-氟-4-碘吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.63mmol)，N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-4-(7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺(0.15g，0.32mmol)，碳酸鈉(0.102g，0.96mmol)，2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯(0.006g，0.06mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.026g，0.1mmol)摻混在THF(3mL)和水(1mL)中。將混合物在微波反應(yīng)器中在120℃下加熱10分鐘。將粗的反應(yīng)混合物傾倒在強(qiáng)陽離子交換(SCX)(10g)柱上。用2N氨/甲醇溶液(40mL)洗脫所需產(chǎn)物，然后濃縮。由反相色譜分離法(56％等強(qiáng)度，在80ml/min流速下8分鐘，在30×75mm，5mm，C18ODBMS XBridgeTM柱上，溶劑A有0.01M碳酸氫銨的水，溶劑B乙腈)提純，獲得Boc保護(hù)產(chǎn)物。
將1-((4-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-6-氟吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(118mg，0.18mmol)稀釋在DCM(3mL)中，然后用在二噁烷(0.45mL，1.8mmol)中的4M鹽酸處理?；旌衔镌?5℃下加熱2小時(shí)。除去有機(jī)溶劑得到粗的去保護(hù)產(chǎn)物。稀釋在DCM(3mL)和甲醇中。將混合物傾倒在強(qiáng)陽離子交換(SCX)(10g)柱上。用2N氨/甲醇溶液(40mL)洗脫所需產(chǎn)物，然后濃縮。通過凍干從1∶1乙腈/水干燥濃縮物質(zhì)，獲得標(biāo)題化合物(88mg，46％)。MS(ES)m/z 548[M+1]+。
實(shí)施例64 N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(5-(1-(環(huán)丙基氨基)乙基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺
在-78℃下慢慢地將甲烷磺酰氯(0.04mL，0.55mmol)添加到由新合成的1-(4-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-6-氟吡啶-3-基)乙醇(240mg，0.50mmol)和三乙胺(0.14mL，1.0mmol)在二氯甲烷(5mL)中所形成的溶液中。在同一溫度下攪拌混合物另外60分鐘后，添加環(huán)丙基胺(0.040mL，0.55mmol)，然后在室溫下保持一夜。加熱它到45℃保持5小時(shí)，冷卻到室溫，然后除去溶劑。由柱色譜法(在DCM中10％甲醇)提純，獲得標(biāo)題化合物(42mg，17％)。MS(ES)m/z 519[M+1]+。
通過使用合適的起始原料，采用與用于N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(5-(1-(環(huán)丙基氨基)乙基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺的程序相類似的程序來制備下列實(shí)施例
通過使用對(duì)于以上N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(2-氯-5-(1-(甲基氨基)乙基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺所述的程序相類似的程序來制備下列實(shí)施例

實(shí)施例70 (R)-1-(4-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-6-氟吡啶-3-基)乙醇
由手性色譜法分離180mg的外消旋1-(4-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-6-氟吡啶-3-基)乙醇，得到標(biāo)題化合物44mg(24％)。MS(ES)m/z 480[M+1]+。手性O(shè)J-H柱20％甲醇，在CO2中0.2％異丙胺，流動(dòng)速率5mL/min，在225nm下檢測(cè)；或Column Chiralpak

AS-H100％MeOH/0.02％DMEA(二甲基乙基胺)\CO2，5mL/min，225nm；或Column Chiralpak

AD-H15∶853A/C7w/0.2％DMEA，0.6mL/min 225nm。
實(shí)施例71 (R)-N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(5-(1-氨基乙基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺
使用0.2％DMEA甲醇溶液，流速1ml/min，用Column Chiralpak

AD-H分離出190mg的外消旋N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(5-(1-氨基乙基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺。該(R)對(duì)映異構(gòu)體在5.22分鐘洗脫出來，得到標(biāo)題化合物(0.4mg，21％)。MS(ES)m/z479[M+1]+。
通過使用與用于(R)-1-(4-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-6-氟吡啶-3-基)乙醇或(R)-N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(5-(1-氨基乙基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺的色譜分離法相類似的色譜法，從它們的外消旋物分離下列實(shí)施例


·在上表中一些對(duì)映異構(gòu)體的絕對(duì)構(gòu)型沒有測(cè)定。例如，對(duì)映異構(gòu)體實(shí)施例76，77，79，和80是用停留時(shí)間，即離柱(off column)的第一級(jí)分或第二級(jí)分，來說明。
實(shí)施例81 (R)-N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(5-(1-氨基乙基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺
將NH2NH2-HCOOH(預(yù)先制備的，1mL)添加到由(R)-N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(5-(1-疊氮基乙基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺(250mg，513.84μmol)在乙醇(10mL)中所形成的溶液中。冷卻混合物到0℃和添加拉內(nèi)鎳(0.5g，8.52mmol，在包裝時(shí)已用水潤濕)。將溶液在室溫下攪拌另外1.5小時(shí)，過濾出拉內(nèi)鎳，用甲醇洗滌。用氯仿/IPA(3/1)稀釋濾液，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)相，然后真空濃縮，得到棕色焦油。通過FCC(在DCM中10％甲醇)提純固體，得到標(biāo)題化合物，為淡棕色固體(200mg，85％)。MS(ES)m/z 461[M+1]+。
實(shí)施例82 (R)-N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(5-(1-(二甲基氨基)乙基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺
將(R)-N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(5-(1-氨基乙基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺(120mg，251μmol)，低聚甲醛(1.45g，4.11mmol)，和乙酸(15mg，251μmol)添加到在50mL圓底燒瓶內(nèi)的1，4-二噁烷(5mL)中。在室溫下攪拌混合物10分鐘和添加四氫硼酸鈉(37.95mg，1mmol)。所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，用氯仿稀釋，用稀氫氧化銨溶液洗滌，然后在真空中濃縮。由FCC(在DCM中的10％甲醇)提純粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(34mg，27％)。(ES)m/z 507[M+1]+。
實(shí)施例83 N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(5-(2-氨基乙氧基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺
將肼(0.03mL，0.8mmol)添加到由2-(2-(4-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-6-氟吡啶-3-基氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮(0.25g，0.4mmol)在乙醇(5mL)中所形成的溶液中?；旌衔镌?0℃下攪拌一夜。除去溶劑，由柱色譜法(在DCM中10％甲醇)提純殘留物，獲得標(biāo)題化合物(70mg，35％)。MS(ES)m/z 495[M+1]+。
使用與對(duì)于N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(5-(2-氨基乙氧基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺所述的程序相類似的程序來制備下列實(shí)施例
Plk 1已經(jīng)表明在許多人腫瘤中過分表達(dá)，如在非小細(xì)胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，乳腺癌，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，結(jié)腸直腸癌，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，乳頭瘤，胰腺癌，前列腺癌，肝胚細(xì)胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌癥中。此外，Plk1表達(dá)在非小細(xì)胞肺癌，口咽癌，食道癌，黑素瘤，結(jié)腸直腸癌，肝胚細(xì)胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌癥中具有預(yù)后意義[Strebhardt，K.and A.Ullrich.Nature Reviews Cancer 6(4)321-30(2006)]。Plk1磷酸化的底物通過協(xié)調(diào)中心體熟化、進(jìn)入有絲分裂、姐妹染色單體分離和胞質(zhì)分裂來調(diào)控有絲分裂的進(jìn)展[Eckerdt F.Strebhardt K.Cancer Research.66(14)6895-8，2006；Strebhardt and Ullrich2006；van de Weerdt，B.C.and R.H.Medema.Cell Cycle 5(8)853-64(2006)]。通過使用抗體注射、顯性陰性Plk1的表達(dá)和反義mRNA還原來抑制Plk1功能可以產(chǎn)生單極紡錘體(monopole spindles)和分裂后期阻滯，導(dǎo)致在腫瘤細(xì)胞系中有絲分裂性細(xì)胞死亡，但是在正常的非轉(zhuǎn)變的原發(fā)細(xì)胞系中的可逆的G2阻滯。
另外，已經(jīng)報(bào)道Plk可用于橫紋肌樣腫瘤(rhabdoid tumors)的治療，(Morozov A.等人，Clinical Cancer Research.13(16)4721-30，(Aug 15，2007)。
BI-2536在使用HCT116、A549和NCIH460鼠異種移植的臨床使用前的模型中顯示活性(Baum，A.，P.Garin-Chesa等人(2006).#C191 In vivoactivity of BI 2536，a potent and selective inhibitor of the mitotic kinasePLK1，in a range of cancer xenografts.AACR-NCI-EORTC InternationalConference on″Molecular Targets and Cancer Therapeutics″，Philidelphia，PA)。
下列分析的結(jié)果表明了本發(fā)明的化合物可用作抗癌劑的證據(jù)。在這里描述的某些實(shí)施例化合物是外消旋混合物。這些化合物是作為外消旋混合物和/或作為單種對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行試驗(yàn)。至少一種對(duì)映異構(gòu)體或外消旋物滿足下面的分析標(biāo)準(zhǔn)。
Plk1的表達(dá)和提純 人Plk1cDNA可以在它的一個(gè)末端上直接與表達(dá)His6標(biāo)記物(tag)如C-末端FLAG-His6標(biāo)記的多核苷酸序列相連，然后被插入到合適的表達(dá)載體如pFastBacTM載體(Invitrogen)并轉(zhuǎn)染到合適的體系如桿狀病毒中，后者類似于Yue-Wei Qian等人，Science，282，1701(1998)對(duì)于xPlk1所報(bào)道的類型。如果使用病毒表達(dá)體系，則該病毒(例如，攜帶Plk1-Flag-His6標(biāo)記多核苷酸構(gòu)造段的桿狀病毒)感染到合適的宿主細(xì)胞如Sf9細(xì)胞的培養(yǎng)物中。當(dāng)足夠量的Plk1-Flag-His6標(biāo)記融合蛋白已經(jīng)表達(dá)時(shí)，例如，在感染后的約46小時(shí)，該培養(yǎng)物應(yīng)該用岡田酸(0.1μM)處理足夠的時(shí)間(例如3小時(shí))。該P(yáng)lk1-Flag-His6標(biāo)記融合蛋白通過使用現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法，采用金屬親合性樹脂如TALONTM從細(xì)胞碎片提純得到。提純的Plk1-Flag-His6標(biāo)記融合蛋白以小的等分部分在-80℃下被貯存在合適介質(zhì)中，如10mM HEPES，150mM NaCl，0.01％TRITON

X-100，1mM二硫蘇糖醇(DTT)，10％甘油，pH 7.5，直到使用為止。提純的Plk1-Flag-His6標(biāo)記融合蛋白的身份由MALDI(基質(zhì)輔助的激光解吸/電離(Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization))證實(shí)。
GST-Cdc25C(1-206)的表達(dá)和提純 人Cdc25C cDNA(可由合適的來源獲得)可以在任何合適的表達(dá)體系中表達(dá)，在此之后由與Bin Ouyang等人，Oncogene，18，6029-6036(1999)描述的方法類似的眾所周知的方法來進(jìn)行提純。一種合適的體系包括用pGEX-2T載體(Amersham)轉(zhuǎn)變的大腸桿菌(E.coli BL21)在18℃下的一夜生長，在該載體中已經(jīng)設(shè)計(jì)了人Cds25C的cDNA以便用于采用1mM異丙基-β-D-硫代半乳糖吡喃糖苷的誘導(dǎo)表達(dá)。表達(dá)的GST-Cdc25C(1-206)-Plk1的底物-可以(例如由GLUTATHIONESEPHAROSE

4B)提純，并以小的等分部分在-80℃下在合適的溶液中貯存，如在10mM HEPES，100mM NaCl，pH 7.5中。
Plk1仰制分析 Plk1激酶反應(yīng)物含有在緩沖液中的Plk1-Flag-His6標(biāo)記融合酶(0.2ng/μL)，該緩沖液含有50mM HEPES，pH 7.3，1.0mM二硫蘇糖醇，5.0μm ATP，10mM MgCl2，0.01％TRITON

X-100，0.4μCi 33P-ATP，和0.06μg/μL GST-Cdc25c(1-206)肽?；衔镒鳛樵贒MSO中的10mM貯備液來提供?；衔镌?0％DMSO中按1∶3系列稀釋而產(chǎn)生10點(diǎn)濃度響應(yīng)曲線，隨后在反應(yīng)混合物中按1∶5稀釋(20μM至0.001μM最終，在4％最終DMSO濃度中)，以測(cè)定化合物活性。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行60分鐘，然后通過添加60μL的10.0％H3PO4來淬滅。反應(yīng)混合物(85μL)被轉(zhuǎn)移到已用30μL的10.0％H3PO4預(yù)潤濕的96孔磷酸纖維素過濾板中，在室溫下培養(yǎng)20-30分鐘，然后用0.5％H3PO4洗滌三次。干燥這些孔，然后添加40μL的MicroScintTM20(Packard)，然后在WallacMICROBETA

Jet上計(jì)數(shù)。從10點(diǎn)濃度響應(yīng)數(shù)據(jù)得到的百分抑制值隨后進(jìn)行分析，例如通過使用ACTIVITY BASETM軟件(IDBS)，采用4-參數(shù)邏輯斯諦方程。從所得曲線擬合計(jì)算絕對(duì)IC50值。全部的舉例化合物具有低于100nM的IC50，且有3.6的IC50的最低顯著性比率(MinimumSignificant Ratio，MSR)，預(yù)示著外消旋混合物和/或至少一種對(duì)映異構(gòu)體具有低于100nM的IC50。例如，實(shí)施例41外消旋物具有12nM的IC50。這表明本發(fā)明的化合物是Plk1的有效抑制劑。
pHH3(S10)，有絲分裂細(xì)胞，和DNA含量分析 希拉細(xì)胞以200個(gè)細(xì)胞/孔被點(diǎn)在96孔Beckman DickinsonBIOCOATTM板中，并在37℃，5％CO2下在有10％FBS(胎牛血清)的MEM(極限必需培養(yǎng)基)中培養(yǎng)24小時(shí)。通過在跨越0.5μM-0.0098μM范圍的10點(diǎn)上按劑量向培養(yǎng)基中添加化合物(在0.25％DMSO中)來處理細(xì)胞。在接觸到化合物后的23小時(shí)，細(xì)胞例如用PREFERTM固定劑固定30分鐘，然后用在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)溶液中的0.1％TRITON

X100進(jìn)行滲透15分鐘。細(xì)胞用PBS洗滌3次，然后用50μg/mL RNAse消化。主要抗體，phosphohistone H3，在4℃下按照在有1％牛血清清蛋白(BSA)的PBS中的1∶500比率被添加到細(xì)胞中保持一夜。在3次PBS洗滌后，細(xì)胞在室溫下用Alexa488標(biāo)記的二級(jí)抗體培養(yǎng)1小時(shí)。再次它們用PBS洗滌3次，然后經(jīng)過30分鐘添加15μM碘化丙啶來染色核。熒光板用ACUMEN EXPLORERTM[激光掃描熒光微板血細(xì)胞計(jì)數(shù)器(包括488nm氬離子激光器激發(fā)和多重光電倍增管檢測(cè))，由TTP LABTECHLTD制造]掃描以測(cè)量anti-phosphohistone H3 Serine 10，DNA含量，和由DNA凝聚(condensation)測(cè)量的有絲分裂細(xì)胞。以細(xì)胞熒光信號(hào)為基礎(chǔ)進(jìn)行圖像分析，以確定不同亞群的細(xì)胞。通過高于閾值的在500-530nm的平均強(qiáng)度確認(rèn)pHH3(S10)陽性細(xì)胞。從碘化丙啶/DNA獲得的在655-705nm處的總強(qiáng)度用于確定個(gè)體細(xì)胞(具有2N-4N的DNA含量的細(xì)胞)和在細(xì)胞周期中的亞群(2N細(xì)胞，4N細(xì)胞)。在575-640nm處的峰強(qiáng)度用于確定DNA凝聚(condensation)，后者用作標(biāo)記物來確定在4N細(xì)胞當(dāng)中的有絲分裂細(xì)胞。分析輸出數(shù)據(jù)是各個(gè)確定的亞群的百分?jǐn)?shù)，％pHH3，％2N，％4N，％有絲分裂和總細(xì)胞數(shù)。通過使用ACTIVITYBASETM，由曲線擬合到各輸出數(shù)據(jù)的四參數(shù)邏輯斯蒂(four parameterlogistic)來測(cè)定EC50。所得到的PHH3(s10)、DNA含量和有絲分裂的EC50分別具有2.6、2.4和2.5的MSR。例如，實(shí)施例41外消旋物具有pHH3(s10)EC50＝25nM，DNA含量EC50＝30nM和有絲分裂EC50＝23nM。
抗增殖分析 化合物對(duì)于細(xì)胞增殖的影響作用能夠通過使用現(xiàn)有技術(shù)中公知的細(xì)胞和細(xì)胞增殖方法來測(cè)定(Robert C.Squatrito等人，GynecologicalOncology，58，101-105，(1995))。例如，HCT116細(xì)胞(可從美國模式培養(yǎng)物保藏所獲得)可以以～2000個(gè)細(xì)胞/孔接種在96孔板中，然后在加濕的CO2培養(yǎng)器中在37℃下放置一夜。在20-24小時(shí)培養(yǎng)之后，添加半log系列稀釋的化合物，將這些板送回到培養(yǎng)器中。在合適的暴露時(shí)間(例如，72小時(shí))之后，使用眾所周知的方法估算細(xì)胞增殖。在一種方法中，10μL的四唑鹽如Alamar BlueTM被添加到細(xì)胞板中。在染料中的合適暴露之后，測(cè)定熒光(530nm激發(fā)，580nm發(fā)射)。所得IC50具有3.1的MSR。例如，實(shí)施例41外消旋物具有平均IC50＝31nM(n＝2)。這表明本發(fā)明的化合物可用于治療增殖病癥，其中包括各種類型的癌癥。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選被配制成通過各種途徑給藥的藥物組合物。最優(yōu)選，此類組合物用于口服或靜脈內(nèi)給藥。此類藥物組合物和制備它們的方法是本領(lǐng)域中公知的。參見，例如，REMINGTONTHE SCIENCEAND PRACTICE OF PHARMACY(A.Gennaro等人編著，19th ed.，MackPublishing Co.，1995)。
通式I的化合物一般在寬的劑量范圍中是有效的。例如，每天的劑量通常是在約1-約10mg/kg的體重，更優(yōu)選2-6.5mg/kg的體重的范圍內(nèi)。在一些情況下，低于上述范圍的下限的劑量水平可能是足夠的，而在其它情況下可以使用更大的劑量而不會(huì)引起任何有害的副作用，因此以上劑量范圍無論如何不希望限制本發(fā)明的范圍?？梢岳斫獾氖?，實(shí)際上施用的化合物的量是由醫(yī)生根據(jù)相關(guān)的情況決定的，這些情況包括所要治療的病狀，所選擇的給藥途徑，施用的實(shí)際化合物，個(gè)體患者的年齡、體重和響應(yīng)，以及患者癥狀的嚴(yán)重。
權(quán)利要求
1.下式的化合物或其藥物上可接受的鹽
其中
R1是氫，甲基，環(huán)丙基，環(huán)丙基氨基(C1-C2烷基)，氟，乙氧基，羥基，1-(羥基)乙基，2-(羥基)(C2-C3烷氧基)，2-(羥基)乙氧基甲基，1-(氯)乙基，1-((2-氟)乙基氨基)乙基，2-(甲基氨基)乙氧基，(2-羥乙基)氨基，(2-羥乙基)氨基(C1-C2烷基)，氨基，氨基(C1-C4烷基)，氨基(C2-C3烷氧基)，氨基羰基甲基，(1-甲基)-(1-氨基羰基)乙基，(C1-C3烷基)氨基(C1-C2烷基)，甲氧基乙基氨基，N-(C1-C3烷基)-N-甲基-氨基(C1-C2烷基)，吡咯烷-1-基-甲基，3-(二甲基氨基)-吡咯烷-1-基-甲基，3-(吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基-甲基，3-(氨基)吡咯烷-1-基-甲基，3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基-甲基，(4，4-二甲基噁唑烷-3-基)甲基，[N-(2-羥基)乙基-N-甲基]-氨基甲基，(氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基，哌啶-1-基-甲基，4-(甲氧基)哌啶-1-基-甲基，4-(羥基)哌啶-1-基-甲基，4-(羥甲基)哌啶-1-基-甲基，哌嗪-1-基-(C1-C2烷基)，4-(甲基)哌嗪-1-基-甲基，3，5-(二甲基)哌嗪-1-基-甲基，或嗎啉-4-基-甲基；
R2是氫；
R3是氫，甲基，氟，或氯，或R3是氨基并與R2一起形成稠合到吡啶上的吡咯基環(huán)；
R4是氫，甲基，氟或氯；
R5是氫或羥甲基；和
R6是氫或甲基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中
R1是環(huán)丙基氨基(C1-C2烷基)，1-(羥基)乙基，2-(羥基)乙氧基甲基，1-(氯)乙基，1-((2-氟)乙基氨基)乙基，(2-羥乙基)氨基，(2-羥乙基)氨基(C1-C2烷基)，氨基(C1-C4烷基)，氨基羰基甲基，(1-甲基)-(1-氨基羰基)乙基，(C1-C3烷基)氨基(C1-C2烷基)，N-(C1-C3烷基)-N-甲基-氨基(C1-C2烷基)，吡咯烷-1-基-甲基，3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基-甲基，3-(吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基-甲基，3-(氨基)吡咯烷-1-基-甲基，3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基-甲基，(4，4-二甲基噁唑烷-3-基)甲基，[N-(2-羥基)乙基-N-甲基]-氨基甲基，(氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基，哌啶-1-基-甲基，4-(甲氧基)哌啶-1-基-甲基，4-(羥基)哌啶-1-基-甲基，4-(羥甲基)哌啶-1-基-甲基，哌嗪-1-基-(C1-C2烷基)，4-(甲基)哌嗪-1-基-甲基，3，5-(二甲基)哌嗪-1-基-甲基，或嗎啉-4-基-甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中
R1是氨基(C1-C4烷基)，(C1-C3烷基)氨基(C1-C2烷基)，N-(C1-C3烷基)-N-甲基-氨基(C1-C2烷基)，或嗎啉-4-基-甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中
R1是氨基(C1-C4烷基)，或(C1-C3烷基)氨基(C1-C2烷基)；
R3是氫或氟；
R4是氫或氟；
R5是氫；和
R6是氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中R1是1-(甲基氨基)乙基，R3是氟和R4是氫，R5是氫，和R6是氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中R1是1-氨基乙基，R3是氟和R4是氟，R5是氫，和R6是氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中R1是1-氨基乙基，R3是氟和R4是氫，R5是氫，和R6是氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中R1是1-(甲基氨基)乙基，R3是氟和R4是氟，R5是氫，和R6是氫。
9.藥物組合物，它包括權(quán)利要求1-8的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，和相結(jié)合使用的藥物學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。
10.在哺乳動(dòng)物體內(nèi)治療選自于非小細(xì)胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮膚的鱗狀細(xì)胞癌，乳腺癌，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，結(jié)腸直腸癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，甲狀腺癌，子宮頸癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚細(xì)胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌癥當(dāng)中的癌癥的方法，該方法包括對(duì)需要該治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽作為藥物的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽用于治療癌癥。
全文摘要
本發(fā)明提供用于治療癌癥的三唑基氨基嘧啶化合物。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101679396SQ200880015907
公開日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月16日
發(fā)明者H·B·布魯克斯, J·Z·克里奇, J·R·亨利, 紅 胡, 蔣德爐, 李宏宇, S·G·米尼爾, W·T·麥米倫, J·S·索耶, M·K·斯拉特, 延 王 申請(qǐng)人:伊萊利利公司