專利名稱：：用于炎癥治療的哌啶酮類的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及取代的內酰胺化合物以及它們作為治療藥劑的用途。
背景技術：
：炎性反應(炎癥)炎癥是對侵襲的微生物或組織損傷的基本的局部宿主反應，其涉及免疫系統(tǒng)細胞。炎癥的典型體征包括發(fā)紅(紅斑)、腫脹(水腫)、疼痛以及在損傷部位的熱產(chǎn)生增加(發(fā)熱(pyrema))。炎性反應使得身體特異性地識別并消除侵襲的生物體和/或修復組織損傷。在炎癥部位的許多急性變化都直接或間接歸因于白細胞(例如嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞)的大量匯集，這是該反應所固有的。白細胞浸潤和在組織中的積聚導致它們的活化，并且隨后釋放炎癥介質，諸如例如LTB4、前列腺素、TNF-a、IL-1卩、IL-8、IL-5、IL-6、組胺、蛋白酶和活性氧類別。正常炎癥是高度調節(jié)的過程，對于涉及該反應的每一細胞類型，該過程都在幾個水平上被嚴格控制。例如，促炎細胞因子TNF-(x的表達在基因表達、翻譯、翻譯后修飾以及成熟形式從細胞膜上釋放的水平上被控制。在炎癥期間上調的許多蛋白是受到轉錄因子NF-KB控制的。促炎反應通常受到內源性抗炎機制諸如產(chǎn)生IL-10或IL-4的反抗。正常炎性反應的特征在于，其在本質上是暫時的，之后是將組織狀態(tài)返回其原先狀態(tài)的消退期。據(jù)認為消退期涉及抗炎機制例如IL-10的上調以及促炎性過程的下調。炎性疾病炎性疾病在下述情況下發(fā)生炎性反應開始，并且炎性反應不適當和/或不以正常方式消除，而是持續(xù)并導致慢性炎性狀態(tài)。炎性疾病可以是全身性的(例如狼瘡)或局限于特定的組織或器官，并且給社會帶來沉重的個人和經(jīng)濟負擔。一些最常見和成問題的炎性疾病的實例為類風濕性關節(jié)炎、炎性腸病、牛皮癬、哮喘、慢性阻塞性肺病、氣腫、結腸炎和局部缺血-再灌注損傷。炎性疾病中的普通存在問題是導致將宿主蛋白(抗原)識別為外來物的細胞免疫反應的混亂。因此，炎性反應在具有靶向特定器官或組織的效應細胞的宿主組織處受到誤導，通常導致不可逆的損害。自身免疫病的自身識別方面通常反映為特征在于疾病狀態(tài)中的特定T-細胞受體(TCR)亞型的T-細胞亞群的克隆擴增。炎性疾病的特征通常還在于T-輔助細胞(Th)亞群(即Thl細胞相對于Th2細胞)水平失衡。目的在于治療炎性疾病的治療策略通常落入兩類之一(a)在疾病狀態(tài)中被上調的過程的下調，或(b)受影響的細胞或組織中抗炎途徑的上調。目前臨床上使用的大部分方案落入第一類之中。其某些實例是皮質甾類和非類固醇類消炎藥(NSAID)。已經(jīng)闡明了在炎性疾病中被干擾的許多組織、細胞和生化過程，并且這允許了用于模擬疾病狀態(tài)的實驗模型或試驗的開發(fā)。這些體外試驗使得能夠選擇和篩選在相關炎性疾病中具有高治療功效可能性的化合物。因而，當前使用的用于模擬活化白細胞在急性炎癥的發(fā)展以及慢性炎性狀態(tài)的維持中的重要性的試驗是這樣的試驗，其體外監(jiān)視白細胞趨化性、細胞脫粒、細胞因子合成以及活性氧類別(ROS)產(chǎn)生試驗。由于急性或慢性嗜中性粒細胞活化的結果是導致組織損害的ROS的釋放，因此關于ROS清除劑的試驗允許檢測具有潛在治療功效的化合物。用于檢測來自受刺激的巨噬細胞或單核細胞的TNF-a釋放的抑制劑的細胞試驗是關于炎癥的體外模型的重要組成部分，因為此細胞因子被上調并且已經(jīng)顯示有助于許多炎性疾病中的病理。由于受影響細胞中升高的cAMP已經(jīng)顯示出調控或抑制炎性反應，因此監(jiān)視細胞環(huán)AMP(cAMP)水平以及控制cAMP水平的途徑的活性允許了對潛在的消炎化合物的檢測。試驗可以包括監(jiān)視cAMP本身的水平、磷酸二酯酶活性、或cAMP應答元件(CRE)-螢光素酶活性的改變。環(huán)核苷酸信使和磷酸二酯酶環(huán)核苷酸、環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)和環(huán)鳥苷一磷酸(cGMP)，在調節(jié)細胞功能中發(fā)揮了關鍵的作用，并且磷酸二酯酶(PDEs)提供了用于環(huán)核苷酸降解的主要途徑。現(xiàn)在已知cAMP控制關于由眾多受體觸發(fā)的多種細胞功能的功能和基因組反應(Beavo,J.A.和Brunton,L丄.，Ato.iev.Mo/.CW/說o/.:3,710-718(2002))。cAMP信號轉導的局部控制受局部合成的復雜模式、受腺苷酸環(huán)化酶(AC)、以及受磷酸二酯酶(PDE)-介導的酶降解影響。PDE是催化3'，5'-環(huán)核苷酸水解成5'核苷一磷酸(包括cAMP至AMP以及cGMP至GMP的轉化)的一個酶家族。PDE酶總共分成7種不同的但是同源的具有高度保守的催化結構域的基因家族的超家族(Soderling,S.H.和Beavo,J.A.，Curr.Opin.CellBiol"12，174-179(2000》。目前已經(jīng)確定了21種不同的哺乳動物PDE基因。這些基因中的許多通過區(qū)分起始序列或剪接模式而以多種同種型表達?；诘孜锾禺愋?、動力學性質和對調節(jié)分子的敏感性，可以實現(xiàn)酶的區(qū)分。在家族5、6和9中的PDE特異性地催化cGMP的水解，而PDE4、7和8對cAMP具有特異性。屬于其它PDE家族(l、2、3、10和ll)的酶以不同的動力學催化cAMP和cGMP兩者的水解。不同的PDE同工酶可以具有特定的組織、細胞和亞細胞分布，并且多于一種類型的PDE通常存在于任何給定的細胞中。在細胞中表達的PDE類型，與它們的相對比例和亞細胞定位一起控制所述細胞的環(huán)核苷酸表型。PDE4酶負責第二信使cAMP的選擇性、高親和性水解降解，具有低的米氏(Michaelis)常數(shù)并且對由咯利普蘭所致的抑制敏感。PDE4酶家族由4種基因組成，其產(chǎn)生PDE4酶的4種同種型(PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D)(Wang等，"人cAMP特異性磷酸二酯酶(PDE4)亞型A、B、C和D的表達、純化禾Q表征，生物化學(Expression，Purification,andCharacterizationofhumancAMPSpecificPhosphodiesterase(PDE4)SubtypesA,B,C,和D,Biochem)"，主激激潘,i^遞濟(2/0/7/^,Cow附.人234，320-324(1997))。而且，每一種PDE4同種型的各種剪接變體己經(jīng)被確認并且在細胞中的區(qū)室化的cAMP信號轉導中發(fā)揮著作用(Houslay，M.D.,Schafer，P.,和Zhang,K.Y.,今y7藥激發(fā)觀(Dn/gr^cov.7b&力，15;10(22):1503-19(2005))。最近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多選擇性PDE4抑制劑具有如在多種疾病模型中所示的PDE4抑制所致的有利的藥物效果(Torphy等，環(huán)境健康展望(Environ.HealthPerspect.)，102增刊10，79-84，1994;Duplantier等，藥物化學雜志(J.Med.Chem.)，39120-125(1996);Schneider等，藥理生物化學行為(Pharmacol.Biochem.Behav.),50，211-217(1995);Banner和Page，Br.藥理學雜志(J.Pharmacol.),114,93-98(1995);Barnette等,J.Pharmacol.Exp,Ther.,273,674-679(1995);Wright等,"CP-80633，即一種選擇性磷酸二酯酶4抑制劑的體內和體外支氣管松弛活性上的差另l」(DifferentialinvivoandinvitrobronchorelaxantactivitiesofCP-80633,aselectivephosphodiesterase4inhibitor),"Ca".,P/zj^'o/.P/zarwaco/.，75，1001-1008(1997);Manabe等，"KF19514，即一種磷酸二酯酶4和1抑制劑的消炎和支氣管擴張藥性質(Anti-inflammatoryandbronchodilatorproperties'ofKF19514,aphosphodiesterase4and1inhibitor)",//Vwrwaco/"332，97-107(1997);和Ukita等,"新的、潛在的和選擇性的磷酸二酯酶-4抑制劑作為止喘藥一系列l(wèi)-吡啶基萘衍生物的合成和生物活性(Novel,potent,andselectivephosphodiesterase-4inhibitorsasantiasthmaticagents:synthesisandbiologicalactivitiesofaseriesof1-pyridylnaphthalenederivatives),,，藥激眾學雜/吉(T！MW.C/7em.人42，1088-1099(1999))。因此，對于發(fā)現(xiàn)另外的選擇性PDE4抑制劑存在著相當?shù)呐d趣。cAMP活性的調節(jié)在包括炎癥、抑郁癥和認知功能的許多生物過程中是重要的。慢性炎癥是特征部分地在于多種炎性細胞，特別是淋巴譜系(包括T淋巴細胞)和骨髓譜系(包括粒細胞、巨噬細胞和單核細胞)細胞的活化的多種異種疾病。這些炎性細胞的活化導致包括細胞因子和趨化因子(例如腫瘤壞死因子(TNF)和白細胞介素-1(IL-1))的促炎介質的產(chǎn)生和釋放。對抑制或禁止這種細胞活化和促炎介體釋放的分子的發(fā)現(xiàn)將在炎性疾病的治療中有用。提高的cAMP水平抑制炎性細胞活化。因此，與PDE4抑制相關的增加的cAMP水平已經(jīng)成為用于控制炎性反應和病癥的有效潛在治療方法(Beavo等，"環(huán)核苷酸磷酸二酯酶結構、調節(jié)和藥物作用(CyclicNucleotidePhosphodiesterases:Structure,RegulationandDrugAction),"Wiley和Sons,Chichester,第3-14頁(1990);Torphy等，,激箭腐浙展碧fZ>"g7Vewy7V^^"/v^人6，第203畫214頁(1993);Giembycz等，C//".五x/.^";^^"i^,22，第337-344頁(1992);禾口Sanz，M丄、Cortijo,J.、Morcillo，E丄，尸/7頻,/T7zer.106(3):269-97(2005》。PDE4抑制劑最近已經(jīng)在緩和哮喘和慢性阻塞性肺病(C0PD)的慢性肺炎性疾病的效果中顯示出臨床應用。在最近發(fā)表的12周持續(xù)時間的臨床試驗(Bateman等，Ann.變態(tài)反應AsthmaImmunol"96(5):679-86(2006》中，羅氟司特，一種選擇性PDE4抑制劑，證明了在輕度哮喘患者的氣道功能的量度(在l秒中的最大呼氣量(forcedexpiratoryvolumein1second);FEV1，以及最大呼氣流量(peakexpiratoryflow);PEF)上的改善。關于羅氟司特的另外的研究也證明了在響應于變應原攻擊的類似的輕度哮喘患者組中對于直接組胺激發(fā)的氣道過度反應性(airwayhyper-responsiveness)(AHR)的改善(Louw等，呼吸(Respiration),2006年9月5日)。最近出版的對于具有COPD的患者的西洛司特治療的長期(6個月)研究的結果表明，通過選擇性PDE4抑制劑的治療阻止了這些患者中的氣道功能(FEV1)衰退，并且正面影響他們的生活質量，如通過St.Georges呼吸問巻(St.GeorgesRespiratoryQuestionnaire)所測量的(Rennard等，,(CM,129(1)65-66(2006))。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥中也己經(jīng)證明了PDE4抑制的臨床有用性。通過咯利普蘭的PDE4抑制改善了嚙齒動物的認知功能，并且作為人抗抑郁藥而得到開發(fā)。cAMP起用于神經(jīng)遞質的第二信使的作用，并且因而介導它們的細胞反應。PDE4抑制劑在識別和抑郁癥上的治療效果很可能來源于cAMP-依賴細胞反應的增強。在本說明書中對似乎在前出版的文件的羅列或討論不必被認為是對所述文件是現(xiàn)有技術狀態(tài)的一部分或是公知常識的承認。國際專利申請WO2007/081570公開了可以用于治療與膽固醇相關的疾病的各種化合物。然而，還沒有公開在3-位被芐基取代的哌啶-2-酮類，也沒有關于這種化合物可以用作磷酸二酯酶4抑制劑并且因而用于炎癥治療的任何公開內容。國際專利申請WO2006/124874公開了可以用作B-Ra啲抑制劑并且因而用于癌癥治療的各種各樣的尤其是雜環(huán)化合物。在該文件中沒有具體公開在5-位被苯基取代的哌啶-2-酮類。美國專禾!J/申請US6,162,927、US2002/0055457和US7,208,517以及國際專利申請WO2002/11713、WO2002/011713、WO99/006397、WO96/006095、WO97/030045和WO02/017912都公開了可以用作內皮素拮抗藥并且因而用于癌癥治療的各種化合物。在這些文件中的任何一個中都沒有具體公開在5-位被苯基取代的哌啶-2-酮類。美國專利申請US2007/0203124公開了可以用作磷酸二酯酶4功能的抑制劑的各種哌嗪。然而，在該文件中沒有公開哌啶酮。國際專利申請WO2005/115389公開了可以用于反芻動物中的能量負平衡(negativeenergybalance)的治療的各種化合物。然而，沒有提及其中公開的化合物可以用于炎癥治療。國際專利申請WO95/028926公開了作為潛在有用的磷酸二酯酶4抑制劑的各種雜環(huán)，包括吡咯烷酮和哌啶酮。然而，在此文件中沒有公開在3位被節(jié)基取代的哌啶-2-酮。國際專利申請WO01/68600公開了可以用于治療基于炎癥的疾病的各種化合物，包括吡咯烷酮。然而，在此文件中沒有公開含有核心哌啶-2-酮環(huán)的化合物。此外，美國專利申請US2003/0186943和國際專利申請WO00/14083和WO2004/031149特別公開了可以用于基于炎癥的疾病的治療的其它哌啶-2-酮。國際專利申請WO2007/137181、WO2004/091609和WO2004/016227以及美國申請US2004/0224316公開了可以用作磷酸二酯酶4抑制劑的各種哌啶酮。然而，該文件僅公開了某些3-芐基-5-苯基哌啶-2-酮。而且，歐洲專利EP299549公開了可以具有鴉片劑-拮抗活性的各種哌啶衍生物。然而，沒有提及這種化合物可以用作磷酸二酯酶4抑制劑并且因而用于炎癥治療。
發(fā)明內容根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)在提供一種式(I)的化合物，、2Q(R1)。-[C(R8)2]r或其藥用鹽、溶劑合物、前藥或多晶型物，射m和q獨立地表示O、1、2、3、4或5;n表示O、1、2或3;r表示l、2、3、4、5或6;每一個R'獨立地表示d.,2烷基、Cw2烯基、Cw2炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自X'的取代基取代)、鹵素、-A'-B1、-R12-CN、-R12-N02、-R'2-N(R10)1111、-R12-OR'。、-R12-OC(O)R10、-R12-C(0)R13、-R12-C(O)OR10、-R'2-C(0)N(R10)1111、-R^-NCR'^CXCONCR^R11、-R^O-R^CCCOOR1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>-R'2-S(0)txN(R10)1111、-R^-N(R,S(0)txN(R'。)R11、-R^-CX-NR^NCR^R11、-R'2-C(-NOH)N(R'。)R11、-R12-B(OR10)2、陽Ri2-P(R10)1111、-R12-P(O)(OR10)2或-R'2匿OP(0)(OR10)25tX在本文中使用的每一種情況下表示l或2;px在本文中使用的每一種情況下表示0、1、2或3;W表示氫、-OR4、Cw2烷基、Cw2烯基，C2.,2炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自^的取代基取代)或-A、B25R3表示氫、-OR4、-R12-0-R9-C(0)OR1Q、-R^O-I^-CXCONCR^R^C,.,2烷基、Cw2烯基、Cw2炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自XZ的取代基取代)或-A3-B、每一個W在本文中使用的每一種情況下獨立地表示氫、-R9-OR1Q、-R9-C(0)OR1G、d—12烷基、Cw2烯基、Cw2炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自X3的取代基取代)和減-A4-B4;R5表示氫、-A5-B5、-R12-C(0)R1()、-R12-C(0)OR1()、-R'2-C(0)N(R10)1111、C,.12烷基、C2.,2烯基或C2.,2炔基，該后三種基團任選被一個或多個選自乂4的取代基取代；每一個R6獨立地表示鹵素、-R12-OR1()、-R12-CN、-Ri2-N02、-R12-C(O)OR10、-R'2-N(R10)1111、-R^-CCCONCR^R'1、-R12-N(Rw3)C(0)R10、-R12-N(Rw3)C(O)N(R10)Rn、-R12-N(Rw3)S(O)tR10x、-R12-N(Rw3)S(O)tOR10x、-R12-OC(O)R10、-R^-OCXCOI^R^R11、-R12-OS(O)tR10x、-R12-S(0)pR10、-R12-S(0)tN(Rw3)R1()、-R12-S(0)tOR1();-R12-Si(R16)3、d.12烷基、d陽,2烯基、Cw2炔基、C3.15環(huán)垸基和/或雜環(huán)基，該后五種基團任選被一個或多個選自XS的取代基取代；或任何兩個116基團，或112和任何的尺6基團，可以連接在一起以形成另外的環(huán)，其或者通過由直接鍵(directbond)或C,.5亞垸基連接在一起的兩個相關基團形成；每一個R7獨立地表示鹵素、-R12-OR1Q、-R12-CN、-R12-N02、-R12-C(O)OR10、-R'2-N(R10)！111、-R^-qCON^^R11、-R^-N^w^CXCOR10、-R'2-N(RW3)C(0)N(R,R11、-R12-N(Rw3)S(0)tR1()x、-R12-N(Rw3)S(O)tOR10x、-R12-OC(0)R1()、-R^-OCCCONCR^R11、-R12-OS(0)tR1Qx、-R12-S(0)pR10、-R'2-S(0)tN(Rw3)R1。、-R12-S(0)tOR1Q;-R12-Si(R16)3、d.12烷基、C卜，2烯基、Cw2炔基、C3.15環(huán)烷基和/或雜環(huán)基，該后五種基團任選被一個或多個選自乂6的取代基取代；每一個R8獨立地表示氫、-R12-0-R1Q、-A6-B6、d-,2烷基、Cw2烯基或C2.,2炔基，該后三種基團任選被一個或多個選自X〒的取代基取代；每一個R1GX獨立地表示CW2垸基、Cw2烯基、Cw2炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自X8的取代基取代)、-八7-0^8和域^9-89;每一個RW3、R'，卩R"在本文中使用的每一種情況下獨立地表示氫、(^12烷基、C2.,2烯基、C2.,2炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自XS的取代基取代)、-八7-0-八8和/或^9-89;或R^和R11，與它們共同結合的氮原子一，可以連接在一起以形成雜環(huán)基(任選被一個或多個選自Z"的取代基取代)或雜芳基(任選被一個或多個選自Z"的取代基取代)；或在-R^B(OR、的情況下，兩個R^基團可以連接在一起，以與相關的硼和氧原子一起形成雜環(huán)基；每一個R"在本文中使用的每一種情況下獨立地表示直接鍵或R人R"表示氫、鹵素、Cw2烷基、Cw2烯基、C2.,2炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自乂9的取代基取代)、埴1()-0^11或412-812;禾口每一個W在本文中使用的每一種情況下獨立地表示d.,2亞垸基、02.12亞烯基或Cw2亞炔基，它們都任選被一個或多個選自x^的取代基取代；a1、a3、a4、A9和a'2獨立地表示直接鍵、Cw2亞垸基、Cw2亞烯基或Cw2亞炔基，該后三種基團任選被一個或多個選自x"的取代基取代；a2、a5、a6、a7和a'G獨立地表示Cw2亞烷基、<:2.12亞烯基或(^2.12亞炔基，所述基團全部任選被一個或多個選自xu的取代基取代；as和a"獨立地表示Cw2烷基、C2.。烯基或C2-,2炔基，這些基團全部任選被一個或多個選自x。的取代基取代；B1、B3、B4、B、nBU獨立地表示芳基(任選被一個或多個選自Y'的取代基取代)、雜芳基(任選被一個或多個選自z'的取代基取代)、雜環(huán)基(任選被一個或多個選自f的取代基取代)或環(huán)烷基(任選被一個或多個選自^的取代基取代)；B2、BS和B^蟲立地表示任選被一個或多個選自yS的取代基取代的芳基；x'、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、x'0、x"、x'2和x"在本文中使用的每一種情況下獨立地表示g、芳基(任選被一個或多個t'取代基取代)、(:3.15環(huán)烷基(任選被一個或多個丁2取代基取代)、雜環(huán)基(任選被一個或多個^取代基取代)、雜芳基(任選被一個或多個f取代基取代)、=0、-Si(R16)3、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(0)N(R14)2、-N(R")C(O)OR16、-N(R")C(O)R16、-N(R14)S(0)tRl6、-S(0)tOR16、-S(0)pR16、-S(0)tN(R14)2、-N(R14)C(0)N(R14)2、-N(R14)S(0)tOR16、-OC(0)N(R14)JfV或-OS(0)tR9x;y、bys在本文中使用的每一種情況下獨立地表示-AX-By、g1、g2、-R15-OR'7-N(Rn/^-R15-0-R17-N(R14)S(0)tR16;z'a、z'、z2a、z^卩zs在本文中使用的每一種情況下獨立地表示g1、=0、=s、-ax-By和/或G2;g'表示Cw2烷基(任選被一個或多個選自ts的取代基取代)或C2-,2烯基(任選被一個或多個選自丁6的取代基取代)、鹵素、-CN、"^02或=0;g2表示-ax畫bx、-r15-or"、-r15-oc(o)-r14、-r15-n(r14)2、-r15-c(o)r14、-r15-c(0)or14、-r15-c(0)n(r14)2、-r15-n(r14)c(0)or16、-R'5-N(R14)C(0)R16、-R15-N(R14)S(0)tR16、-R15-S(0)tOR16、-R"-S(0)pR'6禾口/或-R'5-S(0)tN(R")2;Ax在本文中使用的每一種情況下表示直接鍵或任選被一個或多個鹵素或0取代基取代的d.,2亞烷基；Bx表示芳基或雜芳基，所述基團任選分別被選自丁7和丁8的一個或多個取代基取代；By表示環(huán)烷基或雜環(huán)基，它們都任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代鹵素、C,-6垸基(任選被一個或多個鹵素取代基取代)、-och3、-OCHF2、-0。？3和/或=0;T1、T4、T5、T6、丁7和丁8獨立地表示鹵素、C卜6垸基、02.6烯基、C2—6炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自Q"的取代基取代)、-OH、-0-^.6烷基、-0<:2_6烯基、-0(32-6炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自(^2的取代基取代)、-N(RW)2、->^02和/或《&和/或丁5和丁6可備選地或另外地表示=0;f和f獨立地表示鹵素、d，6烷基、(32.6烯基、C2-6炔基(該后三種基團任選被鹵素取代)、-OCH3、-OCHF2、-0CF3和/或O;Q"和QX2獨立地表示卣素、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、^(『)2和/或=0;每一個RW在本文中使用的每一種情況下獨立地表示氫、CL6烷基、C2-6烯基、C2—6炔基，該后三種基團任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代卣素、-OCH3、-OCHF2、-OCF^Il/^=0;或兩個RW基，當結合到同一氮原子時，可以連接在一起，以與它們必須連接的氮原子一起形成5-或6-元環(huán)，所述5-或6-元環(huán)任選含有另外的雜原子并且任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代氟、-CH3和-0;t在本文中使用的每一種情況下表示l至2;p在本文中使用的每一種情況下表示O、l或2;每一個R"在本文中使用的每一種情況下獨立地表示氫、-Axl-Bxl、C,.,2垸基、02.6烯基或(:2.6炔基，該后三種基團任選被一個或多個選自E'的取代基取代；每一個R"在本文中使用的每一種情況下獨立地表示直接鍵、d.12亞烷基或(32.12亞烯基，該后兩種基團任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代鹵素、-OCH3、-OCHF2、-0CF3和O;每一個R"在本文中使用的每一種情況下獨立地表示Cw2垸基、(:2.6烯基、02.6炔基(該后三種基團任選被一個或多個鹵素和/或=0基團取代)或-Ayl-Byl;R"在本文中使用的每一種情況下表示Cw2亞烷基或Cw2亞烯基，它們兩者都任選被選自卣素和=0的一個或多個取代基取代；AX'和A"獨立地表示直接鍵或任選被一個或多個鹵素和/或-0甚團取代的Cw2(例如CL6)亞烷基；B"和B"獨立地表示環(huán)垸基(例如Cw5環(huán)烷基)、雜環(huán)基(該后兩種基團任選被選自鹵素和=0的一個或多個取代基取代)、芳基或雜芳基(該后兩種基團任選被一個或多個鹵素原子取代)；E'表示卣素、-CN、-N02、=0、-OR18、-OC(O)-R18、-N(R18)2、-C(O)R18、-C(O)OR18、-C(0)N(R18)2、-N(R'8)C(0)OR19、-N(R18)C(0)R19、-N(R18)S(0)tlR'9、-S(0)tlOR19、-S(0)plR19、-S(0)tlN(Rl8)2、-N(R18)C(0)N(R18)2、-N(R18)S(0)tIOR19x、-OC(0)N(R18)2、-OS(0)tlR,9^tV或-Si(R)9x)3;每一個R'S和R^在本文中使用的每一種情況下獨立地表示氫、Q.3烷基、C2.3基或C2.3炔基，該后三種基團任選被一個或多個鹵素原子取代；每一個RWx在本文中使用的每一種情況下獨立地表示Q.3烷基、C2.3烯基或C2.3炔基，該后三種基團任選被一個或多個鹵素原子取代；tl在本文中使用的每一種情況下表示l或2;pl表示0、l或2，條件是(A)當r表示l，每一個RS表示氫，W表示氫，m和n同時表示0，W表示甲基(1)當rs表示-0R4，其中114表示環(huán)戊基時(i)RS表示氫，貝ljq不表示0;(ii)RS表示氫，q表示l，則R'不表示在2-、3-或4-位取代的甲基；在4-位取代的異丙基;在2-或3-位取代的氯；甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基，苯氧基，芐氧基，三氟甲基或4-氯苯氧基，這些基團的每一種在3-位取代；丁氧基，氟，三氟甲基，三氟甲氧基或苯氧基，這些基團的每一種在4-位取代；(iii)RS表示氫，q表示2，則兩個W取代基不表示3-甲氧基和4-羥基；3-甲氧基和4-芐氧基；或2-氯和5-三氟甲基；(iv)RS表示-R"C(0)0RW，其中R'嗜示直接鍵和R'Q表示叔丁基，q表示2，則兩個R'取代基不表示3-甲氧基和4-芐氧基；(v)RS表示異丁基或-I^C(0)R9，其中1112表示直接鍵和119表示甲基或未取代的苯基，q表示l，則R'不表示在3-位取代的甲基；(H)當rS表示-OR4，其中R"表示甲基時(i)RS表示氫或芐基，q表示2，則兩個W取代基不表示3-甲氧基和4-芐氧基；或3-甲氧基和4-羥基；(ii)RS表示-R。C(0)OR1其中R^表示直接鍵和R"表示叔丁基，q表示2，則兩個W取代基不表示3-甲氧基和4-芐氧基；(in)當W表示-OR4，其中R"表示異丙基時(i)RS表示氫，貝ijq不表示0;(ii)RS表示氫，q表示l，則R'不表示4-三氟甲基或3-節(jié)氧基；(IV)當R表示-OR4，其中114表示乙基時；(i)RS表示氫，貝ijq不表示0;(ii)R"表示氫，q表示l，則R'不表示4-氟或3-芐氧基，所述化合物在以下稱為"本發(fā)明的化合物"。本領域技術人員將意識到，在本發(fā)明的化合物的某些優(yōu)選實施方案中，以上附帶條件的一些或全部將變得多余。例如，當'V;^;^2、3、么5^ef，時，則所有上述附帶條件變得多余。此外，當包括R!和W的某些優(yōu)選值(時例如，當"^表示^/2-<^9-0^)07^或-//2-0-/9-CYQ)AYi,i^"時或當"W表示-/^2-6^-CrC^C^o^-Z^-O/^-CYOWf^0^""^),則再次，所有的上述附帶條件變得多余。在本文中命名的某些化學基團之前有簡化符號，所述簡化符號表示要在所表示的化學基團中發(fā)現(xiàn)的碳原子的總數(shù)。例如，C^2烷基描述如本文中所定義的烷基，具有總計7至12個碳原子，并且(^4.12環(huán)烷基垸基描述如本文中所定義的環(huán)烷基烷基，具有總計4至12個碳原子。簡化符號中的碳原子的總數(shù)不包括在所述基團的取代基中可能存在的碳。除以上內容以外，如在說明書和后附權利要求書中所使用的，除非相反規(guī)定，下列術語具有所指示的含義"氨基"是指-NH2基團；"氰基"是指-CN基團；"羥基"是指-OH基團；"亞氨基"是指-NH取代基；"硝基"是指-N02基團；"氧代"是指K)取代基；"硫代"是指-S取代基；"三氟甲基"是指-CF3基團。此外，"烷基"是指環(huán)烷基(在存在最少3個碳原子的情況下)，或優(yōu)選地，由碳和氫原子組成的直鏈或直鏈烴鏈基團，包括不飽和。Cw2烷基是指這樣的烷基，其具有1至12個碳原子，優(yōu)選1至8個碳原子，并且更優(yōu)選1至6個碳原子，并且該基團通過單鍵結合到分子的其余部分。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、l-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、l，l-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。術語"烯基"是指含有至少一個雙鍵的環(huán)垸基，或優(yōu)選地，是指含有至少一個雙鍵的由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈烴鏈基團。02.12烯基是指這樣的烯基，其具有2至12個碳原子，優(yōu)選1至8個碳原子，并且更優(yōu)選1至6個碳原子，并且該基團通過單鍵結合到分子的其余部分。烯基的實例包括乙烯基、丙-l-烯基、丁-l-烯基、戊-l-烯基、戊-l,4-二烯基等。術語"炔基"是指含有至少一個三鍵的環(huán)垸基，或優(yōu)選地，是指含有至少一個三鍵以及任選地一個或多個雙鍵的、由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈烴鏈基團。C^炔基是指這樣的炔基，其具有2至12個碳原子，優(yōu)選1至8個碳原子，更優(yōu)選1至6個碳原子，并且該基團通過單鍵結合到分子的其余部分。炔基的實例包括乙炔基、丙-l-炔基、丁-l-炔基、戊-l-炔基、戊-l-烯-4-炔基等。術語"烷氧基"當在本文中使用時是指-0-Cw2烷基，其中d.,2烷基如以上定義(例如參見當關于R'使用時的Cw2烷基的定義)。例如，相關的C,.,2浣基表示任選被一個或多個選自X"的取代基取代的Cw2烷基。術語"亞烷基"或"亞烷基鏈"是指亞環(huán)烷基(當存在最少3個碳原子時)，或優(yōu)選地，將分子的其余部分連接到基團的直鏈或支鏈二價烴鏈，其由碳和氫組成并且含有不飽和。Cw2亞烷基是指具有l(wèi)至12個碳原子的這樣的亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞正丁基等。亞烷基鏈通過單鍵結合到分子的其余部分并且通過單鍵結合到基團。亞烷基鏈與分子的其余部分以及與基團的結合點可以是通過鏈內的一個碳或任意兩個碳原子。術語"亞烯基"或"亞烯基鏈"是指含有至少一個雙鍵的亞環(huán)烷基，或優(yōu)選地，是指將分子的其余部分連接到基團的直鏈或支鏈二價烴鏈，其由碳和氫組成，含有至少一個雙鍵。(:2.12亞烯基是指具有2至12個碳原子的這樣的亞烯基，例如亞乙烯基、亞丙烯基、亞正丁烯基等。亞烯基鏈通過單鍵結合到分子的其余部分并且通過雙鍵或單鍵結合到基團。亞烯基鏈與分子其余部分和與基團的結合點可以是通過鏈內的一個碳或任意兩個碳。術語"亞炔基"或"亞炔基鏈"是指含有至少一個三鍵的亞環(huán)垸基，或優(yōu)選地，是指將分子的其余部分連接到基團的直鏈或支鏈二價烴鏈，其由碳和氫組成，含有至少一個三鍵。(:2.12亞炔基是指具有2至12個碳原子的這樣的亞炔基，例如亞丙炔基、亞正丁炔基等。亞炔基鏈通過單鍵結合到分子的其余部分并且通過雙鍵或單鍵結合到基團。亞炔基鏈與分子其余部分和與基團的結合點可以是通過鏈內的一個碳或任意兩個碳。當烷基、烯基、炔基、亞烷基、亞烯基或亞炔基被環(huán)狀基團取代時，則環(huán)狀取代基的結合點可以是經(jīng)由單個碳原子。除非另外規(guī)定，所提及的烷基、烯基、炔基、亞垸基、亞烯基和亞炔基(例如在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R'2和/或R1335的定義中)可以任選被一個或多個(例如1個)X基團即X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、XIQ、X11、x'2或x'3取代(當合適時)。"芳基"是指包含6至18個碳原子和至少一個芳環(huán)的烴環(huán)體系基團。為了本發(fā)明的目的，芳基基團可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)體系，其可以包括稠合或橋連的環(huán)體系。芳基基團包括但不限于衍生自醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、奧、苯、窟、熒蒽、芴、as-二環(huán)戊二烯并苯(indacene)、s-二環(huán)戊二烯并苯、1,2-二氫化茚、茚、萘、phenalene、菲、七曜烯、芘和苯并[9,10]菲的芳基基團?？梢蕴峒暗奶貏e的芳基包括苯、萘等，例如1,2,3,4-四氫化萘、1,2-二氫化茚、茚和芴。除非另外規(guī)定，可以提及的芳基(例如在R1、R2、R3、R5、R8、R10、R"或R'^勺定義中)可以任選被一個或多個(例如一個)Y基團(即Y'或YS)取代。術語"環(huán)烷基"是指可以包括稠合或橋連環(huán)體系的由碳和氫原子組成的(例如，穩(wěn)定的)非芳族單環(huán)或多環(huán)烴基團。C3.,5環(huán)垸基是指具有3至15個碳原子，優(yōu)選具有3至10個碳原子的這種環(huán)垸基(g卩，C3.,。環(huán)烷基)，所述基團是飽和或不飽和的，并且通過單鍵結合到分子的其余部分。單環(huán)基團包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。多環(huán)基團包括例如金剛垸基、降冰片基、萘烷基、7,7-二甲基-二環(huán)[2.2.1]庚基等。可以提及的另外的環(huán)烷基包括C3，7(例如(33.6)環(huán)烷基。當環(huán)烷基或其它環(huán)狀基團進一步被其它環(huán)狀基團取代時，則環(huán)狀取代基的結合點可以是經(jīng)由單個碳原子，從而形成螺環(huán)化合物。除非另外規(guī)定，可以提及的環(huán)垸基(例如在R1、R3、R4、R1Q、R"或R13的定義中)可以任選被一個或多個(例如l個)f基團取代。"鹵素(Halo)"是指鹵素，并且優(yōu)選溴、氯、氟或碘。當在本文中使用時，術語Cw2鹵垸基、Cw2鹵烯基和C^鹵炔基是指全部分別在本文中定義，但是被一個或多個鹵素基團取代的d.,2烷基、C2.,2烯基或Cw2炔基。可以被鹵素原子取代的烷基(即，"鹵烷基")包括例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2，2-三氟乙基、l-氟甲基-2-氟乙基(l，3-二氟-2-丙基)、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基(1,3-二溴-2-丙基)等。"鹵烯基"包括例如，2,2-二氟乙烯基、3-氯丙-l-烯基等。"鹵炔基"包括例如3-氯丙-l-炔基等。術語"羥垸基"當在本文中使用時是指如所定義的Cw2烷基，但是其被一個或多個羥基(即，-OH)取代。術語"雜環(huán)基"是指(例如穩(wěn)定的)3-至18-元非芳族環(huán)基團，其由2至12個碳原子和選自由氮、氧和硫組成的組的1至6個雜原子組成。環(huán)體系中的原子總數(shù)可以在3和12之間(例如在5和10之間)。除非在本說明書中另外具體規(guī)定，雜環(huán)基基團可以是單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或四環(huán)(例如，單環(huán)或二環(huán))環(huán)體系，其可以包括稠合或橋連的環(huán)體系。雜環(huán)基基團中的氮、碳或硫原子可以任選被氧化，氮原子可以任選被季銨化，并且雜環(huán)基基團可以部分或完全飽和。因此雜環(huán)基可以含有一個或多個雙鍵和/或三鍵?？梢蕴峒暗碾s環(huán)基包括但不限于7-氮雜二環(huán)-[2.2.1]庚基、6-氮雜二環(huán)[3丄l]庚基、6-氮雜二環(huán)[3.2.1]-辛基、8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、二氫吡喃基、二氫吡啶基、二氫吡咯基(包括2,5-二氫吡咯基)、二氧戊垸基(包括l，3-二氧戊烷基)、二噁烷基(包括l,3-二噁烷基和l,4-二噁烷基)，二噻烷基(dithianyl)(包括l，4-二噻烷基)、二硫戊環(huán)基(包括l,3-二硫戊環(huán)基)、咪唑烷基、咪唑啉基、嗎啉基、7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚基、6-氧雜二環(huán)[3.2.1]-辛基、氧雜環(huán)丁垸基、環(huán)氧乙垸基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑垸基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎寧環(huán)基、環(huán)丁砜基、3-sulfolenyl、四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫吡啶基(例如1,2，3，4-四氫吡啶基和1,2，3，6-四氫吡啶基)、硫雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丙基、硫代戊烷基、硫代嗎啉基、三噻烷基(包括l,3,5-三噻烷基)、托烷基等。這種雜環(huán)基的優(yōu)選實例包括但不限于二氧戊烷基、噻吩基[1，3]二噻垸基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑垸基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯垸基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯垸基、吡唑烷基、奎寧環(huán)基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噻垸基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基，噻嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基和l,l-二氧代-硫代嗎啉基。在這些基團上任選的取代基可以結合在任何原子上。優(yōu)選地，雜環(huán)基經(jīng)由多環(huán)環(huán)系統(tǒng)的雜環(huán)基環(huán)(即，含有至少一個雜原子的非芳族環(huán))結合到式I的部分。當雜環(huán)基另外由環(huán)狀基團取代時，則環(huán)狀取代基的結合點可以經(jīng)由單鍵，從而形成螺環(huán)化合物。除非另外規(guī)定，提及的雜環(huán)基(例如在R'1、R1Q、R"或R。的定義中)可以任選被一個或多個(例如1個乂2基(即，ZS或Z"取代。術語"雜芳基"是指5-至18-元的部分或完全芳環(huán)基團(即，當雜芳基為多環(huán)時，則環(huán)中的至少一個是芳族的)，其由1至17個碳原子和選自由氮、氧和硫組成的組中的1至10個雜原子組成。雜芳基可以具有5至14個(例如5至10個)成員，其中環(huán)體系中的原子的至少一個(例如1至4個)為一個或多個雜原子。為了本發(fā)明的目的，雜芳基基團可以是單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或四環(huán)(例如單環(huán)、二環(huán)或三環(huán))環(huán)體系，其可以包括稠合或橋連的環(huán)體系。然而，當雜芳基基團為多環(huán)(即，二環(huán)、三環(huán)或四環(huán))時，則雜芳基與式I化合物的其它相關部分的結合點優(yōu)選經(jīng)由雜環(huán)基環(huán)(即，含有至少一個雜原子的非芳族環(huán))，或更優(yōu)選地，多環(huán)的雜芳基環(huán)(即，含有至少一個雜原子的芳環(huán))。雜芳基基團中的一個或多個氮、碳或硫原子(例如氮原子)可以任選被氧化，并且氮原子可以任選被季銨化(條件是，當雜芳基環(huán)為多環(huán)時，則與式I化合物的其余部分的結合點優(yōu)選經(jīng)由保持雜芳性的環(huán))。這種基團的實例包括但不限于氮雜萆基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯基吲哚基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][l,4]二氧雜環(huán)庚烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘呋喃基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二噁烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[l，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、B引唑基、異H引哚基、二氫B引哚基、異二氫吲哚基、異醌醇基、中氮茚基、異噁唑基、1,5-二氮雜萘基、噁二唑基、2-氧代氮雜萆基、噁唑基、環(huán)氧乙烷基、l-苯基-lH-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎寧環(huán)基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四哇基、三嗪基和噻吩基(即，噻吩基)?？梢蕴峒暗碾s芳基的具體實例包括苯并二噁烷基、苯并二氧雜環(huán)庚烯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(包括l，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基)、苯并呋咱基、苯并噁二唑基(包括2,l,3-苯并噁二唑基)、苯并噁嗪基(包括3，4-二氫-2//-1,4-苯并噁嗪基)、苯并嗎啉基、苯并硒二唑基(包括2，l，3-苯并硒二唑基)、苯并二氫吡喃基、咪唑并吡啶基(例如咪唑并i;i,2-a]吡啶基)、二氫B引哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異二氫苯并噻喃基、吩嗪基、吩噻嗪基、喹嗪基、喹喔啉基、二氫苯并噻喃基、噻唑并吡啶基、四氫異喹啉基(包括l，2,3，4-四氫異喹啉基和5，6,7,8-四氫異喹啉基)、四氫喹啉基(包括l,2，3，4-四氫喹啉基和5,6，7,8-四氫喹啉基)，或優(yōu)選地，吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(g卩，苯并噻吩基)、苯并三唑基、苯并噁唑基、咔唑基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、中氮茚基、異醌醇基、異噻唑基、異噁唑基、二氮雜萘基(包括l，6-二氮雜萘基、1,5-二氮雜萘基和1,8-二氮雜萘基)，噁二唑基(包括1，2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基，并且優(yōu)選地，1，3,4-噁二唑基)、噁唑并吡啶基(例如噁唑并[5，4-b]吡啶基、噁唑并[5,4-c]吡啶基、噁唑并[4，5-b]吡啶基、噁唑并[4，5-c]吡啶基)、噁唑基、2,3-二氮雜萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基(包括l,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基，并且優(yōu)選地，1,3，4-噻二唑基)、噻唑基、四唑基、噻吩基(即，噻吩基)、三嗪基和三唑基(包括1,2,3-三唑基和1，2,4-三唑基)。除非另外規(guī)定，所提及的雜芳基(例如在R1、R1Q、RU或R"的定義中)可以任選被一個或多個(例如1個)力基(S卩，古或Z")取代。關于以上所述的m，當關于術語"-(7%"使用時，可以表示0、1、2、3、4或5。為了避免疑問，這意味著，式I化合物的哌啶-2-酮環(huán)可以不含有另外的W取代基(在m表示0的情況下)，或可以在目前沒有規(guī)定取代基的哌啶-2-酮環(huán)碳原子的任何一個(艮卩，在目前僅由氫原子取代的任何碳原子上)含有至多可達5個W取代基。類似的邏輯適用于術語"-f^人"和"-(7乂"，其意味著在相關各個苯環(huán)的自由位置存在3個或5個任選取代基。以上陳述的是，在式I化合物的所需哌啶酮環(huán)上的(5個可能中的)任意兩個RS基團可以連接在一起以形成另外的環(huán)，并且這種基團可以通過直接鍵或C"5亞烷基連接基團連接在一起。技術人員將意識到，當兩個相關R6基是在同一的或鄰近的碳原子上時，則它們不能通過直接鍵連接在一起以39形成另外的環(huán)(更確切地，它們僅可以通過C,.5亞垸基連接)。兩個相關的116基團可以位于哌啶酮環(huán)的同一碳原子上，在此情況下，它們可以連接以形成螺環(huán)化合物。兩個相關的Re基團還可以位于哌啶酮環(huán)的鄰近碳原子上，從而形成非橋連的稠合二環(huán)體系。備選地，兩個相關的R"基團可以位于非鄰近碳原子上(并且還不在同一碳原子上)，從而形成橋連的二環(huán)環(huán)結構?？梢栽赪和鄰近或非鄰近RS基團之間形成類似的環(huán)。為了避免疑問，在其中式I化合物中的兩個或多個取代基的身份可以相同的情況下，各自的取代基的實際身份不以任何方式相互依賴。例如，在其中存在兩個X1(或兩個Z'a)取代基的情況下，則正被討論的各自的X1(或Z,可以相同或不同。另外，在式I的化合物中，整體(integer)W必須存在，整體RS也是如此，其中W可以表示-OR4。在這些情形下，各個W取代基的身份也不被認為是相互依賴的。類似的邏輯也適用于例如R，R"等的定義。此外，當例如X'和X"各自被G'基取代時，則該G'基的身份也不被認為是相互依賴的，即兩個G'部分可以相同或不同，并且當兩個01部分都表示被^取代的C,.,2垸基時，則在每一個部分中的TS整體也可以相同或不同。在本文中可以陳述的是，各種基團任選被取代。技術人員將意識到，如果遵循化學價的規(guī)則，則取代基僅可以存在于特定的位置。例如，在本文中陳述，雜芳基可以被氧代或硫代基團取代的情況下，則技術人員將意識到的是，其不可能在其中碳原子已經(jīng)結合到雙(和單)鍵的環(huán)體系的碳原子上。"前藥"是指表示在生理條件下或通過溶劑分解可以轉化成本發(fā)明的生物活性化合物的化合物。因而，術語"前藥"是指藥用的本發(fā)明化合物的代謝前體。前藥在被給藥于需要其的受試者時可以是非活性的，但是在體內轉化成本發(fā)明的活性化合物。關于術語"前藥"，本發(fā)明人因此包括在經(jīng)口或腸胃外給藥以后，在預定時間(例如約l小時)內以實驗可檢測的量形成本發(fā)明化合物的化合物。前藥典型地在體內快速轉變，以例如通過在血液中水解而產(chǎn)生本發(fā)明的化合物。前藥化合物經(jīng)常提供在哺乳動物有機體中的溶解性、組織相容性或延遲釋放的優(yōu)點(參見，Bundgard,H.,前藥設計(DesignofProdrugs)(1985)，.第7-9、21-24頁(Elsevier,阿姆斯特丹))。前藥的討論提供于Higuchi等的"作為新的遞送體系的前藥(尸ra-dn^ywMve//^/;》^>>(5^&」，，，八.(.8.論壇系列(八.(.8.SymposiumSeries),第14巻，以及藥物設計中的生物可逆載體(BioreversiblecarriersinDrugDesign),Ed.EdwardB.Roche,美國藥學協(xié)會和Pergamon出版社(AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress),1987中，所述兩者者隨過弓l用而結合在此。術語"前藥"還意指包括任何的共價結合載體，當將這種前藥給藥于哺乳動物受試者時，其體內釋放本發(fā)明的活性化合物。通過以這樣的方法修飾本發(fā)明化合物中存在的官能團，可以制備本發(fā)明化合物的前藥，所述方法使得例如在體內(即，它可以在身體內代謝)將所述修飾物'裂解(cleaved)'(即，修飾的官能團恢復成最初的官能團)成本發(fā)明的母體化合物。前藥包括本發(fā)明的化合物，其中羥基、氨基或巰基結合到任何基團，當將本發(fā)明化合物的前藥給藥于哺乳動物受試者時，其裂解以分別形成游離羥基、游離氨基或游離巰基。前藥的實例包括但不限于本發(fā)明化合物中的胺官能團的醇或酰胺衍生物的乙酸酯(鹽)、甲酸酯(鹽)和苯甲酸酯(鹽)衍生物等。本文中公開的本發(fā)明還意指包括本發(fā)明的所有藥用化合物，所述藥用化合物通過使一個或多個原子被具有不同原子質量或質量數(shù)的原子替換而被同位素標記?？梢越Y合到所公開的化合物中的同位素的實例分別包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如2H、3H、"C、13C、4C、13N、15N、150、170、180、31P、32P、35S、18F、36C1、1231和1251。這些放射性標記的化合物可以用于幫助確定或測量化合物的效力。某些本發(fā)明的同位素標記化合物，例如結合有放射性同位素的那些，在藥物和/或底物組織分布研究中有用。放射性同位素氚即&以及碳-14即"C對于此目的特別有用，考慮到它們的摻入容易性以及檢測的現(xiàn)成手段。用較重同位素例如氖即211的取代可以提供由較大的代謝穩(wěn)定性所導致的某些治療優(yōu)點，例如體內半衰期增加或劑量需求降低，并且因而在一些情形下可以是優(yōu)選的。通過正電子發(fā)射同位素例如"C、l8F、150和^的取代可以用于正電子發(fā)射斷層掃描(PositronEmissionTopography(PET))研究。本發(fā)明的同位素標記的化合物通常可以通過本領域技術人員已知的常規(guī)技術制備，或通過如以下使用適當?shù)耐凰貥擞浽噭┐嬷八褂玫姆峭凰貥擞浽噭┒U述的實施例和制備(Prepamtion)中所述的那些類似的方法制備。本文中公開的本發(fā)明還意指包括所公開的化合物的體內代謝產(chǎn)物。這種產(chǎn)物可以例如產(chǎn)生自施用的化合物的氧化、還原、水解、酰胺化、酯化等，主要歸因于酶過程。因此，本發(fā)明包括通過下列方法產(chǎn)生的化合物，所述方法包括將本發(fā)明化合物與哺乳動物接觸一段足以產(chǎn)生其代謝產(chǎn)物的時間。這種產(chǎn)物典型通過下列方法識別將放射性標記的本發(fā)明的化合物以可檢測的劑量給藥于動物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，允許代謝發(fā)生的充分時間，并且將它的轉化產(chǎn)物從尿、血液或其它生物樣品中分離。"穩(wěn)定化合物"和"穩(wěn)定結構"意指表示這樣的化合物，其足夠穩(wěn)固(robust)以能夠經(jīng)受得住從反應混合物中分離至有用的純度程度并且配制成有效的治療劑。"哺乳動物"包括人和家畜例如實驗動物和家庭寵物(例如貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔)，以及非家畜例如野生動物等。"任選的"或"任選地"是指隨后描述的情形事件可以發(fā)生或不必發(fā)生，并且所述描述包括其中所述事件或情形發(fā)生的情況以及其中它不發(fā)生的情況。例如，"任選被取代的芳基"是指所述芳基基團可以被取代或不必被取代，并且所述描述包括被取代的芳基基團和沒有被取代的芳基基團。"藥用載體、稀釋劑或賦形劑"在沒有限制的情況下包括任何的輔劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/色料、矯味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、溶劑、或乳化劑，例如，如關于在人或家畜中的使用可接受的由美國食品和藥物管理局(UnitedStatesFoodandDrugAdministration)批準的藥用載體、稀釋劑或賦形劑。"藥用鹽"包括酸和堿加成鹽。"藥用酸加成鹽"是指保持游離堿的生物學效力和性質、不是在生物學或其它方面上不合需要的、并且用無機酸和有機酸形成的那些鹽，所述無機酸例如但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，并且所述有機酸例如但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、己酸、藻酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己垸氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-l,2-二磺酸、乙垸磺酸、2-羥基乙垸磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、2，5-二羥基苯甲酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、萘-l，5-二磺酸、萘-2-磺酸、l-羥基-2-萘甲酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸(pamoicacid)、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。"藥用堿加成鹽"是指保持游離酸的生物學效力和性質、不是在生物學或其它方面上不合需要的那些鹽。這些鹽由無機堿或有機堿與游離酸的加成制備。衍生自無機堿的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。優(yōu)選的無機鹽為銨、鈉、鉀、鈣和鎂鹽。衍生自有機堿的鹽包括但不限于下列化合物的的鹽伯、仲和叔胺、包括天然存在的取代胺的取代胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，例如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇(二甲基乙醇胺)、2-二乙基氨基乙醇、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴青霉素(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、苯明青霉素(benethamine)、芐星、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、三乙醇胺、緩血酸胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺樹脂等。特別優(yōu)選的有機堿為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己胺、膽堿和咖啡因。經(jīng)常結晶制備本發(fā)明化合物的溶劑合物。如本文中所使用的，術語"溶劑合物"是指包含一個或多個本發(fā)明化合物分子以及一個或多個溶劑分子的聚集體。溶劑可以為水，在此情況下，溶劑合物可以是水合物。備選地，溶劑可以是有機溶劑。因而，本發(fā)明化合物可以作為水合物，包括一水合物、二水合物、半水合物、一個半水合物、三水合物、四水合物等以及相應的溶劑合物形式存在。本發(fā)明化合物可以是純的溶劑合物，同時在其它的情況下，本發(fā)明化合物可以僅保持外來的水或是水加上一些外來溶劑的混合物。"藥物組合物"是指本發(fā)明化合物以及本領域中用于對哺乳動物例如43人遞送生物活性化合物的普遍接受的介質的制劑。這種介質包括所有的用于此的藥用載體、稀釋劑或賦形劑。"治療有效量"是指當給藥于哺乳動物、優(yōu)選人時，足以實現(xiàn)如下定義的在所述哺乳動物、優(yōu)選人中的目標疾病或病癥的治療的本發(fā)明化合物的量。該實現(xiàn)可以是客觀的(即，可通過一些測試或標記物測量)或主觀的(即，受試者給出指示或感覺到效果)。構成"治療有效量"的本發(fā)明化合物的量將取決于幾個因素而變化，包括化合物、病癥及其嚴重性、給藥方式以及要治療的哺乳動物種類(例如，所述量可以取決于物種、年齡、體重、性別、腎功能、肝功能和哺乳動物響應而變化)，但是通常可以由本領域的普通技術人員考慮到他本身的知識以及此公開內容而確定。如本文中所使用的"治療(Treating)"或"治療(treatment)"是指對具有目標疾病或病癥的哺乳動物、優(yōu)選人的所述目標疾病或病癥的治病治療和/或預防治療。這種術語因此包括(i)防止哺乳動物出現(xiàn)所述疾病或病癥，特別是當這種哺乳動物易感染所述病癥但是據(jù)診斷還沒有患有它時(例如，預防治療)；或(ii)治病治療，即疾病本身的治療(例如，完全或部分治療)，其包括(a)抑制疾病或病癥，g卩，阻止它的發(fā)展；(b)緩解疾病或病癥，即，.引起疾病或病癥的消退；或(c)緩解由疾病或病癥所致的癥狀，例如在沒有治愈基礎的疾病或病癥的情況下緩解腫脹。如本文中所使用的，術語"疾病"和"病癥"可以可交換地使用，或其區(qū)別可以在于，具體的不適(malady)或病癥可以不具有己知的致病物(causativeagent)(以致于還沒有發(fā)現(xiàn)病因)，因此它還沒有被認作是疾病，而僅是不合需要的其中已經(jīng)由臨床醫(yī)師識別了或多或少的具體一組癥狀的病癥或綜合征。如本文中所使用的，下列縮寫具有指示的含義-縮寫全名ANOVA方差分析Boc叔丁氧基羰基BOP苯并三唑-l-基-氧基-三-(二甲基氨基)鱗六氟磷酸鹽cAMP環(huán)腺苷3'-5，-一磷酸(環(huán)腺苷酸)CD簇名稱cGMP環(huán)鳥苷3'-5'-—磷酸(環(huán)鳥苷酸)CIA膠原誘導關節(jié)炎CNS中樞神經(jīng)系統(tǒng)COX環(huán)加氧酶CREcAMP應答元件DMAP4-二甲基氨基吡啶DMARD疾病緩解性抗風濕藥DMFN,N-二甲基甲酰胺DMPUN,N-二甲基丙烯基脲DMSO二甲亞砜DNA脫氧核糖核酸EC50注意到50%最大可觀察效果的濃度EDTA乙二胺四乙酸ELISA酶聯(lián)免疫吸附測定EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇FBS胎牛血清FCS胎小牛血清H&E蘇木精和伊紅HARBS高親和力咯利普蘭接合位點HPLC高壓液相色譜i.p.腹膜內IBD炎性腸病IBMX3-異丁基-l-甲基黃嘌呤IC抑制濃度IC50觀察到50%抑制的濃度IFN-y干擾素y45IL白細胞介素LAH鋰鋁水合物LDA二異丙基氨基鋰LPS脂多糖LTB4白三烯B4luc螢光素酶Me甲基MeOH甲醇MHC主要組織相容性類別MLR混合淋巴細胞反應MPO髓過氧化物酶Ms甲磺?；鵐sCl甲磺酰氯NBSN-溴琥珀酰亞胺n-BuLi正丁基鋰n-BuSH正丁垸硫醇NF-kB核因子kBNSAID非甾族消炎藥PBS磷酸緩沖鹽水PDE磷酸二酯酶PMS吩嗪硫酸二甲酯PMSF苯基甲基磺酰氟pTsOH對甲苯磺酸一水合物Py吡啶RA類風濕性關節(jié)炎RF類風濕因子Rf阻滯因子ROS活性氧類別RPMI洛斯維公園紀念所(RosewdlParkMemorialInstitute)SAR結構活性關系TBAF氟化四丁基銨TBDMS叔丁基二甲基甲硅烷基TBDMSC1叔丁基二甲基甲硅烷基氯TCRT-細胞受體TEA三乙胺Tf三氟甲磺酰基TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TNBS三硝基苯磺酸TNF-a腫瘤壞死因子aTsOH對甲苯磺酸一水合物pL微升pM微摩爾如以上所述，本發(fā)明化合物可以作為立體異構體、對映異構體、互變異構體或它們的混合物存在。本發(fā)明化合物或它們的藥用鹽可以含有一個或多個不對稱中心并且因而可以產(chǎn)生對映異構體、非對映異構體以及可以根據(jù)絕對立體化學確定的其它立體異構形式，如(R)-或(S)-，或如對于氨基酸的(D)-或(L)-。本發(fā)明意在包括所有的這些可能的異構體，以及它們的外消旋和旋光純形式。可以使用手性合成子或手性試劑，或使用常規(guī)技術的拆分，例如色譜和分級結晶，制備旋光的(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-異構體。用于單獨的對映異構體的制備/分離的常規(guī)技術包括從適當?shù)男饧兦绑w的手性合成，或例如使用手性高壓液相色譜(HPLC)的外消旋物(或鹽或衍生物的外消旋物)的拆分。當本文中所述的化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱性中心并且除非另外規(guī)定時，意欲所述化合物包括E和Z幾何異構體兩者。同樣，也意欲包括所有的互變形式。在某些情形中，在本發(fā)明化合物的取代基的空間取向在本文中被指定為a(alpha)或卩(beta)。為了本發(fā)明的目的，具有a取向的取代基被認為在紙平面下方，而具有P取向的取代基被認為在紙平面上方。"立體異構體"是指通過相同的鍵結合但是具有不同的3維結構的相同47原子構成的化合物，其是不可互換的。本發(fā)明意指各種立體異構體及其混合物并且包括"對映異構體"，所述對映異構體是指其分子是另一個的非可重疊鏡像的兩個立體異構體。"互變異構體"是指從分子的一個原子至同一分子的另一原子的質子轉移。本發(fā)明包括任何所述化合物的互變異構體。還在本發(fā)明范圍內的是本發(fā)明的中間化合物的用途(例如，在用于制備本發(fā)明化合物的過程中的這種化合物的用途)和上述物質的所有多晶型物的用途及其晶癖?？梢蕴峒暗谋景l(fā)明化合物包括下列那些，其中-R5表示氫、-A5-B5、-R12-C(0)R1Q、-R12-C(0)OR1G、-1112-(:(0^(111())1111或任選被一個或多個選自XA的取代基取代的Cw2垸基；每一個R6獨立地表示卣素、-R12-OR1Q、-R12-CN、-R12-N02、-R12-C(O)OR10、氺12^(!11())1111、-^2-(:(0)>1(111()諷11和/或任選被一個或多個選自《的取代基取代的C,.,2垸基；或任何兩個116基團，或f和任何的W基團，可以連接在一起以形成另外的環(huán)，其或者通過由直接鍵(directbond)或d.5亞烷基連接在一起的兩個相關基團形成；每一個R7獨立地表示鹵素、-R12-OR1G、-R12-CN、-R12-N02、-R12-C(0)OR1()、-^2-:^^1()諷11、-1112-(:(0^"1())1111和成任選被一個或多個選自x6的取代基取代的Cw2烷基；A8和A"獨立地表示任選被一個或多個選自X"的取代基取代的Cw2垸基；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、x"和x。在本文中使用的每一種情況下獨立地表示G、芳基(任選被一個或多個T'取代基取代)、(:3.15環(huán)烷基(任選被一個或多個丁2取代基取代)、雜環(huán)基(任選被一個或多個f取代基取代)、雜芳基(任選被一個或多個f取代基取代)、=0、-Si(CH3)3、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(0)N(R14)2、-N(R14)C(0)OR16、隱N(R")C(O)R16、-N(R14)S(0)tR16、-S(0)tOR16、-S(0)pR16和/或-S(0)tN(R")2;Y1和Y2在本文中使用的每一種情況下獨立地表示-R15-0-R17-N(R")S(0)tR16，或優(yōu)選地，G1、02和/或-1115-01117-^[(1114)2;T'、T4、T5、T6、丁7和丁8獨立地表示鹵素、C,-6烷基(任選被一個或多個選自Q"的取代基取代)、-OH、-0《1_6烷基(任選被一個或多個選自Q"的取代基取代)、-N(RW)2、-N02和/或-CN;和/或丁5和丁6可以備選地或另外地表示=0;丁2和丁3獨立地表示鹵素、C,-6烷基(任選被鹵素取代)、-OCH3、-OCHF2、-OCF3禾口/或=0;Rw在本文中使用的每一種情況下表示氫或任選被一個或多個選自鹵素、-OCH3、-OCHF2、-00^和/或=0的取代基取代的(:1.6烷基；或兩個RW基團，當結合到同一氮原子時，可以連接在一起以與它們必須結合的氮原子一起形成5-或6-元環(huán)，其任選含有其它雜原子并且任選被選自氟、-CH3和0的一個或多個取代基取代；每一個R"在本文中使用的每一種情況下獨立地表示氫、4"-8"或任選被一個或多個選自E'的取代基取代的Cw2垸基；每一個R"在本文中使用的每一種情況下獨立地表示Cw2垸基(任選被一個或多個卣素和/或=0基團取代)或-Ay1-By1;E'表示-CN、-N02，或優(yōu)選地，鹵素、=0、-OR18、-OC(O)-R18、-N(R18)2、-C(O)R18、-C(O)OR18、-C(0)N(R18)2、-N(R18)C(0)OR19、-N(R18)C(0)R19、-N(R18)S(0)tlR19、-S(0)tl0R19、-S(0)plR，f^-S(0)tlN(R18)2;R"和R^在本文中使用的每一種情況下獨立地表示氫或任選被一個或多個鹵素原子取代的Cw烷基；px在本文中使用的每一種情況下表示O、l或3?？梢蕴峒暗谋景l(fā)明的另外的化合物包括下列那些，其中R5表示氫、-C(O)Rl(^-C(O)OR10;當RS表示任選被一個或多個選自^的取代基取代的Cw2垸基時，則乂4不表不芳基；在哌啶-2-酮的4-位沒有116取代基(即，當m不為0時)?？梢蕴峒暗谋景l(fā)明的另外的化合物(優(yōu)選關于其中r表示l,并且q優(yōu)選不是0，即存在至少一個R'取代基的那些)包括下列那些，其中R'表示匿A'-B1、-R12-CN、-R12-n02、"R^-N(R10)1111、-R12-OC(0)R10、-r12-c(0)r13、-r12-c(0)or1q、-r^c(0)n(r10)1111、-r'2-n(r'o)c(0)n(r'。)r"、-r12-o-r9-c(o)or10、-r^-o-r^ccconcr^r'^-r12-s(0)pxr10、-r12-os(0)2r10、-R^-SPXxNCR^R11、-r'^r^scox^r10)!^1、-r^-q^nrX)!^1、-r^q-noh)!^^10)!^^-r12-b(or10)2、-r^pcr^r11、-r12-p(o)(or10)2或-r'2-op(0)(or'V,R1表示-A'-B1、-R^-N^^CCCONCR^R11、-R12-0-R9-C(0)OR10、-ru-O-rs-CXCON^^r11、-R12-OS(0)2R1()、-R^NCR^S^XxNCR10)!^1、-1112《(=忖1110^(111。)11'|或-11|2-0:(=:^0印]^(111。)1111;r'表示-r'2-o-r9-c(o)orio或-r人o-r9-c(o)n(rw)r";禾口/或r3表示-r'2-o-r9-c(o)or'?；?r'2畫o-r9-c(o)n(r,r11?？梢蕴峒暗谋景l(fā)明的另外的化合物，優(yōu)選關于其中r表示l(并且q不是0;g卩，存在至少一個r'取代基)的那些，包括下列那些，其中當W表示-aLb1、-r12-cn、-r12-no2、-rU-n^^r11,-r12-oc(o)r10、-r12-c(0)r'3、-r12-c(0)or1d、-r^ccconcr^r11、-R)2匿N(R,C(0)N(R!o)R11、-R12-O-R9-C(O)OR10、畫R'2-0畫R9-C(0)N(R'。)R11、-R12-S(0)pxR10、-R^C^OhR"、-R^-SCO^NfR^R11、-ru-N^^SCCOtxNCR^R11、-r^c^nr^n^^r11、-r'2-c^noh)n(r1。)1111、-r12-b(or10)2、-r'2-p(r'o)r11、-r12-p(o)(or10)2或-r'2-op(0)(or'G)2時，則113如之前所定義；當r3表示-r、o-r9-c(o)or"或-r^-o-r9-c(o)n(r,r11,則r、口之前所定義；R'和RS如之前所定義，條件是r'表示-a'畫b1、-r12-cn、-r12-n02、-r12-:^!^0)!^1、-r12-oc(0)r10、-r12-c(0)r〗3、-r12-c(0)or1q、-ru-cccoi^r10)!^1、畫r'2-n(r'。)c(0)n(r'。)r11、-rl2-0-r9-c(0)or'。、-rl2-o-r9-c(o)n(r10)rn、-R12-S(0)pxR10、-R12-OS(0)2R10、-R^SCOVl^R10^11、-R12-N(R10)S(O)txN(R10)R"、-R^C^NR^R1,11、50-R"-C(二NOH)N(R'u)R11、-R"-B(ORlu)2、-R"-P(R'"R''、-R"-P(O)(OR'、或-R'2-OP(0)(OR,2;或r3表示-r!2-o-r9-c(o)or"或匿r12-o-r9匿c(o)n(r,r11。可以提及的本發(fā)明的再另外的化合物，優(yōu)選關于其中r表示l(并且q不是0)的那些，包括下列其中，其中當R1表示-A'-B1、-R^O-I^-CCCON"10)!^1、-R12-OS(0)2R10、-r^r'o^oy^r1,11、-r^c—nr'omr1,11、-R^-Q-NOF^NfR^R11，或優(yōu)選地，-R^-NCR^CXCOI^R^R11、-r'2-0-R9-c(0)or、寸，則113如之前所定義；R'和R如之前所定義，條件是R1表示-A'-B1、-R^-O-P^-CXCONCR10)!^1、-R12-OS(0)2R10、-R'2-N(R^)S(0)txN(R1。)1111、-R^-C—NR^N^^R11、-R'2-C(^NOH)N(R,R11，或優(yōu)選地，-R^N(R")C(0)N(R,R11或-R12-0-R9-C(0)OR1();或r3表示-r"-o-r9-c(o)or'?；?r'2-o-r9-c(o)n(r,r";例如，當r表示l時，則最優(yōu)選地，R^和RS的至少一個表示-1112-0-尺9陽<:(0)]^(111())1111或-1112-0-尺9畫(:(0)01110?？梢蕴峒暗谋景l(fā)明的另外的化合物包括下列那些，其中r表示2、3、4、5或6;例如當r表示l時，則至少一個(即，1個或2個)RS基團表示不是氫的取代基(即，-r12-0-r1q、-a6-b6、q.12烷基、Cw2烯基或Cw2炔基，該后三種基團任選被一個或多個選自XV的取代基取代)；例如當r表示l時，則R表示C,.,2垸基、Cm烯基、C2.,2炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自乂2的取代基取代；優(yōu)選地，其中X表示芳基，例如苯基，任選如之前所定義地被取代)或-A、b、例如其中AS表示直接鍵并且BS優(yōu)選表示苯基)；例如當r表示l時，則RS表示Cw2(例如d-6)烷基(任選被一個或多個選自X4的取代基取代)，或優(yōu)選地，-r12-c(0)r1()，或優(yōu)選地，-r^-CXCOl^r'^r11;當r表示l時，則W表示不是氫的取代基，例如Cw2烷基(任選被一個或多個選自XZ的取代基取代)，或優(yōu)選地，-^-82(其中八2表示直接鍵，或優(yōu)選地，C,.3亞烷基(例如-CH2-)，并且B"尤選表示任選被取代的苯基，其優(yōu)選與式I的所需的苯基-(R、基團相同；當r表示l(并且q不是O)時，則R^優(yōu)選表示任選被取代的Cw2亞烷基(例如Cw亞烷基)，例如，當R^表示-R'2-CN、-R12-N02、-R12OR1()-R12-OC(O)R10、-r12-c(0)r13、-r12-c(0)or10、-r^-cccon^^r11、-rU-ncr^cxcoiskr^r1^-r12-o-r9-c(o)or10、陽r'2-o-r9-c(o)n(r'。)r11、-R12-S(0)pxR1()、-R12-OS(0)2R1()、-R^-SCOV^R^R11、-R'2-C(-NOH)N(R'o)R11、-R12-B(OR10)2、-R'2-P(Rio)R'1、-R12-P(O)(OR10)2、-R12-OP(0)(OR1G)2，或更優(yōu)選地，-R"-N(R,R"時?？梢蕴峒暗谋景l(fā)明的優(yōu)選化合物包括下列那些，其中BS和BA獨立地表示芳基(任選被一個或多個選自Y'的取代基取代)或環(huán)烷基(任選被一個或多個選自^的取代基取代)；Y1和Y2在本文中使用的每一種情況下獨立地表示-R15-0-R17-N(R14)S(0)tR16，或更優(yōu)選地，G1、G2和/或-R"-OR"隱N(R14)2。可以提及的本發(fā)明的化合物包括下列那些，其中每一個W獨立地表示Cw2垸基、Cw2烯基、Cw2炔基、d.12羥烷基、鹵素、CM2鹵垸基、Cw2鹵烯基、Cw2鹵炔基、任選被取代的-A^B1、-R12-CN、-R12-N02、-R'LNCR^R11、-R12-OR'°、-R12-OC(0)R'。、-R12-C(0)R13、-R12-C(0)OR1Q、-R'^qC^l^R^R11、-R^-NCR^qCONCR^R11、-R12-0-R9-C(0)OR1()、-R'LO-RS-CXCON^^R11、-R12-S(0)pxR10、-R12-OS(0)2R10、-R^-SCOX^R1,11、陽R'2畫N(R'o)S(0)txN(R'。)R11、■R^-C^NR'^ISKR^R11、-R^-C^NOI^WR10)!^1、-R12-B(OR10)2、.R'2-P(R10)1111、-1112-(0)(01110)2或-1112-0(0)(01110)2;A'表示直接鍵、Q.,2亞垸基、<:2.12亞烯基或<32.12亞炔基；B'表示芳基、雜芳基或雜環(huán)基；52W表示氫、Cw2垸基、Cw2鹵院基或任選被取代的-A、B、^表示Cw2亞垸基；82表示芳基；R3表示氫、-OR4、-R12-0-R9-C(0)OR'°、-R^O-I^-CCCONCR^R1:Cw2烷基、C2.,2烯基、C2-,2炔基或任選被取代的-AS-B3.,^表示直接鍵或d.u亞烷基；BS表示芳基或環(huán)垸基；每一個114獨立選自由下列基團組成的組氫、Cw2烷基、Cw2烯基、Cw2炔基和域任選被取代的-AtB、A纟表示直接鍵、Cw2亞烷基、&.12亞烯基或(:2.|2亞炔基；B"表示環(huán)烷基或芳基；當84表示環(huán)垸基時，則八4表示直接鍵、Cw2亞烷基、(:2.12亞烯基或<:2_12亞炔基；當BA表示芳基時，則AM尤選表示直接鍵或d.u亞垸基；R5表示氫、C).,2烷基、C,.,2鹵垸基、任選被取代的-A5-B5、-R12-C(0)R1Q、-1112-(:(0)01110或-1112-(:(0^(111())1111;A5表示C,.,2亞烷基；B5表示芳基；每一個116和每一個117獨立選自由下列基團組成的組Cw2烷基、鹵素、Cw2鹵烷基、-R12-OR10、-R12-CN、-R12-N02、-R12-C(0)OR'。、-R^NCR^R11和畫R!2陽C(0)N(R,R";任何兩個W基，或W和任何的Re基，優(yōu)選不連接在一起；每一個RS獨立地表示氫、-R12-0-R1Q、Cw2垸基、Cw2鹵烷基或任選被取代的-A6-B6;A6表示Cw2亞烷基；B6表示芳基；每一個R^和RH獨立選自由下列基團組成的組氫、d.12烷基、Cw2烯基、C^2炔基、Cw2鹵烷基、Cw2鹵烯基、-A7-0-A8(例如-Cw2亞烷基-0-Cw2垸基)和任選被取代的-A、B、或R^和R11，與它們共同結合的氮原子一起，可以表示任選被取代的雜環(huán)基或任選被取代的雜芳基；或在-R^B(OR、的情況下，兩個-0111()基，與它們共同結合的硼原子一起，可以形成任選被取代的雜環(huán)基；AS表示直接鍵或d—12亞烷基；89表示環(huán)垸基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基；每一個R"在本文中使用的每一種情況下獨立地表示直接鍵或R、每一個W獨立地表示直鏈或支鏈的任選被取代的Cw2亞烷基；直鏈或支鏈的任選被取代的Cw2亞烯基；或直鏈或支鏈的任選被取代的C2.,2亞炔基；禾口/或R'3表示氫、Cw2垸基、Cw2烯基、Cw2炔基、鹵素、Cw2鹵垸基、Cw2鹵烯基、^°-0-八11(例如《1-12亞烷基-0(:1-12垸基)或任選被取代的^12-812;A、卩A"獨立地表示CM2亞烷基；A"表示直接鍵或C,.,2亞烷基；B"表示環(huán)垸基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基；乂1至乂13獨立地表示(:1.12烷基、Cw2烯基、鹵素、Cw2鹵烯基、-CN、-N02、芳基、C3.,5環(huán)垸基、雜環(huán)基、雜芳基、=0、-Si(CH3)3、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、隱C(O)R14、-C(O)OR14、-C(0)N(R14)2、-N(R14)C(0)OR16、-N(R14)C(0)R16、-N(R14)S(0)tR16、-S(0)tOR16、畫S(0)pR'6和/或-S(0)tN(R")2;每一個Z'和Z"獨立地表示Cw2烷基、C2.,2烯基、Cw2烷氧基、鹵素、C2.12鹵烷基、02_12鹵烯基、-CN、=0、=S、-N02、-Ax-Bx、-Ax-By、-R15-OR14、-R15-OC(0)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(0)R14、-R15-C(0)OR14、-R15-C(0)N(R14)2、-R15-N(R14)C(0)OR16、-R15-N(Ri4)C(0)R16、-R15-N(R14)S(0)tR16、-R15-S(0)tOR16、-1115-8(0)1)1116和/或-1115畫8(0)^(11|4)2;每一個z，nz"獨立地表示Cw2烷基、Cw2烯基、鹵素、Cw2鹵烷基、c2_12卣烯基、-CN、=0、=S、-N02、-Ax-Bx、-Ax-By、-R15-OR14、-R15-OC(0)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(0)R14、-R15-C(0)OR14、-R'5-C(0)N(R14)2、-R15-N(R14)C(0)OR16、-R15-N(R14)C(0)R16、-R15-N(R14)S(0)tR16、-R15-S(0)tOR'6、.R'5-S(0)pR'6和/或-R"-S(0)tN(R")2;每一個^獨立地表示Cw2烷基、Cw2烯基、鹵素、Cw2鹵烷基、Cw2鹵烯基、-CN、=0、-N02、-Ax-Bx、-Ax-By、-R15-OR14、-R15-OC(0)-R14、-R15-N(R14)2、54-R。-C(0)R-Rn-C(0)OR'4、-R。-C(0)N(R'4)2、-R。-N(R14)C(0)OR16、-R15-N(R14)C(0)R16、-R15-N(R14)S(0)tR16、-R15-S(0)tOR16、-R15-S(0)pR'，P/或-R"-S(0)tN(R")2;每一個Y!和Y,蟲立地表示Cw2烷基、Cw2烯基、鹵素、Cw2鹵烷基、C2_12卣烯基、-CN、-N02、-Ax-Bx、-R15-OR14、-R15-OC(0)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-OR17-N(R14)2、-R15-C(0)R14、-R15-C(0)OR14、-R15-C(0)N(R14)2、、R15-N(R14)C(0)OR16、-R15-N(R14)C(0)R16、-R15-N(R14)S(0)tR16、-R15-S(0)tOR16、-R'5-S(0)pR'6禾口/或-R'5-S(0)tN(R")2;t在本文中使用的每一種情況下表示l或2;p在本文中使用的每一種情況下表示O、l或2;AX表示Cw2亞烷基，或優(yōu)選地，直接鍵；Bx表示芳基或雜芳基；By表示環(huán)垸基或雜環(huán)基；當Z1、Zla、^或Z^表示含有R"的基團時，則每一個R"在本文中使用的每一種情況下獨立地表示氫、Cw2垸基、Cw2烯基、Cw2鹵烷基或-AX'-B";當X基團(即，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、乂12或X13)、Z3、Y'或Y嗜示含有R"的基團時，則每一個R"在本文中使用的每一種情況下獨立地表示氫、Cw2垸基、C^鹵烷基或-A"-BX、當X基團、Z3a、Z3b、Y1、Y2或Y3表示含有R"的基團時，則每一個R"在本文中使用的每一種情況下獨立地表示Cw2垸基、C,.,2鹵烷基或-A"-B";每一個R's在本文中使用的每一種情況下獨立地表示直接鍵、Q.u亞烷基或C2.n亞烯基；當Z1、Zla、^或Z23表示含有R"的基團時，則每一個R"在本文中使用的每一種情況下獨立地表示Cw2烷基、Cw2烯基、Cw2鹵烷基或-A"-B";R"表示Cw2亞垸基或Cw2亞烯基；禾口/或A"和A"獨立地表示直接鍵或C,.,2(例如C^)亞垸基；B"和By'獨立地表示C3-,5環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。本發(fā)明的另外優(yōu)選的化合物包括下列那些，其中W表示氫、-A、BZ或Cw2烷基，該后兩種基團任選被一個或多個選自乂2的取代基取代；每一個R6和R7獨立地表示卣素、畫R'2-OR10、-R12-CN、-R12-N02、-R'2-C(0)OR1()、-R12-N(R1Q)R"、-尺12-<:(0)1^(111())1111和/或(當適當時)任選被一個或多個選自xS的取代基取代的Cw2烷基；每一個RS獨立地表示氫、-R12-0-R1Q、46-86或任選被一個或多個選自乂7的取代基取代的dw垸基；A2、A5、A6、A^卩A"獨立地表示任選被一個或多個選自X。的取代基取代的C,.,2亞烷基；A3、A，卩AU獨立地表示直接鍵或任選被一個或多個選自X"的取代基取代的Cw2亞烷基；每一個W獨立地表示氫、C,.,2烷基、Cw2烯基、Cw2炔基(該后三種基團全部任選分別被一個或多個選自《的取代基取代)和/或-AtBSB'表示芳基、雜芳基或雜環(huán)基，它們都任選地被一個或多個選自Y1、Z'或^的取代基取代；B，示雜環(huán)基(任選如本文中所定義地被取代)，或優(yōu)選地，Cw5環(huán)烷基(任選如本文中所定義地被取代)；Zh和^b在本文中使用的每一種情況下獨立地表示G1、=0、4>^鄰/或02;丁5和了6獨立地表示卣素；G'表示-N02，或更優(yōu)選地，鹵素、-CN、C,.u烷基(任選被一個或多個選自TS的取代基取代)或Cw2烯基(任選被一個或多個選自f的取代基取代)；當X1，X2,X3，X4,X5,X6,X7，X8，X9，X10，X11，X'2和X"中的任何一個表示芳基,C3.,5環(huán)烷基，雜環(huán)基或雜芳基時，則這樣的基團任選如本文中所定義地被取代，或更優(yōu)選地，未被取代；當G'表示C2.,2烯基時，則它可以是未被取代的或被一個或多個卣素原子取代；當G"表示Cw2烷基或C2.,2烯基時，則這種基團可以任選如本文中所定義地被取代，或優(yōu)選未被取代；當AX表示d.,2亞烷基時，則這種基團可以任選如本文中所定義地被取代，但是優(yōu)選未被取代；當BX表示芳基或雜芳基時，則這種基團可以任選如本文中所定義地被取代，但是優(yōu)選未被取代；當By表示環(huán)垸基或雜環(huán)基時，則這些基團可以任選如之前所定義地被取代，但是優(yōu)選未被取代；當R"表示d.,2亞烷基或Cw2亞烯基時，則這種基團可以任選如本文中所定義地被取代，或優(yōu)選未被取代；每一個R"在本文中使用的每一種情況下獨立地表示-A"-Byi或任選被一個或多個鹵素原子取代的Cw2烷基；當R卩表示Cw2亞烷基或C2.,2亞烯基時，則這種基團可以任選如本文中所定義地被取代，或優(yōu)選未被取代；當AX'和A"表示d.,2(例如C,-6)亞烷基時，則所述基團可以任選如本文中所定義地被取代，或優(yōu)選未被取代；當B"和B"表示C3.,5環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基時，則這種基團可以任選如本文中所定義地被取代，或優(yōu)選未被取代；當R"表示Cw2烷基時，則這種基團優(yōu)選未被取代，并且當它被取代時，則它優(yōu)選被一個或多個鹵素原子取代；每一個R"在本文中使用的每一種情況下獨立地表示氫、-八、8"或(:1.12垸基，該后一種基團可以是未被取代的，或者被一個或多個選自鹵素的取代基取代；E'表示-0、-OR18，或更優(yōu)選地，鹵素或-C(0)N(R18)25R"和RW獨立地表示氫；當R"和R"與它們同時結合的氮原子連接在一起形成任選被取代的雜環(huán)基或任選被取代的雜芳基時，則這種基團優(yōu)選為5-至10-元單環(huán)或雙環(huán)基團，優(yōu)選含有1至3個(例如1個或2個)選自硫，或優(yōu)選氮或氧的雜原子。本發(fā)明的優(yōu)選化合物(例如當r表示l時)包括下列那些，其中m表示l、2、3、4、5，或優(yōu)選地，0;q表示3、4、5，優(yōu)選地，0、2，或更優(yōu)選地，1;n表示l、2、3，或優(yōu)選地，0;r表示l;每一個R1獨立地表示任選被取代的-A'-B1，優(yōu)選地，-R"-N(R'u)C(O)N(R'u)R'1、-R'z-OS(0)2R'u、-R"-N(R'u)S(O)txN(R'u)R'1、-R^-CeNR,N(R,R11、-R^CX-NOP^N^^R11，或更優(yōu)選地，-1112-0-119-(:(0)0111?；?1112-0-119-(:(0)>1(111。)1111;或R'還可以表示Cw2烯基、c^2炔基，或優(yōu)選地，Cw2烷基，此時W表示-r^o-r9-c(o)or'?；?r'2-o-r9-c(o)n(r")r11;tx在本文中使用的每一種情況下表示l或2;A'表示Cw2亞烷基、C2.,2亞烯基或C2.,2亞炔基(例如，所述基團都任選被一個或多個選自X"的取代基取代)；B'表示雜芳基或雜環(huán)基(例如,所述兩種基團都任選被一個或多個分別選自21或^的取代基取代)；RS表示-or4，優(yōu)選地，c,.,2鹵烷基、任選被取代的-a、b2，或更優(yōu)選地，氫或c,.,2烷基(并且最優(yōu)選地，112表示氫)；AS表示c,.,2亞烷基；82表示芳基；Ee表示C2.，2烯基、Cw2炔基，優(yōu)選地，氫、d.,2烷基、任選被取代的-A、B3，或更優(yōu)選地，-or4、-r12-0-r9-c(0)or1q、-r^o-RS-^coiskr^r11;AS表示直接鍵或Cw2亞垸基；BS表示環(huán)烷基或芳基；每一個W在本文中使用的每一種情況下獨立地表示C2.,2烯基、C2.,2炔基，優(yōu)選地，氫，或更優(yōu)選地，Cw2烷基或任選被取代的-A、B、AtB嗜示Cw2亞烷基-環(huán)烷基、Cw2亞烯基-環(huán)烷基、Cw2亞炔基-環(huán)烷基，或優(yōu)選地，環(huán)烷基、芳基或Cw2亞烷基-芳基；A"表示C2.,2亞烯基、Cw2亞炔基，或優(yōu)選地，直接鍵或Cw2亞烷基；當BA表示環(huán)烷基時，貝i」A,示Cw2亞烷基、Cw2亞烯基、<:2_12亞炔基，或更優(yōu)選地，直接鍵；R5表示Cw2烷基、Cw2鹵烷基、任選被取代的-A5-B5、-R12-c(0)R1Q、-R12-C(0)OR1Q、-R^-CXCOISKR^R11,或優(yōu)選地，氫；AS表示Cw2亞烷基；B5表示芳基；每一個尺6和每一個117獨立選自下列基團組成的組Cw2垸基、鹵素、C卜12鹵垸基、-RI2-OR10、-R12-CN、-R12-N02、-R12-C(O)OR10、-R^-NCR'^R11和-R12-C(0)N(R1())R11;每一個R8獨立地表示-R12-OR1()、任選被取代的-A、B6、C,.,2烷基、C,.,2鹵烷基，或優(yōu)選地，氫；AS表示Cw2亞烷基；86表示芳基；每一個RW和R"在本文中使用的每一種情況下獨立地表示C^2炔基，優(yōu)選地，Cw2烯基、Cw2鹵烯基，或更優(yōu)選地，氫、Cw2垸基、Cw2鹵烷基、-A:0-A8(例如-d.,2亞垸基-0-d.,2垸基)和域任選被取代的-A、B、或R^和R"與它們共同結合的氮原子一起可以形成任選被取代的雜環(huán)基或任選被取代的雜芳基(盡管R^和R"優(yōu)選不連接在一起)；八9表示直接鍵或(^.12亞垸基；BS表示環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基；每一個R^在本文中使用的每一種情況下獨立地表示直接鍵或R、和/或每一個W在本文中使用的每一種情況下獨立地表示直鏈或支鏈的任選被取代的C2"2亞烯基、直鏈或支鏈的任選被取代的Cw2亞炔基，或更優(yōu)選地，直鏈或支鏈的任選被取代的Cw2亞烷基。本發(fā)明的另外優(yōu)選的化合物(例如，當r表示2、3、4、5或6時)包括下列那些，其中m表示l、2、3、4、5，或優(yōu)選地，0;q表示3、4、5，或優(yōu)選地，0、l或2;n表示l、2、3，或優(yōu)選地，0;r表示2、3、4、5或6;每一個W獨立地表示Cw2烷基、Cw2烯基、Cw2炔基、Cw2羥垸基、鹵素、C,.,2鹵烷基、<:2_12鹵烯基、Cw2鹵炔基、任選被取代的-A'-B1、-R12-CN、-R12-N02、陽R!2-N(R1。)1111、-R12-OR10、-R12-OC(0)R。、-R12-C(0)R13、-R12-C(0)OR1()、-R^-CCCON"10)!^1、-RU-NCR^CXCOI^R10)!^1、-R'2畫0-R9-C(0)0R1。、-RU-O-RS-CXCOl^R10)!^1、-R12-S(0)pxR10、-R12-OS(0)2R1Q、-R'2-S(0)txN(R'o)R"、-R^-NCR^SCOkN^^R11、-R^CX-NR^NCR^R11、-R^-C^NOH)!^!^0)!^1、-R12-B(OR'°)2、-RU-PCR^R11、-1112-卩(0)(0111。)2或匿1^2-0(0)(01110)2;px在本文中使用的每一種情況下表示O、l或3;tX在本文中使用的每一種情況下表示l或2;A'表示Cw2亞烷基、C^2亞烯基或C2.,2亞炔基(例如，所述基團都任選被一個或多個選自X"的取代基取代)；B'表示芳基、環(huán)垸基、雜芳基或雜環(huán)基(例如，所述基團都任選被一個或多個分別選自Y1、Z3a、Z'或f的取代基取代)；W表示Cw2垸基、Cw2鹵烷基、任選被取代的-A、B2，或更優(yōu)選地，氫；AZ表示d.,2亞烷基；BS表示芳基；RS表示Cw2垸基、(:2.12烯基、Cw2炔基、任選被取代的-A、B3，或優(yōu)選地，氫、-R12-0-R9-C(0)OR1Q、-RU-O-R^CCCONCR^R11,或更優(yōu)選地，-OR4;^表示直接鍵或d.,2亞烷基；BS表示環(huán)烷基或芳基；每一個RA在本文中使用的每一種情況下獨立地表示C2.u烯基、Cw2炔基，優(yōu)選地，氫，或更優(yōu)選地，d.,2烷基或任選被取代的-A^B45A、B,示Cw2亞烷基-環(huán)烷基、Cw2亞烯基-環(huán)垸基、Cw2亞炔基-環(huán)烷基，或優(yōu)選地，芳基或Cw2亞烷基-芳基，或更優(yōu)選地，環(huán)烷基；八4表示02.12亞烯基、Cw2亞炔基，優(yōu)選地，Cw2亞垸基，或更優(yōu)選地，直接鍵；當BA表示環(huán)垸基時，則A"表示C,.,2亞烷基、Cw2亞烯基、Cw2亞炔基，或更優(yōu)選地，直接鍵；R5表示Cw2垸基、Cw2鹵垸基、任選被取代的-A5-B5、-R12-C(0)R1Q、-R12-C(0)OR1C)、-R^CXC^N^^R11,或優(yōu)選地，氫；AS表示Cw2亞烷基；BS表示芳基；每一個R"卩每一個W獨立選自由下列基團組成的組Cw2烷基、鹵素、C卜,2鹵烷基、-R12-ORI0、-R12-CN、-R12-N02、-R12-C(O)OR10、-R^-NCR'^R11和-R、C(0)N(R,R";每一個RS獨立地表示-R12-0111。、任選被取代的-A、B6、C,.,2烷基、C,.,2鹵烷基，或優(yōu)選地，氫；八6表示(^.12亞烷基；BS表示芳基；每一個r'G和r"在本文中使用的每一種情況下獨立地表示Cw2烯基、c2.12炔基、Cw2鹵烯基，優(yōu)選地，Cw2鹵烷基、-A、0-A8(例如-Cw2亞烷基-0-d.,2烷基)，或更優(yōu)選地，氫、Cw2烷基和/或任選被取代的-A、B^或R'a和R"與它們同時結合的氮原子一起可以形成任選被取代的雜環(huán)基或任選被取代的雜芳基(盡管R^和RU優(yōu)選不連接在一起)；AS表示直接鍵或Cw2亞烷基；89表示環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基，或優(yōu)選地，芳基；每一個R"在本文中使用的每一種情況下獨立地表示直接鍵或R、和/或每一個W在本文中使用的每一種情況下獨立地表示直鏈或支鏈的任選被取代的Cw2亞烯基、直鏈或支鏈的任選被取代的C2.,2亞炔基，或更優(yōu)選地，直鏈或支鏈的任選被取代的Cw2亞垸基。本發(fā)明的還更優(yōu)選的化合物(例如，當r表示l時)包括下列那些，其中m表示0;q表示0、l或2;n表示0;r表示l;每一個R'獨立地表示Cw2烷基、鹵素、Cw2鹵烷基、-R12-CN、-R^NfR^R11或-r人or'o;W表示氫或任選被取代的-A、B、A嗜示C,.,2亞垸基；82表示任選被一個或多個選自￥2的取代基取代的芳基；Y2表示g'或g25g'表示鹵素或Cw2鹵烷基；g2表示-r"-or"或-r"-n(r")2;每一個R"獨立地表示氫、d.,2烷基、C，.,2鹵烷基或-A"-BX、AX'表示直接鍵或C,.，2(例如C,.6)亞烷基；Bx'表示環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基；每一個R"獨立地表示直接鍵或直鏈或支鏈的C,.,2亞烷基；^表示-0114或任選被取代的-A、B3;八3表示直接鍵；B"表示芳基；每一個W獨立地表示Cw2烷基或任選被取代的-AtB、A^B尤選表示環(huán)烷基；^表示直接鍵；84表示環(huán)垸基；R5表示氫、c,.,2烷基、-a5-b5、-1112-(:(0)111()或-1112-(:(0)^111())1111;as表示Cw2亞烷基；bs表示芳基；每一個rs獨立地表示氫、-尺12-0尺1()或(:1.12烷基；每一個R'G和R"在本文中使用的每一種情況下獨立地表示氫、C,.,2烷基、C,.12鹵垸基和/或任選被取代的-A、B95R^和R"優(yōu)選不連接在一起；A、BS表示環(huán)烷基、芳基或d.,2亞垸基-芳基；^表示直接鍵或Cw2亞垸基；BS表示環(huán)烷基或芳基；當89表示芳基時，則A"尤選表示直接鍵或C,.,2亞烷基；當BS表示環(huán)烷基時，則AS優(yōu)選表示直接鍵；每一個RU在本文中使用的每一種情況下獨立地表示直接鍵或R和/或每一個w在本文中使用的每一種情況下獨立地表示直鏈或支鏈的任選被取代的C,.,2亞垸基。本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括下列那些，其中m、n和q獨立地表示0、l或2;W表示氫、Cw2(例如d.6)烷基或Q.,2(例如Q.6)烯基，該后兩種基團任選被一個或多個選自X、例如羥基，或優(yōu)選地，鹵素)的取代基取代；R3表示-A3-B3，或優(yōu)選地，氫、-OR4、-R12-0-R9-C(0)R1Q或-r^-o-i^-ccomior11;每一個R4獨立地表示氫、-R9-0R'。、-R9-C(0)0R1G、C,-12(例如C,-6)烷基(任選被一個或多個選自X3的取代基取代)或-A^B4;AS和^獨立地表示d.3亞烷基，或優(yōu)選地，直接鍵；84表示(33-15(例如0:5-1。)環(huán)垸基(任選被一個或多個選自23的取代基取代咸3-至18-(例如5-至10-)元雜環(huán)基(任選被一個或多個選自ZZ的取代基取代)；R5表示-A5-B5，或優(yōu)選地，氫、-R12C(0)R1(^-R12-C(0)N(R1())RI1;每一個R6和R7獨立地表示卣素、-R12-OR1G、-R12-CN、-R12-N02、-R12-C(0)OR1Q、-R^-N^^R'L-1112-(:(0)>^(111())1111和/或當適當時，任選被一個或多個選自xS或Xe的取代基取代的Cw2(例如C,.6)烷基(例如鹵素；從而形成卣烷基)；RS表示氫或被一個或多個選自X、勺取代基取代的CL6(例如d.3)烷基；每一個W獨立地表示任選被一個或多個選自XW的取代基取代的d.,2亞烷基；每一個R，卩R"獨立地表示氫、Cw2(例如CL6)烷基、Cw2(例如d—6)烯基(該后兩種基團任選被一個或多個選自XS的取代基(例如鹵素)取代)、-A7-0-A8和域-A、B9;或R^和R"與它們必須結合的氮原子連接在一起形成5-或6-元雜環(huán)基(例如吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基)，其任選被一個或多個選自Z^(例如鹵素、-CH3和K))的取代基取代；R。表示氫或任選被一個或多個選自XS的取代基取代的d-6(例如Cw)烷基；A1、A3、A4、A，卩A。獨立地表示C，.6(例如C,.3)亞垸基(任選被如本文中所定義地被取代，例如被一個或多個X"取代基取代)；AS和A"獨立地表示C,-6(例如C,-3)烷基(任選被如本文中所定義地被取代)；A2、A5、A6、A和A，蟲立地表示直接鍵或CL6(例如Q.3)亞垸基(任選被如本文中所定義地被取代，例如被一個或多個X。取代基取代)；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X，卩X"獨立地表示5-或6-元雜環(huán)基(優(yōu)選含有氮雜原子以及任選地另外的氮或氧原子；任選被—個或多個T3取代基取代)、-or14、n(r14)2、-c(o)or14、-c(o)n(r14)2、-S(0)tN(R14)2，或更優(yōu)選地，G1;t表示2;Y^卩Y^蟲立地表示G2，或優(yōu)選地，G1;Zla、Z1、Z2a、ZZ和ZS獨立地表示0，或優(yōu)選地，G2或G、G'表示-CN、-N02，或優(yōu)選地，鹵素，或任選被一個或多個丁5取代基(例如鹵素(例如氟)原子)取代的C,-6(例如C，-3)烷基；G2表示-R'5-N(R14)2、-R15-C(0)OR14、-R15-C(0)N(R14)2、-R15-S(0)tN(R14)2，或更優(yōu)選地，-R15-0-R14;T1、T2、T3、T4、T5、T6、丁7和丁8獨立地表示鹵素(例如氯或氟)或在適當時，任選被一個或多個Q"或鹵素取代基取代的Q-3烷基；Q"和Q"獨立地表示鹵素(例如氯或氟)；R'5表示直接鍵；R"表示任選被一個或多個選自E'的取代基(例如-C(0)N(R,2和卣素(例如氟)取代的Cw(例如Cw)烷基(例如甲基)；每一個R"獨立地表示Cw垸基(任選被一個或多個氟原子取代)；R口表示CL6(例如C,.3)亞烷基；R"和RW獨立地表示氫。本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括下列那些，其中W表示-A、B2、Cm院基，或更優(yōu)選地，氫；R3表示-A3-B3，或優(yōu)選地，-R12-0-R9-C(0)R1()、-R"-0-R9-C(0)N(R'o)R"或-OR4;W表示-A^BA或d-6烷基，例如直鏈垸基(例如異丙基、正丙基、乙基，或優(yōu)選地，甲基)，其任選被一個或多個選自X3，例如-OR14、-C(O)OR14，或優(yōu)選地，氟取代(從而形成例如二氟甲基或三氟甲基)；X'表示-OR"(其中R"優(yōu)選表示氫)；X表示-OR14(其中R"優(yōu)選表示氫)、《(0)(^14(其中1114優(yōu)選表示氫或(:1.2烷基)，或優(yōu)選地，G1;V表示直接鍵；AA表示C,.2亞甲基(例如-CH2-)，或優(yōu)選地，直接鍵；83表示芳基(例如苯基)，所述基團任選被一個或多個選自y'的取代基取代，但是優(yōu)選未被取代；BA表示C3.5環(huán)烷基(例如C3環(huán)丙基，或優(yōu)選地，^環(huán)戊基)或4-至6-(例如5-或6-)元雜環(huán)基(例如4-，或優(yōu)選地，含有一個氧原子的5-元雜環(huán)基，例如氧雜環(huán)丁烷基，例如3-氧雜環(huán)丁烷基，或更優(yōu)選地，四氫呋喃基，例如3-四氫呋喃基)；R5表示-a、b5、-r12-c(0)r1q(其中r"優(yōu)選為直接鍵)、-r^-cccot^r^r11(其中R"優(yōu)選為Cw亞烷基(alkaline)，例如-CHr，或優(yōu)選地，氫；每一個R，卩E7獨立地表示卣素或當適當時，任選被一個或多個選自XS或X6的取代基(例如鹵素；從而形成鹵垸基)取代的Cw2(例如CL6)垸基；RS表示氫或C,.6(例如d.3)烷基(例如甲基)；A'和A勻蟲立地表示d.3(例如d.2)亞垸基，例如亞乙基，或優(yōu)選地，亞甲基(所述基團任選被一個或多個鹵素，例如氟原子取代，或優(yōu)選地，未被取代);B'表示芳基(任選被一個或多個選自Y'的取代基取代)或雜芳基(任選被一個或多個選自Z'的取代基取代)；BZ表示任選被一個或多個選自YZ的取代基取代的芳基；八5表示直接鍵，或優(yōu)選地，d.2亞垸基(例如亞甲基)；BS表示芳基(例如苯基)，所述基團優(yōu)選是未被取代的；R"表示氫、C,.,2(例如d.6，例如Cw)垸基(例如甲基；任選被一個或多個，例如一個，選自XS的取代基取代)或-A、b、R"表示氫或-A、B9;X8表示芳基(例如苯基)，所述基團任選被一個或多個T'取代基取代，但是優(yōu)選為未被取代的；AS表示直接鍵或d.3(例如Q.2)亞烷基(例如亞甲基)；BS表示芳基(例如苯基；任選被一個或多個選自Y'的取代基取代)、雜芳基(任選被一個或多個選自Z'的取代基取代)或雜環(huán)基(任選被一個或多個選自^的取代基取代)；X"表示-OR14(其中R"優(yōu)選表示氫)；RU表示直接鍵或-CH2-;y'和y^蟲立地表示g或g25Z2表示G2或-AX-By;Z'表示G、G"表示-CN、-N02、鹵素(例如氟或氯)、d-4烷基(例如叔丁基、異丙基或甲基)，所述基團任選被一個或多個選自丁5的取代基取代；G2表示-AX-BX、-R'5-OR"或-R'5-N(R")2;R"表示直接鍵；R"表示氫、-Axl-BX^CM(例如d.2)垸基，所述垸基任選被一個或多個選自E'的取代基取代；AX和A"獨立地表示直接鍵；BX表示芳基(例如苯基)或雜芳基(例如5-或6-元雜環(huán)基環(huán))，兩種基團都任選如本文中所定義地被取代，但是更優(yōu)選未被取代；By表示雜環(huán)基(例如含有一個或兩個優(yōu)選選自氧，或更優(yōu)選氮的雜原子的4-至6-元雜環(huán)基，從而形成例如吡咯烷基或咪唑基)；B"表示任選被一個或多個鹵素(例如氯)原子取代的芳基(例如苯基)；f表示鹵素(例如氟)或-Od-6烷基(例如-OCw烷基，例如-OCH2CH3;所述烷氧基優(yōu)選未被取代)；E'表示卣素(例如氟咸-N(R、；R's表示甲基。本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物(例如當r表示l時)包括下列那些，其中q表示2，或優(yōu)選地，1(例如存在至少一個W取代基)；當q表示l時，則(R')q在2-、3-或4-位；R"表示Cw2(例如CL6)垸基(任選被一個或多個選自X'的取代基取代)、-1112-0-119-(:(0)>1(1110)1111或-1112-0-119-(:(0)01110;112表示氫或-八2-82;R3表示芳基(例如苯基)、-OR4、-R'2-0-R9-C(0)N(R'Q)R11或-R12-0-R9-C(0)OR10;當R'表示-R'2-0-R9-C(0)N(R'。)R"或-R^O-R9-C(0)OR'Q時，則113優(yōu)選表示-OR4;當R3表示-R人0-R9-C(0)N(R^R"或-RU-0-R9-C(0)OR"時，則R1優(yōu)選表示任選被一個或多個選自《的取代基取代的Cw2(例如C,-6)垸基；例如當r表示1時，則R1和R3的至少一個表示-R^-O-I^-CXCOT^R^R11或-R12-0-R9-C(0)OR10;114表示(:4.6環(huán)烷基(例如環(huán)戊基)、4-至6-元雜環(huán)基或CM烷基(例如甲基、異丙基、正丙基、乙基，或優(yōu)選地，甲基)；R5表示氫、異丁基、芐基、-C(0)CH3、-C(0)Ph或-CHrC(0)NH2。R1或R3可以表示的優(yōu)選取代基(例如當r表示1時)包括-0-CH2-C(0)NH2、-OCH2C(0)OH。本發(fā)明的其它優(yōu)選化合物包括下列那些，其中例如，當RS表示-OR4，其中W表示-AtB4，八3表示直接鍵并且84表示3-四氫呋喃基時，則所述基團的手性原子優(yōu)選處于(R)-構型。本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物(例如當r表示l，并且W和W中的至少一個表示-R。-0-R9-C(0)N(R,R"或-R。-0-R9-C(0)OR'G時)包括2-(3-(((3&55)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧基)乙酰胺；2-(2-甲氧基-5-((3&^-5-(3-甲基芐基)-6-氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰胺；2-(2-(((3凡5Q-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧基)乙酰胺；2-(2-(((3&5Q-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧基)乙酰胺；2-(4-(((3凡55)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧基)乙酰胺；2-(4-(((3&55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧基)乙酰胺；2-(3-(((3凡5Q-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧基)乙酰胺；和2-(3-(((3凡55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧基)乙酸。本發(fā)明的另外特別優(yōu)選的化合物(3&5Q-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基(3凡5。-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基(3&56>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基(3凡56>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基(3&5^-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基(3/，5^-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基(3&55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基(3i,5Q-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基(3&55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基(3凡5外5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基例如，當r不是l時)包括:-3-苯乙基哌啶-2-酮；-3-苯乙基哌啶-2-酮；3-(3-苯基丙基-3-(3-苯基丙基3-(4-苯基丁基3-(4-苯基丁基-3-(5-苯基戊基-3-(5-苯基戊基3-(6-苯基己基.3-(6-苯基己基)哌啶-2-酮；)哌啶-2-酮；)哌啶-2-酮；)哌啶-2-酮；)哌啶-2-酮；)哌啶-2-酮；)哌啶-2-酮；和)哌啶-2-酮。本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物，例如當r表示l)時，包括(3&56>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(3凡5。-3-(4-氟芐基)-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3&55)-3-(3-(芐氧基)芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3凡5^-3-(3-(節(jié)氧基)節(jié)基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；0S)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3，3-雙(4-氟芐基)哌啶-2-酮；(3凡55>3-芐基-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3&55>5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲基)節(jié)基)哌啶-2-酮；(3/,55>3-(4-(環(huán)戊氧基)-3-甲氧基芐基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(55>3-(4-(芐氧基)-3-甲氧基芐基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(5》-3-(4-(芐氧基)-3-甲氧基芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-哌啶-2-酮；(3/,5^-1-芐基-3-(4-(節(jié)氧基)-3-甲氧基芐基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-哌啶-2-酮；(55)-3-節(jié)基-5-(6-甲氧基聯(lián)苯基-3-基)哌啶-2-酮；(3&55>3-(3-(芐氧基)芐基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(5>3,3-雙(4-氟芐基)-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(56>3-(3-(芐氧基)芐基)-5-(6-甲氧基聯(lián)苯基-3-基)哌啶-2-酮；(3i,5。-3-(3-(芐氧基)芐基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(1-苯基乙基)哌啶-2-酮；(50-3-(4-(環(huán)戊氧基)-3-甲氧基芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基-苯基)哌啶-2-酮；(3W,5"-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟芐基)哌啶-2-酮；(3^55)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟芐基)哌啶-2-酮；(5Q-3-芐基-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；0S)-3,3-雙(3-(節(jié)氧基)芐基)-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3/，5外5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲基)芐基)-哌啶-2-酮；問-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-3，3-雙(4-(三氟甲基)芐基)哌啶-2-酮；(55>3-芐基-5-(3-(庚氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3凡5^-3-(3-(節(jié)氧基)節(jié)基)-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；0S)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3，3-雙(4-(三氟甲基)芐基)哌啶-2-酮；(3i,5外5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基芐基)哌啶-2-酮；(3凡55)-3-芐基-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3/,5。-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3,4-二氟芐基)哌啶-2-酮；0S)-3,3-雙(3-(芐氧基)芐基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3&5。-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟芐基)哌啶-2-酮；(3&5Q-3-(3-(芐氧基)芐基)-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3凡5^-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲基)芐基)哌啶-2-酮；(3&55)-3-芐基-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3&55)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲基)節(jié)基)-哌啶-2-酮；(56>5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲基)芐基)哌啶-2-酮；(55>3_(4-(環(huán)戊氧基)-3-甲氧基節(jié)基)-5-(6-甲氧基聯(lián)苯基-3-基)哌啶-2-酮；(3&5Q-3-芐基-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3&55>5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟芐基)哌啶-2-酮；(5分3-(4-氟芐基)-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3/,5Q-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基芐基)哌啶-2-酮；(3/,5^-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基芐基)哌啶-2-酮；(3凡55)-3-(2-氯芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3凡55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3隱(3畫(三氟甲基)芐基)-哌啶-2-酮；(37,55)-3-(3-氯芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(37，55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-異丙基芐基)哌啶-2-酮；(3i,5。-3-(4-丁氧基芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3凡5。-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-苯氧基芐基)哌啶-2-酮；(3/，5^-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲氧基芐基)哌啶-2-酮；(3/,5。-3-芐基-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3&55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-苯氧基芐基)哌啶-2-酮；(3&55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基芐基)哌啶-2-酮；(3&5外3-芐基-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3&5。-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲氧基芐基)哌啶-2-酮；(3&5^)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基芐基)哌啶-2-酮；(3&5^-3-(2-氯芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3&55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(三氟甲基)芐基)-哌啶-2-酮；(3&55)-3-(3-氯芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3凡5^-3-(3-(4-氯苯氧基)芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-哌啶-2-酮；(3&5Q-3-(3-(4-氯苯氧基)節(jié)基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3&5S)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-異丙基芐基)哌啶-2-酮；(3&55>3-(4-丁氧基芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(37，5>5)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-苯氧基芐基)哌啶-2-酮；(3&5^-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-苯氧基芐基)哌啶-2-酮；(3凡55>3-(2-氯-5-(三氟甲基)節(jié)基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基-苯基)哌啶-2-酮；(3&55>3-(2-氯-5-(三氟甲基)節(jié)基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基-苯基)哌啶-2-酮；(3凡5^-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)芐基)-哌啶-2-酮；(3i，55)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二氯芐基)哌啶-2-酮；(3i,5Q-3-(4-氯芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3凡55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟芐基)哌啶-2-酮；(3^515)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-氟芐基)哌啶-2-酮；(3/,55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)芐基)-哌啶-2-酮；(3&55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)芐基)-哌啶匿2-酮；(3&56>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-乙氧基芐基)哌啶-2-酮；(3凡55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-乙氧基芐基)哌啶-2-酮；(3&55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3_(3-丙氧基芐基)哌啶-2-酮；(37,55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-丙氧基芐基)哌啶-2-酮；(3&5Q-3-(3-丁氧基芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3凡5Q-3-(3-丁氧基芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3&5外5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(戊氧基)芐基)哌啶-2-酮；(3A,55)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(戊氧基)節(jié)基)哌啶-2-酮；(3&55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(己氧基)芐基)哌啶-2-酮；(37,55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(己氧基)節(jié)基)哌啶-2-酮；(3&55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(庚氧基)節(jié)基)哌啶-2-酮；(3/，515)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(庚氧基)節(jié)基)哌啶-2-酮；(3/,5^-1-乙?；?5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基芐基)哌啶-2-酮；(3&56>1-乙?；?5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基芐基)哌啶-2-酮；(3&55>1-苯甲?；?5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基芐基)-哌啶-2-酮；(3凡5^-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-1-異丁基-3-(3-甲基芐基)-哌啶-2-酮；(3&5^-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-1-異丁基-3-(3-甲基芐基)哌啶-2-酮；5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(羥基(間甲苯基)甲基)哌啶-2(1H)-酮；5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(甲氧基(間甲苯基)甲基)哌啶-2(lH)-酮；2-((3凡56>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3,4-二氟芐基)-2-氧代-哌啶-1-基)乙酰胺；2-((3&5Q-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基芐基)-2-氧代哌啶-l-基)乙酰胺；(3i^S)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(丙基氨基)芐基)哌啶-2-酮三氟乙酸鹽；(3凡55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(2-羥基芐基)哌啶-2-酮；(3T,5Q-3-(3-(芐氧基)節(jié)基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(55>3-(3-(芐氧基)節(jié)基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；3-(((3i,5。-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)-芐腈；3-(((3&55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)-芐腈；(3凡5。-3-(3-(氨基甲基)節(jié)基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3&55>3-(3-(氨基甲基)芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽；2-(((3凡55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)-芐腈；2-(((3&55)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)-芐腈；4-(((3/，55)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)-芐腈；(3&55>3-(2-(氨基甲基)節(jié)基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3&5Q-3-(2-(氨基甲基)節(jié)基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3/，55>3-(4-(氨基甲基)芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3&55)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(丙基氨基)芐基)哌啶-2-酮；和CS)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3,3-雙(3-(丙基氨基)節(jié)基)哌啶-2-酮。式I的化合物可以通過下列方法制備(i)將式n的化合物，4-(R7):或其受保護的衍生物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、m和n如之前所定義，與式m的化合物反應，其中L'表示適當?shù)碾x去基團，例如磺酸基，或更優(yōu)選地，碘、溴或氯基，并且R1、q、r和RS如之前所定義，反應條件為在堿，例如強堿，諸如有機金屬(例如有機鋰)堿(例如"-BuLi、s-BuLi、rBuLi、2,2,6,6-四甲基哌啶鋰，或優(yōu)選地，二異丙基氨基鋰)或基于堿金屬的堿例如NaH和/或KO-叔丁基的存在下。當使用有機鋰堿時，任選在添加劑(例如，鋰配位劑例如醚(例如二甲氧基乙垸))或胺(例如四甲基乙二胺(TMEDA)、(-)鷹爪豆堿或1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(l/7)-嘧啶酮(DMPU)等)的存在下、例如在適當?shù)娜軇├鐦O性非質子溶劑(例如四氫呋喃或乙醚)的存在下、在低于室溫的溫度(例如(TC至-78'C)、在惰性氣氛下。技術人員將意識到，需要將堿在加入式ni的化合物之前加入到式n的化合物中；(ii)對于其中至少一個R'表示-R^-O-I^-CXCONCR^R11、-R12-0-R9-C(0)OR1(^-R12-OS(0)2R1Q(在此情況下，q不為0)，或113表示-尺12-0-119-(:(0)^111())1111或-1112-0-119-(:(0)0111(3的式1的化合物，將其中r1表示-R'、OR、其中R"表示氫，或R嗜示-OR4，其中R,示氫的相應的式I的化合物與式IV的化合物反應，其中L"表示適當?shù)碾x去基團，例如以前關于L'所定義的離去基團(并且優(yōu)選地，L"表示碘、氯、溴或磺酸基)，Za表示-R9-C(0)N(R,R"、R9-C(0)OR10或-S(0)2R，當合適時)，其中R"和R"如之前所定義，并且優(yōu)選不是氫，并且W如之前所定義，反應條件為:例如在近似室溫或以上(例如，高達40-180°C)，任選在適當?shù)膲A(例如氫化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、吡咯烷吡啶、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、二甲基氨基吡啶、二異丙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、氫氧化鈉、叢乙基二異丙胺、,(甲基聚苯乙烯M-(甲基氨基)吡啶、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、叔丁醇鉀、二異丙基氨基鋰、2，2,6,6-四甲基哌啶鋰或其衍生物)和合適的溶劑(例如四氫呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲苯、二噁烷、三乙胺、水或它們的混合物)的存在下。(iii)對于其中存在表示-R"-0-R、C(0)N(lT)R"的R'取代基的式I的化合物，將其中R'表示-R^O-R、C(0)OR"的相應的式啲化合物與式V的化合物反應，麗(R'o)R11V其中RW和R"如之前所定義，反應條件為在標準酰胺偶聯(lián)反應條件下，例如在適當?shù)呐悸?lián)劑(例如i,r-羰二咪唑、Ay^-二環(huán)己基碳二亞胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(或其鹽酸鹽)、AgNP-二琥珀酰亞胺基碳酸鹽、苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸鹽、2-(1//-苯并三唑-1-基)-1,1,3，3-四甲基脲鎗六氟磷酸鹽、苯并三唑-l-基氧基三-吡咯烷轔六氟磷酸鹽、溴-三-吡咯烷鱗六氟磷酸鹽、2-(1//-苯并三唑-1-基)-1,1，3，3-四甲基脲鑰四氟碳酸鹽、l-環(huán)己基-碳二亞胺-3-丙氧基甲基聚苯乙烯、CK7-氮雜苯并三唑-l-基)-AUV,',Ar-四甲基脲鐵六氟磷酸鹽和/或O-苯并三唑-l-基-WA^V，'-四甲基脲鐵四氟硼酸鹽)的存在下，任選在適當?shù)膲A(例如氫化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、吡啶、三乙胺、二甲基氨基吡啶、二異丙胺、氫氧化鈉、叔丁醇鉀和/或二異丙基氨基鋰(或其變體)、合適的溶劑(例如四氫呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲苯、二噁烷或三乙胺)以及另外的添加劑(例如l-羥基苯并三唑水合物)的存在下。備選地，式vi的化合物的羧酸基可以在標準條件下轉化成相應的酰氯(例如，在S0Cl2或草酰氯的存在下)，所述酰氯然后與式vii的化合物反應，例如在與以上提及的那些條件類似的條件下；(iv)對于其中W表示C,.,2烷基、C2.,2烯基、Q.,2炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自X2的取代基取代)或-A、B2(其中八2表示任選被取代的c,.,2亞烷基)，將其中W表示氫的相應的式i的化合物與式vi的化合物反應，zb-llbvi其中Zb表示Cw2垸基、Cw2烯基、Cw2炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自f的取代基取代)或-A、B2，其中A^表示A2，條件是它不表示直接鍵，并且l'b表示適當?shù)碾x去基團，例如之前關于l'所定義的離去基團，反應條件為在標準反應條件下，例如之前關于以上方法步驟(i)所述的那些；(v)對于其中存在表示-R^-C^NE^N^^R11或-r人c(^noh)n(rw)r11的r1取代基，其中r"pr"表示氫的式r的化合物，其可以通過其中r"表示-r"-cn的相應的式i化合物的反應制備，反應條件為例如在適當?shù)孽０坊?或羥基酰胺化)試劑的存在下，例如羥胺(或其適當?shù)难苌?，例如其乙酰基保護的衍生物)，任選在適當?shù)娜軇?例如醇溶劑，例如乙醇)，并且任選地(例如在制備脒基取代基的情況下)，在酸(例如氫鹵酸，例如HC1)的存在下，所述反應可以在回流下進行(例如，在制備羥酰胺取代基的情況下)；(vi)對于其中q不是0，并且R1表示-A'-B、并且A1表示直接鍵)、-R^-NfR^R11、-R12-OR'°、-R12-OC(0)R10、-R12-C(0)OR10、-R^T^R^XXCON"10)!^1、-R12-O-R9-C(O)OR10、-R'2-0-R9-C(0)N(R'。)R11、-R12-S(0)pxR'°(其中px表示0)、-R!2誦OS(0)2R'。、-R'2-N(RW)S(0)txN(R'o)R11、-R12-B(OR1())2、-R^-PCR^R11或-R^-P(0)(OR10)2,，并且R"優(yōu)選在每一中情形下表示直接鍵的式i的化合物，將式vii的化合物，其中L'e表示適當?shù)碾x去基團，例如氯、溴、碘、磺酸基(例如，-OS(0)2CF3、-OS(0)2CH3、-OS(0)2PhMe或全氟丁基磺酸)、-B(OH)2、陽B(OlTx)2、-Sn(R抓)3或重氮鹽，其中每一個R^獨立地表示C,—6烷基，或在-B(OR^)2的情況下，各個R^基可以連接在一起以形成4-至6-元環(huán)狀基團(例如，4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧戊硼烷-2-基)，并且優(yōu)選地，L'表示溴或磺酸基，例如三氟甲垸磺酸基，ql表示q，條件是它不表示0，并且R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、m、n和r如之前所定義(A)與式VIII的化合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>其中Zd表示-A'-B、其中A'表示直接鍵)、-R^NW^R1^-R12-OR1Q、-R12-OC(0)R10、-R^-N^^CCCONCR^R11、-R12-0-R9-C(0)OR10、-R^O-I^-CCCOl^R^R11、-R12-S(0)pxR1()(其中px表示0)、-1112-08(0)2尺1()或-1112->1(111，(0)^(111())1111，R12優(yōu)選表示直接鍵，并且R9、111()和R"如之前所定義(該后兩種基團優(yōu)選表示不為氫的取代基)；(B)對于其中R1表示-R"-B(OR,2(并且R。表示直接鍵)的式I的化合物，與適當?shù)呐疔蚺鹚?例如4,4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧戊硼烷、1,1,2,2-四甲氧基-二硼烷等)反應；(C)對于其中R"表示-R、P(rW)R"或-R"-P(0)(OR")2(并且1112表示直接鍵)的式I的化合物，與膦酸二乙酯(等)或二苯基膦烷(diphenylphosphane)(等)反應；(D)對于其中R1表示-R12-C(0)OR1QW《I的化合物，在羰基化條件對于(A)至(D)的全部情況，反應條件為在標準反應條件下，例如存在適當?shù)拇呋瘎w系，例如金屬(或其鹽或配合物)例如Pd、Cul、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3P)4、Pd2(dba)3或NiCl2和配體例如f-Bu3P、(C6Hn)3P、Ph3P、AsPh3、P(o-Tol)3、1,2-雙(二苯基膦基)乙烷、2,2'-雙(二-叔丁基膦基)-l,l'-聯(lián)苯基、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘基、l，l'-雙(二苯基膦基二茂鐵)、1,3-雙(二苯基-膦基)丙烷、4,5-雙二苯基膦基-9,9-二甲基氧雜蒽(xantphos)或其混合物，與適當?shù)膲A一起，所述堿例如為NaH、Na2C03、K3P04、Cs2C03、NaOH、KOH、K2C03、CsF、Et3N、(>Pr)2NEt、f-BuONa或PBuOK(或其混合物)，在適當?shù)娜軇┤軇├缍f烷、甲苯、乙醇、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、水、二甲亞砜、乙腈、二甲基乙酰胺、；v-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃或其混合物中。該反應還可以在例如室溫或室溫以上(例如在高溫，例如溶劑體系的回流溫度)或使用微波輻射進行。在以上反應(B)的情況下，可以采用這樣的條件，使得采用催化劑例如PdCl2(dppf)和/或使用B(0-異丙基)3作為反應物，與堿例如有機鋰堿，諸如BuLi反應；(vii)對于其中q不為0并且R1表示-S(0)2N(R^)R11的式I的化合物，將式IX的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>其中ql、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、m、n和r如之前所定義，與之前所定義的式V的化合物反應，例如在如關于以上方法步驟(i)所述的那些反應條件下反應；(viii)式X的化合物，下反應，(ci(o)2s)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>X或其受保護的衍生物(例如，其酯衍生物例如叔丁酯)的分子內環(huán)化，其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、m、n、q和r如之前所定義(技術人員將意識到，-(仗6)1表示位于關于所需的"^112基的5個自由位置01、卩和y的5個任選的rs取代基)，反應條件為在標準條件下，例如在適當?shù)膲A(例如堿金屬堿，例如NaOH，或有機堿，例如胺堿，例如三乙胺)、合適的溶劑(例如極性溶劑，例如二甲基甲酰胺，或溶劑例如乙醇，如MeOH，其可以已經(jīng)在酸例如對甲苯磺酸中使用，以促進式VIIC化合物的酯交換或酯化，從而形成式VIIC化合物的甲酯中間化合物)的存在下。用于式I化合物的制備的方法以及備選方法充分描述于國際專利申請WO2004/031149和美國專利US6,770,658中，它們的公開內容通過引用而整個結合在此。備選地，可以使用與之前關于方法步驟(iii)所描述的那些條件類似的反應條件;(ix)將式XI的化合物，其中！7表示適當?shù)碾x去基團，例如氯、溴、碘、磺酸基(例如，-OS(0)2CF3、-08(0)2013、-05(0)2固6或全氟丁基磺酸)、-8(011)2、-;8(011柳)2、-811(11^)3或重氮鹽，其中每一個IT"獨立地表示C,，6垸基，或在-B(OR^)2的情況下,各個R^基可以連接在一起以形成4-至6-元環(huán)狀基團(例如，4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧戊硼烷-2-基)，并且I優(yōu)選表示溴，并且R3、R4、W和n如之前所定義，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>與式XII的化合物，XII或其互變異構體或其衍生物(包括互變異構體的可能衍生物，例如羥基保護的互變異構體或(1N)保護的衍生物)反應，其中1^3表示適當?shù)碾x去基團，例如-B(0H)2或其受保護的衍生物，例如4，4，5,5-四甲基-1，3,2-二氧戊硼烷-2-基、9-硼雙環(huán)[3.3.1]-壬烷(9-BBN)、-811(烷基)3(例如-8慮63或-SnBu3)，或技術人員已知的類似基團，并且LS優(yōu)選表示-B(OH)2(技術人員還將意識到，乙2和1^3應當彼此相容，并且還可以互換)，并且R1、R2、R5、R6、R8、L3、m和r如之前所定義，反應條件為例如在之前關于以上方法步驟(vi)所定義的那些條件下；(x)對于其中W表示氫，并且存在最多兩個W取代基(在4-和/或6-位)的式I的化合物，將式XIII的化合物，O(R、XIII或其互變異構體或受保護的衍生物(例如，受保護的羥基互變異構體，或在(1N)-位受保護的化合物)還原，其中ml表示0、1或2(并且單個的W基團因此可以在哌啶-2-酮環(huán)的4-和/或6-位)，并且R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、q、r和n如之前所定義，反應條件為例如在標準條件下，例如在適當?shù)倪€原劑例如NaBH4(例如在適當?shù)奶砑觿┑拇嬖谙?、LiAlH4的存在下，或在氫化反應條件(例如，在貴金屬催化劑例如Pd/C的存在下的催化氫化條件)下；(xi)對于其中RS表示-OR4，其中W不為氫的式I的化合物，或對于其中79R、在哌啶-2-酮環(huán)的結合點的對位)不為氫的式I的化合物，將其中RS表示-OH或I^表示氫的相應的式I的化合物與式XIV的化合物反應，R4a-L2xXIV其中R4a表示-R9-OR，-R9-C(0)OR1Q、Cw2烷基、〔2.12烯基、(:2-12炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自《的取代基取代)或-八4-84，1^表示適當?shù)碾x去基團，例如之前關于I^定義的離去基團，并且R9、R1Q、X3、A，口B、n之前所定義，反應條件為在標準反應條件下，例如，諸如之前關于方法步驟(ii)或(vi)所述的那些。技術人員將意識到，當與其中L"為例如溴、氯或磺酸基的式XIV化合物反應時，則優(yōu)選使用在方法步驟(ii)中描述的條件，而對于與其中I^為-B(OH)2、-8(01^)2或-811(1^)3的式乂1￥化合物的反應，則優(yōu)選在方法步驟(vi)中所述的反應條件下進行反應；(xii)對于其中R嗜示-OR4，其中W不為氫的式I的化合物，或對于其中R、在哌啶-2-酮環(huán)的結合點的對位)不是氫的式I的化合物，將式XV的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>其中l(wèi)2xl表示1^或r3，1^2表示l2x或-OR4，條件是r2xl和r2x2中的至少一個表示L"，其中1^如之前所定義并且優(yōu)選表示適當?shù)碾x去基團例如溴，并且R1、R2、R5、R6、R7、m和n如之前所定義，與式XVI的化合物反應，R4-OHXVI其中W如之前所定義，反應條件為在標準反應條件下，例如之前關于方法(xi)(優(yōu)選關于方法(vi))所述的那些；(Xiii)其中W表示-OR4，其中W表示氫的式I的化合物可以通過下列方法制備任選在添加劑和溶劑(例如，之前關于方法步驟(i)所述的添加劑和溶劑，例如，可以使用Cu鹽作為任選添加劑)的存在下，將其中W表示氫的式I的相應化合物與堿(例如，之前關于方法步驟(i)所述的堿)反應，隨后在標準條件下用氧或其適當?shù)牡葍r物猝滅。其中W表示-or4，其中W表示氫的式n的化合物可以備選地通過下列方法制備在本領域技術人員已知的雙鍵環(huán)氧化反應條件下，在適當?shù)难趸噭├玳g氯過苯甲酸(mcpba)的存在下，將式XVI的化合物，或其受保護的衍生物(例如在(lN)-位受保護)反應，其中每一個Rz獨立地表示<3,.6烷基(例如甲基，從而形成例如三甲基甲硅烷基)，并且R3、R4、R5、R6、R7、m和n如本文中所定義。技術人員將意識到，可以形成環(huán)氧化物中間體，其可能不穩(wěn)定并且因而可以在后處理過程中水解，以形成相關的式I化合物(備選地，可以在例如溫和酸性條件下，或在氟離子的存在下將所形成的中間體脫保護，以促進相關的式n化合物的形成)；其中W表示-OR4，其中W表示氫的式II的化合物可以備選地通過下列方法制備在適當?shù)难趸噭┑拇嬖谙拢⑶以诶缰八龅哪切┓磻獥l件下(例如用于式II化合物的合成的氧化條件)，將式XVII的化合物，OR'或其受保護的衍生物(例如在(lN)-位受保護)反應，其中RZ、R3、R4、R5、R6、R7、m和n如之前所定義。其中m表示0、1或2(形成其中W基任選存在于哌啶-2-酮的4-和/或6-位的式II的化合物)的式II的化合物可以通過還原式XVIII的化合物，或其互變異構體或受保護的衍生物(例如，受保護的羥基互變異構體，或在(1N)-位受保護的化合物)制備，其中ml、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如之前所定義，反應條件為例如在之前關于式I的化合物的制備(以上方法步驟(x))所述那些反應條件下。其中L1表示溴的式III的化合物可以通過將相應于式III的化合物、但是其中"表示-OH的化合物反應制備，反應條件為在可以實現(xiàn)這樣的轉化的標準反應條件下，例如轉化至適當?shù)幕撬峄?，接著在溴離子(或其適當?shù)膩碓?的存在下反應。該反應還可以在適當?shù)匿寤噭┑拇嬖谙?例如在PBr3或CBi"4的存在下，任選在PPh3的存在下，并且任選在適當?shù)娜軇├缍燃淄榛蛞颐训拇嬖谙?進行。式XVI化合物可以通過將其中R2表示氫的相應的式II化合物(或其適當?shù)氖鼙Ｗo的衍生物，例如(lN)-受保護的衍生物)與合適的三烷基甲硅烷基氯(例如三甲基甲硅烷基氯)等反應制備，反應條件為在標準反應條件下，例如之前關于式I化合物的制備(以上方法步驟(ii))所述的那些。式XVII的化合物可以通過在標準反應條件下，由其中R'和W都表示氫的相應的式X的化合物(或其適當受保護的衍生物，例如(lN)-保護的衍生物)與適當?shù)娜榛坠枸?例如三甲基甲硅烷基氯)等制備。式xm和xvm的化合物可以通過將如之前所定義的式xi的化合物與式XIX化合物，或其互變異構體或其衍生物(包括互變異構體的可能衍生物，例如羥基保護的互變異構體，或受保護的衍生物，例如(lN)-氮保護的衍生物，例如AA-芐基-2-哌啶酮、或2-甲氧基吡啶或2-氯吡啶)反應制備，其中R"嗜示R"關于式xvm的化合物的制備)或(關于式Xni的化合物的制備)，并且L3、ml、R1、R2、R5、R6、R8、r和q如之前所定義，例如在下列反應條件下，例如之前關于式I化合物的制備(以上方法步驟(vi))所述的那些。備選地，式VIII和XVB的化合物中的L，口L3的值可以互換。備選地，式XIII的化合物，或其中W表示全部任選被如之前所定義的所取代的Cw2烷基、Cw2烯基或Cw2炔基的式xvm的化合物，可以通過下列方法制備將式XX的化合物，其中I^表示適當?shù)碾x去基團，如之前關于I^所定義的，并且ml、n、R3、R4、R5、RS和R^卩之前所定義，與式XXI的化合物反應，R'/za-LJaXXI其中L^表示適當?shù)碾x去基團，如之前關于I^所定義的離去基團(或備選地，1^和Lh的定義可以互換)，R'。a表示R2，條件是它不表示氫或-OR、關于相關的式XVIII化合物的制備)或(關于相關的式xni化合物的制備)，例如在下列反應條件下例如之前關于式I化合物的制備(以上方法步驟(vi))所述的那些。對于其中W表示-oi^的式xvin化合物，將如之前所定義的式xx化合物與如之前所定義的式XVI化合物反應，反應條件為在標準反應條件下，例如在諸如之前關于式I化合物的制備(以上方法步驟(vi))所述的那些條件下。備選地，其中mi表示i或2的式xm化合物或式xvini化合物可以通過下列方法制備將式xxn化合物，84<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>其中I^表示適當?shù)碾x去基團，例如之前關于I^所定義的離去基團，m2表示1或2(并且因此在2-吡啶酮環(huán)的4-和域6-位存在l個或2個L"基團)，并且R3、R4、R5、R7、R"2和n如之前所定義，與式XXIII的化合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>其中L"表示適當?shù)碾x去基團，例如之前關于I^所定義的離去基團(或備選地，1^b和I^的值可以互換)，并且W如之前所定義，反應條件為在標準反應條件下，例如在諸如之前關于式I化合物的制備(以上方法步驟(vi))所述的那些條件下。式IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIV、XV、XIX、XX、xxi、xxn和xxin的化合物(以及還有例如式n和m的某些化合物)可以是可商售的，在文獻中己知的，或者可以通過下列方式獲得用類似于本文中描述的方法，或者按照標準技術，從可獲得的起始原料利用適當?shù)脑噭┖头磻獥l件，通過常規(guī)的合成步驟獲得。在該方面中，技術人員可以特別參考B.M.Trost和I.Fleming的"芳教合^"大全(Towge/2era/veC^gam'c5y"Ae^/，，Pergamon出版社，1991。此外，式II化合物還可以根據(jù)國際專利申請WO2004/031149和WO00/14083和/或美國專利US6,770,658中所述的合成途徑和技術制備。在經(jīng)由本領域技術人員眾所周知的方法的上述程序以后或期間，可以將本發(fā)明的最終化合物或相關中間體(當合適時)中的取代基L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、W和R8修飾一次或多次。這種方法的實例包括取代、還原、氧化、垸基化、?；?、水解、酯化、醚化、鹵化或硝化。這種反應可以導致形成對稱或不對稱的本發(fā)明的最終化合物或中間體。在該方面中，技術人員還可以參考A.R.Katritzky,O.Meth-Cohn和C.W.Rees的"Com/re/zera/veOgam.cFwwc"'owa/GVowprraraybrma"o"s(有機官能團轉化大全)"，Pergamon出版社)，1995?？梢蕴岬降木唧w轉變步驟包括一種L1基(在式III的化合物中)到另一種L1基的轉化(例如一種鹵素基團如氯成為另一種鹵素基團如碘的轉化，例如通過在碘化鉀存在下的反應)，乃至羥基至L'基的轉化。另外的轉變步驟包括硝基至氨基的還原，氰基至甲氨基的還原，腈基至羧酸基的水解，以及標準親核芳族取代反應。本領域技術人員還將意識到，在以下所述的方法中，可能需要通過適當?shù)谋Ｗo基保護中間體化合物的官能團。這種官能團包括羥基、氨基、巰基和羧酸。關于羥基的適當?shù)谋Ｗo基包括三烷基甲硅垸基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅垸基或三甲基甲硅烷基)、四氫吡喃基、芐基、甲基等。關于氨基、脒基和胍基的適當?shù)谋Ｗo基包括叔丁氧基羰基、芐氧基羰基等。關于巰基的適當?shù)谋Ｗo基包括-C(O)-R"(其中R"為烷基、芳基或芳烷基)、對甲氧基芐基、三苯甲基等。關于羧酸的適當?shù)谋Ｗo基包括烷基、芳基或芳烷基酯?？梢愿鶕?jù)標準技術添加或移去保護基(例如，在羥基上的甲基保護基可以通過在適當?shù)?裂解試劑(cleavingreagent)"例如BBr3的存在下的反應移去)，其對于本領域技術人員是已知的并且如本文中所述。在Green,T.W.和P.G.M.Wuts的有機合成中的保護基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)(1999)，第3版，Wiley中詳細描述了保護基的使用。保護基還可以是聚合物樹脂，例如Wang樹脂或2-氯三苯甲基氯樹脂。本領域技術人員還將意識到，盡管本發(fā)明化合物的這種受保護的衍生物本身可以不具有藥物活性，但是它們也可以被給藥于哺乳動物并且其后在體內代謝，以形成具有藥物活性的本發(fā)明化合物。這種衍生物因此可以稱為"前藥"。本發(fā)明化合物的所有的前藥都被包括在本發(fā)明的范圍之內。本發(fā)明化合物的醫(yī)療和藥物用途及測試本發(fā)明的化合物被指示為藥物。根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了一種如之前所定義的用作藥物的本發(fā)明化合物。根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了一種藥物組合物/制劑，其包括如之前所定義的本發(fā)明化合物，混合以藥用輔劑、載體、稀釋劑或賦形劑。優(yōu)選的藥物制劑包括其中活性成分以至少1重量％(例如，至少10%,優(yōu)選至少30%,并且更優(yōu)選至少50%)存在的那些。S卩，藥物組合物的活性成分與其它組分(即，輔劑、稀釋劑和載體的加和)的比例為按重量計至少l:99(例如，至少10:90，優(yōu)選至少30:70，更優(yōu)選至少50:50).這種組合物/制劑可以根據(jù)標準和/或接受的藥物實踐制備。本發(fā)明化合物可以用于治療或預防患者的炎性疾病或病癥。因此，在一個方面中，本發(fā)明涉及用于治療或預防哺乳動物，優(yōu)選人的炎性疾病或病癥的方法，其中所述方法包括將治療有效量的如之前所述的本發(fā)明化合物或治療有效量的如之前所述的本發(fā)明的藥物制劑/組合物給藥于需要其的哺乳動物。還應當將術語"炎癥"理解成包括任何炎性疾病，障礙或病癥本身，具有與它相關的炎性組分的任何病癥，和/或其特征在于作為癥狀的炎癥的任何病癥。因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療炎性疾病或本文中所述的病癥，和/或(適當?shù)?可以與這種疾病或病癥相關的炎癥。炎性病癥或疾病可以是自身免疫病癥或疾??；可以包括骨和/或關節(jié)的軟骨隔隙的急性或慢性炎癥的炎性病癥或疾病；可以是選自類風濕性關節(jié)炎、痛風關節(jié)炎或青少年類風濕性關節(jié)炎的關節(jié)炎的炎性病癥或疾??；可以是選自哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD，例如，氣腫或慢性支氣管炎)的呼吸病癥的炎性病癥或疾?。豢梢耘cT-細胞的失調相關的病癥或疾??；可以與炎性細胞因子(例如，其中所述炎性細胞因子為IL-2，或其中所述炎性細胞因子為IFN-y，或其中所述炎性細胞因子為TNF-oc)的升高的水平相關的病癥或疾??；可以是多發(fā)性硬化的炎性病癥或疾?。豢梢允欠谓Y節(jié)病(sarcadosis)的炎性病癥或疾?。豢梢允茄垩谆蜃儜缘难仔圆“Y或疾??；可以是炎性腸病(例如局限性回腸炎或潰瘍性結腸炎)的炎性病癥或疾病；和可以是炎性皮膚病(例如，牛皮癬或皮炎)的炎性病癥或疾病。本發(fā)明的化合物可以用于調節(jié)哺乳動物，優(yōu)選人中的細胞內環(huán)腺苷5'-一磷酸(環(huán)腺苷酸)水平。因此，在另一個方面中，本發(fā)明涉及用于調節(jié)哺乳動物，優(yōu)選人中的細胞內環(huán)腺苷5'-—磷酸水平的方法，其中所述方法包括將有效用于調節(jié)哺乳動物的細胞內環(huán)腺苷5'-—磷酸水平的一定量的本發(fā)明化合物或如之前所述的本發(fā)明的藥物制劑/或組合物，給藥于需要其的哺乳動物。所述哺乳動物，優(yōu)選人，可以具有炎性病癥或疾病(例如，本文中所定義的炎性病癥或疾病)。本發(fā)明的化合物可以用于治療或預防哺乳動物，優(yōu)選人的疾病或病癥，其中所述疾病或病癥與通過抑制與二級細胞信使相關的酶所調節(jié)的病理狀態(tài)相關。因此，在另一個方面中，本發(fā)明涉及用于治療或預防哺乳動物，優(yōu)選人的疾病或病癥的方法，其中所述方法包括將治療有效量的本發(fā)明化合物或如之前所述的本發(fā)明的藥物制劑/或組合物，給藥于需要其的哺乳動物，并且所述疾病或病癥與通過抑制與二級細胞信使相關的酶所調節(jié)的病理狀態(tài)相關。這種酶(其可以被抑制)可以為環(huán)AMP磷酸二酯酶；磷酸二酯酶4;磷酸二酯酶3;或環(huán)GMP磷酸二酯酶。另外，可以抑制多于一種類型的酶，例如，所述酶可以同時為磷酸二酯酶4和磷酸二酯酶3。本發(fā)明化合物可以用于治療或預防哺乳動物，優(yōu)選人的不受控制的細胞增殖。因此，在另一方面中，本發(fā)明涉及用于治療或預防哺乳動物，優(yōu)選人中的不受控制的細胞增殖的方法，其中所述方法包括將治療有效量(例如，有效治療或預防不受控制的細胞的量)的本發(fā)明化合物或如之前所述的本發(fā)明的藥物制劑/或組合物，給藥于需要其的哺乳動物。所述不受控制的細胞增殖可以由選自白血病或實體瘤的癌癥所導致。本發(fā)明的化合物可以用于治療或預防哺乳動物，優(yōu)選人中的移植排斥。因此，在另一個方面中，本發(fā)明涉及用于治療或預防哺乳動物，優(yōu)選人中的移植排斥的方法，其中所述方法包括將治療有效量(例如，有效治療或預防哺乳動物的移植排斥的量)的本發(fā)明化合物或如之前所述的本發(fā)明的藥物制劑/或組合物，給藥于需要其的哺乳動物。所述排斥可以歸因于移植物抗宿主病。本發(fā)明化合物可以用于治療或預防哺乳動物，優(yōu)選人的與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)相關的病癥。因此，在另一方面中，本發(fā)明涉及用于治療或預防哺乳動物，優(yōu)選人的與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關的病癥的方法，其中所述方法包括將治療有效量(例如，有效治療或預防哺乳動物的與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)相關的病癥的量)的本發(fā)明化合物或如之前所述的本發(fā)明的藥物制劑/或組合物，給藥于需要其的哺乳動物。與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)相關的病癥可以是抑郁癥。在參考下列詳細描述時，本發(fā)明的這些和其它方面和實施方案將顯而易見。最終，在本文中闡述了各種參考文獻，其詳細描述了某些程序、化合物和/或制劑/組合物，并且通過引用而整個結合在此。在本發(fā)明的方法中，本發(fā)明化合物(如之前所定義的)或包含與藥用輔劑、載體、稀釋劑或賦形劑混合的一種或多種本發(fā)明化合物(如之前所定義的)的制劑/或組合物可以，盡管不是必須的，在受試者中獲得下列期望結果中的一項或多項，所述受試者已經(jīng)被給藥如之前所定義的本發(fā)明化合物，或含有這些化合物中的一種以及藥用輔劑、載體、稀釋劑或賦形劑的制劑/組合物1.抑制從初級嗜中性粒細胞產(chǎn)生活性氧類別；2.嗜中性粒細胞趨化性的抑制；3.TNF-a產(chǎn)生的抑制；4.水腫的抑制；5.氧自由基清除；6.環(huán)-AMP磷酸二酯酶l，3和/或4以及相關的PDE例如PDE7的抑制；7.人單核細胞中CRE-介導的轉錄活性的加強誘導；8.PDE，優(yōu)選PDE4、PDE3、或PDE3和PDE4的抑制；9.通過活化的T-細胞亞型的細胞因子產(chǎn)生的抑制；10.嗜中性粒細胞髓過氧物酶釋放的抑制；11.IC50PDE4(cat):IC50PDE4(HARBS)的低比例；12.移植排斥的抑制；13.炎性腸病的臨床和組織病理學疾病參數(shù)的抑制；14.鼠膠原誘導的關節(jié)炎模型的臨床和組織病理學關節(jié)炎參數(shù)的抑制；15.哮喘中的臨床和組織病理學疾病參數(shù)的抑制；和16.COPD中的臨床和組織病理學疾病參數(shù)的抑制。89因而，本發(fā)明的化合物和組合物(如本文中定義的)可以用于治療炎癥，包括急性和慢性炎癥，以及某些增殖性病癥(癌癥)。如本文中所使用的，炎癥在沒有限制的情況下包括強直性脊柱炎、關節(jié)炎(其中該術語包括超過IOO種類風濕疾病)、哮喘、慢性支氣管炎、局限性回腸炎、纖維肌痛綜合征、痛風、腦炎(包括多發(fā)性硬化、AIDS癡呆、萊姆(Lyme)腦病、皰疹腦炎、Creutzfeld-Jakob病和腦弓形體病)、氣腫、炎性腸病、腸易激綜合征、缺血-再灌注損傷青少年紅斑肺結節(jié)病、川崎(Kawasaki)病、骨關節(jié)炎、盆腔炎、銀屑病關節(jié)炎(銀屑病)、類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、組織/器官移植、硬皮病、脊柱關節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肺結節(jié)病和潰瘍性結腸炎。如本文中所使用的，增殖性病癥在沒有限制的情況下包括全部的白血病和實體瘤，其易于在中斷它們的細胞循環(huán)時經(jīng)歷分化或凋亡。本發(fā)明的化合物可以在以下在生物學實施例中所述的測定中測試以上適應證。另外，可以在動物模型中測試本發(fā)明化合物，以進一步證明它們的酶、細胞、消炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性。具體地，本發(fā)明的化合物可以在動物模型中測試中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和病理狀態(tài)，包括但不限于，認知功能，阿爾茨海默(Alzheimer)病，學習與記憶(Rose等，"用于認知增強的磷酸二酉旨酶抑制齊!j(Phosphodiesteraseinhibitorsforcognitiveenhancement),，，Curr.Pharm.12月，2005;11(26):3329-34)，魯-泰綜合征(RubinsteinTaybiSyndrome)(Bourtchouladze等，"魯-泰綜合征的小鼠模型通過磷酸二酯酶4的抑制劑緩解有缺陷的長期記憶(AmousemodelofRubinstein-Taybisyndrome:Defectivelongtermmemoryisamerlioratedbyinhibitorsofphosphodiesterase4)，，，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.(2003),9月2曰；100(18):10518-22.)，腦血管疾病，抑郁癥(Zhu等，"咯利普蘭在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的抗抑郁和消炎效果(Theantidepressantandanti-inflammatoryeffectsofrolipraminthecentralnervoussystem)",CNSDrugRev.(2001);7(4):387-98)，精神分裂癥，帕金森病(Weishaar等，"新一代磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶的多分子形式和對于藥物選擇性的可能性(Anewgenerationofphosphodiesteraseinhibitors:multiplemolecularformsofphosphodiesteraseandthepotentialfordrugselectivity)",藥物化學雜志(JMedChem.)(1985),5月；28(5):537-45,)，多發(fā)性硬化(Huang等，"下一代PDE4抑制劑(ThenextgenerationofPDE4inhibitors)",CurrOpinChemBiol.(2001),8月；5(4):432-8;Dyke和Montana，"關于PDE4抑制劑的治療可能性的更新(UpdateonthetherapeuticpotentialofPDE4inhibitors)",ExpertOpinIrwestigDrugs.(2002)，l月；11(1):1-13)，以及變應性鼻炎。另外，本發(fā)明的化合物可以在動物模型中測試炎性和免疫病癥和病理狀態(tài)，包括但不限于，癌癥(Weishaar等，1985),哮喘(Huang等，2001;Dyke和Montana，2002)，慢性阻塞性肺病(Huang等，2001;Dyke和Montana，2002)，呼吸窘迫綜合征、鼻炎、腎炎、牛皮癬(Houslay等，"要旨綜述磷酸二酯酶-4作為治療目標(Keynotereview:phosphodiesterase-4asatherapeutictarget)",DrugDiscovToday.(2005),11月15日；10(22):1503-19)，濕疹，特應性皮炎，蕁麻疹，結膜炎，炎性腸病(Huang等，2001)，局限性回腸炎，漬瘍性結腸炎，類風濕性關節(jié)炎(Huang等，2001)，骨關節(jié)炎，嗜伊紅細胞性胃腸病，脈管病和糖尿病。關于過敏性、炎性和自體免疫性疾病，可以使用建立的臨床前模型并且其可以包括皮炎的半抗原模型；小鼠或大鼠LPS誘導的關節(jié)炎中的膠原誘導的關節(jié)炎(CIA)、輔劑誘導的關節(jié)炎、軟骨降解模型；大鼠和小鼠肺LPS、細胞因子、變應原和吸煙介導的炎癥、肺功能以及氣道重塑模型，例如大鼠氣管外植模型；小鼠和大鼠中的葡聚糖硫酸鈉(DSS)和三硝基苯磺酸(TNBS)誘導的結腸炎；學習與記憶的行為模型，例如物體識別，恐懼條件作用(fearconditioning),Morris水迷宮逃脫任務(Morriswaterescapetask),消極躲避i式驗(passiveavoidancetest)禾卩方定臂迷宮試驗(radialarmmazetest);抑郁癥的行為模型，例如慢性應激試驗(chronicstresstest)、懸尾試驗(tailsuspensiontest),強制游泳試斷forcedswimtest),利血平介導的降溫和育亨賓介導的致死性試驗。本發(fā)明的化合物(如本文中所定義的)可以在這些模型中以少于20mg/kg的劑量抑制疾病誘導。以下生物學實施例略述了一些，但是并非所有的可以用于支持本專利的權利要求的臨床前模型。例如，在生物學實施例中測試了實施例(以下描述)的化合物，并且發(fā)現(xiàn)其在20pM或以下的濃度(并且更優(yōu)選地，在l(^M或以下的濃度)表現(xiàn)出PDE4的50。/。抑制。本發(fā)明的化合物還可以與用于治療本文中所述的病癥的另一種治療劑組合。例如本發(fā)明化合物可以與可用于下列治療的其它化合物組合i)炎性病癥；ii)其中期望和/或需要調節(jié)哺乳動物內的細胞內環(huán)腺苷5'-—磷酸水平的病癥，所述病癥可以是炎性病癥；iii)與通過抑制與二級細胞信使相關的酶(例如環(huán)AMP磷酸二酯酶；磷酸二酯酶4;磷酸二酯酶3;環(huán)GMP磷酸二酯酶；或磷酸二酯酶4和磷酸二酯酶3兩者)而調節(jié)的病理狀態(tài)相關的病癥，所述病癥可以是炎性病癥；iv)哺乳動物中的移植排斥；V)不受控制的細胞增殖；和/或vi)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關的病癥。根據(jù)本發(fā)明的其它方面，提供了一種組合產(chǎn)品，所述組合產(chǎn)品包含(A)如之前定義的本發(fā)明的化合物；和(B)用于以上i)、ii)、iii)、iv)、v)或vi)的治療的另一種治療劑(例如用于炎性病癥治療的治療劑)，其中組分(A)和(B)中的每一種都與藥用輔劑、'稀釋劑、載體或賦形劑混合配制。這種組合產(chǎn)品允許了本發(fā)明化合物與另一種治療劑聯(lián)合給藥，并且因而可以或者作為分開的制劑提供，其中這些制劑的至少一種包含本發(fā)明的化合物，并且至少一種包含另一種治療劑，或可以作為組合的制劑提供(或配制)(即，作為包括本發(fā)明化合物和另一種治療劑的單一制劑)。因而，進一步提供了(1)一種藥物制劑/組合物，其包括如之前定義的的本發(fā)明的化合物，用于以上i)、ii)、m)、iv)、v)或vi)的治療的另一種治療劑(例如用于炎性病癥治療的治療劑)，以及藥用輔劑、稀釋劑、載體或賦形劑；和(2)—種多個部分的試劑盒(kitofparts),其包括下列組分(a)—種藥物制劑/組合物，其包括與藥用輔劑、稀釋劑、載體或賦形劑混合的如之前定義的本發(fā)明的化合物；和(b)—種藥物制劑/組合物，其包括與藥用輔劑、稀釋劑、載體或賦形劑混合的用于以上i)、ii)、iii)、iv)、v)或vi)的治療的另一種治療劑(例如用于炎性病癥治療的治療劑)，所述組分(a)和(b)各自以適于彼此聯(lián)合給藥的形式提供。92本發(fā)明還提供了一種用于制備如之前定義的組合產(chǎn)品的方法，所述方法包括將如之前定義的本發(fā)明的化合物或其藥用衍生物(例如鹽)與用于以上i)、ii)、iii)、iv)、V)或Vi)的治療的另一種治療劑(例如用于炎性病癥治療的治療劑)以及至少一種藥用輔劑、稀釋劑、載體或賦形劑進行聯(lián)合。通過"進行聯(lián)合"，本發(fā)明人指的是使兩個組分適于彼此聯(lián)合給藥。因而，關于制備如上文中所限定的多個部分的試劑盒的方法，通過使兩種組分相互"進行聯(lián)合"，本發(fā)明人包括所述多個部分的試劑盒的兩種組分可以是(i)提供為單獨的制劑(g卩相互獨立的)，隨后將其放在一起，用于在組合治療中相互聯(lián)合使用；或(ii)包裝并且提供在一起作為"組合包裝"的單獨組分，用于在組合治療中相互聯(lián)合使用。本發(fā)明的藥物組合物及給藥如上所述，本發(fā)明還涉及含有本文中公開的本發(fā)明化合物的藥物組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種組合物，所述組合物包含處于藥用載體中的本發(fā)明化合物，并且其量在當給藥于動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人時，有效治療如本文中所公開的目標疾病或病癥，例如炎癥和/或類風濕性關節(jié)炎。以純的劑型或以適合的藥物組合物形式的本發(fā)明化合物或它們的藥用鹽的給藥，可以經(jīng)由用于服務于類似用途的已接受的藥劑給藥模式的任何一種進行。例如，本發(fā)明化合物可以以藥用劑型經(jīng)口、靜脈內、皮下、經(jīng)頰、經(jīng)直腸、透皮、經(jīng)鼻、經(jīng)氣管、經(jīng)支氣管、舌下，通過任何其它的腸胃外途徑或經(jīng)由吸入給藥。本發(fā)明的化合物可以單獨給藥，但是優(yōu)選經(jīng)由已知的藥物組合物/制劑給藥，包括用于經(jīng)口給藥的片劑、膠囊或酏劑，用于直腸給藥的栓劑，用于腸胃外或肌內給藥的無菌溶液或混懸液，等。本發(fā)明還提供了一種用于制備如之前所定義的藥物組合物/制劑的方法，所述方法包括將如之前所定義的本發(fā)明化合物或其藥用衍生物(例如鹽)與藥用輔劑、載體、稀釋劑或賦形劑進行聯(lián)合。所制備的藥物組合物可以配制成以固體、半-固體、液體或氣體形式的制劑，例如片劑、膠囊、粉劑、粒劑、軟膏、溶液、栓劑、注射液、吸入劑、凝膠、微球和氣溶膠。給藥這種藥物組合物的典型途徑在沒有限制的情況下包括經(jīng)口、局部、透皮、吸入、腸胃外、舌下、經(jīng)直腸、經(jīng)陰道和鼻內。如本文中所使用的術語腸胃外包括皮下注射、靜脈內、肌內、胸骨內注射或輸注技術。將本發(fā)明的藥物組合物如此配制，以便允許包含在其中的活性成分在將組合物給藥于患者時可生物利用。將給藥于受試者或患者的組合物采用一個或多個劑量單位的形式，其中例如，片劑可以是單個的劑量單位，而以氣溶膠形式的本發(fā)明化合物的容器可以容納多個劑量單位。制備這種劑型的實際方法是已知的并且對于本領域技術人員將是顯而易見的；例如參見，藥劑學的科學和實踐(TheScienceandPracticeofPharmacy),第20版，費城大學藥學和科學(PhiladdphiaCollegeofPharmacyandScience,2000)。要給藥的組合物將無論如何都含有治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥用鹽，以治療根據(jù)本發(fā)明的教導的目標疾病或病癥。本發(fā)明的藥物組合物可以以固體或液體的形式。在一個方面中，一種或多種載體是顆粒狀的，從而所述組合物是例如以片劑或粉劑的形式。一種或多種載體可以是液體，并且所述組合物例如是口服糖漿劑、可注射液或用于例如吸入給藥的氣溶膠。當意欲口服給藥時，藥物組合物優(yōu)選以固體或液體的形式，其中半-固體、半-液體、混懸液和凝膠形式包括在本文中作為固體或液體考慮的形式內。作為用于經(jīng)口給藥的固體組合物，可以將藥物組合物配制成粉劑、粒齊'J、壓制片劑、丸齊U、膠囊、咀嚼膠劑(chewinggum)、糯米紙囊劑等形式。這種固體組合物將典型地含有一種或多種惰性稀釋劑或可食用載體。另外，可以存在下列中的一種或多種粘合劑，例如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如淀粉、乳糖或糊精；崩解劑，例如藻酸、藻酸鈉、羧甲基淀粉鈉(Primogel)、玉米淀粉等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂或氫化植物油(Sterotex);助流劑，例如膠體二氧化硅；甜味劑，例如蔗糖或糖精；矯味劑，例如薄荷、水楊酸甲酯或橙味矯味劑；以94200880015636.6當藥物組合物為膠囊例如明膠膠囊的形式時，它除含有上述類型的物質以外，還可以含有液體載體，例如聚乙烯醇或油。藥物組合物可以為液體形式，例如酏劑、糖漿劑、溶液、乳劑或混懸液。作為兩個實例，該液體可以用于口服給藥或用于通過注射遞送。當意欲口服給藥時，優(yōu)選的組合物除本發(fā)明化合物以外含有甜味劑、防腐劑、染料/著色劑和風味增強劑中的一種或多種。在意欲通過注射給藥的組合物中，可以包含表面活性劑、防腐劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑和等滲劑中的一種或多種。本發(fā)明的液體藥物組合物，無論它們是溶液、混懸液，還是其它的類似形式，都可以包括一種或多種下列輔劑無菌稀釋劑，例如注射用水、鹽水溶液，優(yōu)選生理鹽水、林格溶液、等滲氯化鈉；固定油，例如可以用作溶劑或懸浮介質的合成的單酸甘油酯或二脂酰甘油酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇和其它溶劑；抗菌劑，例如芐醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如乙二胺四乙酸；緩沖劑，例如乙酸鹽、擰檬酸鹽或磷酸鹽；和用于調節(jié)張力的試劑，例如氯化鈉或葡萄糖?？梢詫⒛c胃外制劑包封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。生理鹽水是優(yōu)選的輔劑?？勺⑸涞乃幬锝M合物優(yōu)選是無菌的。用于腸胃外或口服給藥的本發(fā)明的液體藥物組合物應當含有一定量的本發(fā)明化合物，使得將得到適當?shù)膭┝?。典型地，該量是在組合物中至少0.01%的本發(fā)明化合物。當用于口服給藥時，該量可以在組合物重量的0.1和約70%之間變化。優(yōu)選的口服藥物組合物含有在約4%和約50°/。之間的本發(fā)明化合物。制備根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選藥物組合物和制劑，使得腸胃外劑量單位在稀釋之前含有0.01至10重量％的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以用于局部給藥，在這種情況下，載體可以適當?shù)匕芤?、乳劑、軟膏或凝膠基質。例如，該基質可以包括下列組分中的一種或多種凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、稀釋劑例如水和醇、以及乳化劑和穩(wěn)定劑。局部給藥用藥物組合物中可以存在增稠劑。如果用于透皮給藥，則組合物可以包括透皮貼劑或離子導入器件。局部用制劑可以含有約0.1至約10%w/v(重量/單位體積)濃度的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以例如以栓劑的形式用于直腸給藥，栓劑將在直腸中融化并釋放藥物。直腸給藥用組合物可以含有油脂性基劑作為合適的非刺激性賦形劑。這種基質包括但不限于羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。本發(fā)明的藥物組合物可以包括各種改變固體或液體劑量單位的物理形式的物質。例如，組合物可以包括在活性成分周圍形成包衣外殼的物質。形成包衣外殼的物質一般為惰性的并且可以選自例如糖、蟲膠和其它腸溶包衣劑。備選地，可以將活性成分包封在明膠膠囊中。固體或液體形式的本發(fā)明的藥物組合物可以包括與本發(fā)明化合物結合的試劑且由此有助于所述化合物的遞送?？梢栽谶@種能力上起作用的合適的試劑包括單克隆或多克隆抗體、蛋白或脂質體。本發(fā)明的藥物組合物可以由可以作為氣溶膠給藥的劑量單位組成。術語氣溶膠用于表示從膠體性質的體系到由加壓包裝組成的體系范圍內的多種體系。遞送可以通過液化或加壓氣體進行或通過分配活性成分的合適的泵系統(tǒng)進行?？梢砸詥蜗?、二相或三相體系遞送本發(fā)明化合物的氣溶膠以便遞送一種或多種活性成分。氣溶膠的遞送包括必要的容器、觸發(fā)器、閥、輔助容器等，它們一起可以形成試劑盒。優(yōu)選的氣溶膠可以由本領域技術人員不經(jīng)多度實驗確定?？梢酝ㄟ^制藥領域中周所周知的方法制備本發(fā)明的藥物組合物。例如，可以將本發(fā)明化合物與無菌、蒸餾水合并形成溶液來制備意欲通過注射給藥的藥物組合物?？梢约尤氡砻婊钚詣┮源龠M形成均勻溶液或混懸液。表面活性劑為與本發(fā)明化合物非共價相互作用的化合物，以有利于所述化合物在水性遞送體系中溶解或均勻混懸。本發(fā)明化合物或它們的藥用鹽以治療有效量給藥，所述治療有效量取決于多種因素而變化，包括使用的具體化合物的活性；化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時間長短；患者的年齡、體重、總體健康、性別和飲食；給藥的模式和時間；排泄速率；藥物組合；具體疾病或病癥的嚴重性；和受試96者經(jīng)歷的治療。通常，治療有效的日劑量(對于70kg的哺乳動物)為約0.001mg/kg(即，0.7mg)至約100mg/kg(即，7.0gm);優(yōu)選地，治療有效劑量(對于70kg的哺乳動物)為約0.01mg/kg(gp，7mg)至約50mg/kg(即，3.5gm);更優(yōu)選地，治療有效劑量(對于70kg的哺乳動物)為約lmg/kg(即，70mg)至約25mg/kg(即，1.75gm)。本文中提供的有效劑量的范圍不意欲是限制性的，而是表示優(yōu)選的劑量范圍。然而，最優(yōu)選的劑量將關于個別的受試者定制，如相關領域中技術人員所理解和可確定的。(參見，例如，Berkow等編輯的默克手冊(TheMerckManual),第16版，Merck和Co"Rahway，N丄，1992;Goodmanetna"eds"Goodman和Cilman的治療藥理學基礎(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics),第10版，Pergamon出版社公司，Elmsford,N.Y.，(2001);Avery的藥物治療臨床藥理學和療法的原理和實踐(DrugTreatment:PrinciplesandPracticeofClinicalPharmacologyandTherapeutics),第3版，ADIS出版社，LTD,，Williams和Wilkins，巴爾的摩，MD.(1987),Ebadi,藥理學(Pharmacology),小Brown和Co.,波士頓，(1985);Osolcial.，eds.,雷明登制藥科學(Remington'sPharmaceuticalSciences),第18版，Mack出版公司.，伊斯頓，PA(1990);Katzung，基礎和臨床藥理學(BasicandClinicalPharmacology),Appleton和Lange,諾沃克，CT(1992))。對于每一種治療所需的總劑量可以通過多劑量給藥，或如果需要，在每天期間以單個劑量給藥。通常，以較小的劑量開始治療，所述較小劑量少于化合物的最佳劑量。其后，通過小的增量增加劑量，直至達到最佳效果的情況。診斷的藥物化合物或組合物可以單獨給藥，或與用于該病理或用于該病理的其它癥狀的其它診斷法和/或藥物聯(lián)合。本發(fā)明的化合物和/或組合物給藥的受體可以是任何的脊椎動物，例如哺乳動物。在哺乳動物中，優(yōu)選的受體為下列目的哺乳動物靈長目(包括人、猿和猴)、偶蹄目(Arteriodactyla)(包括馬、山羊、牛、綿羊、豬)、嚙齒目(包括小鼠、大鼠、兔和倉鼠)、和食肉目(Camivora)(包括貓和狗)。在鳥類中，優(yōu)選的受體為火雞、雞以及同一目的其它成員。最優(yōu)選的受體為人。對于局部施用，優(yōu)選將有效量的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物給藥到目標區(qū)域，例如皮膚表面等。所述量對于每次施用將通常在約O.OOOlmg至約lg本發(fā)明化合物的范圍內，這取決于要治療的面積，而不論所述使用是診斷性的、預防性的或治療性的，癥狀的嚴重性以及使用的局部媒介物的屬性。優(yōu)選的局部制劑為軟膏，其中關于每cc的軟膏基質使用約0.001至約50mg的活性成分。藥物組合物可以作為透皮組合物或透皮遞送裝置("貼片")配制。這種組合物包括例如背襯、活性化合物儲器、控制膜、襯墊和接觸粘合劑。這樣的透皮貼片可以用于提供連續(xù)的搏動，或所期望的本發(fā)明化合物的在要求時的遞送。可以對本發(fā)明的組合物進行配制，從而在通過使用本領域已知的程序給藥于患者以后，提供快速、持續(xù)或延遲的活性成分釋放?？刂漆尫潘幬镞f送系統(tǒng)包括含有聚合物包衣的儲器或藥物-聚合物基體制劑的滲透泵系統(tǒng)和溶出系統(tǒng)。控制釋放系統(tǒng)的實例在美國專利3，845，770和4，326,525并且在RJ.Kuzma的局部麻醉(RegionalAnesthesia)22(6):543-551(1997)中給出，所有所述參考文獻通過引用結合在此。本發(fā)明的組合物還可以通過鼻內藥物遞送系統(tǒng)遞送，用于局部、系統(tǒng)和鼻-至-腦的藥物治療。控制粒子分散(CPD)TM技術、常規(guī)的鼻噴霧瓶、吸入器或噴霧器是本領域技術人員已知的，用于通過靶向嗅覺區(qū)域和鼻旁竇而提供有效的局部和系統(tǒng)的藥物遞送。本發(fā)明還涉及一種適用于對女人和雌性動物給藥的陰道內殼或核藥物遞送器件。該器件可以由在聚合物基體中，由鞘包圍的活性藥物成分組成，并且能夠類似于如在PCT專利WO98/50016中所述用于施用睪酮的器件，以每日為基礎以基本上零級模式釋放化合物。用于眼遞送的當前方法包括局部給藥(滴眼劑)、結膜下注射、眼周注射、玻璃體內注射、外科手術植入和離子電滲療法(使用小的電流將離子化的藥物運送到身體組織中或通過身體組織)。本領域技術人員應當將最佳適合的賦形劑與化合物結合，用于安全并有效的眼內給藥。最適當?shù)耐緩綄⑷Q于要治療的疾病或病癥的屬性和嚴重性。本領域技術人員還熟悉確定給藥方法(經(jīng)口、靜脈內、吸入、皮下、經(jīng)直腸等)、劑量形式、適當?shù)乃幬镔x形劑，以及與將化合物遞送到需要其的受試者相關的其它事項。本發(fā)明化合物可以具有的優(yōu)點在于，它們是有效的抑制劑(并且因此在本文中所述的病癥的治療中特別有效)，并且特別地，有效的PDE抑制劑(并且尤其是有效的PDE4抑制劑)。本發(fā)明化合物還具有的優(yōu)點在于，不論用于上述適應癥或其它方面，與本領域已知的化合物相比，它們可以更有效，更小毒性，作用時間更長，更有力，產(chǎn)生更少的副作用，更易吸收，和/或具有更佳的藥物代謝動力學曲線(例如更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)，和/或具有其它的有用的藥理學、物理或化學性質。實施例通過用合適的無機或有機堿或酸處理，如以上制備的以游離堿或酸形式存在的所有的本發(fā)明化合物可以被轉化成它們的藥用鹽。以上制備的化合物的鹽可以通過標準技術轉化成它們的游離堿或酸。應當理解，本發(fā)明化合物的所有的多晶型物、無定形形式、脫水物、水合物、溶劑合物以及鹽都意欲在本發(fā)明范圍之內。另外，通過本領域技術人員已知的方法或通過本文中所述的方法，可以將含有酯基的所有本發(fā)明化合物轉化成相應的下列具體的合成制備(關于原料和中間體的制備)和合成實施例(關于本發(fā)明化合物的制備)以及生物學實施例(關于用于證明本發(fā)明化合物的效用的試驗)作為用于輔助實施本發(fā)明的指導提供，并且不意欲作為對本發(fā)明范圍的限制。在對于具體化合物給出一組或多組NMR數(shù)據(jù)的情況下，每一組NMR可以表示該化合物的單一的立體異構體、立體異構體的非外消旋混合物或立體異構體的外消旋混合物。會成劍備J將在己烷(4.0mL,10mmol)中的2.5Mn-BuLi溶液逐滴加入到在THF(8.5mL)中的二異丙胺(1.54mL,10.9mmol)的-78'C溶液中。在30分鐘以后，將該LDA(9.9mL，7.1mmol)的0.7M溶液逐滴加入到在THF(30mL)中的(5>叔丁基5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-1-甲酸酯的-78。C溶液中。在30分鐘以后，逐滴加入在THF(10mL)中的3-芐氧基芐基溴(2.3g，8.4mmol)的溶液。允許得到的溶液在2小時內升溫到0°C。將反應通過加入飽和NaHC03溶液(100mL)猝滅，然后使得升溫至環(huán)境溫度。將反應混合物用150mLEtOAc萃取，并且將萃取液用鹽水洗滌，通過MgS04干燥，過濾和濃縮。通過用15%EtOAc/己烷洗脫的柱色譜法的純化提供了產(chǎn)物的同分異構混合物(3.0g，84%)。將產(chǎn)物混合物置入CH2C12(40mL)中，并且冷卻至0匸，然后加入三氟乙酸(10mL)。在1小時以后，將反應混合物用200mLCH2Cl2稀釋，并且依次用水(IOOmL)、飽和NaHC03溶液(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，然后通過MgS04干燥，過濾和濃縮。通過用30%丙酮/己烷洗脫的柱色譜法純化，提供了(3凡55>3-(3-(節(jié)氧基)節(jié)基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮(3)(1.32g,53%)和(3&55)-3-(3-(芐氧基)芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮(4)(0.91g,36%)。在氫氣氛下，在環(huán)境溫度下，將(3&5。-3-(3-(芐氧基)節(jié)基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮(4)(1.04g,2.15mmol;參見以上制備1)、10。/。碳載Pd(110mg)、MeOH(6mL)禾卩EtOAc(9mL)攪拌2天。通過過濾除去催化劑并且濃縮濾液以提供823mg(96%)的(3&55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-羥基芐基)哌啶-2-酮(5)。將(3-氨基苯基)甲醇(10)(1.0g,8.1mmol)、(Boc)20(5.3g,24.3mmol)、THF(25mL)和1MNaOH(25mL)的溶液在環(huán)境溫度攪拌過夜。用石油醚萃取反應混合物，并且將合并的萃取液通過MgS04干燥，過濾和濃縮。將粘稠油通過用10、20、40和100%EtOAc/己烷洗脫的柱色譜法純化，以提供作為無色粘稠油的1.46g(81%)的3-(羥基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(11)。將3-(羥基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(11)(1.35g,6.05mmol;參見以上制備3)、TBSC1(1.02g,6.6mmol)、DMF(12mL)和咪唑(0.91g,13mmol)在環(huán)境溫度攪拌1小時。將反應混合物用200mL乙醚稀釋，并且用水和鹽水洗滌，然后通過MgS04干燥，過濾并濃縮，以提供作為白色固體的1.91g(94%)的3-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(12)。會成劍吝5將3-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(12)(500mg，1.48mmol;參見以上制備4)加入到NaH(在礦物油中，71mg的60。/。分散體，1.8mmol)和DMF(3mL)的環(huán)境溫度溶液中。在40分鐘以后，加入1-碘丙垸(13)(0.22mL,2.2mmol)，并且繼續(xù)反應1小時。將反應混合物用200mL乙醚稀釋，并且用水和鹽水洗滌，然后通過MgS04干燥，過濾并濃縮，以提供作為淺黃色油的3-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)苯基(丙基)氨基甲酸叔丁酯(14)。將3-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-苯基(丙基)-氨基甲酸叔丁酯(14)(574mg，1.48mmol;參見以上制備5)、TBAF(1.6mL在THF中的1M溶液，1.6mmol)和THF(5mL)的溶液在65'C加熱l小時。將反應混合物冷卻到環(huán)境溫度，然后濃縮。通過用10、20、40和100%EtOAc/己垸洗脫的柱色譜法純化殘余物，以提供作為無色油的303mg(75%)的3-(羥基甲基)苯基(丙基)氨基甲酸叔丁酯(15)。斧成縱7將3-(羥基甲基)苯基(丙基)氨基甲酸叔丁酯(15)(300mg，1.13mmol;參見以上制備6)、CBr4(600mg,1.8mmol)、三苯膦(356mg，1.4mmol)和CH2Cl2(6mL)的溶液在環(huán)境溫度反應1小時。濃縮反應混合物，并且通過用0、10、20。/。EtOAc/己烷洗脫的柱色譜法混合物殘余物，以提供作為無色油的181mg(49n/。)的3-(溴甲基)苯基(丙基)氨基甲酸叔丁酯(16)。合成劍毐S親電子中間體的合成以與以上合成制備中所述類似的方式制備下列親電子中間體，以用于本發(fā)明化合物的制備2-(4-(溴甲基)苯氧基)乙酰胺；2-(2-(溴甲基)苯氧基)乙酰胺；4-(溴甲基)芐腈；2-(溴甲基)芐腈；3-(溴甲基)芐腈；(4-(溴甲基)苯基)甲胺；(M溴甲基)苯基)甲胺；禾口(2-(溴甲基)苯基)甲胺。本發(fā)明化合物的合成實嚴,將(3&5Q-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-羥基芐基)哌啶-2-酮(857mg，2.17mmol)、碘代乙酰胺(802mg，4.33mmol)、K2C03(898mg,6.50mmol)和DMF(6mL)的溶液在40。C攪拌18小時。將反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后用水(100mL)和EtOAc(150mL)稀釋。將各層分離，并且從EtOAc層過濾白色沉淀。用EtOAc萃取水性層，并且將合并的EtOAc溶液用飽和NaHC03溶液和鹽水洗滌，然后通過MgS04干燥，過濾并濃縮。通過用5%，隨后10%MeOH/EtOAc的柱色譜法純化殘余物，以提供55mg的2-(3-(((3&55)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧基)乙酰胺(7)。將通過過濾分離的白色沉淀溶解在10%MeOH/CHCl3中并且用飽和NaHC03溶液和鹽水洗滌，然后通過MgS04干燥，過濾并濃縮，以提供總計809mg(82%)的2-(3-(((3&5Q-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)-甲基)苯氧基)乙酰胺,MW452.54。實麟2在45psi的氫氣氛下，將2-(((3&55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)芐腈(8)(40mg，0.099mmol)、10%碳載Pd(11mg)、Raney-Ni(在水中的12mg的50%漿液)、LiOHH20(8mg)、水(0.5mL)和1，4-二噁烷(2mL)在環(huán)境溫度攪拌過夜。將反應混合物洗脫通過0.45pm過濾器，然后用CH2C12(100mL)稀釋，并且用水和鹽水洗滌，然后通過MgS04干燥，過濾并濃縮。將殘余物置入甲苯中，然后加入在Et20中的1MHC1的溶液，從而提供黃色固體。將反應混合物短暫超聲處理，然后濃縮。將殘余物置入MeOH(5mL)中，然后加入Si-TAAcOH(400mg)，并且將得到的懸浮液攪拌1小時，然后過濾并濃縮。將殘余物在最少量的CH2Cb中吸收，然后加入Et20，從而導致白色沉淀。蒸發(fā)溶劑以提供作為白色固體的31mg(70%)的(3凡55>3-(2-(氨基甲基)芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW445.0。微銀5以與以上在之前的反應方案、合成制備以及合成實施例中所述的類似的方式，制備本發(fā)明的下列化合物(3&55)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-苯乙基哌啶-2-酮，MW393,52;(3i,5外5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-苯乙基哌啶-2-酮,MW393.52;(3&55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-苯基丙基)哌啶-2-酮，MW407.55;(3凡5Q-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-苯基丙基)哌啶-2-酮，MW407.55;(3&55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-苯基丁基)哌啶-2-酮，MW421.57;(3i,55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-苯基丁基)哌啶-2-酮，MW421.57;(3&55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(5-苯基戊基)哌啶-2-酮，MW435.60;(3i，55)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(5-苯基戊基)哌啶-2-酮，MW435.60;(3&55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(6-苯基己基)哌啶-2-酮，MW449.63;(3/,5外5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(6-苯基己基)哌啶-2-酮，MW449.63;2-(2-(((3/,55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧基)乙酰胺，MW452.54;2-(2-(((3&5外5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧基)乙酰胺，MW452.54;2-(4-(((3凡5Q-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧基)乙酰胺，MW452.5;2-(4-(((3&55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧基)乙酰胺，MW452.5;2-(3-(((3i，55)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧基)乙酰胺，MW452.5;(3&55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3,4-二氟芐基)哌啶-2-酮，MW415.47;(3/,55>3-(4-氟芐基)-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW371.45;(3&55>3-(3-(芐氧基)芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌捉-2-酮，MW485.62;(3凡55>3-(3-(芐氧基)芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮,MW485.62;0S)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3,3-雙(4-氟芐基)哌啶-2-酮,MW465.53;(3/,55>3-節(jié)基-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW339.43;(3&5^-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲基)芐基)哌啶-2-酮,MW421.45;(3A，55)-3-(4-(環(huán)戊氧基)-3-甲氧基芐基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)哌啶-2-酮,MW439,55;(55)-3-(4-(芐氧基)-3-甲氧基芐基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW461.55;(56>3-(4-(芐氧基)-3-甲氧基芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-哌啶-2-酮，MW515.64;(3&55>1-芐基-3-(4-(芐氧基)-3-甲氧基芐基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-哌啶-2-酮，MW551.68;(5外3-芐基-5-(6-甲氧基聯(lián)苯基-3-基)哌啶-2-酮,MW371.47;(3&55>3-(3-(芐氧基)芐基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW445.55;0S)-3,3-雙(4-氟芐基)-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW479.56;(55)-3-(3-(芐氧基)芐基)-5-(6-甲氧基聯(lián)苯基-3-基)哌啶-2-酮,MW477.60;(3/,55)-3-(3-(芐氧基)芐基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW445.55;(55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(1-苯基乙基)哌啶-2-酮，MW393.52;105(5。-3-(4-(環(huán)戊氧基)-3-甲氧基芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基-苯基)哌啶-2-酮，]/^￥493.64;(3A，55)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟節(jié)基)哌啶-2-酮,MW357.42;(3柳-5畫(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3畫(4-氟芐基)哌啶-2-酮，MW397.48;(55)-3-芐基-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮,MW379.49;(5>3,3-雙(3-(芐氧基)芐基)-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW655.83;(3i,55)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲基)芐基)-哌啶-2-酮，MW447.49;(5)-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-3，3-雙(4-(三氟甲基)芐基)哌啶-2-酮,MW579.58;(55)-3-芐基-5-(3-(庚氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮,MW409.56;(3凡5Q-3-(3-(芐氧基)芐基)-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW459.58;(5)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3,3-雙(4-(三氟甲基)芐基)哌啶-2-酮，MW565.55;(3，鄰-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)隱3-(3畫甲基芐基)哌啶-2-酮，MW393,52;(3/，55>3-節(jié)基-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW353.46;(3凡55>5畫(3-(環(huán)戊氧基)-4誦甲氧基苯基)-3畫(3,4-二氟芐基)哌啶-2-酮，MW415.47;(5>3,3-雙(3-(芐氧基)芐基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW641.80;(3糊隱5-(3醫(yī)(環(huán)戊氧基)-4陽甲氧基苯基)-3-(4-氟芐基)哌啶-2-酮，MW397.48;(3&55>3-(3-(芐氧基)芐基)-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮,MW459.58;(3凡55)-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲基)芐基)哌啶-2-酮,MW421.45;(3&5Q-3-芐基-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3/,55>3-芐基-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW678.86;(3&56>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲基)芐基)哌啶-2-酮，MW447.49;(55)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲基)芐基)哌啶-2-酮,MW407.43;(55)-3-(4-(環(huán)戊氧基)-3-甲氧基芐基)-5-(6-甲氧基聯(lián)苯基-3-基)哌啶-2-酮,MW485.62;(3&5。-3-芐基-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3凡55>3-芐基-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮,MW706.92;(3&56)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟芐基)哌啶-2-酮，MW357.42;(5Q-3-(4-氟芐基)-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮,MW371.45;(3/,5^-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基芐基)哌啶-2-酮，MW393.52;(3i，55)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基芐基)哌啶-2-酮，MW393.52;(3/,5外3-(2-氯芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮,MW413.94;(3凡55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(三氟甲基)芐基)哌啶-2_酮,MW447.49;(3凡5妙(3-氯芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4畫甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW413.94;(3凡5》-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-異丙基芐基)哌啶-2-酮，MW421.57;(3凡5<5)-3-(4-丁氧基芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮,MW451.60;(3凡55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-苯氧基芐基)哌啶-2-酮，MW471.59;(3凡5Q-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基芐基)哌啶-2-酮,MW409.52;(3凡5。-3-節(jié)基-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW379.49;(3柳-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3隱(3陽苯氧基芐基)哌啶-2-酮,MW471.59;(3&55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基芐基)哌啶-2-酮，MW393.52;(3&55)-3-芐基-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW379.49;(3&5外5-(3-(環(huán)戊氧基)畫4-甲氧基苯基)鄰-甲氧基芐基)哌啶-2-酮,MW409.52;(3&5Q-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基芐基)哌啶-2-酮，MW393,52;(3湖隱3-(2畫氯芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW413.94;(3&5Q-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(三氟甲基)芐基)哌啶-2-酮,MW447.49;(3諷-3-(3-氯芐基)畫5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW413.94;(3凡5外3-(3-(4-氯苯氧基)芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-哌啶-2-酮，MW506.04;(3&5。-3-(3-(4-氯苯氧基)節(jié)基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-哌啶-2-酮,MW506.04;(3&5。-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-異丙基節(jié)基)哌啶-2-酮，MW421.57;(3&55>3-(4-丁氧基節(jié)基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮,MW451.60;(3凡55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-苯氧基芐基)哌啶-2-酮,MW471.59;(3&55)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-苯氧基芐基)哌啶-2-酮，MW471.59;(3凡55>3-(2-氯-5-(三氟甲基)節(jié)基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基-苯基)哌啶-2-酮，MW481.94;(3&56>3-(2-氯-5-(三氟甲基)芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基-苯基)哌啶-2-酮，MW481.94;(3凡55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)節(jié)基)-哌啶-2-亂MW463.49;(3凡55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二氯芐基)哌啶-2-酮，MW448.38;(3訓-3-(4-氯芐基)-5畫(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮,MW413.94;(3凡55)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟芐基)哌啶-2-酮，MW397.48;(3/,55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-氟芐基)哌啶-2-酮，MW397.48;(3i，5Q-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)芐基)-哌啶-2-酮，MW463.49;(3&56>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)節(jié)基)-哌啶-2-酮，MW463.49;(3諷-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4誦甲氧基苯基)-3-(3-乙氧基芐基)哌啶-2-酮，MW423,55;(3凡55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-乙氧基芐基)哌啶-2-酮，MW423.55;(3糊-5-(3畫(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-丙氧基芐基)哌啶-2-酮,MW437.57;(3凡55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-丙氧基芐基)哌啶-2-酮，MW437.57;P^QJ-P-丁氧基芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮,MW451.60;(3凡56>3-(3-丁氧基芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮,MW451.60;(3&55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(戊氧基)芐基)哌啶-2-酮,MW465.63;(3/,5Q-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(戊氧基)芐基)哌啶-2-酮，MW465.63;(3&56>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(己氧基)芐基)哌啶-2-酮，MW479.65;(3&55)-5-(3-(環(huán)戊氧基)_4_甲氧基苯基)_3-(3_(己氧基)芐基)哌啶-2-酮，MW479.65;(3&5^>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(庚氧基)芐基)哌啶-2-酮，MW493.68;(3/,55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(庚氧基)芐基)哌啶-2-酮，MW493.68;(3凡56>1-乙?；?5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基芐基)哌啶-2-亂MW435,56;(3&^小乙?；?5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基芐基)哌啶-2-酮，MW435.56;(3&5Q-l-苯并yl-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基芐基)-哌啶-2-酮,MW497.63;(3/，55)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-1-異丁基-3-(3-甲基芐基)-哌啶-2-酮，MW449.63;(3&55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-1-異丁基-3-(3-甲基芐基)哌啶-2-酮，MW449.63;5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(羥基(間甲苯基)甲基)批啶-2(l/7)-酮，MW404.49;5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(甲氧基(間甲苯基)甲基)口比啶-2(1//)-酮，MW419.51;2-((3凡5^-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3,4-二氟芐基)-2-氧代-哌啶-1-基)乙酰胺，MW472.53;2-((3&55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基芐基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酰胺，MW450.57;(3凡55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(丙基氨基)芐基)-哌啶-2-酮三氟乙酸鹽，MW550.61;(3凡5外5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(2-羥基芐基)哌啶-2-酮,MW395,49;(3/,55>3-(3-(芐氧基)芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-哌啶-2-酮,MW485.62;(55>3-(3-(芐氧基)芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW485.62;3-(((3i,5外5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)-芐腈,MW404.50;3-(((3&55}-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)-芐腈,MW404.50;(3/，55)-3-(3-(氨基甲基)芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW445.0;(3&5。-3-(3-(氨基甲基)芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽，MW445.0;2-(((3/，55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)-芐腈,MW404.50;2-(((3&5Q-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)-芐腈,MW404.50;4-(((3凡55>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)-芐腈,MW歡50;(3凡5Q-3-(2-(氨基甲基)芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽，MW445.0;(3&55>3-(2-(氨基甲基)節(jié)基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽，MW445.0;(3i,5Q-3-(4-(氨基甲基)芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW445.0;(3&5Q-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(丙基氨基)芐基)哌啶-2-酮三氟乙酸鹽，MW550.61;(5>5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3，3-雙(3-(丙基氨基)芐基)哌啶-2-酮bis三氟乙酸鹽，MW811.86;2-(2-甲氧基-5-((3&5Q-5-(3-甲基芐基)-6-氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰胺，MW382.45;和2-(3-(((3凡5Q-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧基)乙酸，MW453.54。鄉(xiāng)銀實施例中的化合物以少于20mg/kg的劑量抑制本文中所述模型中的疾病誘導。實施例的化合物經(jīng)本文中所述的生物試驗測試發(fā)現(xiàn)，在20^M或以下的濃度顯示出PDE4的50M抑制。例如，實施例的下列代表性化合物在生物實施例l，方法A中測試時顯示出下列ICso值(3S，5S)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3，4-二氟芐基)哌啶-2-酮101nM(5S)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(l-苯基乙基)哌啶-2-酮1040nM(5S)-3-(4-(環(huán)戊氧基)-3-甲氧基節(jié)基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基-苯基)哌啶-2-酮:379nM(311，58)-3-(3-(芐氧基)芐基)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮189nMC3S,5S)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-苯氧基芐基)哌啶-2-酮457nM(S)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3，3-雙(4-氟芐基)哌啶-2-酮5078nM(3R,5S)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-l-異丁基-3-(3-甲基芐基)哌啶-2-酮:6778nM(3R,5S)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(5-苯基戊基)哌啶-2-酮578nM(5S)-3-芐基-5-(3-(庚氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮1277nM(5S)-3-(4-(環(huán)戊氧基)-3-甲氧基節(jié)基)-5-(6-甲氧基聯(lián)苯基-3-基)哌啶-2-酮519nM(3R，5S)-l-乙?；?5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基芐基)哌啶-2-酮:l層nM(3S,5S)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(丙基氨基)芐基)-哌啶-2-酮604nM2-(4-(((3R，5S)-5-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧基)乙酰胺1340nM生激學實麟/尸簡纖二麟離詹劍PDE4U937胞質提取物通過下列文獻中所述的試驗的改進程序制備MacKenzie,S丄和Houslay，M.D.，"咯利普蘭對特定的PDE4cAMP磷酸二酯酶同種型以及對U937單核細胞中的cAMP-反應元件結合蛋白(CREB)和p38促分裂原活化蛋白(MAP)激酶的磷酸化的作用(ActionofrolipramonspecificPDE4cAMPphosphodiesteraseisoformsandonthephosphorylationofcAMP-response-element-bindingprotein(CREB)andp38mitogen-activatedprotein(MAP)kinaseinU937monocyticcells)",生物化學雜志(BiochemJ.)(2000),347(Pt2):571-8，通過U937細胞(ATCC:目錄號CRL-159)在含有10。/。蛋白酶抑制劑混合物(西格瑪(Sigma))的M-PER裂解緩沖液(Pierce)中的裂解。然后將細胞裂解物在4。C在30,000rpm離心15分鐘。將上清液等分并且在-80"C儲存。PDE4己經(jīng)顯示出是U937細胞中的主要的環(huán)核苷酸磷酸二酯酶活性。PDE4酶的備選來源來自從桿狀病毒-SF9細胞表達系統(tǒng)得到的重組人PDE4。將含有PDE4D1的cDNA克隆到桿狀病毒載體中，然后將昆蟲細胞(SF9)感染并細胞培養(yǎng)以表達PDE4蛋白。將細胞裂解并直接用于試驗或使用標準程序部分純化。該方法可以用于其它的PDE4和PDE酶。通過下列試驗方法A或B評價本發(fā)明化合物對于PDE4酶的抑制活性。方法A:PDE4試驗基于磷酸二酯酶[3H]cAMPSPA酶試驗(AmershamBiosciences,代碼TRKQ7090)的改進程序。在此試驗中，PDE4酶將[3H]cAMP轉化成^H]5'-AMP。此試驗通過加入SPA硅酸釔珠粒而猝滅，所述SPA硅酸釔珠粒在硫酸鋅的存在下相對于環(huán)核苷酸優(yōu)先結合線性核苷酸。形成的卩H]5'-AMP的量與PDE4活性成正比，因此PDE4抑制劑將降低形成的[3司5'-AMP的量。1通過在37°C，將10(ilPDE4酶(U937裂解物或重組hPDE4)加入到在Isoplates(Wallac)中的20]uL試驗混合物和20pL測試化合物中，歷時30分鐘，以一式兩份進行反應。最終的試驗混合物含有50mMTris(pH7.5)、8.3mMMgCl2、1.7mMEGTA和卩H]cAMP(0.025pCi)(Amersham)。通過加入25SPA珠粒終止試驗。將板密封，振蕩1分鐘，然后使得沉降30分鐘，并且使用WallacMicobeta確定cpm。方法B:PDE4試驗基于Thompson和Appleman(生物化學(Biochemistry)(1971);10;311-316)的改進程序。在此試驗中，PDE4酶將卩H]cAMP轉化成卩H]5'-AMP。[3H]5'-AMP然后通過核苷酸酶轉化成卩H]腺苷和磷酸鹽。形成的[3司腺苷的量與PDE4活性成正比，因此PDE4抑制劑將降低形成的[3司腺苷的量。在37°C，在100)iL體積的1pMcAMP、0.05jaCi卩H]cAMP(Amersham)、0.5U/mL5'-核苷酸酶(西格瑪(Sigma))、50mMTris、10mMMgCl2pH7.5中進行PDE反應30分鐘。反應以一式兩份進行。反應通過下列方法終止在10(TC沸騰2分鐘，隨后加入以l樹脂:2甲醇:1H20的比例的200(iLDowex1-8400Cr陰離子交換樹脂。將樣品通過倒置混合，然后允許沉降2-3小時。將等分的75轉移到Isoplates(Wallac)中，加入150^L閃爍液，并且將板密封和振蕩30分鐘。使用WallacMicobeta確定cpm。將本發(fā)明化合物溶解在100。/。DMSO中并且稀釋，使得試驗中的最終DMSO濃度不超過1%以避免影響PDE4活性。將PDE4酶以一定量加入使得少于15%的底物被消耗(線性試驗條件)。在0.1nM至30nM范圍內的6-8個濃度測定測試化合物，并且IC5o值由通過非線性回歸分析(GmphPadPrism4)獲得的濃度曲線確定。本發(fā)明化合物，當在這些試驗中測試時，證明了抑制PDE4磷酸二酯酶活性的能力。生激教麟2尸u微潔麟縣鄉(xiāng)評價本發(fā)明化合物對于人血小板PDE3的抑制活性以確定PDE3抑制。使用如以上關于PDE4試驗的生物學實施例1中所述的血小板細胞提取物進行PDE3試驗。血小板已知含有PDE2、3和5。然而，PDE2禾卩5優(yōu)先利用cGMP，因此在以cAMP作為底物的試驗中檢測不到它們。另夕卜，在此試驗中使用的條件下，咯利普蘭沒有效果，并且已知的PDE3抑制劑曲喹辛(Calbiochem;目錄號382425)是確認該試驗對PDE3具有特異性的潛在抑制劑。通過Kdler等的改進方法制備人血小板胞質提取物。將人血小板(AllCells,LLC;目錄號PB027)在補加的裂解緩沖液中超聲處理。補加裂解緩沖液由20mMTris、1mMEDTA、1mMDTT、0.25M蔗糖、1mM節(jié)脒、1)ag/mL亮抑酶肽、1pM抑胃酶肽和O.lmMPMSF組成，pH7.5。將血小板裂解物在4"C在70,000g離心30分鐘。將上清液等分并且在-8(TC貯存。通過在37。C，將10nlPDE3裂解物加入到在Isoplates(Wallac)中的20pL試驗混合物和20pL測試化合物中，歷時30分鐘，以一式兩份進行反應。最終的試驗混合物含有50mMTris(pH7.5)、8.3mMMgCl2、1.7mMEGTA、0.1%BSA禾口[3H]cAMP(0.025pCi)(Amersham)。試驗通過加入25)LiLSPA珠粒和4.75mMIBMX(非選擇性PDE抑制劑)停止反應來終止。將板密封，振蕩1分鐘，然后使得沉降30分鐘，并且使用WallacMicobeta確定cpm。將本發(fā)明化合物溶解在100%DMSO中并且稀釋，使得試驗中的最終DMSO濃度不超過1%以避免影響PDE3活性。將PDE3酶以一定量加入使得少于15%的底物被消耗(線性試驗條件)。在0.1nM至100nM范圍內的6-8個濃度測定測試化合物，并且IC5。值由通過非線性回歸分析獲得的濃度曲線確定。全激教麟J辦歷棘飾激評價本發(fā)明化合物對于磷酸二酯酶l-ll的抑制特異性。試驗程序與以上關于體外PDE4抑制所述的那些類似，并且用cGMP代替cAMP，因為PDE優(yōu)先水解cGMP。全激教麟4從人外周血單核細胞中的LPS誘導的TNF-a釋放的抑制評價本發(fā)明化合物對于從人外周血單核細胞(PBMC，s)中的脂多糖(LPS)誘導的TNF-a釋放的抑制活性。TNF-a是最有害的內源性促炎細胞因子之一。在體內和體外，此細胞因子的產(chǎn)生已經(jīng)重復地顯示出在PDE4抑制劑的存在下被有效地抑制，這據(jù)認為大大有助于這些藥物至少在急性炎性病癥下的消炎效果(Draheim，R.等，"選擇性磷酸二酯酶4抑制劑N-(3，5-二氯-卩比啶-4基H!-(4-氟芐基)-5-羥基』引哚-3-基]-乙醛酸酰胺(AWD12-28l)在人細胞制備物中的消炎潛力(Anti-InflammatoryPotentialoftheSelectivePhosphodiesterase4InhibitorN隱(3，5-Didiloro隱pyrid-4yl)-[l-(4-fluorobenzyl)-5-hydroxy-indok-3-yl]-glyoxylieAcidAmide(AWD12-281),inHumanCellPreparations)",藥理學和實驗治療學雜志(TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics)(2004),第308巻，第2期555-563;和Billah，M.M.等，"N-(3，5-二氯曙l畫氧匿4-吡啶基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉羧酰胺(SCH351591)，即一種新的口服活性磷酸二酯酶4抑制劑的藥理學(PharmacologyofN-(3,5-Dichloro-l-oxido-4-pyridinyl)-8-methoxy-2-(trifluoromethyl)-5-quinolineCarboxamide(SCH351591)，aNovel,OrallyActivePhosphodiesterase4inhibitor)",實驗治療學雜志(TheJournalofExperimentalTherapeutics)(2002),第302巻，第1期127-137)。最有效的TNF-a產(chǎn)生細胞種群屬于單核細胞/巨噬細胞譜系。存在著許多顯示在全血以及分離的PBMC中通過已知的PDE4抑制劑抑制TNF-a釋放的出版物(Schindler,R.等，"人血單核細胞中白細胞介素116-6(IL-6)、IL-1和腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的相互關系和相互作用IL-6抑制IL-1禾卩TNF(CorrelationsandInteractionsintheProductionofInterleukin-6(IL-6),IL-l，andTumorNecrosisFactor(TNF)inHumanBloodMononuclearCells:IL-6SuppressesIL-landTNF)"，血液(Blood)(1990)，第75巻，第1期40-47)。關于PDE4B敲除小鼠的研究揭示了，此PDE4亞類對于LPS誘導的TNF-ct生成是必需的。因此，此試驗中的本發(fā)明化合物的測試起常規(guī)細胞篩選的作用。該試驗確認本發(fā)明化合物進入到細胞中的能力，并且將顯示朝向針對PDE4B的期望活性的一些特異性。方法PBMC購自AllCells，LLC并且根據(jù)制造商方案制備。簡言之，將PBMC(AllCells,LLC目錄號PB003F)的冷凍小瓶從冷凍器(cryostorage)取出，在37"C水浴中快速解凍，并且轉移到含有300pg脫氧核糖核酸酶(DNAse)的50mL管中。將小瓶用在溫育箱(5%C02,37'C)中預熱的補加的RPMI1640培養(yǎng)基漂洗。補加的RPMI1640含有10%FBS、2mML-谷氨酰胺、青霉素50單位/鏈霉素50ng/mL和10mMHEPES。用補加培養(yǎng)基將體積緩慢調節(jié)到20mL。將細胞在環(huán)境溫度在2400rpm離心兩次，每次15分鐘。計數(shù)PBMC，將其稀釋到約0.7X10VmL，并且將150pL等分試樣分配到組織培養(yǎng)物處理的96-孔板的每一個孔中，達到1X105/孔的最終細胞密度。如供應商規(guī)定的，這種制劑含有12。/。的單核細胞(CD14+)。在每個實驗中的細胞的生存率超過90%。將板放置在溫育箱(5%C02,37°。)中0.5-1h，以允許單核細胞附著。將本發(fā)明化合物在V-形底的96-孔板中稀釋。將測試化合物首先稀釋在100%DMSO中，隨后在富含RPMI的培養(yǎng)基中稀釋，以提供0.03%的最終試驗DMSO濃度。從溫育箱取出含有PBMC的板并且加入40pL測試化合物，以及將PBMC與測試化合物預溫育1h。在與測試化合物預溫育1h以后，加入10LPS并且將板溫育(5%C02，37"C)18小時。試驗中的最終LPS濃度為1ng/mL。然后將板在環(huán)境溫度，在2200rpm(786g)離心10分鐘。小心取出50|iL細胞培養(yǎng)物上清液并且在-8(TC立即冷凍。人TNF-a含量由ELISA確定。將細胞上清液用合適的ELISA稀釋劑稀釋15倍。用BD人TNF-aELISA(BD)或BioSourceELISA(BioSource)得到結果。通常，ELISA試驗程序包括用捕捉抗體(抗-人TNF)包被Immulon4HBX帶或板，用PBST(具有0.05%吐溫-20的PBS)洗滌，和用"/。BSA或10。/。FBS封閉。在另一次洗滌以后，對稀釋的細胞上清液或標準物(重組人TNF)進行2小時溫育。隨后洗滌，接著與檢測抗體(生物素化的抗-人TNF)和酶試劑(鏈酶抗生物素-辣根過氧化物酶綴合物)溫育。在最后的PBST洗滌以后，加入酶底物(四甲基聯(lián)苯胺/過氧化氫)。通過加入終止溶液(2N硫酸)終止反應。通過使用Multiscan光譜板讀取器在450nm(參比濾波器650nm)的吸收度測量得到讀數(shù)。在lnM至10nM范圍內的6-8個濃度測定測試化合物，并且1<:50值由通過非線性回歸分析獲得的濃度曲線確定。從人PBMC本身的LPS誘導的TNF-a釋放的抑制用作評價PDE4抑制劑的常規(guī)細胞試驗。鋪教鄉(xiāng)5乂卓孩激激^游扇眾瓶沐誘導游"MP應麥^伴貴i素艨活絲游譜/產(chǎn)為了證明本發(fā)明化合物提高完整細胞中的cAMP的能力，用質粒構建體轉染細胞，所述質粒構建體含有在驅動熒光素酶報道基因的表達的啟動子中的cAMP應答元件(CRE)(Stratagene;PathDetect:目錄號219076)'將其用于允許通過照度計中的光輸出的檢測而靈敏地監(jiān)視細胞內的cAMP水平。使用提供PDE抑制劑和腺苷酸環(huán)化酶激動劑(受體或細胞內活化劑)的組合的化合物，對轉染細胞的藥理治療導致了可從增加的光輸出檢測的提高的細胞內cAMP水平。PDE4己經(jīng)顯示為是U937細胞中主要的環(huán)核苷酸磷酸二酯酶活性，并且因此，對于具有PDE4抑制活性的化合物，轉染有CRE-螢光素酶構造的此細胞類型被用作常規(guī)細胞篩選測定。因而，本發(fā)明化合物顯示，在用腺苷酸環(huán)化酶活化劑弗司扣林處理的U937細胞中提供了增強的熒光素酶表達。在含有10%FCS和2mM谷氨酸的RPMI培養(yǎng)基中維持U937細胞。如生物技術(Biotechniques)(1994),第17(6)巻1058中所述，將U937細胞瞬時轉染。簡言之，細胞在含有血清的培養(yǎng)基中培養(yǎng)至5x1(^個細胞/mL的密度，然后在含有血清的培養(yǎng)基中以約lxl(^個細胞/mL的密度再懸浮。將400]LiL細胞轉移到電穿孔小槽中，所述電穿孔小槽在40)uL體積的H2O中含有10嗎報告載體(pCRE-luc)。報告載體DNA按照制造商指示使用無DNA核酸內切酶的試劑盒(Qiagen)從DH5a大腸桿菌(E.coli)制備。將U937細胞在環(huán)境溫度使用BIORAD電穿孔儀電穿孔。電容設置在1050)4iF并且電壓為280V。在每次電穿孔以后記錄時間常數(shù)。然后將細胞稀釋在4mL培養(yǎng)基和血清中，并且每個孔鋪入200jL4iL細胞。允許細胞恢復16-18小時。然后，在37"C，在存在或不存在IOpM弗司扣林的情況下，用測試化合物或賦形劑處理細胞。熒光素酶試驗根據(jù)制造商的指示(Tropix)進行。簡言之，將細胞在1200rpm離心4分鐘并且移去培養(yǎng)基上清液。將細胞沉淀物(pdlets)在15裂解緩沖液(Tropix)中裂解。使用具有IOjLiL緩沖液A和25^L緩沖液B的10hjliL細胞裂解物進行熒光素酶試驗。使用具有5秒延遲以及隨后的10秒讀取時間的照度計得到熒光素酶活性。在沒有刺激物的情況下測試化合物都沒有誘導顯著的熒光素酶活性，從而表示了在這些細胞中的低的基本腺苷酸環(huán)化酶活性。此結果表明，所測試的化合物能夠提高在主要表達PDE4的細胞系中的cAMP水平，與酶試驗中的觀察一致。主激辯鄉(xiāng)6眾會欽浙眾學,貧嚴遲發(fā)，遊敎反應游7T^V、嵐漠星印游耳水,游效菜遲發(fā)型超敏反應模型是T細胞依賴性反應。使用的化學半抗原的類型可以使T細胞反應偏向占優(yōu)勢的TH1或TH2極化(polarization)。噁唑酮和二硝基氯苯(DNCB)誘導TH1占優(yōu)勢的免疫反應。通過在刮毛后的腹部表皮施用在95%乙醇中的1003%噁唑酮溶液，小鼠在第O天被致敏。此程序在第l天重復。在致敏后6天(g卩，在第5天)，通過局部地在右耳兩側涂抹溶解在95%乙醇中的250.8%噁唑酮以及在左耳涂抹2595%乙醇，對小鼠進行激發(fā)(challenge)。在第6天(激發(fā)以后24小時)，處死小鼠，移去雙耳，并且立即使用軟木穿孔器從每只耳采集組織的標準片(disc)。小心從同樣的耳區(qū)域取得組織樣品。立即測量耳片組織的重量。每日以5mg/kg的劑量將測試化合物經(jīng)口給藥一次，歷時7天(從第0天至第6天)，并且最后的劑量是在處死之前2小時。備選地，通過在刮毛后的腹部表皮施用在比率為4的丙酮/橄欖油中的50P/。二硝基氯苯(DNCB)溶液，小鼠在第O天被致敏。此程序在第5天重復。在初始致敏以后開始11天，通過局部地在右耳兩側涂抹溶解在比率為4:1的丙酮:橄欖油中的25pL0.5%DNCB以及在左耳涂抹25pL賦形劑，對小鼠進行激發(fā)3次(在第10、11和12天)。在激發(fā)以后24小時，如上所述處死小鼠。每日以10mg/kg的劑量將測試化合物經(jīng)口給藥一次，歷時5天(從第8天至第12天)，并且最后的劑量是在激發(fā)之前2小時。耳水腫表示為耳重量增加，并且通過用右耳重量(用化學半抗原激發(fā))減去左耳重量(用賦形劑激發(fā))來計算。通過藥物導致的耳水腫的％抑制使用下列等式計算100-((藥物水腫/平均對照水腫)*100)。本發(fā)明的化合物可以以小于20mg/kg的劑量抑制噁唑酮和DNCB誘導的皮膚炎癥。生激微麟7眾合激對關于炎L素弄疏薪麼游游遲發(fā)型遊敏犮應游77/2Vv賈漠至y^游通過在刮毛后的腹部表皮施用在1:1丙酮和鄰苯二甲酸二丁酯中的50(iL0.5%熒光素異硫氰酸酯(FITC)溶液，小鼠在第O天被致敏。此程序在第7天重復。在致敏以后14天(即，在第13天)，通過局部地在右耳兩側涂抹溶解在1:1丙酮和鄰苯二甲酸二丁酯中的250.5°/。FITC以及在左耳涂抹25^L1:1丙酮和鄰苯二甲酸二丁酯溶液，對小鼠進行激發(fā)。在第14天(激發(fā)以后24小時)，處死小鼠，移去雙耳，并且立即使用軟木穿孔器從每只耳釆集組織的標準片。小心從同樣的耳區(qū)域取得組織樣品。立即測量耳片組織的重量。在激發(fā)之前2小時，每日將測試化合物(5-10mg/kg)或賦形劑經(jīng)口給藥一次，歷時3天(從第11天至第13天)。耳水腫表達為耳重量增加，并且通過用右耳重量(用FITC激發(fā))減去左耳重量(用賦形劑激發(fā))來計算。通過藥物導致的耳水腫的％抑制使用下列等式計算100-((藥物水腫/平均對照水腫)*100)。本發(fā)明的化合物可以以小于20mg/kg的劑量抑制FITC誘導的皮膚炎癥。生激賴麟S化合激J^J/激斂誘導游z/、lf厚—U^游^"菜將一定數(shù)量的小鼠通過在它們的尾巴上安置具有不可去除的標記的標記物而唯一性地加以識別。對小鼠經(jīng)口施用在鹽水中的100nL45%(3-環(huán)糊精中的15mg/kg測試化合物。將小鼠用2%氟垸暫時麻醉，并且將在25|al丙酮中的2嗎佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(phorbo112-myristate13-acetate)(PMA)施用到小鼠左耳的內側和外側。將丙酮以相同的方式施用到小鼠的右耳以起賦形劑對照的作用。對照動物接受同樣的處理但是沒有任何測試化合物。在3小時以后，通過頸脫位處死小鼠，并且從各耳切下標準尺寸的活體組織(biopsy)，并且稱量至最接近mg的1/10。通過取得每只左耳與右耳的差別分析數(shù)據(jù)，然后通過(((平均Rx/平均刺激物))xl00)-100來計算水腫的°/。抑制。本發(fā)明的化合物可以以小于20mg/kg的劑量抑制PMA誘導的皮膚水腫。鋪學實微/9遂擇游眾合激對</、廣^應辰誘導關貫炎(T/々游效菜小鼠中的膠原誘導關節(jié)炎(CIA)是用于評價在人類風濕性關節(jié)炎中有效的潛在藥物的合適模型。它共有許多被鑒定為人疾病的特點的分子、細胞和組織病理學變化；這些包括(a)包含關節(jié)滑液膜的細胞的顯著增殖，(b)侵襲性血管翳樣組織的形成，(c)巨噬細胞、粒細胞和淋巴細胞浸潤，和(d)骨和軟骨的破壞。像類風濕性關節(jié)炎一樣，具有CIA的動物表現(xiàn)出免疫球蛋白例如類風濕因子(RF)和抗-膠原抗體以及滑膜中的炎性細胞因子如腫瘤壞死因子(TW-oO的升高的血清水平。另外，己經(jīng)證明了涉及滑膜中MHCn類-限制性T-輔助細胞活化/克隆擴充。受影響關節(jié)的放射照相經(jīng)常顯示出與人RA中看到的那些變化類似的侵蝕性變化，并且進行性關121節(jié)炎經(jīng)常導致RA-樣關節(jié)變形和功能障礙。另外，緩解人疾病癥狀的許多化合物，例如抗-TNF生物制劑、皮質類固醇和DMARDS在此動物模型中是有效的。在CIA模型中的疾病的發(fā)展/進行在免疫(早期)和炎性階段中出現(xiàn)，因而允許了對具有不同藥理學作用模式的多種藥物的評估。通過在尾巴的底部皮下注射O.lmL膠原-佐劑乳劑(O.lmg雞II型膠原，在弗式完全佐劑中)，使雄性DBA/1J小鼠(7-8周齡)免疫。然后將小鼠隨機分配到處理或對照組。在3個星期以后，通過第二次注射在弗式不完全佐劑中的1.0mg/mL乳化的雞II型膠原，將所述動物加強(免疫)。為了疾病的可重復誘導，需要此第二次注射。在對照動物中，作為爪掌和跗骨/跖骨關節(jié)的紅斑和水腫顯現(xiàn)的關節(jié)炎的臨床體征通常在第二次免疫以后l-2星期內出現(xiàn)。評價化合物延遲關節(jié)炎發(fā)作或減少關節(jié)炎發(fā)展的能力(預防性治療)。從第二次膠原注射那天開始，將化合物每日給藥2次。小鼠連續(xù)接受測試物品，直至在賦形劑對照組中的最后的動物達到已經(jīng)患有確認疾病的第7天為止(約25天)。在第二次膠原注射以后每天監(jiān)視臨床關節(jié)炎的發(fā)展(疾病進展)。由對處理組的身份不熟悉的(不知情的)訓練有素的觀察者臨床評價所有的四肢，并且根據(jù)下列標準對于疾病嚴重性(發(fā)紅和腫脹)在0-4的范圍內打分。<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table>炎癥被定義為任何爪掌的任何部分的任何發(fā)紅或腫脹(腫大)。確認的疾病被定義為2或以上的爪掌炎癥的定性分數(shù)，其持續(xù)至少24小時。另外，由不知情的觀察者每日使用精確的、恒定的拉伸卡尺測量所有四肢的爪掌寬度。在研究最后，通過過劑量的氟垸麻醉將每一只動物實施安樂死。將在膝末端并且包括膝的兩個關節(jié)切開并且通過組織學分析。將肢關節(jié)在10%福爾馬林緩沖液中固定并且在10%甲酸中脫鈣，然后進行石蠟包埋。用蘇木精和曙紅(H&E)將連續(xù)的切片(5-7微米厚)染色。跗骨和跖骨關節(jié)的組織病理學改變由認證的病理學家不知情地("blind")分級，并且基于等級系統(tǒng)指定分數(shù)。將使用ANOVA和合適的事后檢驗(post-hoctest)確定來自測試物品處理的動物的關節(jié)炎分數(shù)是否將顯著低于賦形劑處理的動物的那些分數(shù)。本發(fā)明的化合物可以以小于20mg/kg的劑量抑制CIA誘導的關節(jié)炎的臨床體征。全激微麟/。眾會^^^yV、/f^游貧骨,if游;^菜此模型用于研究新化合物對由異物的植入所產(chǎn)生的自然炎性反應所誘導的軟骨降解的作用。此模型中的活性可以作為關節(jié)炎中的活性的指示。Zyphoid胸骨軟骨切取自C02致死的大鼠，在洗必泰(Hibitane)中洗滌，并且在無菌磷酸緩沖鹽水中漂洗。用4#不銹鋼皮革打孔器從所述胸骨移去4cm直徑的片，并且切割成兩半。將每一半稱重，并且在植入以前包裹在預先稱重的、潮濕的無菌棉中。經(jīng)由沿背部中線的1cm切口，將一片棉花包裹的軟骨皮下植入到麻醉的雌性CD/1小鼠(6-8周齡)的各個背外側表面內(第0天)。在第3至17天，通過口服給藥對小鼠施用測試物品。在第18天，處死小鼠，移去棉花和軟骨，并且軟骨與棉花分離。稱重軟骨和棉花，并且計算植入前后重量之間的差別。將棉花在lmL緩沖液中漂洗，并且制備細胞離心涂片(cytospins)，并且為了細胞類型的區(qū)別和調查而染色。另外，通過CellDyn3700SC血液學分析儀(Abbott實驗室有限公司)分析再懸浮的灌洗液的絕對細胞數(shù)量和細胞分類。在65'C的木瓜蛋白酶和半胱氨酸鹽酸溶液中消化軟骨過夜，并且通過分光光度法測試保留在軟骨中的葡糖胺聚糖含量，并且將其計算為%GAG/mg降解的軟骨(針對植入前軟骨的重量歸一化)。本發(fā)明的化合物可以以小于20mg/kg的劑量抑制軟骨降解。生激殺麟//眾合激對//、^^丄/^誘導游關貧炎i^游;^f此模型用于研究新化合物對由LPS誘導的關節(jié)炎癥的作用。關節(jié)炎癥在具有類風濕性關節(jié)炎的患者的關節(jié)中出現(xiàn)。此模型中的活性可以是關節(jié)炎中活性的指示。使用適用30G針頭的Hamilton注射器(H80401)將3ngLPS(6貯液)直接注射到Balb/C小鼠的左后膝關節(jié)中。將由PE10管制成的9mm長的間隔件放置在針頭上，以保證對每一只動物注射LPS至相同的深度。小心保證每一次注射以后沒有流體抽回。使用另外的Hamilton注射器將同樣體積的鹽水(6W)注射到右后膝中，作為對照。在激發(fā)以后18小時，動物將被5%異氟烷麻醉并且通過心臟穿刺實施安樂死。將后肢從附著的肌肉解剖并且摘除。通過將膝蓋骨腱朝向腿遠端牽拉，將暴露每條腿的滑液腔，并且將其用3ml冰冷的EDTA(10mM)-PBS緩沖液洗滌。將洗出的溶液在1200rpm離心3分鐘。移去上清液，并且將細胞沉淀物再懸浮在0.5ml冷的PBS/EDTA中。將使用CellDyne血液學分析儀和細胞離心涂片制備物計數(shù)總的細胞計數(shù)和分類。將數(shù)據(jù)作為平均值士SEM繪圖。單向ANOVA以及隨后的斯氏Newman-Kuels全-成對(studentNewman-Kuelsall-pairwise)或Dunnett氏事后檢驗(Dunnett'spost-hoctest)將用于多個平均值的比較。PO.05將被認為在統(tǒng)計學上是顯著的。本發(fā)明的化合物可以以小于20mg/kg的劑量抑制關節(jié)炎癥。主激學實鵬"透摔游眾合激對犬嵐^Zi^誘導游意絲^^游;^菜將大鼠在激發(fā)前(0-24小時)經(jīng)口施用藥物(1—20mg/kg)或賦形劑1次。將大鼠經(jīng)由氣管內裝置用鹽水或溶解在鹽水中的LPS(2mg/kg)激發(fā)。在激發(fā)后3小時，將動物經(jīng)由過劑量的腹膜內戊巴比妥鈉處死，并且用14mL磷酸緩沖鹽水(PBS)灌洗。將肺灌洗液在300g離心3分鐘，并且移去上清液。取決于沉淀物尺寸或總白細胞數(shù)量，將沉淀物再懸浮在4X:的l-3mLPBS中。將含有約240,000個細胞的一定體積的最終細胞懸浮液加入到適當體積的在4'C的PBS中，以得到220(^L的最終體積和1x1(^個細胞/mL的最終濃度(最終細胞離心涂片懸浮液)。將100樣品(IOO,OOO個細胞)裝入到細胞離心涂片離心機中并且在55g旋轉4分鐘。每個灌洗樣品制備兩個載玻片，并且固定以及在DifQuik中染色。另夕卜，通過CdlDyn3700SC血液學分析儀(AbbottLaboratoriesInc.)分析再懸浮的灌洗液的絕對細胞數(shù)量和細胞分類。此模型可以適用于評估選擇的化合物在具有LPS誘導的肺炎的小鼠模型中的作用。本發(fā)明的化合物可以以小于20mg/kg的劑量抑制LPS誘導的肺炎。主激學實細/3遂^游化合激^/;t7氮屮^^嚴遂導游^^^游JT菜化合物抑制從致敏動物得到的灌洗液中由變應原誘導的炎性細胞如嗜曙紅細胞和嗜中性粒細胞的累積的能力是該化合物抗哮喘活性的指示。特別地，此模型系統(tǒng)在評價測試化合物在以下的治療中的效果有用當出現(xiàn)肺炎和支氣管狹窄第二階段時的哮喘的晚期反應，并且在變態(tài)反應中，尤其是在它影響呼吸系統(tǒng)的情況下。該測試進行如下。通過在第1天單次腹膜內注射1mg吸附在1mL無菌鹽水(鹽水對照大鼠僅接收無菌鹽水)中的100mgAl(OH)3上的卵清蛋白，將雄性棕色挪威(MaleBrownNorway)大鼠致敏，并且允許致敏直至第21天。在激發(fā)之前3天(第19、20、21天)，并且在激發(fā)以后1天(第22天)，每日四次(q.d.)經(jīng)口施用測試化合物，并且在激發(fā)之前2小時施用第三劑量，并且在激發(fā)之后24小時施用第四日劑量(體積=300pl/劑量)。在第21天，將大鼠用在使用Devillbis噴霧器產(chǎn)生的鹽水中的5%卵清蛋白激發(fā)。在激發(fā)以后48小時，用過劑量的腹膜內遞送的戊巴比妥鈉處死動物，并且用冷的2x7mL磷酸緩沖鹽水灌洗肺。將回收的灌洗液放置在冰上。離心支氣管肺泡灌洗液并且移去上清液。將沉淀物再懸浮在fC的磷酸緩沖鹽水中。制備細胞離心涂片，并且為了細胞類型的區(qū)別和調査而染色。此模型可以適用于評估選擇的化合物在變應原誘導的肺炎的小鼠模型中的效果。125本發(fā)明的化合物可以以小于20mg/kg的劑量抑制變應原誘導的肺炎。生激教麟W遂荼游眾^激^Ayvf屮f座嚴誘導游氣遭過度及應絲游褒菜Buxco鼠科氣道過度反應性(AHR)模型己經(jīng)被眾多研究者充分表征，其模擬與未致敏動物相比，致敏動物所表現(xiàn)出的響應于氣溶膠激發(fā)的嚴重的氣道縮窄。Buxco系統(tǒng)使用稱為全身體積描記法(wholebodyplethysmography)的技術，其中使用增加的氣道阻力和增加的呼氣時間/呼吸暫停之間的關系來量化腔壓的呼吸誘導的變化，以計算氣道縮窄的程度(Penh)。在變應原致敏和氣道的吸入激發(fā)以后，與假致敏、假激發(fā)動物相比，Penh將增加。因而，潛在的消炎劑的效力可以通過檢驗它對卵清蛋白誘導的AHR的影響而確定。通過腹膜內注射100|iL含有20pg卵清蛋白和2.25mgAl(OH)3的無菌鹽水，在第l天和第14天將雌性Balb/c小鼠致敏。假致敏的小鼠單獨接受100juL無菌鹽水。在激發(fā)前的兩天(第26和27天)并且在卵清蛋白激發(fā)的3天(第28、29和30天，在激發(fā)之前2小時)，通過口服強飼法在連續(xù)的5天將測試化合物(5mg/kg)給藥。在第28、29和30天，用氣溶膠化的卵清蛋白(5%，在鹽水)中激發(fā)小鼠。在第31天，將小鼠放置到Bidcco系統(tǒng)的全身體積描記室中，并且將對于氣溶膠化的PBS和乙酰甲基膽堿(MCh;0.78,1.56,3.125,6.25,12.5,25mg/mL)激發(fā)的氣道反應性測量為Penh。本發(fā)明的化合物可以以小于20mg/kg的劑量抑制變應原誘導的氣道過度反應。主激微麟/5遂雍游眾合激對V、嵐^a^誘導游潛厲炎游效菜炎性腸病(IBD)是關于腸胃道的當前不能治愈的、慢性的、波動的炎性疾病的涵蓋性術語，包括局限性回腸炎和潰瘍性結腸炎。小鼠中的葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導的結腸炎模型已經(jīng)顯示為模擬人疾病的本質，產(chǎn)生的損害在組織病理學上類似于人的損害，具有與人疾病的臨床病理學類似的臨床病理學，包括壞死、潰瘍形成、粒細胞浸潤、腸水腫、腹瀉和粘連，并且許多用于治療人IBD的藥物在DSS模型中顯示活性。通過對重量為15-25g的8只雌性CD-1或C57BL/6小鼠的組口服給藥DSS(在飲用水中)(2.5-3%DSS)，誘導結腸炎。體重、臨床體征、腹瀉、結腸髓過氧物酶水平和關于潰瘍的組織病理學是可行的和有關的終點。本發(fā)明的化合物可以以小于20mg/kg的劑量減小DSS對大鼠中以上終點的作用。鋪教雄"遂雍游眾合激^/丈嵐^77VAS誘導游潛應炎游襲菜大鼠中的三硝基苯磺酸(TNBS)誘導的結腸炎模型(Morris等，腸胃病學(Gastroenterology)96:795-803，1989;Kim，H,S,和Berstad，A.,斯堪的那維亞胃腸病學雜志(ScandinavianJournalofGastroenterology)27:529-537,1992;Ward,Lancetii:903-卯5,1977;禾QShorter等，Am.J.Dig.Dis.17:1024-1032,1972))己經(jīng)顯示為模擬人疾病的復發(fā)/緩解屬性，產(chǎn)生的損害在組織病理學上類似于人的損害，具有與人疾病的臨床病理學類似的臨床病理學，包括壞死、潰瘍形成、粒細胞浸潤、腸水腫、腹瀉和粘連，并且許多用于治療人IBD的藥物在TNBS模型中顯示活性。通過對重量為175-225g的8只雄性Wistar大鼠的組結腸內滴注在0.5mL50。/。乙醇中的半抗原TNBS(60mg/mL)，誘導結腸炎。體重、腹瀉、結腸髓過氧物酶水平和關于潰瘍的組織病理學是可行的和有關的終點。本發(fā)明的化合物可以以小于20mg/kg的劑量減小TNBS對大鼠中以上終點的作用。生欽戦鄉(xiāng)/7遂齊游眾^激對Vvf^游學^與記憶游^標識應裙邀游資菜存在幾種學習與記憶的行為模型。它們以動物回憶起之前對于目標、環(huán)境和刺激的暴露為主要內容。回憶起這種暴露的動物的行為通常與沒有這種暴露的動物的行為不同。這種模型的一個實例是已經(jīng)設計對于CREB結合蛋白(CBP)為雜合的小鼠的目標識別模型。類似的雜合特性在具有魯-泰綜合征的人中出現(xiàn)。此綜合征和這些小鼠的一個特征是形成短期記憶而非長期記憶的能力。而且CBP功能降低，但是不消除。用PDE4抑制劑提高cAMP水平據(jù)假定會增強長期記憶產(chǎn)生并且增強CBP活性。小鼠的目標識別可以容易地評估，因為小鼠天然對新目標好奇。首先將小鼠暴露于兩個同樣的但是新的目標并且允許研究它們15分鐘。移去所述目標，并且24小時以后，將小鼠再引入一個這樣的目標以及第二個完全新的目標。如果小鼠具有長期記憶能力，則它將優(yōu)先忽視訓練的目標并且將更多的時間花費在研究新的目標。如果不存在長期記憶，小鼠將花費相等的時間研究兩個目標。CBP雜合小鼠以此方式表現(xiàn)行為并且沒有回憶起訓練的目標。本發(fā)明化合物可以以小于20mg/kg的劑量改善這種小鼠目標識別模型中的目標識別以及因而學習與記憶。生激學實麟jr《透雍游眾合欽對/力Jf^游學^與記憶脫恐窩條伴/漠星柳襲菜存在幾種學習與記憶的行為模型。它們以動物回憶起之前對于目標、環(huán)境和刺激的暴露為主要內容?；貞浧疬@種暴露的動物的行為通常與沒有這種暴露的動物的行為不同。這種模型的一個實例是小鼠恐懼條件作用模型。訓練小鼠識別將對它們提供不想要的刺激的環(huán)境，例如溫和的腳踢，之后是大聲的音調。在已經(jīng)形成了訓練環(huán)境的長期記憶的小鼠中，在3天以后對同樣的環(huán)境和大聲的音調產(chǎn)生了恐懼"冷凍(freeze)"反應。本發(fā)明的化合物在此恐懼條件作用模型中可以以小于20mg/kg的劑量改善長期記憶鞏固并且增強正?；蚰昀闲∈蟮?冷凍"反應。生激學微賄"遂揮游眾合激對</、嵐中關f辨敬i^游強劍游欲試驗游效菜在人中，抑郁癥的普通特征在于感到無助并且失去興趣和能量。臨床抑郁癥據(jù)假定源自腦中信號不平衡。典型抗抑郁藥，例如三環(huán)抗抑郁藥，脫甲丙咪嗪，提高這些信號之一的水平并且?guī)椭謴托盘柶胶?。PDE4是負責關閉這些信號的酶。因此，通過PDE4抑制劑的治療據(jù)假定為增強腦信號，如通過典型抗抑郁藥所實現(xiàn)的，但是是經(jīng)由新的機理。小鼠強制游泳測試將小鼠暴露于導致無助和挫敗的場景，從而捕獲臨床抑郁癥的本質。強制游泳測試是評估抑郁癥的最廣泛使用的藥理學方法之一。該測試包括將小鼠放置在水筒中，然后監(jiān)視花費在游泳上的時間對比花費在靜止漂浮上的時間(無助時間)。靜止不動表明了絕望的狀態(tài)，其中該動物已經(jīng)意識到逃脫是不可能的并且本身屈從于無助地漂浮?？挂钟羲幓衔?，例如已經(jīng)表明了在人中具有治療效果的脫甲丙咪嗪，也己經(jīng)縮短了在強制游泳測試中小鼠的靜止不動時間。本發(fā)明的化合物可以以小于20mg/kg的劑量縮短在強制游泳測試中小鼠的靜止不動時間。權利要求1.一種式(I)的化合物，或其藥用鹽、溶劑合物、前藥或多晶型物，其中m和q獨立地表示0、1、2、3、4或5；n表示0、1、2或3；r表示1、2、3、4、5或6；每一個R1獨立地表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自X1的取代基取代)、鹵素、-A1-B1、-R12-CN、-R12-NO2、-R12-N(R10)R11、-R12-OR10、-R12-OC(O)R10、-R12-C(O)R13、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-O-R9-C(O)OR10、-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11、-R12-S(O)pxR10、-R12-OS(O)2R10、-R12-S(O)txN(R10)R11、-R12-N(R10)S(O)txN(R10)R11、-R12-C(＝NR10)N(R10)R11、-R12-C(＝NOH)N(R10)R11、-R12-B(OR10)2、-R12-P(R10)R11、-R12-P(O)(OR10)2或-R12-OP(O)(OR10)2；tx表示1或2；px表示0、1、2或3；R2表示氫、-OR4、C1-12烷基、C2-12烯基，C2-12炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自X2的取代基取代)或-A2-B2；R3表示氫、-OR4、-R12-O-R9-C(O)OR10、-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自X2的取代基取代)或-A3-B3；條件是當r表示1(并且q不是0)時，則或R1表示-A1-B1、-R12-CN、-R12-NO2、-R12-N(R10)R11、-R12-OC(O)R10、-R12-C(O)R13、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-O-R9-C(O)OR10、-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11、-R12-S(O)pxR10、-R12-OS(O)2R10、-R12-S(O)txN(R10)R11、-R12-N(R10)S(O)txN(R10)R11、-R12-C(＝NR10)N(R10)R11、-R12-C(＝NOH)N(R10)R11、-R12-B(OR10)2、-R12-P(R10)R11、-R12-P(O)(OR10)2或-R12-OP(O)(OR10)2；或R3表示-R12-O-R9-C(O)OR10或-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11；每一個R4獨立地表示氫、-R9-OR10、-R9-C(O)OR10、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自X3的取代基取代)和/或-A4-B4；R5表示氫、-A5-B5、-R12-C(O)R10、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，該后三種基團任選被一個或多個選自X4的取代基取代；每一個R6獨立地表示鹵素、-R12-OR10、-R12-CN、-R12-NO2、-R12-C(O)OR10、-R12-N(R10)R11、-R12-C(O)N(R10)R11、-R12-N(Rw3)C(O)R10、-R12-N(Rw3)C(O)N(R10)R11、-R12-N(Rw3)S(O)tR10x、-R12-N(Rw3)S(O)tOR10x、-R12-OC(O)R10、-R12-OC(O)N(R10)R11、-R12-OS(O)tR10x、-R12-S(O)pR10、-R12-S(O)tN(Rw3)R10、-R12-S(O)tOR10；-R12-Si(R16)3、C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C3-15環(huán)烷基和/或雜環(huán)基，該后五種基團任選被一個或多個選自X5的取代基取代；或任何兩個R6基團，或R2和任何的R6基團，可以連接在一起以形成另外的環(huán)，其或者通過由直接鍵或C1-5亞烷基連接在一起的兩個相關基團形成；每一個R7獨立地表示鹵素、-R12-OR10、-R12-CN、-R12-NO2、-R12-C(O)OR10、-R12-N(R10)R11、-R12-C(O)N(R10)R11、-R12-N(Rw3)C(O)R10、-R12-N(Rw3)C(O)N(R10)R11、-R12-N(Rw3)S(O)tR10x、-R12-N(Rw3)S(O)tOR10x、-R12-OC(O)R10、-R12-OC(O)N(R10)R11、-R12-OS(O)tR10x、-R12-S(O)pR10、-R12-S(O)tN(Rw3)R10、-R12-S(O)tOR10；-R12-Si(R16)3、C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C3-15環(huán)烷基和/或雜環(huán)基，該后五種基團任選被一個或多個選自X6的取代基取代；每一個R8獨立地表示氫、-R12-O-R10、-A6-B6、C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，該后三種基團任選被一個或多個選自X7的取代基取代；每一個R10x獨立地表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自X8的取代基取代)、-A7-O-A8和/或-A9-B9；每一個Rw3、R10和R11獨立地表示氫、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自X8的取代基取代)、-A7-O-A8和/或-A9-B9；或R10和R11，與它們共同結合的氮原子一起，可以連接在一起以形成雜環(huán)基(任選被一個或多個選自Z2a的取代基取代)或雜芳基(任選被一個或多個選自Z1a的取代基取代)；或在-R12-B(OR10)2的情況下，兩個R10基團可以連接在一起，以與相關的硼和氧原子一起形成雜環(huán)基；每一個R12獨立地表示直接鍵或R9；R13表示氫、鹵素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自X9的取代基取代)、-A10-O-A11或-A12-B12；和每一個R9獨立地表示C1-12亞烷基、C2-12亞烯基或C2-12亞炔基，它們都任選被一個或多個選自X10的取代基取代；A1、A3、A4、A9和A12獨立地表示直接鍵、C1-12亞烷基、C2-12亞烯基或C2-12亞炔基，該后三種基團任選被一個或多個選自X11的取代基取代；A2、A5、A6、A7和A10獨立地表示C1-12亞烷基、C2-12亞烯基或C2-12亞炔基，所述基團全部任選被一個或多個選自X12的取代基取代；A8和A11獨立地表示C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，所述基團全部任選被一個或多個選自X13的取代基取代；B1、B3、B4、B9和B12獨立地表示芳基(任選被一個或多個選自Y1的取代基取代)、雜芳基(任選被一個或多個選自Z1的取代基取代)、雜環(huán)基(任選被一個或多個選自Z2的取代基取代)或環(huán)烷基(任選被一個或多個選自Z3的取代基取代)；B2、B5和B6獨立地表示任選被一個或多個選自Y2的取代基取代的芳基；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12和X13獨立地表示G1、芳基(任選被一個或多個T1取代基取代)、C3-15環(huán)烷基(任選被一個或多個T2取代基取代)、雜環(huán)基(任選被一個或多個T3取代基取代)、雜芳基(任選被一個或多個T4取代基取代)、＝O、-Si(R16)3、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16、-S(O)tOR16、-S(O)pR16、-S(O)tN(R14)2、-N(R14)C(O)N(R14)2、-N(R14)S(O)tOR16、-OC(O)N(R14)2和/或-OS(O)tR9x；Y1和Y2獨立地表示-Ax-By、G1、G2、-R15-OR17-N(R14)2和/或-R15-O-R17-N(R14)S(O)tR16；Z1a、Z1、Z2a、Z2和Z3獨立地表示G1、＝O、＝S、-Ax-By和/或G2；G1表示C1-12烷基(任選被一個或多個選自T5的取代基取代)或C2-12烯基(任選被一個或多個選自T6的取代基取代)、鹵素、-CN、-NO2或＝O；G2表示-Ax-Bx、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16、-R15-S(O)tOR16、-R15-S(O)pR16和/或-R15-S(O)tN(R14)2；Ax表示直接鍵或任選被一個或多個鹵素或＝O取代基取代的C1-12亞烷基；Bx表示芳基或雜芳基，該基團分別任選被選自T7和T8的一個或多個取代基取代；By表示環(huán)烷基或雜環(huán)基，它們兩者都任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代鹵素、C1-6烷基(任選被一個或多個鹵素取代基取代)、-OCH3、-OCHF2、-OCF3和/或＝O；T1、T4、T5、T6、T7和T8獨立地表示鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自Qx1的取代基取代)、-OH、-O-C1-6烷基、-OC2-6烯基、-OC2-6炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自Qx2的取代基取代)、-N(Rw)2、-NO2和/或-CN；和/或T5和T6可備選地或另外地表示＝O；T2和T3獨立地表示鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(該后三種基團任選被鹵素取代)、-OCH3、-OCHF2、-OCF3和/或＝O；Qx1和Qx2獨立地表示鹵素、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-N(Rw)2和/或＝O；每一個Rw獨立地表示氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，該后三種基團任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代鹵素、-OCH3、-OCHF2、-OCF3和/或＝O；或兩個Rw基，當結合到同一氮原子時，可以連接在一起，以與它們必須連接的氮原子一起形成5-或6-元環(huán)，所述5-或6-元環(huán)任選含有另外的雜原子并且任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代氟、-CH3和＝O；t表示1至2；p表示0、1或2；每一個R14獨立地表示氫、-Ax1-Bx1、C1-12烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，該后三種基團任選被一個或多個選自E1的取代基取代；每一個R15獨立地表示直接鍵、C1-12亞烷基或C2-12亞烯基，該后兩種基團任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代鹵素、-OCH3、-OCHF2、-OCF3和＝O；每一個R16獨立地表示C1-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(該后三種基團任選被一個或多個鹵素和/或＝O基團取代)或-Ay1-By1；R17表示C1-12亞烷基或C2-12亞烯基，它們兩者都任選被選自鹵素和＝O的一個或多個取代基取代；Ax1和Ay1獨立地表示直接鍵或任選被一個或多個鹵素和/或＝O基團取代的C1-12亞烷基；Bx1和By1獨立地表示環(huán)烷基、雜環(huán)基(該后兩種基團任選被選自鹵素和＝O的一個或多個取代基取代)、芳基或雜芳基(該后兩種基團任選被一個或多個鹵素原子取代)；E1表示鹵素、-CN、-NO2、＝O、-OR18、-OC(O)-R18、-N(R18)2、-C(O)R18、-C(O)OR18、-C(O)N(R18)2、-N(R18)C(O)OR19、-N(R18)C(O)R19、-N(R18)S(O)t1R19、-S(O)t1OR19、-S(O)p1R19、-S(O)t1N(R18)2、-N(R18)C(O)N(R18)2、-N(R18)S(O)t1OR19x、-OC(O)N(R18)2、-OS(O)t1R19x和/或-Si(R19x)3；每一個R18和R19獨立地表示氫、C1-3烷基、C2-3烯基或C2-3炔基，該后三種基團任選被一個或多個鹵素原子取代；每一個R19x獨立地表示C1-3烷基、C2-3烯基或C2-3炔基，該后三種基團任選被一個或多個鹵素原子取代；t1表示1或2；p1表示0、1或2。2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中當r表示l時，則或R1表示-A'-B1、-R'2-0-R9-C(0)N(R'o)R11、-R12-OS(0)2R10、-R'^R'^SCCOtxN^R11、-RU-CeNRX)!^1、-R^-C—NOI^NCR^R1:-!112-1^(111())(:(0)>4(111())1111或-1112-0-119-(:(0)01110;或r3表示-r'2畫o-r9-c(o)or)o或-r)2-o隱r9-c(o)n(r'。)r"。3.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其中當r表示l時，則W或RS表示-1112^(111())(:(0)^111())1111或畫1112-0-119-(:(0)01110。4.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中m、n和q獨立地表示0、l或2。5.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中112表示112表示-A2-B2、d—4烷基或氫。6.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中W表示-A、B3、氫、-OR4、-R12-0-R9-C(O)R"或-R'2-O-R9-C(O)N(R'0)R11。7.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中每一個W獨立地表示氫、-R9-OR1G、-R9-C(0)OR1Q、Cw2烷對任選被一個或多個選自X3的取代基取代)或-A^B4。8.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中AS和A"獨立地表示Cw亞烷基或直接鍵。9.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中84表示(:3.15環(huán)烷基(任選被一個或多個選自^的取代基取代)或3-至18-元雜環(huán)基(任選被一個或多個選自^的取代基取代)。10.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中RS表示-A^B5、氫、-R12C(0)R1(^-R12-C(0)N(R1°)R11。11.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中每一個116和^獨立地表示鹵素、-R12-OR10、-R12-CN、-R12-N02、-R12-C(0)OR10、-R^N(R,R11、-尺12-0:(0^(111())11"和/或根據(jù)需要任選被一個或多個選自Xs或xs的取代基取代的d.,2烷基。12.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中RS表示氫或任選被一個或多個選自X〒的取代基取代的d-6烷基。13.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中每一個W獨立地表示任選被一個或多個選自X'o的取代基取代的Cw2亞烷基。14.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中每一個R^和R11>獨立地表示氫、Cw2烷基、d.,2烯基(該后兩種基團任選被一個或多個選自XS的取代基取代)、47-0-^和域49-89;或R"和R"與它們必須結合的氮原子一起連接形成5-或6-元雜環(huán)基，其任選被一個或多個選自z^的取代基取代。15.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R"表示氫或任選被一個或多個選自乂9的取代基取代的&.6烷基。16.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中A1、A3、A4、A9和A"獨立地表示d.6亞烷基(任選被一個或多個X"取代基取代)。17.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中AS和A"獨立地表示任選被一個或多個X"取代基取代的d-6烷基。18.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中A2、A5、A6、A7和A^獨立地表示直接鍵或d-6亞烷基(任選被一個或多個X^取代基取代)。19.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X"和X、蟲立地表示5-或6-元雜環(huán)基、-OR14、N(R14)2、-C(O)OR14、-C(0)N(R14)2、-S(0)tN(R")2或G〗。20.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中z13、z1、z2a、z2、z3、y'和y2獨立地表示g2或g1。21.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中G'表示-CN、-N02、鹵素或任選被一個或多個丁5取代基取代的<:'.6烷基。22.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中02表示-R15-N(R14)2、-R15-C(0)OR14、-R15-C(0)N(R14)2、-R15-S(0)tN(R14)2或-R15-0-R14。23.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R"表示直接鍵；R14表示任選被一個或多個選自E'的取代基取代的C^烷基；每一個R"獨立地表示Q.3烷基；R"表示CL6亞烷基；和/或R'S和R^獨立地表示氫。24.根據(jù)權利要求1所述的式(I)的化合物，或其藥用鹽、溶劑合物、前藥或多晶型物，但是其中m和q獨立地表示O、1、2、3、4或5;n表示O、1、2或3;r表示l、2、3、4、5或6;每一個R"獨立地表示Cw2垸基、Cw2烯基、Cw2炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自X'的取代基取代)、鹵素、-aLb1、-r12-CN、-r12-no2、-r^-ncr'^r1:-r12-or1()、-r12-oc(o)r1()、-r12-c(o)r13、-r12-c(o)or10、-ru-cxconcr10)!^1、-r^-ncr^qconcr10)!^1、-r12-0-r9-c(0)or10、-R^-O-RS-CXOMRV、-R12-S(0)pxR10、-R12-OS(0)2R10、-R'2-S(0)txN(R'o)R"、-R'^R^SCCOtxNCR10)!^-R^-Q^NR'OMR10)!^^-R'2-C(-NOH)N(R'o)R11、-R12-B(OR10)2、-R'2-P(R'o)R11、-R'2-P(O)(OR10)2或-R'2-OP(0)(OR'o)2;tX在本文中使用的每一種情況下表示l或2;px在本文中使用的每一種情況下表示O、1、2或3;R"表示氫、-OR4、d.,2烷基、C2.,2烯基，C2.,2炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自f的取代基取代)或-A、B、R3表示氫、-OR4、-R12-0-R9-C(0)OR1()、-R^-O-I^-CCC^NCR^R^C,.,2烷基、Cw2烯基、(:2.12炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自乂2的取代基取代)或-A、B3;每一個W在本文中使用的每一種情況下獨立地表示氫、-R9-OR1Q、-R9-C(0)OR1Q、d.,2烷基、Cw2烯基、C2.,2炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自X3的取代基取代)和/或-A4-B4;R5表示氫、-A5-B5、-R12-C(0)R1()、-R12-C(0)OR1()、-R^-CXCOWR^R^C,.12烷基、Cw2烯基或C2.,2炔基，該后三種基團任選被一個或多個選自XA的取代基取代；每一個R6獨立地表示卣素、-R12-OR1Q、-R12-CN、-R12-N02、-R12-C(O)OR10、-r'2-n(r1。)1111、-r^-cxconcr^r11、-r'2-n(rw3)c(0)r10、-R'2-N(RW3)C(0)N(R,R11、-RU-NfRW^S^XR1,-r12-N(rw3)s(o)tor10x、-r12-oc(o)r10、-r^-occcon^10)!^1、-r12-os(o)tr10x、-r12-s(0)pr10、-R12-S(O)tN(Rw3)R'0、-R12-S(0)tOR10;-R12-Si(R16)3、d_12烷基、Cw2烯基、C,.,2炔基、C3.15環(huán)烷基和/或雜環(huán)基，該后五種基團任選被一個或多個選自X5的取代基取代；或任何兩個W基團，或R，卩任何的W基團，可以連接在一起以形成另外的環(huán)，其或者通過由直接鍵或C,.5亞垸基連接在一起的兩個相關基團形成；每一個R7獨立地表示鹵素、-R12-OR1Q、-R12-CN、-R12-N02、-R12-C(0)OR1()、-R^-NCR^R11、.R'2-C(0)N(R1。)1111、-R12-N(Rw3)C(0)R10、-R^-N^w^CCCON^^R11、-R12-N(Rw3)S(O)tR10x、-R12-N(Rw3)S(O)tOR10x、-RI2-OC(O)R10、-R12-OC(O)N(R10)R'、-R2-OS(O)tR10x、-R12-S(O)pR10、-R'2-S(0)tN(Rw3)R1。、-R12-S(0)tOR1();-R12-Si(R16)3、C卜,2烷基、C'.n烯基、Cw2炔基、Cw5環(huán)烷基和域雜環(huán)基，該后五種基團任選被一個或多個選自^的取代基取代；每一個R8獨立地表示氫、-R12-0-R1Q、-A6-B6、Cw2烷基、Cw2烯基或Cw2炔基，該后三種基團任選被一個或多個選自X〒的取代基取代；毎一個R'Gx獨立地表示Cm2院基、Cw2烯基、C2-,2炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自XS的取代基取代)、^-0-AS和域-A、B^每一個PT3、R'G和R"在本文中使用的每一種情況下獨立地表示氫、Q.,2烷基、C2.,2烯基、02.12炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自^的取代基取代)、-A7-0-ASQ/^-A9-B9;或R^和R11，與它們共同結合的氮原子一起，可以連接在一起以形成雜環(huán)基(任選被一個或多個選自Z"的取代基取代)或雜芳基(任選被一個或多個選自Z"的取代基取代)；或在-R^B(OR'的情況下，兩個R'e基可以連接在一起以與相關的硼和氧原子一起形成雜環(huán)基；每一個RU在本文中使用的每一種情況下獨立地表示直接鍵或R、R"表示氫、卣素、Cw2垸基、Cw2烯基、C2-,2炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自XS的取代基取代)、-A^O-V^-A^-B12;禾口每一個RS在本文中使用的每一種情況下獨立地表示Cw2亞烷基、C2.,2亞烯基或Cw2亞炔基，它們都任選被一個或多個選自X^的取代基取代；A1、A3、A4、A9和A'2獨立地表示直接鍵、Cw2亞垸基、C2.。亞烯基或Cw2亞炔基，該后三種基團任選被一個或多個選自X"的取代基取代；A2、A5、A6、A7和A'g獨立地表示Cw2亞垸基、C2—,2亞烯基或Cw2亞炔基，這些基團全部任選被一個或多個選自X"的取代基取代；V和A"獨立地表示Cw2烷基、Cw2烯基或Cw2炔基，這些基團全部任選被一個或多個選自X"的取代基取代；B1、B3、B4、B，QBU獨立地表示芳基(任選被一個或多個選自Y'的取代基取代)、雜芳基(任選被一個或多個選自Z'的取代基取代)、雜環(huán)基(任選被一個或多個選自^的取代基取代)或環(huán)垸基(任選被一個或多個選自^的取代基取代)；B2、BS和B^蟲立地表示任選被一個或多個選自￥2的取代基取代的芳基；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X'2和X!3在本文中使用的每一種情況下獨立地表示G1、芳基(任選被一個或多個f取代基取代)、Cw5環(huán)烷基(任選被一個或多個^取代基取代)、雜環(huán)基(任選被一個或多個f取代基取代)、雜芳基(任選被一個或多個f取代基取代)、=0、-Si(R16)3、-or14、-oc(o)-r14、-n(r14)2、-c(o)r14、-c(o)or14、-c(0)n(r14)2、陽N(R")C(0)OR16、畫N(R")C(0)R16、-N(R14)S(0)tR16、-S(O)tOR16、-S(O)pR16、-s(0)tn(r14)2、-n(r14)c(0)n(r14)2、-n(r14)s(0)tor16、國oc(0)n(r")2和/或-OS(0)tR9x;Y'和f在本文中使用的每一種情況下獨立地表示-ax-By、G1、G2、-1115畫01117->4(1114)2和/或-1115-0-1117-:^(1114)8(0)11116;Z'a、Z'、Z2a、ZS和^在本文中使用的每一種情況下獨立地表示G1、=0、=S、-ax-By和/或G2;G'表示C,.,2垸基(任選被一個或多個選自TS的取代基取代)或Cw2烯基(任選被一個或多個選自丁6的取代基取代)、鹵素、-CN、-1^02或=0;g2表示-ax-bx、-r15-or14、-r15-oc(o)-r14、-r15-n(r14)2、-r15-c(o)r14、-r15-c(0)or14、-r15-c(0)n(r14)2、-r15-n(r14)c(0)or16、-r15-N(r14)C(0)r16、-r15-N(r14)s(0)tr16、-r15-s(0)tor16、-r15-s(0)pr'，P/或畫R"-S(0)tN(R")2;Ax在本文中使用的每一種情況下表示直接鍵或任選被一個或多個鹵素或K)取代基取代的Cw2亞烷基；Bx表示芳基或雜芳基，所述基團分別任選被選自丁7和丁8的一個或多個取代基取代；By表示環(huán)垸基或雜環(huán)基，它們兩者都任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代齒素、C^烷基(任選被一個或多個鹵素取代基取代)、-OCH3、-OCHF2、-(^^3和/或=0;T1、T4、T5、T6、T7和T8獨立地表示鹵素、Cl6院基、(:2.6烯基、(32.6炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自Q"的取代基取代)、-OH、-0-"6烷基、-0(32.6烯基、-0(:2.6炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自Q"的取代基取代)、-N(RW)2、-NO^Q/^-CN;和/或丁5和"可備選地或另外地表示=0;f和f獨立地表示鹵素、Cl6院基、C2-6烯基、C2-6炔基(該后三種基團任選被鹵素取代)、-OCH3、-OCHF2、-(^^3和/或=0;Q"和QX2獨立地表示卣素、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-1^(11、禾口/或=0;每一個RW在本文中使用的每一種情況下獨立地表示氫、Cw烷基、C2-6烯基、C2—6炔基，該后三種基團任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代鹵素、-OCH3、-OCHF2、-OCF3和/或-0;或兩個RW基，當結合到同一氮原子時，可以連接在一起，以與它們必須連接的氮原子一起形成5-或6-元環(huán)，所述5-或6-元環(huán)任選含有另外的雜原子并且任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代氟、《&和=0;t在本文中使用的每一種情況下表示l至2;p在本文中使用的每一種情況下表示O、l或2;每一個R"在本文中使用的每一種情況下獨立地表示氫、-Axl-Bxl、Cw2烷基、02.6烯基或<:2.6炔基，該后三種基團任選被一個或多個選自Ei的取代基取代；每一個R"在本文中使用的每一種情況下獨立地表示直接鍵、Q.12亞垸基或Cw2亞烯基，該后兩種基團任選被選自下列基團的一個或多個取代基取代卣素、-OCH3、-OCHF2、-OCF3和K);每一個RlS在本文中使用的每一種情況下獨立地表示d.,2垸基、C2-6烯基、<:2.6炔基(該后三種基團任選被一個或多個鹵素和/或=0基團取代)或-Ayl-Byl;R^在本文中使用的每一種情況下表示Cw2亞垸基或Cw2亞烯基，它們都任選被選自鹵素和=0的一個或多個取代基取代；A"和Ayi獨立地表示直接鍵或任選被一個或多個鹵素禾n/或o基團取代的Cw2亞烷基；BX'和By'獨立地表示環(huán)垸基、雜環(huán)基(該后兩種基團任選被選自鹵素和=0的一個或多個取代基取代)、芳基或雜芳基(該后兩種基團任選被一個或多個鹵素原子取代)；E)表示鹵素、-CN、-N02、=0、-OR18、-OC(O)-R18、-N(R18)2、-C(O)R18、-C(O)OR18、-C(0)N(R18)2、-N(R18)C(0)OR19、-N(R18)C(0)R19、-N(R18)S(0)tlR19、-S(0)tlOR19、-S(0)plR19、-S(0)tlN(R18)2、-N(R18)C(0)N(R18)2、-N(R18)S(0)tlOR19x、-OC(0)N(R18)2、-OS(0)tIR19j^[l/或畫Si(R'9x)3;每一個R'8和R"在本文中使用的每一種情況下獨立地表示氫、Q-3烷基、C2.3烯基或C2.3炔基，該后三種基團任選被一個或多個鹵素原子取代；每一個R^在本文中使用的每一種情況下獨立地表示C,.3烷基、C2-3烯基或C2.3炔基，該后三種基團任選被一個或多個鹵素原子取代；tl在本文中使用的每一種情況下表示l或2;pl表示0、l或2，條件是(A)當r表示l,每一個RS表示氫，W表示氫，m和n兩者都表示O，R纟表示甲基時，(1)當W表示-OR4，其中114表示環(huán)戊基時(i)RS表示氫，貝IJq不表示O;(ii)RS表示氫，q表示l，則R'不表示在2-、3-或4-位取代的甲基；在4-位取代的異丙基;在2-或3-位取代的氯；甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基，苯氧基，芐氧基，三氟甲基或4-氯苯氧基，所述基團的每一種在3-位取代；丁氧基，氟，三氟甲基，三氟甲氧基或苯氧基，它們的每一種都在4-位取代；(iii)RS表示氫，q表示2，則兩個R'取代基不表示3-甲氧基和4-羥基；3-甲氧基和4-芐氧基；或2-氯和5-三氟甲基；(iv)rS表示-R'^(0)OR'Q，其中r^表示直接鍵且r'G表示叔丁基，q表示2，則兩個R'取代基不表示3-甲氧基和4-芐氧基；(v)R^表示異丁基或-R^C(0)R9，其中R^表示直接鍵且RS表示甲基或未取代的苯基，q表示l，則W不表示在3-位取代的甲基；(n)當W表示-OR4，其中R"表示甲基時(i)RS表示氫或芐基，q表示2，則兩個Ri取代基不表示3-甲氧基和4-芐氧基；或3-甲氧基和4-羥基；(ii)RS表示-R^C(0)OR1其中R"表示直接鍵且R"表示叔丁基，q表示2，則兩個R'取代基不表示3-甲氧基和4-芐氧基；(III)當W表示-OR4，其中114表示異丙基時(i)RS表示氫，貝'Jq不表示0;(ii)RS表示氫,q表示l，則R'不表示4-三氟甲基或3-芐氧基；(IV)當W表示-OR4，其中114表示乙基時;(i)RS表示氫，貝'Jq不表示0;(ii)W表示氫，q表示l，則R'不表示4-氟或3-芐氧基。25.根據(jù)權利要求24所述的化合物，其中當r表示l時，則W表示-OR4、Cw2烷基、Qm2稀基、Cw2炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自XZ的取代基取代)或-A、B2。26.根據(jù)權利要求24或權利要求25所述的化合物，其中當r表示l時，則至少一個R8基團表示-R'2-0-R,-八6-86或<:1_12垸基、C2.,2烯基或Cw2炔基，該后三種基團任選被一個或多個選自X的取代基取代。27.用作藥物的根據(jù)權利要求1至26中任一項所定義的式I的化合物或其藥用鹽。28.—種藥物制劑，其包含與藥用輔劑、稀釋劑、載體或賦形劑混合的根據(jù)權利要求1至26中任一項所定義的式I的化合物或其藥用鹽。29.根據(jù)權利要求1至26中任一項所定義的化合物或其藥用鹽，用于下列治療i)炎性病癥；ii)其中期望和/或需要調節(jié)哺乳動物內的細胞內環(huán)腺苷5，-一磷酸水平的病癥，所述病癥可以是炎性病癥；iii)與通過抑制與二級細胞信使相關的酶而調節(jié)的病理狀態(tài)相關的病癥；iv)哺乳動物中的移植排斥；v)不受控制的細胞增殖；和/或vi)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關的病癥。30.根據(jù)權利要求1至26中任一項所定義的式I的化合物或其藥用鹽在制備用于治療由權利要求29中i)至vi)中任一項所定義的病癥的藥物中的用途。31.根據(jù)權利要求29所述的化合物或根據(jù)權利要求30所述的用途，其中所述病癥是炎癥、增殖性病癥或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或病理狀況。32.根據(jù)權利要求31所述的化合物或用途，其中所述病癥為強直性脊柱炎、關節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、呼吸窘迫綜合征、鼻炎、變應性鼻炎、局限性回腸炎、腎炎、濕疹、特應性皮炎、蕁麻疹、結膜炎、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、嗜伊紅細胞性胃腸病、脈管病和糖尿病纖維肌痛綜合征、痛風、腦炎、氣腫、炎性腸病、腸易激綜合征、缺血-再灌注損傷青少年紅斑肺結節(jié)病、川崎病、骨關節(jié)炎、盆腔炎、銀屑病關節(jié)炎(銀屑病)、類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、組織/器官移植、硬皮病、脊柱關節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肺結節(jié)病、潰瘍性結腸炎、癌癥、白血病、實體瘤、認知功能、阿爾茨海默病、學習與記憶障礙、腦血管疾病、抑郁癥、精神分裂癥、帕金森病和/或多發(fā)性硬化。33.—種治療由權利要求29中的i)至vi)定義的病癥的方法，所述方法包括將治療有效量的根據(jù)權利要求1至26中任一項所定義的式I化合物或其藥用鹽給藥于遭受或容易患有這種病癥的患者。34.—種組合產(chǎn)品，其包含(A)根據(jù)權利要求1至26中任一項所定義的式I化合物或其藥用鹽；和(B)用于治療由權利要求29中的i)、ii)、iii)、iv)、v)或vi)定義的病癥的另一種治療劑，其中組分(A)和(B)的每一種與藥用輔劑、稀釋劑、載體或賦形劑混合配制。35.根據(jù)權利要求34所述的組合產(chǎn)品，所述組合產(chǎn)品包含藥物制劑，所述藥物制劑包括根據(jù)權利要求1至26中任一項所定義的式I化合物或其藥用鹽、用于治療由權利要求29中的i)、ii)、iii)、iv)、v)或vi)定義的病癥的另一種治療劑，和藥用輔劑、稀釋劑、載體或賦形劑。36.根據(jù)權利要求34所述的組合產(chǎn)品，所述組合產(chǎn)品包括含有下列組分的多個部分的試劑盒(a)藥物制劑，其包括與藥用輔劑、稀釋劑、載體或賦形劑混合的根據(jù)權利要求1至26中任一項所定義的式I化合物或其藥用鹽；和(b)藥物制劑，其包括與藥用輔劑、稀釋劑、載體或賦形劑混合的用于治療由權利要求29中的i)、ii)、iii)、iv)、v)或vi)定義的病癥的另一種治療劑，所述組分(a)和(b)各自以適于彼此聯(lián)合給藥的形式提供。37.—種用于制備根據(jù)權利要求1或權利要求24中所述的式I化合物的方法，所述方法包括(i)將式n的化合物，或其受保護的衍生物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、m和n如權利要求l中所定義，與式III的化合物反應，其中L'表示適當?shù)碾x去基團，并且R、q、r和R8如權利要求l中所定義；(ii)對于其中至少一個w表示-r^-o-i^-ccconcr^r11、-1112-0-119-(:(0)0111()或-1112-08(0)2111()(在此情況下，q不為0)，或113表示-R^O-I^-QCON^^R11或-R、O-R9-C(O)OR10的式I的化合物，將其中R1表示-R12-0111。，其中R'Q表示氫，或RS表示-OR4，其中w表示氫的相應的式I的化合物與式IV的化合物反應，其中L'a表示適當?shù)碾x去基團，Za表示-R9-C(0)N(R,R11、R9-C(0)OR或-OS(0)2R"(當合適時)，其中R"和R11如權利要求1中所定義；(iii)對于其中存在表示-R^O-R、C(0)N(R,RU的W取代基的式I的化合物，將其中R'表示-R^O-R、C(0)OR^的相應的式I的化合物與式V的化合物反應，麗(R'o)R11V其中111()和R11如權利要求1中所定義；(iv)對于其中W表示Cw2烷基、Cw2烯基、Cw2炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自X2的取代基取代)或-A、B2(其中AZ表示任選被取代的C,.,2亞垸基)的式I的化合物，將其中W表示氫的相應的式I的化合物與式VI的化合物反應，Zb-LlbVI其中Zb表示d-,2烷基、C2.,2烯基、C2-,2炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自^的取代基取代)或-A、B2，其中A"表示A2，條件是它不表示直接鍵，并且L'b表示適當?shù)碾x去基團；(v)對于其中存在表示-R^C—NR^l^R^R11或-R^-CX-NC^N^^R11的R1取代基，其中R"nR11表示氫的式I的化合物，將其中R1表示-R。-CN的相應的式I化合物在適當?shù)孽０坊?或羥基酰胺化)試劑的存在下反應；(vi)對于其中q不是0，并且R1表示-A'-B乂并且A1表示直接鍵)、-R^N^^R11、-R12-OR1Q、-R12-OC(0)R1Q、-R12-C(0)OR10、-R^-T^R^CXCOTsKR^R1^-R12-O-R9-C(O)OR10、-R^O-R^CCCOT^R^R1^-R12-S(0)pxR10(其中px表示0)、-R'2-OS(0)2R'。、漏R'2-N(R'。)S(0)txN(R10)1111、-R12-B(OR1Q)2、-1112-(111>11或-^2-(0)(0尺1())2，并且R"表示直接鍵的式I的化合物，將式VII的化合物，VII其中L'e表示適當?shù)碾x去基團，ql表示q，條件是它不表示O，并且R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、m、n和r如權利要求1中所定義，或者(A)與式VIII的化合物反應，Zd-HVIII其中Zd表示-A'-B'(其中A'表示直接鍵)、-R'2-N(RW)R"、-R12-OR1G、-R12-OC(0)R1()、-R'2-N(R")C(0)N(R10)1111、-R12-0-R9-C(0)OR10、畫R'2-0畫R9-C(0)N(R10)1111、-R12-S(0)pxR1Q(其中px表示0)、-R12-OS(0)2R1Q或-R人N(R")S(0)txN(R")R11，R12表示直接鍵，并且R9、R"和R"如權利要求1中所定義;(B)對于其中R1表示-R人B(OR、(并且1112表示直接鍵)的式I的化合物，與適當?shù)呐鹜榛蚺鹚岱磻?C)對于其中R1表示-R^P(R,R11或-R^-P(0)(OR、(并且1112表示直接鍵)的式I的化合物，與膦酸二乙酯或二苯基膦烷反應；(D)對于其中R1表示-1112-0:(0)0^()的式I的化合物，在羰基化條件下反應；(vii)對于其中q不為0并且R1表示-S(0)2N(R")R11的式I的化合物，將式IX的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中ql、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、m、n和r如權利要求1中所定義，與以上定義的式V的化合物反應；(viii)將式X的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>或其受保護的衍生物進行分子內環(huán)化，其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、m、n、q和r如權利要求1中所定義；(ix)將式XI的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中I^表示適當?shù)碾x去基團，并且R3、義，與式XII的化合物，R4、117和n如權利要求1中所定或其互變異構體或其衍生物反應，其中W表示適當?shù)碾x去基團，并且R1、R2、R5、R6、R8、L3、m和r如權利要求l中所定義；(x)對于其中W表示氫，并且(在4-和/或6-位)存在最多兩個W取代基的式I的化合物，將式XIII的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>或其互變異構體或受保護的衍生物還原，其中ml表示0、1或2，并且R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、q、r和n如權利要求1中所定義；(xi)對于其中RS表示-OR4，其中W不為氫的式I的化合物，或對于其中W不為氫的式I的化合物，將其中RS表示-OH或R"表示氫的相應的式I的化合物與式XIV的化合物反應，R4a-L2xXIV其中R4a表示-R9-OR，-R9-C(0)OR1Q、Cw2烷基、(32.12烯基、(32_12炔基(該后三種基團任選被一個或多個選自乂3的取代基取代)或-八4-84，1^表示適當?shù)碾x去基團，并且R9、R10、X3、A，卩BA如權利要求1中所定義；(xii)對于其中R表示-OR4，其中W不為氫的式助化合物，或對于其中R、在哌啶-2-酮環(huán)的結合點的對位)不是氫的式I的化合物，將式XV的化合物，其中L2xl表示L"或R3，1^2表示L"或-OR4，條件是R2xl和R2x2中的至少一個表示L2x，其中L2x如之前所定義，并且R1、R2、R5、R6、R7、m和n如權利要求l中所定義，與式XVI的化合物反應，R4-OHXVI其中W如權利要求1中所定義；(xiii)其中W表示-OR4，其中W表示氫的式I的化合物可以通過下列方法制備將其中f表示氫的式I的相應化合物與堿反應，隨后在標準條件下用氧或其適當?shù)牡葍r物猝滅。38.—種用于制備如權利要求28中所定義的藥物制劑的方法，所述方法包括:將根據(jù)權利要求1至26中任一項所定義的式I化合物或其藥用鹽與藥用輔劑、稀釋劑、載體或賦形劑進行聯(lián)合。39.—種用于制備如權利要求34至36中任一項所定義的組合產(chǎn)品的方法，所述方法包括將根據(jù)權利要求1至26中任一項所定義的式I化合物或其藥用鹽與另一種治療劑以及至少一種藥用輔劑、稀釋劑、載體或賦形劑進行聯(lián)合，所述另一種治療劑用于治療由權利要求29中的i)、ii)、iii)、iv)、v)或vi)定義的病癥。全文摘要本發(fā)明提供式(I)的化合物及其藥用衍生物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、m、n、q和r具有說明書中給出的含義，所述化合物用于治療與炎癥有關的疾病和病癥。文檔編號A61K31/45GK101679254SQ200880015636公開日2010年3月24日申請日期2008年3月12日優(yōu)先權日2007年3月12日發(fā)明者克里斯蒂安·克羅格-詹森,勞埃德·F·麥肯齊,周遠林,本杰明·佩爾克曼,杰弗里·R·雷蒙德,沈亞平,詹姆斯·吉·肯·伊,康韓申請人:比奧里波克斯公司