專利名稱：：Hdac抑制劑用于治療黑素瘤的用途的制作方法HDAC抑制劑用于治療黑素瘤的用途發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑或其藥學(xué)可接受鹽在制備用于治療黑素瘤的藥物組合物中的用途；HDAC抑制劑或其藥學(xué)可接受鹽治療黑素瘤的用途；通過向所述需要此類治療的動物施用有效對抗所述疾病劑量的HDAC抑制劑或其藥學(xué)可接受鹽、治療患有黑素瘤的溫血動物包括哺乳動物、尤其人類的方法。
背景技術(shù)：
：黑素瘤是最嚴(yán)重類型的皮膚癌癥。它起于被稱為黑素細(xì)胞的皮膚細(xì)胞。黑素細(xì)胞是制備黑色素的細(xì)胞，其賦予皮膚其顏色。黑色素還保護(hù)皮膚深層以免太陽的有害紫外線(UV)。當(dāng)人們在太陽光下消耗時間時，黑素細(xì)胞產(chǎn)生更多的黑色素并使得皮膚變褐色。當(dāng)皮膚暴露于其他形式的紫外光如在曬黑間(tanningbooth)中時，這也會發(fā)生。如果皮膚接受過多的紫外光，黑素細(xì)胞可能開始異常生長，變成癌性的。這種病癥浮皮稱為黑素瘤。因此，需要開發(fā)新的治療方法。發(fā)明概述如本文定義的式(I)化合物是HDAC抑制劑。組蛋白的可逆乙?；腔虮磉_(dá)的主要調(diào)節(jié)劑，其通過改變轉(zhuǎn)錄因子對DNA的可利用性發(fā)揮作用。在正常細(xì)胞中，組蛋白脫乙酰酶(HDA)和組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶一起控制組蛋白的乙酰化水平以保持平衡。HAD抑制導(dǎo)致過乙?；M蛋白的蓄積，這導(dǎo)致多種細(xì)胞響應(yīng)。令人驚訝的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，HDAC抑制劑、尤其本文定義的式(I)化合物可治療黑素瘤。因此，本發(fā)明涉及HDAC抑制在制備用于治療黑素瘤的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及HDAC抑制劑或其藥學(xué)可接受鹽治療黑素瘤的用途。本發(fā)明涉及通過向所述需要此類治療的動物施用有效對抗所述疾病劑量的HDAC抑制劑或其藥學(xué)可接受鹽、治療患有黑素瘤的溫血動物、包括哺乳動物、尤其人類的方法。發(fā)明詳述HDAC抑制劑4匕合物特別相關(guān)的用于本發(fā)明組合的HDAC抑制劑化合物為式(I)所述的異羥肟酸鹽化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中-.R，為H;卣素；或直鏈C廣C6烷基，特別是甲基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基或正丙基取代基是未取代的或被以下關(guān)于烷基取代基描述的一個或多個取代基取代；R2選自H;d-do烷基，優(yōu)選d-C6烷基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH;C4-C9環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基烷基；環(huán)烷基烷基，例如環(huán)丙基甲基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如卡基；雜芳基烷基，例如吡咬基甲基；-(CH2)nC(0)R6;-(CH2)nOC(0)R6;氨基?；?；HON-C(O)-CH-C(R,)-芳基-烷基國；和-(CH2、R7;R3和R4是相同或不同的，且獨(dú)立地為H;C廣C6烷基；酰基；或酰基氨基；或R3和R4與它們結(jié)合的碳一起代表C-0、C-S或C-NRs;或R2與它結(jié)合的氮一起和R3與它結(jié)合的碳一起可形成C4-C9雜環(huán)烷基；雜芳基；多環(huán)雜芳基；非芳族多環(huán)雜環(huán)；或混合的芳基和非芳基多環(huán)雜環(huán)；Rs選自H;C廣C6烷基；Q-C9環(huán)烷基；0<:9雜環(huán)烷基；?；?；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如芐基；雜芳基烷基，例如吡咬基甲基；芳族多環(huán)；8非芳族多環(huán)；混合的芳基和非芳基多環(huán)；多環(huán)雜芳基，非芳族多環(huán)雜環(huán)；及混合的芳基和非芳基多環(huán)雜環(huán)；n、n，、112和113相同或不同且獨(dú)立地選自0-6，當(dāng)n，是l-6時，每個碳原子可任選且獨(dú)立地纟皮R3和/或R4取代；X和Y相同或不同且獨(dú)立地選自H;卣素；C廣C4烷基，如CH3和CF3;N02;C(O)R,;OR9;SR9;CN;和NR,oR,；R6選自H;d-C6烷基；CrC9環(huán)烷基；0<:9雜環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基，例如環(huán)丙基甲基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如節(jié)基及2-苯基乙烯基；雜芳基烷基，例如吡咬基甲基；OR12;和NRbRm;R選自O(shè)R15;SR15;S(0)R16;S02R17;NR13R14;和NR12S02R6;Rs選自H;OR15;NR13R14;C廣C6烷基；CrC9環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如芐基；和雜芳基烷基，例如吡^甲基；R9選自d-Q烷基，例如CHb和CF3;C(O)-烷基，例如C(0)CH3;和C(0)CF3;R10和R11相同或不同且獨(dú)立地選自H;C廣C4烷基；和-C(O)-烷基；R，2選自H;C廣Q烷基；CrC9環(huán)烷基；OC9雜環(huán)烷基；(:4畫<:9雜環(huán)烷基烷基；芳基；混合的芳基和非芳基多環(huán)；雜芳基；芳基烷基，例如節(jié)基；和雜芳基烷基，例如吡咬基甲基；Ri3和R"相同或不同且獨(dú)立地選自H;C廣C6烷基；CrC9環(huán)烷基；CVC9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；芳基垸基，例如千基；雜芳基烷基，例如吡咬基甲基；氨基酰基；或Ru和R"與它們結(jié)合的氮一起為CVC9雜環(huán)烷基；雜芳基；多環(huán)雜芳基；非芳族多環(huán)雜環(huán)；或混合的芳基和非芳基多環(huán)雜環(huán)；R,5選自H;C廣C6烷基；0<:9環(huán)烷基；CrC9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；和(CH2)mZRu;Rw選自d-C6烷基；CrC9環(huán)烷基；CVC9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；多環(huán)雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；和(CH2)mZRu;Rn選自C廣C6烷基；CrC9環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基；芳基；芳族多環(huán)；雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；多環(huán)雜芳基和NR13R14;m為選自0-6的整數(shù)；且Z選自O(shè);NR13;S;和S(O)，或其藥學(xué)可接受鹽。"未取代的"酌情表示沒有取代基或唯一的取代基為氫。鹵素取代基選自氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟或氯。除非另外注明，烷基取代基包括直鏈和支鏈-CVC6烷基。合適的直鏈和支鏈-d-C6烷基取代基的實例包括曱基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。除非另外注明，烷基取代基包括未取代的烷基和被一個或多個合適取代基取代的烷基，所述取代基包括不飽和取代基，即有一個或多個C-C雙鍵或三鍵；?；?；環(huán)烷基；鹵素；氧基烷基；烷基氨基；氨基烷基；?；被缓蚈R,s,例如烷氧基。烷基的優(yōu)選取代基包括鹵素、羥基、烷氧基、氧基烷基、烷基M和M烷基。除非另外說明，環(huán)烷基取代基包括C3-C9環(huán)坑基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。除非另外注明，環(huán)烷基取代基包括未取代的環(huán)烷基和被一個或多個合適取代基取代的環(huán)烷基，所述取代基包括CrC6烷基、囟素、烴基、氬基烷基、氧基烷基、烷基氨基和OR^，如烷氧基。環(huán)烷基的優(yōu)選取代基包括卣素、羥基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨基烷基。烷基和環(huán)烷基取代基的以上討論也用于其它取代基的烷基部分，例如但不限于烷氧基、烷基胺、烷基酮、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基磺?；屯榛ト〈?。雜環(huán)烷基取代基包括3至9元脂肪族環(huán)，如4至7元脂肪族環(huán)，其含有選自氮、硫、氧的1-3個雜原子。合適的雜環(huán)烷基取代基的實例包括吡咯烷基、四氬咬喃基、四氫瘞汾基(tetrahydrothiofuranyl)、p底^J^、哌喚基、四氫吡喃基、嗎啉代、1，3-二氮雜環(huán)庚烷(diazapane)、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷(oxazepane)和14-氧硫雜環(huán)庚烷(oxathiapane)。除非另外注明，環(huán)為未取代的或在碳原子上被一個或多個適宜的取代基取代，10所述取代基包括d-C6烷基；CrC9環(huán)烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如芐基；雜芳基烷基，例如吡咬基甲基；鹵素；氨基；烷基氨基和01115，例如烷氧基。除非另外注明，氮雜原子是未取代的或被H、CVC4烷基；芳基烷基，例如千基；雜芳基烷基，例如吡t基曱基；?；话被；?；烷基磺?；?；和芳基磺酰基取代。環(huán)烷基烷基取代基包括式-(CH2、s-環(huán)烷基的化合物，其中n5為1-6的數(shù)。合適的烷基環(huán)烷基取代基包括環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基等。此類取代基為未取代的或被合適的取代基、包括以上列出的用于烷基和環(huán)烷基的取代基在烷基部分或環(huán)烷基部分取代。芳基取代基包括未取代的苯基和被一個或多個合適取代基取代的苯基，所述取代基包括d-Q烷基；環(huán)烷基烷基，例如環(huán)丙基甲基；O(CO)烷基；氧基烷基；鹵素；硝基；烷基M;JL&烷基；烷基酮；腈；羧基烷基；烷基磺?；?；M磺?；?；芳基磺?；蚈R,"如烷氧基。優(yōu)選的取代基包括C,-C6烷基；環(huán)烷基，例如環(huán)丙基甲基；烷氧基；氧基烷基；鹵素；硝基；氨基；烷基氨基；氨基烷基；烷基酮；腈；g烷基；烷基磺?；环蓟酋；蚆磺?；?。合適的芳基的實例包括CrC4烷基苯基、C廣C4烷氧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、羥基乙基苯基、二甲基氨基苯基、氨基丙基苯基、乙酯基苯基、甲磺酰基苯基和甲M?；炕７甲宥喹h(huán)包括萘基，和被一個或多個合適取代基取代的萘基，所述取代基包括d-C6烷基；烷基環(huán)烷基，例如環(huán)丙基甲基；氧基烷基；卣素；硝基；氨基；烷基氨基；氨基烷基；烷基酮；腈；羧基烷基；烷基磺?；?；芳基磺?；?；M磺酰基和OR,s，如烷氧基。雜芳基取代基包括含有選自N、O和S的一個或多個雜原子、例如1-4個雜原子的5至7元芳族環(huán)化合物。典型的雜芳基取代基包括呋喃基、噻汾基、吡咯、吡唑、三哇、遙喳、、懲唑、吡吱、嘧夂、異巧悉喳基、吡喚等。除非另外注明，雜芳基取代基為未取代的或被一個或多個合適取代基、包括烷基、以上鑒定的烷基取代基和另一雜芳基取代基在碳原子上取代。氮ii原子為未取代的或例如被R,3取代；特別有用的N取代基包括H、d-C4烷基、酰基、絲?；突酋；?。芳基烷基取代基包括式-(CH2)ns-芳基、-(<:112)115-1-(<:11-芳基)-(<:112)115-芳基或-(CH^5—,CH(芳基)(芳基)的基團(tuán)，其中芳基和n5如上所定義。此類芳基烷基取代基包括節(jié)基、2-苯乙基、l-苯乙基、曱苯基-3-丙基、2-苯基丙基、二苯基甲基、2-二苯乙基、5，5-二甲基-3-苯基戊基等。芳基烷基取代基為未取代的或如以上關(guān)于烷基和芳基取代基描述的在烷基部分或芳基部分或兩部分均被取代。雜芳基烷基取代基包括式-(CH2)ns-雜芳基的基團(tuán)，其中雜芳基和115如上所定義且橋基與雜芳基部分的碳或氮連接，如2-、3-或4-吡咬基甲基、咪唑基甲基、會啉基乙基和吡咯基丁基。雜芳基取代基為未取代的或如以上對于雜芳基和烷基取代基所描述的那樣被取代。氨基?；〈ㄊ?C(0)-(CH2)n-C(H)(NRi3R"HCH2)n-R5的基團(tuán)，其中n、R13、R"和Rs如上所述。合適的M?；〈ㄌ烊话被岷头翘烊话被?，如甘氨酰基、D-色氨?；-賴氨?；-或L-高絲氨?；?、4-氨基丁?；汀?3-氨基-4-己烯酰基。非芳族多環(huán)取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠合環(huán)系統(tǒng)，其中每個環(huán)可為4至9元且每個環(huán)可包含零個、一個或多個雙和/或三鍵。非芳族多環(huán)的合適實例包括萘烷、八氫茚、全氫化苯并環(huán)庚烯和全氫化苯并-[fl-甘菊環(huán)。此類取代基為未取代的或如以上關(guān)于環(huán)烷基所描述的那樣被取代?；旌系姆蓟头欠蓟喹h(huán)取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠合環(huán)系統(tǒng)，其中每個環(huán)可為4至9元且至少一個環(huán)為芳族?；旌系姆蓟头欠蓟喹h(huán)的合適實例包括亞甲基二氧基苯基、二-亞甲基二氧基苯基、1，2，3，4-四氫化萘、二苯并環(huán)庚烷(dibenzosuberane)、二氫蒽和9H-芴。此類取代基為未取代的或被硝基取代或如以上關(guān)于環(huán)烷基所描述的那樣被取代。多環(huán)雜芳基取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠合環(huán)系統(tǒng)，其中每個環(huán)可獨(dú)立地為5或6元且含有一個或多個雜原子，例如選自O(shè)、N或S的1、2、3或4個雜原子使稠環(huán)系統(tǒng)為芳族。多環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)的合適實例包括會啉、12異壹啉、p比咬并p比嚷、P比咯并吡咬、呋喃并吡咬(furopyridine)、吲咮、苯并呋喃、苯并瘞吩、苯并吲哚、苯并^惡唑、吡咯并會啉等。除非另外注明，多環(huán)雜芳基取代基為未取代的或被一個或多個合適取代基、包括烷基、以上指出的烷基取代基和式-0-(CH2CH-CH(CH3)(CH2))L3H的取代基在碳原子上取代。氮原子為未取代的或例如被Ru取代，特別有用的N取代基包括H、d-Q烷基、?；J^?；突酋；７欠甲宥喹h(huán)雜環(huán)取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠合環(huán)系統(tǒng)，其中每個環(huán)可為4至9元，含有一個或多個雜原子，例如選自O(shè)、N或S的1、2、3或4個雜原子且包含零個或一個或多個C-C雙鍵或三鍵。非芳族多環(huán)雜環(huán)的合適實例包括己糖醇、順式-全氫-環(huán)庚三烯并bj吡咬基、十氫-苯并[fJ[l，4I氧氮雜萆、2，8-二氧雜二環(huán)[3.3.0辛烷、六氫-噢吩并[3，2-b瘞吩、全氫吡咯并[3，2-b]吡咯、全氫二氮雜萘、全氫-lH-二環(huán)戊二烯并[b，e吡喃。除非另外注明，非芳族多環(huán)雜環(huán)取代基為未取代的或被一個或多個取代基、包括烷基和以上鑒定的烷基取代基在碳原子上取代。氮原子為未取代的或例如凈皮Ru取代，特別有用的N取代基包括H、C廣C4烷基、?；?、氨基?；突酋；??；旌系姆蓟头欠蓟喹h(huán)雜環(huán)取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠合環(huán)系統(tǒng)，其中每個環(huán)可為4至9元，包含選自O(shè)、N或S的一個或多個雜原子且至少環(huán)中的一個必須為芳族。混合的芳基和非芳基多環(huán)雜環(huán)的合適實例包括2，3-二氫吲哚、1，2，3，4-四氫會啉、5，11-二氫-10H-二苯并[b，e][l，4二氮雜萆、5H-二苯并[b,el[l，4二氮雜萆、1,2-二氫吡咯并[3，4-b][l，5苯并二氮雜萆、1，5-二氫-吡啶并2，3-bl[l，4I二氮雜萆-4-酮、1,2，3，4，6，11-六氫-苯并[bl吡啶并2，3-el[l，4二氮雜萆-5-酮。除非另外注明，混合的芳基和非芳基多環(huán)雜環(huán)取代基為未取代的或被一個或多個合適取代基包括-N-OH、=N-OH、烷基和以上鑒定的烷基取代基在碳原子上取代。氮原子為未取代的或例如被R13取代；特別有用的N取代基包括H、C廣C4烷基、酰基、M?；突酋；?。氨基取代基包括伯胺、仲胺和叔胺和鹽形式、季胺。M取代基的實13例包括單和二烷基氨基、單和二芳基氨基、單和二芳基烷基氨基、芳基-芳基烷基氨基、烷基-芳基氨基、烷基-芳基烷基氨基等。磺?；〈ㄍ榛酋；头蓟酋；缂谆酋；⒈交酋；?、甲M?；?。?；〈ㄊ?C(O)-W、畫OC(O)-W、-C(O)-O-W或-C(O)NR"R"的基團(tuán)，其中W為R16、H或環(huán)烷基烷基。?；被〈ㄊ?N(Rn)C(O)-W、-N(R12)C(0)-0-W和-N(R12)C(0)-NHOH的取4戈基，R12和W如上所定義。R2取代基HON-C(O)-CKNC(R0-芳基-烷基-為下式的基團(tuán)每個取代基優(yōu)選地包括以下R,為H、面素或直鏈C,-C4烷基；R2選自H、C廣C6烷基、OC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-(CH2)nC(0)R6、氨基酰基和(CH2)nR7;R3和R4相同或不同且獨(dú)立地選自H和d-C6烷基；或R3和R4與它們結(jié)合的碳一起代表C=0、C=S或C=NR8;Rs選自H、C廣C6烷基、Q-C9環(huán)烷基、Q畫C9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳族多環(huán)、非芳族多環(huán)、混合的芳基和非芳基多環(huán)、多環(huán)雜芳基、非芳族多環(huán)雜環(huán)以及混合的芳基和非芳基多環(huán)雜環(huán);ii、Hi、和n3相同或不同且獨(dú)立地選自0-6，n!為l-6時，每個碳原子為未取代的或獨(dú)立地被R3和/或Rt取代；X和Y相同或不同且獨(dú)立地選自H、鹵素、C廣C4烷基、CF3、N02、C(O)R!、OR9、SR9、CN和,oRn;R6選自H、C,-C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、OR,2和NRuR";R7選自O(shè)R15、SR15、S(0)R16、S02R17、NR13R14和NR12S02R6;Rs選自H、OR15、NR13R14、C廣C6烷基、0(:9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基；R9選自d-C4烷基和C(0)-烷基；Rio和Rii相同或不同且獨(dú)立地選自H、C廣C4烷基和-C(0)-烷基；Ru選自H、C廣C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CVC9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基；Ri3和R"相同或不同且獨(dú)立地選自H、C廣C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CVC9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基和氨基?；?；R，5選自H、d-C6烷基、CVC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基和(CH2)mZRu;R，6選自C廣C6烷基、C4曙C9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基和(CH2)mZR,2;Rn選自C廣C6烷基、Q-C9環(huán)烷基、Q-C9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基和NR13R14;m為選自0-6的整數(shù)；且Z選自O(shè)、跳3、S和S(O);或其藥學(xué)可接受鹽。式(I)的有用化合物包括其中每個Ri、X、Y、R3和Rj為H的化合物，包括其中H2和ll3之一為0且另一個為1的化合物，特別是其中R2為H或CH;rCH2-OH的那些。一類合適的異羥肟酸鹽化合物為式(Ia)的那些<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中H4為0-3;R2選自H、Cj-Q烷基、Q-C9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-(CH2)nC(0)R6、氨基?；?CH2)nR7;JLRs，為雜芳基；雜芳基烷基，例如吡吱基甲基；芳族多環(huán)；非芳族多環(huán)；混合的芳基和非芳基多環(huán)；多環(huán)雜芳基或混合的芳基；和非芳基多環(huán)雜環(huán)；或其藥學(xué)可接受鹽。另一類合適的異幾肟酸鹽化合物為式(Ia)的那些<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中H4為0-3;R2選自H、d-C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-(CH2)nC(0)R6、氨基?；?CH2)nR7;Rs，為芳基；芳基烷基；芳族多環(huán)；非芳族多環(huán)和混合的芳基；和非芳基多環(huán)，特別是芳基，如對-氟苯基、對-氯苯基、對-0-d-C4烷基苯基，如對-甲M苯基和對-CVC4烷基苯基；和芳基烷基，如芐基、鄰-、間-或?qū)?氟芐基、鄰-、間-或?qū)?氯芐基、鄰-、間-或?qū)?單、二-或三-O-C廣d烷基節(jié)基，如鄰-、間-或?qū)?甲氧基千基、間，對-二乙氧基千基、鄰，間，對-三甲氧基芐基和鄰-、間-或?qū)?單、二-或三-C廣Q烷基苯基，如對-甲基、間，間畫二乙>^牟>&;或其藥學(xué)可接受鹽。另一令人感興趣的類別為式(Ib)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R2'選自H;d-C6烷基；0(:6環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基，例如環(huán)丙基甲基；(CH2)2-4OR21，其中R^為H、曱基、乙基、丙基和異丙基；且Rs"為未取代的1H-吲咮-3-基、苯并呋喃-3-基或會#"3-基，或取代的1H-p引味-3-基，如5-氟-lH-吲咪-3-基或5-曱氧基-lH-吲咮-3-基、苯并呋喃-3-基或壹啉-3-基；或其藥學(xué)可接受鹽。另一類令人感興趣的異羥肟酸鹽化合物為式(Ic)的化合物(lc<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中含有&的環(huán)為芳族或非芳族，所述非芳族環(huán)為飽和或不飽和，Z，為O、S或N-R20;R,s為H;鹵素；Q-C6烷基(曱基、乙基、叔丁基)；<:3-<:7環(huán)烷基；芳基，例如未取代的苯基或被4-OCH3或4-CF3取代的苯基；或雜芳基，如2-呋喃基、2-噻吩基或2-、3-或4-吡t基；R加為H;C廣C6烷基；d-C6烷基-<:3-<:9環(huán)烷基，例如環(huán)丙基甲基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如芐基；雜芳基烷基，例如吡梵基甲基；?；?，例如乙?；?、丙酰基和苯甲?；?；或磺?；?，例如甲磺?；?、乙磺?；?、^t?；图譓?；?；A,為l、2或3個取代基，其獨(dú)立地為H;d-C6烷基；-OR19;鹵素；烷基氨基；氨基烷基；鹵素；或雜芳基烷基，例如吡咬基甲基；Rw選自H;C廣C6烷基；C4-Q環(huán)烷基；<:4-(:9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如千基；雜芳基烷基，例如吡啶基甲基和-(CH2CH-CH(CH3)(CH2))wH;R2選自H、C廣C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-(CH2)nC(0)R6、氨基?；?CH2)nR7;v為0、1或2;p為0-3;且q為1-5且r為0;或q為0且r為1-5;或其藥學(xué)可接受鹽。其他可變?nèi)〈缟纤x。特別有用的式(Ic)化合物為其中R2為H或-(CH2)pCH20H、其中p為1-3的那些，特別是其中R,為H的那些；如其中R,為H且X和Y各自為H，且其中q為l-3且r為0或其中q為0且r為1-3的那些，特別是其中Z,為N-R2Q的那些。在這些化合物中R2優(yōu)選為H或-CH2-CH2-OH且q和r之和優(yōu)選為1。另一類令人感興趣的異羥肟酸鹽化合物為式(Id)的化合物(id)其中Zt為O、S或N-R20;R,s為H;鹵素；C廣C6烷基(甲基、乙基、叔丁基)；(:3-<:7環(huán)烷基；芳基，例如未取代的苯基或被4-OCH3或4-CF3取代的苯基；或雜芳基；R2o為H;C廣C6烷基、d-C6烷基-CVC9環(huán)烷基，例如環(huán)丙基甲基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如千基；雜芳基烷基，例如吡咬基甲基；酰基，例如乙?；?、丙酰基和苯甲?；换蚧酋；缂谆酋；?、乙磺酰基、M?；醣交酋；籄，為1、2或3個取代基，其獨(dú)立地為H、C廣C6烷基、-ORw或卣素；Rw選自H;d-C6烷基；Q-C9環(huán)烷基；CrC9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如節(jié)基；和雜芳基烷基，例如吡咬基曱基；p為0-3;且18q為1-5且r為0;或q為0且r為1-5;或其藥學(xué)可接受鹽。其他可變?nèi)〈缫运x。特別有用的式(Id)化合物為其中R2為H或-(CH2)pCH20H、其中p為l-3的那些，特別是其中R!為H的那些；如其中R，為H且X和Y各自為H，且其中q為1-3且r為0或其中q為0且r為1-3的那些。在這些化合物中R2優(yōu)選為H或-CH2-CH2-OH且q和r之和優(yōu)選為1。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(Ie)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(le)或其藥學(xué)可接受鹽?？勺?nèi)〈缟纤x。特別有用的式(Ie)化合物為其中R，s為H、氟、氯、溴、C,-C4烷基、取代的d-C4烷基、Q-C7環(huán)烷基、未取代的苯基、在對位上取代的苯基、或雜芳基、例如吡t基環(huán)的那些。另一組有用的式(Ie)化合物為其中R2為H或-(CH2)pCH20H,其中p為l-3的那些，特別是其中R,為H的那些；如其中R!為H且X和Y各自為H，且其中q為1-3且r為0或其中q為0且r為1-3的那些。在這些化合物中R2優(yōu)選為H或-CH2-CH2-OH且q和r之和優(yōu)選為1。在這些化合物中p優(yōu)選為1且R3和Rt優(yōu)選為H。另一組有用的式(Ie)化合物為其中R,8為H、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基或2-、3-或4-p比咬基，其中2-呋喃基、2-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基取代基為未取代的或如以上對于雜芳基環(huán)所描述的那樣被取代；R2為H或-(CH2)pCH20H，其中p為l-3;特別是其中R,為H且X和Y各自為H，且其中q為1-3且r為0或其中q為0且r為1-3的那些。在這些化合物中，R2優(yōu)選為H或-CH2-CH2-OH且q和r之和優(yōu)選為1。其中R2Q為H或C廣C6烷基、特別是H的式(Ie)化合物是以上描述的式(Ie)化合物的每個亞類的重要成員。N-羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(lH-吲哚-3-基)乙基-氨基]曱基]苯基卜2E-2-丙烯酰胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(lH-吲哚-3-基)乙基]-氨基曱基苯基]-:2E-2-丙烯酰胺和N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基-氨基]甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺或其藥學(xué)可接受鹽是式(Ie)的重要化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(I1)的化合物(if)或其藥學(xué)可接受鹽?？勺?nèi)〈缟纤x。有用的式(Ii)化合物包括其中只2為H或-(CH2)pCH20H，其中p為1-3的那些，特別是其中R，為H的那些；如其中R,為H且X和Y各自為H，且其中q為1-3且r為0或其中q為0且r為1-3的那些。在這些化合物中R2優(yōu)選為H或-CH2-CH2-OH且q和r之和優(yōu)選為1。]\-羥基-3-[4-[[[2-(苯并呋喃-3-基)-乙基-氨基l甲基j苯基-2E-2-丙烯酰胺或其藥學(xué)可接受鹽是重要的式(If)化合物。以上描述的化合物常常以藥學(xué)可接受鹽形式應(yīng)用。藥學(xué)可接受鹽酌情包括藥學(xué)可接受堿加成鹽和酸加成鹽，例如金屬鹽，如堿和堿土金屬鹽、銨鹽、有機(jī)胺加成鹽和M酸加成鹽和磺酸鹽。酸加成鹽包括無機(jī)酸加成鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；以及有機(jī)酸加成鹽，如烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽和乳酸鹽。金屬鹽的實例為堿金屬鹽，如鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鎂鹽和鈣鹽、鋁鹽和鋅鹽。銨鹽的實例為銨鹽和四甲基銨鹽。有機(jī)胺加成鹽的實例為與嗎啉和哌啶形成的鹽。M酸加成鹽的實例為與甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和賴氨酸形成的鹽?；撬猁}包括甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽。20其他式(I)范圍內(nèi)的HDAI化合物和它們的合成在WO02/22577中公開。在WO02/22577范圍內(nèi)的兩個優(yōu)選化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(II)M羥基-3-[4-[(2-羥基乙基){2-(1仏吲哚-3-基)乙基}-氨基1甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺，或其藥學(xué)可接受鹽和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>7V-羥基-3-[4-[[(2-(2-甲基-l仏吲哚-3-基)-乙基)-氨基]甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺，或其藥學(xué)可接受鹽。用于本發(fā)明的HDAC抑制劑在上述測定法中顯示優(yōu)選50至2500nM、更優(yōu)選250至2000nM、最優(yōu)選500至1250nM的ICso值。本文所用的術(shù)語"治療"包含治療具有黑素瘤或處于所述癌癥前期的患者，實現(xiàn)在所述患者中的疾病i^J4遲。本發(fā)明涉及治療具有黑素瘤的溫血動物的方法，包括對需要該治療的所述動物以對黑素瘤治療有效的量施用7V-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-liy-吲哚-3-基)-乙基1-M甲基苯基-2五-2-丙烯酰胺或其藥學(xué)可接受鹽。本發(fā)明涉及對患有黑素瘤的人類對象施用7V-羥基-3-4-[[[2-(2-甲基-1好-吲咮-3-基)-乙基-氨基1曱基苯基-2^2-丙烯酰胺的^>成鹽，優(yōu)選乳酸加成鹽。相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能夠選擇相關(guān)的試驗?zāi)Ｐ鸵宰C明本文所述對黑素瘤的有益效果。這類化合物的藥理學(xué)活性可例如借助以下所述實施例、通過體外試驗和體內(nèi)試驗或在適合的臨床研究中證明。適合的臨床研究是例如黑素瘤患者的開放、非隨機(jī)、劑量漸進(jìn)研究。治療的功效在這些研究中例如通過每四周評價肺瘤大小與安慰劑所獲得的對照來確定。HDAC抑制劑的有效劑量可能隨著所使用的具體化合物或藥物組合物、施用方式、所治療的黑素瘤類型或其嚴(yán)重性而變化。劑量方案根據(jù)多種其他因素選擇，包括患者的腎和肝功能。普通技能的內(nèi)科醫(yī)生、臨床醫(yī)生或獸醫(yī)可容易地確定并處方預(yù)防、逆轉(zhuǎn)或阻滯病癥i^艮所需的化合物的有效量。實施例1:對黑素瘤細(xì)胞系的單層細(xì)胞生長抑制測定法MTT是一種測定細(xì)胞增殖速率的比色測定法。黃色的四唑総MTT(3-(4，5-二甲基噻唑基-2)-2，5-二苯基溴化四唑鑰)被代謝活性細(xì)胞還原，部分通過脫氫酶的作用，生成還原性等價物如NADH和NADPH。所得細(xì)胞內(nèi)紫色甲謄可溶解并通過分光光度法定量。所產(chǎn)生的信號與細(xì)胞數(shù)目成正比。MTT測定法詳細(xì)而言，4吏用六點(diǎn)和九點(diǎn)藥物滴定、在多孔組織培養(yǎng)亞中進(jìn)行試驗，保持外側(cè)排空置。將細(xì)胞以103至104細(xì)胞/mL的密度懸浮于完全培養(yǎng)基中，并加至每孔。然后加入適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基(200nL)。24小時后，向一塊板加入10|nLMTS溶液，測定化合物加入時(To)的活性。將該板在37。C孵育4小時，在MolecularDevicesThermomax上于490nm使用Softmax程序測量光密度。To板用作試驗開始時初始活性的參考值。接種后24小時開始加入化合物，與To測定同時。在96-深孔板中制備先前測定的每種化合物IC5q值的4-倍、2-倍、l-倍、0.5-倍、0.25-倍和0，125-倍的系列稀釋液，在板的邊緣為最高濃度。六份稀釋液的每一份以一式三份加入，將完全培養(yǎng)基加至不含細(xì)胞的空置的外側(cè)排。將化合物單獨(dú)或與^-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1仏吲哚-3-基)-乙基1-氨基1甲基1苯基卜2￡"-2-丙烯酰胺(LBH589)組合加至各板。自接種起將各板在37。C孵育72小時。加入MTS溶液(如同對于To板)，4小時后讀數(shù)。為分析數(shù)據(jù)，從各個試驗孔減去單獨(dú)介質(zhì)的平均值(背景)，將每一化合物稀釋液的一式三份的數(shù)值平均。以下公式用于計算生長百分比如果X>To，％生長=100x((X-TQ)/(GC-T0))如果X〈To，％生長=100x(X-To)/T0)T0=TQ平均值-背景GC=未處理細(xì)胞的平均值(一式三份)—背景X=處理細(xì)胞的平均值(一式三^^-背景確定了抑制細(xì)胞生長50%所需的LBH589濃度即ICso和減少細(xì)胞數(shù)量(殺滅細(xì)胞)至最初接種的50。/。所需的濃度即LDso。將"％生長"對化合物濃度作圖，用于計算ICs。和LDso，使用MicrosoftExcel中用戶定義的樣條功能。所附的表顯示LBH589在一組黑素瘤細(xì)胞系中的抗增殖和細(xì)胞毒性作用。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>將一組黑素瘤細(xì)胞系用DMSO媒介對照或不同濃度的LBH589處理3天。在細(xì)胞鋪板當(dāng)天以及處理后第3天測量細(xì)胞增殖。如上所述計算ICso和LDso值。LBH589對所有8種所檢測的黑素瘤細(xì)胞系均顯示強(qiáng)抗增殖作用，如低納摩爾濃度的ICso值所證明。LBH589在所測試的細(xì)胞系中還顯示強(qiáng)細(xì)胞毒性作用，LD5o<160nM。權(quán)利要求1.HDAC抑制劑在制備用于治療黑素瘤的藥物中的用途。2.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，其中HDAC抑制劑是式(I)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R,為H;卣素；或直鏈Q(jìng)-C6烷基，特別是曱基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基或正丙基取代基是未取代的或被以下關(guān)于烷基取代基描述的一個或多個取代基取代；R2選自H;d-do烷基，優(yōu)選C廣C6烷基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH;C4-C9環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基烷基；環(huán)烷基烷基，例如環(huán)丙基甲基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如節(jié)基；雜芳基烷基，例如吡咬基甲基；-(CH2)nC(0)R6;-(CH2)nOC(0)R6;氨基?；籋ON-C(O)-CH-C(Ri)畫芳基-烷基-;~(CH2)nR7;R3和R4是相同或不同的，且獨(dú)立地為H;C廣C6烷基；?；?；或酰基#J^;或R3和R4與它們結(jié)合的碳一起代表C:0、OS或C:NRs;或R2與它結(jié)合的氮一起和R3與它結(jié)合的碳一起可形成C4-C9雜環(huán)烷基；雜芳基；多環(huán)雜芳基；非芳族多環(huán)雜環(huán)；或混合的芳基和非芳基多環(huán)雜環(huán)；Rs選自H;C,-C6烷基；CrC9環(huán)烷基；0<:9雜環(huán)烷基；?；?；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如芐基；雜芳基烷基，例如吡梵基甲基；芳族多環(huán)；非芳族多環(huán)；混合的芳基及非芳基多環(huán)；多環(huán)雜芳基；非芳族多環(huán)雜環(huán)；及混合的芳基和非芳基多環(huán)雜環(huán)；n、n,、112和113相同或不同且獨(dú)立地選自0-6，當(dāng)m是l-6時，每個碳原子可任選且獨(dú)立地纟皮R3和/或R4取代；X和Y相同或不同且獨(dú)立地選自H;囟素；C廣C4烷基，如CH3和CF3;N02;C(O)R,;OR9;SR9;CN;和NR函,；R6選自H;d-Ce烷基；0<:9環(huán)烷基；CrC9雜環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基，例如環(huán)丙基甲基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如節(jié)基和2-苯基乙烯基；雜芳基浣基，例如吡^&甲基；OR12;和NR^R，4;Rz選自O(shè)R,5;SR1S;S(0)R16;S02R17;NR13R14;和NRuS02R6;Rs選自H;OR15;NR13R14;C廣C6烷基；0<:9環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如千基；和雜芳基烷基，例如吡^甲基；R9選自C廣C4烷基，例如CH3和CF3;C(O)-烷基，例如C(0)CH3;和C(0)CF3;R,o和Ru相同或不同且獨(dú)立地選自H;C廣Q烷基；和-C(O)-烷基；R,2選自H;C廣C6烷基；CrC9環(huán)烷基；CrC9雜環(huán)烷基；0<:9雜環(huán)烷基烷基；芳基；混合的芳基和非芳基多環(huán)；雜芳基；芳基烷基，例如節(jié)基；和雜芳基烷基，例如吡咬基甲基；Ri3和R"相同或不同且獨(dú)立地選自H;C廣C6烷基；CrC9環(huán)烷基；CVC9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如千基；雜芳基烷基，例如吡咬基甲基；氨基?；?；或Ru和R"與它們結(jié)合的氮一起為CrC9雜環(huán)烷基；雜芳基；多環(huán)雜芳基；非芳族多環(huán)雜環(huán)；或混合的芳基和非芳基多環(huán)雜環(huán)；R，s選自H;C廣C6烷基；Q-C9環(huán)烷基；(:4-<:9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；和(CH2)mZR^;Rw選自d-C6烷基；Q-C9環(huán)烷基；CrC9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；多環(huán)雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；和(CH2)mZR^Rn選自C廣C6烷基；Q-C9環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基；芳基；芳族多環(huán)；雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；多環(huán)雜芳基和NR13R14;m為選自0-6的整數(shù)；且Z選自O(shè);NR13;S;和S(O)，或其藥學(xué)可接受鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中式(I)化合物是具有式(III)的7V-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-1//-吲咮-3-基)-乙基-氨基甲基苯基-2^2-丙烯酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其藥學(xué)可接受的鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項的用途，其中所述溫血動物是人。5.治療黑素瘤的方法，包括向有需要的溫血動物施用治療有效量的HDAC抑制劑。6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，包括向有需要的溫血動物施用治療有效量的式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R,為H;卣素；或直鏈C廣C6烷基，特別是甲基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基或正丙基取代基是未取代的或被以下關(guān)于烷基取代基描述的一個或多個取代基取代；R2選自H;C廣do烷基，優(yōu)選C廣C6烷基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH;C4-C9環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基烷基；環(huán)烷基烷基，例如環(huán)丙基甲基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如節(jié)基；雜芳基烷基，例如吡咬基甲基；-(CH2)nC(0)R6;-(CH2)nOC(0)R6;氨基酰基；HON-C(O)-CH-C(R,)-芳基-烷基畫；#-(CH2)nR7;R3和R4是相同或不同的，且獨(dú)立地為H;d-C6烷基；酰基；或?；騌3和R4與它們結(jié)合的碳一起代表C-0、C-S或C-NRs;或R2與它結(jié)合的氮一起和R3與它結(jié)合的碳一起可形成C4-C9雜環(huán)烷基；雜芳基；多環(huán)雜芳基；非芳族多環(huán)雜環(huán)；或混合的芳基和非芳基多環(huán)雜環(huán)；Rs選自H;C廣C6烷基；CrC9環(huán)烷基；0<:9雜環(huán)烷基；?；环蓟?；雜芳基；芳基烷基，例如爺基；雜芳基烷基，例如吡咬基甲基；芳族多環(huán)；非芳族多環(huán)；混合的芳基和非芳基多環(huán)；多環(huán)雜芳基；非芳族多環(huán)雜環(huán)；及混合的芳基和非芳基多環(huán)雜環(huán)；n、im、112和113相同或不同且獨(dú)立地選自0-6，當(dāng)n,是l-6時，每個碳原子可任選且獨(dú)立地被R3和/或Rj取代；X和Y相同或不同且獨(dú)立地選自H;卣素；C廣C4烷基，如CH3和CF3;N02;C(O)R，；OR9;SR9;CN;和NR函"R6選自H;d-Ce烷基；Q-C9環(huán)烷基；CrC9雜環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基，例如環(huán)丙基甲基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如爺基和2-苯基乙烯基；雜芳基烷基，例如吡咬基甲基；OR12;和NRuRw;R7選自O(shè)R^;SR1S;S(0)R16;S02R17;NR13R14;和NR12S02R6;Rs選自H;OR15;NR13R14;C廣C6烷基；<:4-<:9環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如千基；和雜芳基烷基，例如吡1！^甲基；R9選自C廣C4烷基，例如CHb和CF3;C(O)-烷基，例如C(0)CH3;和C(0)CF3;Rio和R"相同或不同且獨(dú)立地選自H;C廣C4烷基；和-C(O)-烷基；Ru選自H;C!-C6烷基；0<:9環(huán)烷基；。-<:9雜環(huán)烷基；CVC9雜環(huán)烷基烷基；芳基；混合的芳基和非芳基多環(huán)；雜芳基；芳基烷基，例如節(jié)基；和雜芳基烷基，例如吡吱基甲基；Ri3和R"相同或不同且獨(dú)立地選自H;C廣C6烷基；CVC9環(huán)烷基；CVC9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如節(jié)基；雜芳基烷基，例如吡咬基甲基；氨基酰基；或R，3和R"與它們結(jié)合氮一起為Q-C9雜環(huán)烷基；雜芳基；多環(huán)雜芳基；非芳族多環(huán)雜環(huán)；或混合的芳基和非芳基多環(huán)雜環(huán)；R!s選自H;C廣C6烷基；CrC9環(huán)烷基；Q誦C9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；和(CH^ZRu;Rw選自d-C6烷基；CrC9環(huán)烷基；CVC9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；多環(huán)雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；和(CH2)mZR,2;Rn選自C廣C6烷基；CrC9環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)坑基；芳基；芳族多環(huán)；雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；多環(huán)雜芳基和NR13R14;m為選自0-6的整數(shù)；且Z選自O(shè);NR13;S;和S(O),或其藥學(xué)可接受鹽。7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中式(I)化合物是具有式(III)的W-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1仏吲哚-3-基)-乙基I-氨基I甲基1苯基卜2￡"-2-丙烯酰胺o或其藥學(xué)可接受的鹽。8.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中溫血動物是人類。全文摘要本發(fā)明涉及HDAC抑制劑、更尤其或其藥學(xué)可接受鹽在制備用于治療黑素瘤的藥物組合物中的用途；HDAC抑制劑或其藥學(xué)可接受鹽在治療黑素瘤中的用途；治療患有黑素瘤的溫血動物、包括哺乳動物、尤其人類的方法，通過向需要該治療的所述動物施用有效對抗所述疾病劑量的HDAC抑制劑或其藥學(xué)可接受鹽。文檔編號A61P35/00GK101677995SQ200880015739公開日2010年3月24日申請日期2008年5月9日優(yōu)先權(quán)日2007年5月11日發(fā)明者P·W·阿塔賈申請人:諾瓦提斯公司