專利名稱：：2-取代-3-苯基丙酸衍生物及其在炎性腸病治療中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及2-(取代的硫、砜或亞砜)-3-(取代的苯基)丙酸衍生物、2-(取代的氧)-3-(取代的苯基)丙酸衍生物、苯甲酸衍生物，以及2-甲基-2-(苯氧基或苯硫基)丙酸和2-(甲基或乙基)-2-(苯氧基或苯硫基)丁酸的衍生物，制備該類化合物的方法，它們?cè)谥委煱l(fā)炎病癥中的用途，以及包含它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：炎性腸病(IBD)包括其中患者胃腸(GI)道中患有炎癥的病癥。它們中的數(shù)種被認(rèn)為是慢性的，例如克羅恩病(Crohn'sdisease)，需要大量醫(yī)學(xué)治療?；颊咴馐馨l(fā)熱、疼痛、腹瀉或便秘加之便血之苦。治療限于緩解癥狀、抑制炎癥和在嚴(yán)重病例中進(jìn)行外科手術(shù)，并且目前所有治療都具有相對(duì)嚴(yán)重的副作用。采用口服糖皮質(zhì)激素受體(GCR)激動(dòng)劑(如布地縮松、潑尼松龍或氟地松)的抗炎治療可以導(dǎo)致糖尿病、庫欣綜合癥、皮膚缺損。此外，GCR激動(dòng)劑治療抑制在被病毒、細(xì)菌或其它病原微生物感染時(shí)的挽救生命的免疫活化，這進(jìn)一步降低了患者的生命質(zhì)量并增加了繼發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。還普遍使用非類固醇類抗炎藥(NSAID)和抗生素(如5-ASA、柳氮磺吡啶和甲硝噠唑)，但是效果有限。對(duì)于其它炎癥疾病諸如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，也存在以上類似的原因。因此，非常需要更加有效的抗炎治療，并且這種治療很少有副作用或優(yōu)選無副作用。核激素受體(NHR)包括一系列可溶的蛋白質(zhì)復(fù)合物，這些復(fù)合物在配體調(diào)節(jié)和輔因子復(fù)合之后移位到細(xì)胞核上，隨后與特定DNA區(qū)域結(jié)合。這種結(jié)合誘導(dǎo)或減少蛋白質(zhì)表達(dá)級(jí)聯(lián)，并且對(duì)于數(shù)種NHR而言，已經(jīng)涉及到免疫活化或失活。例如，雌激素受體(Steffan等人，2006)、肝X受體(LXR)(Tontonoz等人，US2004/0259948;Zelcer和Tontonoz，2006)，以及過氧化物酶體增殖體活化受體(PPAR)-a，y和/或S(Desreumaux等人，2001;Tanaka等人，2001;Lewis等人，2001;Patel等人；2003)都已被建議通過小分子調(diào)節(jié)劑來發(fā)揮這種免疫調(diào)節(jié)的作用。在NHR調(diào)節(jié)數(shù)種意義深遠(yuǎn)的生理學(xué)事件的意義上，它們通常是多功效的，或同時(shí)或相繼地，這取決于調(diào)節(jié)在其中完成的細(xì)胞類型或組織。這可能也是這些NHR調(diào)節(jié)劑引起不想要作用的原因，這些作用與從GCR調(diào)節(jié)劑觀測(cè)到的機(jī)制相關(guān)副作用并存。已提出PPAR對(duì)炎癥應(yīng)答的調(diào)節(jié)包括通過干擾轉(zhuǎn)錄因子NFkB、STAT-l、NFAT和AP-l的數(shù)種信號(hào)途徑對(duì)炎癥基因活化進(jìn)行反式阻抑(trans-r印ression)。這種相互作用的結(jié)果是，許多下游途徑受到影響。這些包括促炎細(xì)胞因子(例如，IL-1P、IL-6、TNF)或趨化因子(例如，MCP-1、IL-8)的下調(diào)，粘附分子(如V-CAM)的表達(dá)減少(其導(dǎo)致白細(xì)胞募集減少)。其它抗炎作用包括氧化應(yīng)激標(biāo)記物(如iN0S、C0X-2)的表達(dá)下降，細(xì)胞外基質(zhì)組分(如匪P、TGF-e)的表達(dá)受到抑制，以及在多種細(xì)胞類型中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(BelvisiM等人，2006;DuboquoyL等人，2006;CunardR2005)。除了其抗炎作用，還提出PPAR具有抗增殖性，這可能是誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和/或細(xì)胞凋亡的結(jié)果(GalliA等人，2006)。當(dāng)向患者給藥時(shí)，口服的化合物最初暴露于胃腸道，而吸入的化合物暴露于呼吸14器官?；谝陨侠碛?，對(duì)于胃腸道炎癥的患者而言，有利的是使化合物具有如此性質(zhì)使得它暴露于胃腸道，但要設(shè)計(jì)成在它到達(dá)它在其中可以導(dǎo)致不希望作用的細(xì)胞、組織或機(jī)體區(qū)域之前被消除或被代謝。Bodor和同事們已經(jīng)介紹實(shí)現(xiàn)此目的的方法(Bodor等人，1995;Bodor&Buchwald，2006;Bodo&Bodor，W09200988)，他們稱之為"軟藥"，指的是在受控區(qū)域中在受控的時(shí)間段內(nèi)發(fā)揮其藥理學(xué)或醫(yī)學(xué)作用的藥，據(jù)此就它注定通過新陳代謝以預(yù)定方式消失而言是"軟"的。術(shù)語"軟藥"的定義是變化的。在本專利申請(qǐng)中，術(shù)語"軟藥"定義為一種化合物其在靶器官中發(fā)揮其活性，隨后通過新陳代謝改變或失活，使得排除了在其它區(qū)域(例如全身區(qū)域)中的受體調(diào)節(jié)，并且降低了對(duì)于患者而言不利的或是無用的不希望的作用和/或副作用。US2003/0236227討論了軟藥用于治療糖尿病、高血脂、高膽固醇血癥和動(dòng)脈硬化的用途。但是這些軟藥在全身區(qū)域中具有活性，因此它們不落在本專利申請(qǐng)中的術(shù)語"軟藥"的定義內(nèi)。此外，US2003/0236227沒有提及化合物具有抗炎性。如上所述，仍然存在對(duì)具有抗炎性的化合物的需求。特別是存在對(duì)如下化合物的需求其具有抗炎作用和在靶器官中的局部活性，但在其它區(qū)域(例如全身區(qū)域)中作用很少或沒有作用。因此，我們?cè)诖颂峁┚哂锌寡仔缘幕衔?，其被認(rèn)為按照本專利申請(qǐng)中的術(shù)語"軟藥"的定義起作用。如本文所用的術(shù)語"PPAR調(diào)節(jié)劑"，是指能夠通過增加或降低PPARa和/或PPARY和/或PPARS的功能和/或表達(dá)來調(diào)節(jié)PPARa和/或PPARY和/或PPARS的生物學(xué)活性的化合物，其中PPARa和/或PPARY和/或PPARS的功能可以包括轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性和/或蛋白質(zhì)結(jié)合。調(diào)節(jié)可以發(fā)生在體外或體內(nèi)。文中所述的調(diào)節(jié)包括與PPARa和/或PPARy和/或PPARS有關(guān)的功能或特性的拮抗作用、激動(dòng)作用、部分拮抗作用和/或部分激動(dòng)作用(直接或間接地)，和/或PPARa和/或PPARY和/或PPARS表達(dá)的上調(diào)或下調(diào)(直接或間接地)。更具體而言，這樣的PPAR調(diào)節(jié)劑經(jīng)由PPAR的功能和/或表達(dá)來增強(qiáng)或抑制PPAR的生物活性。如果這樣的調(diào)節(jié)劑經(jīng)由PPAR的功能和/或表達(dá)部分地或完全地增強(qiáng)PPAR的生物活性，則其分別為部分或完全PPAR激動(dòng)劑。本發(fā)明的目的是提供PPAR調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的另一目的是提供作為PPAR激動(dòng)劑的PPAR調(diào)節(jié)劑化合物。為幫助理解術(shù)語"局部"和"全身"的區(qū)域，對(duì)于口服給藥而言，局部區(qū)域指GI道(即胃腸道)；當(dāng)化合物已通過/經(jīng)過肝臟時(shí)，其已經(jīng)到達(dá)全身區(qū)域。對(duì)于吸入化合物而言，肺是局部區(qū)域，而超出肺就是全身區(qū)域。全身區(qū)域是指給藥化合物在已經(jīng)通過/經(jīng)過該化合物在其中發(fā)生一定(例如90%，而且包括100%)消除或代謝的組織或器官之后到達(dá)的任何另外的組織或器官。用于IBD的PPAR軟藥的目標(biāo)應(yīng)當(dāng)是不接受高于一定因子(例如10)的預(yù)定人全身暴露，而采用低于在血脂異?；颊咧薪o出預(yù)期藥理學(xué)效果的對(duì)應(yīng)暴露。應(yīng)當(dāng)指出，為了表示在文中所述的具體"測(cè)試方法"中的活性，PPAR調(diào)節(jié)劑化合物必須結(jié)合到PPAR的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域和募集在文中所述的基于U-2OS細(xì)胞方法中存在的一種或多種核激素受體輔因子。形成PPAR-調(diào)節(jié)劑化合物_復(fù)合物的本發(fā)明化合物可以募集在基于任何其它細(xì)胞方法中的至少一種或多種其它>80種已知不同的核激素受體輔因子，其根據(jù)已知程序制備和測(cè)定。根據(jù)式I、XI、CI和MI的化合物不募集文中所述基于細(xì)胞的方法中存在的任何輔因子，但預(yù)計(jì)它們結(jié)合PPAR，并且如此形成的PPAR-調(diào)節(jié)劑化合物_復(fù)合物將募集在其它細(xì)胞系統(tǒng)中存在的至少一種或多種其它>80種已知不同的核受體輔因子。PPAR-調(diào)節(jié)劑化合物-復(fù)合物還可以替代輔阻抑物同時(shí)募集輔激活物，或者不募集輔激活物的情況下替代輔阻抑物，導(dǎo)致某些經(jīng)PPAR調(diào)節(jié)的基因的部分活化?？梢愿鶕?jù)已知程序類似地制備和測(cè)定由任何這些其它核激素受體輔因子得到的肽。
發(fā)明內(nèi)容除非另外明確指出，否則以下定義將適用于整篇說明書和所附權(quán)利要求術(shù)語"d烷基"是指具有1個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。烷基"的實(shí)例為甲基。術(shù)語"G烷基"是指具有2個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。"C2烷基"的實(shí)例為乙基。術(shù)語"CrC^烷基"是指具有1個(gè)或2個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。"Q-G烷基"的實(shí)例為甲基或乙基。術(shù)語"C「C3烷基"是指具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支化的飽和烷基基團(tuán)。所述烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基和異丙基。術(shù)語"c「c;烷基"是指具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支化的飽和烷基基團(tuán)。所述烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基。術(shù)語"支化C3_C4烷基"是指具有3-4個(gè)碳原子的支化飽和烷基基團(tuán)。所述烷基的實(shí)例包括異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基。術(shù)語"C「Ce烷基"是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支化的飽和烷基基團(tuán)。所述烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。術(shù)語"C廠Q烯基"是指具有2-3個(gè)碳原子的直鏈或支化的不飽和烯基基團(tuán)。所述烯基的實(shí)例包括但不限于乙烯基和烯丙基。術(shù)語"Q-(^烷氧基"是指含有連接到氧原子的1個(gè)或2個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。所述C「C2烷氧基的實(shí)例包括甲氧基和乙氧基。術(shù)語"C「C3烷芳基"是指含有連接到芳基的1-3個(gè)碳原子的烷基鏈。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)式I、XI、CI、MI化合物中的R2代表Q-Q烷芳基時(shí)，其通過烷基鏈結(jié)合到X。術(shù)語"C「C3烷基雜芳基"是指含有連接到雜芳基的1-3個(gè)碳原子的烷基鏈。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)式I、XI、CI、MI化合物中的R2代表Q-Q烷基雜芳基時(shí)，其通過烷基鏈結(jié)合到X。術(shù)語"鹵素"是指氟、氯、溴和碘基團(tuán)。術(shù)語"芳基"是指由6個(gè)碳原子構(gòu)成的芳香族單環(huán)或由10個(gè)碳原子構(gòu)成的全芳香族雙環(huán)體系。所述"芳基"的實(shí)例包括但不限于苯基、萘基和甘菊環(huán)基。術(shù)語"雜芳基"是指芳族5或6元單環(huán)或者芳族9或10元雙環(huán)，其中所述單環(huán)或雙環(huán)體系中的一個(gè)或多個(gè)原子為非碳元素，獨(dú)立地選自如氮、氧或硫中的一種或多種。術(shù)語"硫"應(yīng)當(dāng)理解為包括亞砜基(S(O))和砜基(S02)。術(shù)語"氮"應(yīng)當(dāng)理解為包括氮氧基團(tuán)(NO)。所述"雜芳基"的實(shí)例包括但不限于呋喃、妣咯、妣嗪、妣唑、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、卩比啶-I-氧化物、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、噻吩、1，2，4-三唑、呋咱(furazane)、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，5-噻二唑、1，2，4-噻二唑、l，2，3-噻二唑、苯并呋喃、異苯并呋喃、噴哚、異吲哚、苯并噻吩、苯并[c]噻吩、苯并16咪唑、嘌呤、噴唑、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉和異喹啉(isoquionoline)。術(shù)語"環(huán)烷基"是指由3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子構(gòu)成的飽和或不飽和非芳族單碳環(huán)或者由8、9或10個(gè)碳原子構(gòu)成的飽和或不飽和非芳族雙環(huán)體系。所述"環(huán)烷基"的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)辛二烯基、萘烷和二氫化茚。術(shù)語"雜環(huán)基"是指飽和或不飽和的非芳族3、4、5、6、7、8、9或10元單環(huán)或者飽和或不飽和的非芳族或部分芳族的9或10元雙環(huán)體系，其中所述單環(huán)或雙環(huán)體系中的一個(gè)或多個(gè)原子為非碳元素，獨(dú)立地選自如氮、氧或硫的一種或多種。術(shù)語"硫"應(yīng)當(dāng)理解為包括亞砜基(S(O))和砜基(S02)。術(shù)語"氮"應(yīng)當(dāng)理解為包括氮氧基(N0)。所述"雜環(huán)基"的實(shí)例包括但不限于氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、2-吡唑啉、環(huán)氧乙烷、氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、呋喃、四氫吡喃、l，4-二噁烷、l，3-二噁烷、1，2_氧硫雜環(huán)戊烷、嗎啉、3-吡唑啉、妣唑烷、2H-吡喃、4H-吡喃、1，4-二噻烷、1，4-氧硫雜環(huán)己烷、硫代嗎啉、二氫吲哚、苯并二氫吡喃、異苯并二氫吡喃、2，3-二氫苯并呋喃、l，3-二氫異苯并呋喃(phtalan)和異吲哚啉。Ra獨(dú)立地代表H或者任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的直鏈或支化的飽和或不飽和的Q-Q烷基鏈。Rb獨(dú)立地代表任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的直鏈或支化的飽和或不飽和的Q-Q烷基鏈。應(yīng)當(dāng)理解當(dāng)取代基具有多于一個(gè)的Ra或Rb時(shí)，則它們中的每一個(gè)可以相同或不同。例如，NRaRa包括氨基、烷基氨基和二烷基氨基。此外，應(yīng)當(dāng)理解當(dāng)相同化合物中的不同取代基具有多于一個(gè)的Ra或Rb時(shí)，則它們中的每一個(gè)可以相同或不同。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供式(I)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式I其中R1代表H、F、CH3或CF3;X代表S、S(0)或s02;R2代表直鏈Q(jìng)-Ce烷基或支化的C3_C4烷基，每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)F取代，或者R2為d_C3烷芳基或Q-Q烷基雜芳基，其中芳基或雜芳基每一個(gè)都任選被下面基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)所取代鹵素、0H、0S02Rb、CrC2烷氧基、CrC4烷基，其中CrC2烷氧基或Q-Q烷基取代基每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；R3位于鄰位、間位或?qū)ξ徊⒋韋、c「c;烷基或烷氧基，其中q-q烷基或烷氧基取代基每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；或者R3為CH2Ph，或NHC(0)OC(CH3)3;p為0-4的整數(shù)；L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)nC(0)0(CH2)i、(CH2)nC(0)S(CH2)i、(CH2)n0C(0)(CH2)i或者(CH2)nSC(0)(CH》i，每一個(gè)都任選在任何可用的碳原子上被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基取代F、C2-C3烯基、CrC3烷基、C「C2烷氧基，其中C「C3烷基或CrC2烷氧基取代基每一個(gè)都任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；n為0-3的整數(shù)；i為0-3的整數(shù)；A代表芳基或雜芳基，每一個(gè)任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、0C(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、0C(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、0S02Rb、N02、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NIfRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代:鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、0S02Rb、N02、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；或者A為環(huán)烷基或雜環(huán)基，每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、OC(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、OC(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、OS(0)Rb、S(0)Rb、S02Rb、N02、C(0)Rb、C「Q烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)。現(xiàn)在式I化合物中W、X、R^I^、p、n、i、L和A的其它值將在下面描述。應(yīng)當(dāng)理解，這些值可以在合適時(shí)與上文或下文中限定的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂?。在本發(fā)明的第一實(shí)施方案中，提供一類式I的化合物，其中R1代表H、F、CH3或CF3;X代表S、S(0)或S。2;R2代表直鏈C「Ce烷基或支化的C3_C4烷基，每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)F取代，或者R2為C「C3烷芳基或C「C3烷基雜芳基，其中芳基或雜芳基每一個(gè)都任選被如下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、0S02Rb、CrC2烷氧基、Q-Q烷基，其中CrC2烷氧基或Q-Q烷基取代基每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；R3位于鄰位、間位或?qū)ξ徊⒋鞦、Q-Q烷基或烷氧基，每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；或者R3為CH2Ph，或NHC(0)OC(CH3)3;p為0-4的整數(shù)；L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)nC(0)0(CH2)i、(CH2)nC(0)S(CH2)i、(CH2)n0C(0)(CH2)i或者(CH2)nSC(0)(CH》i，每一個(gè)都任選在任何可用的碳原子上被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基取代F、C2-C3烯基、CrC3烷基、C「C2烷氧基，其中C「C3烷基或CrC2烷氧基取代基每一個(gè)都任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；n為0-3的整數(shù)；i為0-3的整數(shù)；A代表芳基或雜芳基，每一個(gè)任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、0C(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、0C(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、0S02Rb、N02、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、OH、氧、CN、NIfRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、0S02Rb、N02、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)，或者A為環(huán)烷基或雜環(huán)基，每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、OC(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、OC(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、OS(0)Rb、S(0)Rb、S02Rb、N02、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)。在本發(fā)明第二實(shí)施方案中，提供一類式I的化合物，其中R2代表Q-Q烷芳基或Q-Q烷基雜芳基，其中芳基或雜芳基每一個(gè)都任選被鹵素、0H、0S02Rb、CrC2烷氧基、C「C4烷基中的一個(gè)或多個(gè)所取代，其中C「C2烷氧基或CrC4烷基取代基每一個(gè)都任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；R、X、R3、p、L、n、i以及A和第一實(shí)施方案中的相同。在本發(fā)明第三實(shí)施方案中，提供一類式I的化合物，其中R2代表C「C3烷芳基或C「C3烷基雜芳基，其中芳基或雜芳基每一個(gè)都任選被鹵素、0H、0S02Rb、CrC2烷氧基、C「C4烷基中的一個(gè)或多個(gè)所取代，其中C「C2烷氧基或CrC4烷基取代基每一個(gè)都任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；A代表芳基或雜芳基，每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代卣素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、0C(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、0C(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、0S02Rb、N02、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、OH、氧、CN、NIfRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代:鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、0S02Rb、N02、C(0)Rb、任選被一個(gè)或多個(gè)f取代的q-c;烷基，或者A為雜環(huán)基，其任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、OC(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、0C(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、c(o)Rb、c「c;烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、OS(0)Rb、S(0)Rb、S02Rb、N02、C(0)Rb、C「Q烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；R、X、R3、p、L、n以及i和第一實(shí)施方案中的相同。在本發(fā)明第四實(shí)施方案中，提供一類式I的化合物，其中R1代表H;X代表S或S02;R2代表(^烷芳基，其中芳基任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)nC(0)0(CH2)i、(CH2)n0C(0)(CH2)i或者(CH2)nSC(0)(CH》i，每一個(gè)都任選在任何可用的碳原子上被一個(gè)Q烷基取代；n為0-2的整數(shù)；i為0-3的整數(shù)；p為0;A代表芳基或雜芳基，每一個(gè)任選被0Rb、0S02Rb、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)中的一個(gè)或多個(gè)所取代；單環(huán)芳基；或者A為任選被Q烷基所取代的雜環(huán)基，其中Q烷基任選被一個(gè)或多個(gè)F取代。在本發(fā)明第五實(shí)施方案中，提供一類式I的化合物，其中R1代表H;X代表S;R2代表C2烷芳基，其中芳基被一個(gè)F取代；L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)nC(0)0(CH2)i或者(CH2)n0C(0)(CH2)i;n為0-1的整數(shù)；i為0-1的整數(shù)；p為0;A代表芳基或雜芳基，每一個(gè)任選被0Rb、0S02Rb、Q烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)中的一個(gè)或多個(gè)所取代；單環(huán)芳基；或者A為任選被Q烷基所取代的雜環(huán)基，其中Q烷基任選被一個(gè)或多個(gè)F取代。根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供式(XI)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，式XI其中R1代表H、F、CH3或CF3;X代表0;R2代表直鏈C「Ce烷基或支化的C3_C4烷基，每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)F取代，或者R2為d_C3烷芳基或Q-Q烷基雜芳基，其中芳基或雜芳基每一個(gè)都任選被如下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、0S02Rb、CrC2烷氧基、Q-Q烷基，其中CrC2烷氧基或Q-Q烷基取代基每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；R3位于鄰位、間位或?qū)ξ徊⒋韋、c「c;烷基或烷氧基，其中q-q烷基或烷氧基取代基每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；或者R3為CH2Ph，或NHC(0)OC(CH3)3;p為0-4的整數(shù)；L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)nC(0)0(CH2)i、(CH2)nC(0)S(CH2)i、(CH2)nOC(0)(CH2)i或者(CH2)nSC(0)(CH》i，每一個(gè)都任選在任何可用的碳原子上被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基取代F、C2-C3烯基、CrC3烷基、C「C2烷氧基，其中C「C3烷基或CrC2烷氧基每一個(gè)都任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；n為0-3的整數(shù)；i為0-3的整數(shù)；A代表芳基或雜芳基，每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代卣素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、OC(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)ORb、OC(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、OS02Rb、N02、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、OH、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代:鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、0S02Rb、N02、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)，或者A為環(huán)烷基或雜環(huán)基，每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、OC(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、OC(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其21中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、OS02Rb、N02、C(0)Rb、Q-Q烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)?，F(xiàn)在式XI化合物中W、X、R^R^p、n、i、L和A的其它值將在下面描述。應(yīng)當(dāng)理解，這些值可以在合適時(shí)與上文或下文中限定的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂?。在本發(fā)明第六實(shí)施方案中，提供一類式XI的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1代表H、F、CH3或CF3;X代表0;R2代表直鏈C「Ce烷基或支化的C3_C4烷基，每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)F取代，或者R2為Q-Q烷芳基或Q-Q烷基雜芳基，其中芳基或雜芳基每一個(gè)都任選被如下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、0S02Rb、CrC2烷氧基、Q-Q烷基，其中CrC2烷氧基或Q-Q烷基取代基每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；R3位于鄰位、間位或?qū)ξ徊⒋鞦、烷基或烷氧基，其中Q-Q烷基或烷氧基取代基每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；或者R3為CH2Ph，或NHC(0)0C(CH3)3;p為0-4的整數(shù)；L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)nC(0)0(CH2)i、(CH2)nC(0)S(CH2)丄、(CH2)n0C(0)(CH2)i或者(CH2)nSC(0)(CH》i，每一個(gè)都任選在任何可用的碳原子上被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代F、C2-C3烯基、CrC3烷基、C「C2烷氧基，其中C「C3烷基或CrC2烷氧基每一個(gè)都任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；n為0-3的整數(shù)；i為0-3的整數(shù)；A代表芳基或雜芳基，每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代卣素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、0C(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、0C(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、0S02Rb、N02、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、OH、氧、CN、NIfRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代:鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、0S02Rb、N02、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)，或者A為環(huán)烷基或雜環(huán)基，每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、OC(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、OC(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵22素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、OS02Rb、N02、C(0)Rb、Q-Q烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)。在本發(fā)明第七實(shí)施方案中，提供一類式XI的化合物，其中R2代表直鏈Q(jìng)-Ce烷基或支化的C3_C4烷基，每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；R、X、R3、p、L、n、i以及A和第六實(shí)施方案中的相同。在本發(fā)明第八實(shí)施方案中，提供一類式XI的化合物，其中R2代表直鏈C「Ce烷基或支化的C3_C4烷基，每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；A代表芳基或雜芳基，每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代卣素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、OC(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)ORb、OC(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、OS02Rb、N02、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、OH、氧、CN、NIfRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代:鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、0S02Rb、N02、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)，R、X、R^p、L、n以及i和第六實(shí)施方案中的相同。在本發(fā)明第九實(shí)施方案中，提供一類式XI的化合物，其中^代表H;R2代表C2烷基；L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)nC(0)0(CH2)i或者(CH2)nOC(0)(CH2)丄;n為0-1的整數(shù)；i為0-1的整數(shù)；P為O;A代表芳基或雜芳基，每一個(gè)任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代單環(huán)芳基、C「C;烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)、NRaC(0)0Rb、OS02Rb;x和第六實(shí)施方案中的相同。在本發(fā)明第十實(shí)施方案中，提供一類式XI的化合物，其中^代表H;R2代表C2烷基；L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)nOC(0)(吼;n為整數(shù)1;i為整數(shù)O;P為O;A代表芳基或雜芳基，每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代:單環(huán)芳基、NRaC(0)ORb;x和第六實(shí)施方案中的相同。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供通式(CI)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，式CI其中R'代表F;w為0-4的整數(shù)；M位于鄰位或間位并代表COOH;Q代表CrC2烷基X或XC「C2烷基；X代表S或O;R2位于鄰位、間位或?qū)ξ徊⒋鞦;p為0-4的整數(shù)；L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)nC(0)0(CH2)i、(CH2)nC(0)S(CH2)丄、(CH2)nOC(0)(CH2)i或者(CH2)nSC(0)(CH》i，每一個(gè)都任選在任何可用的碳原子上被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基取代F、C2-C3烯基、C(0)0C「C3烷基、雜芳基、烷基、CrC2烷氧基，其中Q-Q烷基或烷氧基取代基每一個(gè)都任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；n為0-3的整數(shù)；i為0-3的整數(shù)；A代表芳基或雜芳基，每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代卣素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、0C(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、0C(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、0S02Rb、N02、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、OH、氧、CN、NIfRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代:鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、0S02Rb、N02、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)，或者A為環(huán)烷基或雜環(huán)基，每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、OC(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、OC(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、0S02Rb、N02、C(0)Rb、Q-Q烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)?，F(xiàn)在式CI化合物中W、w、M、Q、X、R2、p、L、n、i和A的其它值將在下面描述。應(yīng)當(dāng)24理解，這些值可以在合適時(shí)與上文或下文中限定的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂?。在本發(fā)明第十一實(shí)施方案中，提供一類式CI的化合物，其中W代表F;w為0-4的整數(shù)；M位于鄰位或間位并代表COOH;Q代表CrC2烷基X或XC「C2烷基；X代表S或O;R2位于鄰位、間位或?qū)ξ徊⒋鞦;p為0-4的整數(shù)；L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)nC(0)0(CH2)i、(CH2)nC(0)S(CH2)丄、(CH2)nOC(0)(CH2)i或者(CH2)nSC(0)(CH》i，每一個(gè)都任選在任何可用的碳原子上被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基取代F、C2-C3烯基、C(0)0C「C3烷基、雜芳基、烷基、CrC2烷氧基，其中Q-Q烷基或烷氧基取代基每一個(gè)都任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；n為0-3的整數(shù)；i為0-3的整數(shù)；A代表芳基或雜芳基，每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代卣素、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、OC(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、0C(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、0S02Rb、N02、C廣C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代卣素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、0S02Rb、N02、C(0)Rb、Q-Q烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)，或者A為環(huán)烷基或雜環(huán)基，每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、OC(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、OC(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代:鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、0S02Rb、N02、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)。在本發(fā)明第十二實(shí)施方案中，提供一類式CI的化合物，其中Q代表XC「C2烷基；X代表S或O;L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)nC(0)0(CH2)i或者(CH2)n0C(0)(CH山，每一個(gè)都任選在任何可用的碳原子上被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基取代F、C廠Q烯基、C(O)OQ-Q烷基、雜芳基、C「Q烷基、C「G烷氧基，其中C「C3烷基或C「C2烷氧基取代基每一個(gè)都任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；W、w、M、I^、p、n、i以及A和第i^一實(shí)施方案中的相同。在本發(fā)明第十三實(shí)施方案中，提供一類式CI的化合物，其中Q代表XC「C2烷基；X代表S或O;L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)nC(0)0(CH2)i或者(CH2)nOC(0)(CH山，每一個(gè)都任選在任何可用的碳原子上被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基取代F、C廠Q烯基、C(O)OQ-Q烷基、雜芳基、C「Q烷基、C「G烷氧基，其中C「C3烷基或C「C2烷氧基每一個(gè)都任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；A代表芳基，其任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、OH、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRT、NRaC(0)Rb、C(0)ORa、OC(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、OC(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、OS02Rb、N02、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、C(0)Rb、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、OS02Rb、N02、C(0)Rb、C「Q烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；R、w、M、R2、p、n以及i和第i^一實(shí)施方案中的相同。在本發(fā)明第十四實(shí)施方案中，提供一類式CI的化合物，其中w為整數(shù)O;M位于鄰位并代表COOH;Q代表XQ烷基；X代表S;p為整數(shù)O;L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)nC(0)0(CH2)i或者(CH2)nOC(0)(CH山，每一個(gè)都任選在任何可用的碳原子上被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基取代C廠Q烯基、C「Q烷基、C(0)OC「Q烷基、雜芳基；n為l-2的整數(shù)；i為整數(shù)1;A代表芳基，其任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代ORb，C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜芳基。在本發(fā)明第十五實(shí)施方案中，提供一類式CI的化合物，其中w為整數(shù)O;M位于鄰位并代表COOH;Q代表XQ烷基；X代表S;p為整數(shù)0;L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)n0C(0)(CH2)i;n為1-2的整數(shù)；i為整數(shù)1;A代表苯基，其任選被一個(gè)或多個(gè)Q烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)取代。在本發(fā)明第十六實(shí)施方案中，提供一類式CI的化合物，其中R1代表F;w為0-4的整數(shù)；M位于鄰位或間位并代表C00H;Q代表烷基X或XC「C2烷基；X代表S或O;R2位于鄰位、間位或?qū)ξ徊⒋鞦;p為0-4的整數(shù)；L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)nC(0)0(CH2)i、(CH2)nC(0)S(CH2)i、(CH2)n0C(0)(CH2)i或者(CH2)nSC(0)(CH》i，每一個(gè)都任選在任何可用的碳原子上被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基取代F、C2-C3烯基、C(0)0C「C3烷基、雜芳基、烷基、CrC2烷氧基，其中Q-Q烷基或烷氧基取代基每一個(gè)都任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；n為0-3的整數(shù)；i為0-3的整數(shù)；A代表芳基或雜芳基，每一個(gè)任選被一種鹵素和/或被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、OC(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、OC(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、0S02Rb、N02、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代:鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、0S02Rb、N02、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)，或者A為環(huán)烷基或雜環(huán)基，每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、OC(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、OC(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、0S02Rb、N02、C(0)Rb、Q-Q烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供式(MI)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>個(gè)F取代的CrG烷基個(gè)F取代的CrG烷基A式MI射R1代表任選被-R2代表任選被-X代表0或S;R3位于鄰位、間位或?qū)ξ徊⒋鞦、烷基或烷氧基，其中Q-Q烷基或烷氧基取代基每一個(gè)都任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；或者R3為CH2Ph，或NHC(0)OC(CH3)3;p為0-4的整數(shù)；L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)nC(0)0(CH2)i、(CH2)nC(0)S(CH2)i、(CH2)n0C(0)(CH2)i或者(CH2)nSC(0)(CH》i，每一個(gè)都任選在任何可用的碳原子上被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基取代F、C2-C3烯基、CrC3烷基、C「C2烷氧基，其中C「C3烷基或CrC2烷氧基每一個(gè)都任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；n為0-3的整數(shù)；i為0-3的整數(shù)；A代表芳基或雜芳基，每一個(gè)任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、0C(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、0C(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、0S02Rb、N02、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NIfRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代:鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、0S02Rb、N02、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；或者A為環(huán)烷基或雜環(huán)基，每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、OC(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、OC(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、0S02Rb、N02、C(0)Rb、Q-Q烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)。28現(xiàn)在式MI化合物中R1、R2、X、R3、p、L、n、i禾PA的其它值將在下面描述。應(yīng)當(dāng)理解，這些值可以在合適時(shí)與上文或下文中限定的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂谩Ｔ诒景l(fā)明的第十七實(shí)施方案中，提供一類式MI的化合物，其中R1代表任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的C「C2烷基；R2代表任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的C「C2烷基；X代表0或S;R3位于鄰位、間位或?qū)ξ徊⒋韋、c「c;烷基或烷氧基，其中q-q烷基或烷氧基取代基每一個(gè)都任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；或者R3為CH2Ph，或NHC(0)OC(CH3)3;p為0-4的整數(shù)；L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)nC(0)0(CH2)i、(CH2)nC(0)S(CH2)i、(CH2)n0C(0)(CH2)i或者(CH2)nSC(0)(CH》i，每一個(gè)都任選在任何可用的碳原子上被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基取代F、C2-C3烯基、CrC3烷基、C「C2烷氧基，其中C「C3烷基或CrC2烷氧基每一個(gè)都任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；n為0-3的整數(shù)；i為0-3的整數(shù)；A代表芳基或雜芳基，每一個(gè)任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、0C(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、0C(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、0S02Rb、N02、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代:鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、0S02Rb、N02、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；或者A為環(huán)烷基或雜環(huán)基，每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、0C(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、0C(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、0S02Rb、N02、C(0)Rb、Q-Q烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)。在本發(fā)明的第十八實(shí)施方案中，提供一類式MI的化合物，其中R1代表任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的Q烷基；R2代表任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的Q烷基；X代表0;R3、p、L、n、i以及A與第十七實(shí)施方案中的相同。在本發(fā)明的第十九實(shí)施方案中，提供一類式MI的化合物，其中R1代表任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的Q烷基；R2代表任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的Q烷基；X代表0;L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)nOC(0)(CH山；n為整數(shù)1;i為整數(shù)O;R3、P以及A與第十七實(shí)施方案中的相同。在本發(fā)明的第二十實(shí)施方案中，提供一類式MI的化合物，其中R1代表任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的Q烷基；R2代表任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的Q烷基；X代表0;P為整數(shù)O;L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)nOC(0)(CH山；n為整數(shù)1;i為整數(shù)O;A代表雜芳基，其任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRT、NRaC(0)Rb、C(0)ORa、OC(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、OC(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、OS02Rb、N02、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、OH、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、OS02Rb、N02、C(0)Rb、Q-Q烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)。式I、XI、CI和MI的化合物具有藥物活性。本發(fā)明的具體化合物為下面的一種或多種，或其藥學(xué)上可接受的鹽4-甲磺酰氧基_苯甲酸4-{2-羧基-2-[2_(4_氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-芐基酯；2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4_甲磺酰氧基-苯基)-乙酰氧基甲基]-苯基}丙酸；2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4_(4_三氟甲基_節(jié)氧基羰基甲基)_苯基]丙酸；2-[2-(4-氟-苯基)_硫乙基]_3-[4-(4-甲磺酰氧基_節(jié)氧基羰基甲基)-苯基]-丙酸；2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-(4-{2-[2-(4_甲磺酰氧基-苯基)-乙酰氧基]-乙基卜苯基)-丙酸；2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-(4-{3-[2-(4_甲磺酰氧基-苯基)-乙酰氧基]-丙基卜苯基)-丙酸；2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4_(2_苯基-丙酰氧基甲基)_苯基]丙酸；2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4_甲氧基苯基乙酰氧基甲基]苯基卜丙酸；2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4_[2_(4_異丁基-苯基)-丙酰氧基甲基]-苯基卜丙酸；2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4_(2_吡啶_2_基-乙酰氧基甲基)-苯基]-丙酸；2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4_甲基-哌嗪-l-基)-乙酰氧基甲基]-苯基卜丙酸；4-{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苯甲酸2-苯基_5_三氟甲基-噁唑-4-基甲酯；2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸4_{2-羧基_2-[2_(4-氟_苯基)_硫乙基]_乙基}節(jié)基酯；4-{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]_乙基}_苯甲酸2-(5_甲基_2_苯基-噁唑_4_基)_乙酯；2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4_[2-(5-甲基_2_苯基-噁唑_4_基)-乙酰氧基甲基]-苯基}-丙酸；4-{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苯甲酸4_甲磺酰氧基_芐基酯；2-[2-(4-氟-苯基)-乙磺?；鵠-3-[4-(4-三氟甲基-節(jié)氧基羰基甲基)-苯基]-丙酸；2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4_[2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-硫乙基羰基]-苯基卜丙酸；(-)-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4_[2-(5-甲基_2_苯基-噁唑_4_基)-乙酰氧基甲基]-苯基卜丙酸；4-{(_)-2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苯甲酸2-(5-甲基_2_苯基-噁唑_4_基)_乙酯；(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基_2_苯基-噁唑_4_基)-乙酰氧基]-苯基}-丙酸；(S)-3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基_苯基)_乙酰氧基]_苯基}_2_乙氧基-丙酸；3-{3-芐基-4-[2-(5-甲基_2_苯基-噁唑_4_基)-乙酰氧基]_苯基}_2_乙氧基-丙酸；3-{3-芐基-4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基_苯基)_乙酰氧基]_苯基}_2_乙氧基-丙酸；2-乙氧基_3-{3-甲基-4-[2-(5_甲基_2_苯基-噁唑_4_基)-乙酰氧基]-苯基}_丙酸；3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基_苯基)_乙酰氧基]_3_甲基-苯基}_2_乙氧基-丙酸；4-(2_羧基_2-乙氧基_乙基)_苯甲酸4_甲磺酰氧基_芐基酯；2-[3_(4-三氟甲基_節(jié)氧基羰基甲基)_苯基硫甲基]_苯甲酸；2-{4_[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰氧基甲基]-苯基硫甲基卜苯甲酸；2-[4_(4-三氟甲基_節(jié)氧基羰基甲基)_苯基硫甲基]_苯甲酸；2-{3_[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基甲基]-苯基硫甲基-苯甲酸；2-{3_[2_(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基甲基]-苯基硫甲基}-苯甲酸；2-[4_(2，6-二甲基-節(jié)氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸；2-[4_(1-苯基-丁-3-烯氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸；2-[3_(1-甲氧基羰基-2-苯基-乙氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸；2-{4_[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氧基羰基甲基]-苯基硫甲基}-苯甲酸；2-[4_(1-甲氧基羰基-2-苯基乙氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸；2-{3_[2-(2-三氟甲基苯基)乙氧基羰基甲基]苯基硫甲基卜苯甲酸；2-[4_(噁唑-2-基-苯基-甲氧基羰基甲基)_苯基硫甲基_苯甲酸；2-{4_[2-(2-三氟甲基苯基)乙氧基羰基甲基]苯基硫甲基卜苯甲酸；2-[3_(2，6-二甲基-節(jié)氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸；2-[3_(4-妣唑-1-基-節(jié)氧基羰基甲基)_苯基硫甲基]_苯甲酸；2-[4-(4-妣唑-1-基_節(jié)氧基羰基甲基)_苯基硫甲基]_苯甲酸；2-{3_[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氧基羰基甲基]-苯基硫甲基}-苯甲酸；4-(1-羧基-l-甲基-乙氧基)-苯甲酸4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5_基_甲酉二3。本發(fā)明的某些化合物可以作為互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體存在(如外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體或者E-或Z-異構(gòu)體)。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括所有此類互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。本發(fā)明的某些化合物可以作為溶劑合物或水合物存在。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括所有此類溶劑合物或水合物。本發(fā)明的化合物還可以在構(gòu)成這種化合物的一個(gè)或多個(gè)原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可以用放射性同位素如氚fH)、碘-125(1251)或者碳-14("C)進(jìn)行放射性標(biāo)記。本發(fā)明化合物的所有同位素變體，無論其有無放射性，都意在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的合適藥學(xué)上可接受的鹽為例如足夠堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如與如無機(jī)酸或有機(jī)酸的酸加成鹽，所述無機(jī)或有機(jī)酸為例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、對(duì)_甲苯磺酸、2-三甲苯磺酸(2-mesitylensulphonic)、檸檬酸、乙酸、酒石酸、富馬酸、乳酸、琥珀酸、蘋果酸、丙二酸、馬來酸、1，2-乙烷二磺酸、己二酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、乙烷磺酸或煙酸。此外，本發(fā)明化合物合適的藥學(xué)上可接受的鹽為例如足夠酸性的本發(fā)明化合物的堿加成鹽，例如金屬鹽如鈉、鉀、鈣、鎂、鋅或鋁鹽、銨鹽，與提供生理學(xué)上可接受陽離子的有機(jī)堿的鹽，這些堿包括氫氧化季銨，例如甲胺、乙胺、二乙胺、三甲胺、叔丁胺、三乙胺、二芐胺、N，N-二芐基乙胺、環(huán)己基乙胺、三-(2-羥乙基)胺、羥乙基二乙胺、(11，25)-2-羥基茚-1-胺、嗎啉、^甲基哌啶，N-乙基哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、金剛烷胺、氫氧化膽堿、四丁基氫氧化銨、三-(羥甲基)甲胺氫氧化物、L-精氨酸、N-甲基D-葡糖胺、賴氨酸或精氨酸。又一方面，本發(fā)明提供了式I、XI、CI和MI的化合物作為藥物的用途。式I的制備方法本發(fā)明式I化合物可以如下面方案I-IV所概述的進(jìn)行制備。然而，本發(fā)明并不限于這些方法。所述化合物還可以如現(xiàn)有技術(shù)中針對(duì)結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物的描述那樣進(jìn)行制備。反應(yīng)可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)程序或如實(shí)驗(yàn)部分所述來進(jìn)行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>試劑i溶劑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>方案IIIX=o或s如杲Y(jié)=0,i=0-3,則W=H，H，n=0—3，或如杲Y(jié)-0，i-0-3,則W-H，R'，n=0—3,或如果Y=H，H，i=0-2，則W=0,n=0—2，或如果Y=H，R'，i=0-2，則W=0,n=0-2(W=A《OHw=olb烷基化試劑,溶劑化。LiAIH4,溶劑，OH哈W=H,HV-烷基方案IV在方案I-IV中，A、R^R、p、n和i如以上式(I)化合物中所定義。在方案I-IV中，V、W、X和Y的定義同上。在方案I-III中，R'代表對(duì)用于所概述中間體的反應(yīng)條件呈惰性的任何取代基。這樣的取代基為例如烷基基團(tuán)或烷氧基基團(tuán)。在以上方案I-IV中，縮寫"PG"是指保護(hù)基團(tuán)。PG1代表用于羧羥基的保護(hù)基團(tuán)，其耐受用于合成所概述中間體所需的反應(yīng)條件，但可以用適當(dāng)?shù)拿摫Ｗo(hù)試劑斷裂掉。PG2代表用于醇羥基的保護(hù)基團(tuán)，其耐受用于合成所概述中間體所需的反應(yīng)條件，但可以用適當(dāng)?shù)拿摫Ｗo(hù)試劑斷裂掉。這類保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts的標(biāo)準(zhǔn)教材"有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroupsintheOrganicSynthesis)"，第3版(1999)中。在以上方案I-IV中，術(shù)語"試齊『是指導(dǎo)致保護(hù)基團(tuán)選擇性斷裂的試齊U。試劑1代表使得脫除來自PG1保護(hù)的任何試劑，試劑2代表使得脫除來自PG2保護(hù)的任何試劑。這些試劑的實(shí)例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts的標(biāo)準(zhǔn)教材"有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)"，第3版(1999)中。在以上方案I-IV中，縮寫"LG"是指離去基團(tuán)。這類離去基團(tuán)的實(shí)例為例如Cl、Br、I、甲磺酸根(0Ms)、乙酸根(Ac)或簡單地為質(zhì)子(H)。在方案II和III中，術(shù)語"氧化試劑"是指氧化劑。氧化試劑1代表允許將伯醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)羧酸的任何試劑。這類試劑的實(shí)例為例如高錳酸鉀、重鉻酸吡啶鎗或者四氧化釕。氧化試劑2代表允許將硫醚轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的砜的任何試劑。這類試劑的實(shí)例為例如間氯過苯甲酸(MCPBA)或過一硫酸鉀(0XoneTM)。在方案II中，對(duì)式III中間體的可替代多步合成進(jìn)行了概述。在方案IV中，概述了由可商業(yè)獲得的羧酸合成非商購伯醇。該方案中術(shù)語"烷基化試劑"是指將羧酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)烷基酯的任何試劑(如果需要，加堿或酸)。這類烷基化試劑的實(shí)例為例如甲基碘、甲醇或三甲基甲硅烷基重氮甲烷。在以上方案I-IV中，"溶劑"是指不以負(fù)面影響期望產(chǎn)物的收率的方式和原料、試劑、中間體或產(chǎn)物反應(yīng)的溶劑。這類溶劑的實(shí)例為例如二甲基甲酰胺、二氯甲烷和乙腈。應(yīng)當(dāng)理解，方案I和II中的Cu+代表任何類型的Cu(1)鹽，例如Cu(I)O或者Cu(I)應(yīng)當(dāng)理解，方案I、11和111中的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)可以替換為等同試劑。還應(yīng)當(dāng)理解，以上方案I-IV中的各個(gè)反應(yīng)步驟可能要求反應(yīng)溫度不同于室溫?？梢酝ㄟ^利用常規(guī)方法諸如在油浴中加熱反應(yīng)混合物或在微波爐中加熱反應(yīng)混合物來實(shí)現(xiàn)加溫或加熱?？梢酝ㄟ^利用常規(guī)方法如在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物或在合適溶劑中用固態(tài)二氧化碳冷卻或通過使用低溫恒溫調(diào)節(jié)器來實(shí)現(xiàn)冷卻。應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于方案II中式Ib和式X的化合物，原子X在同一分子中可以相同，但并非必須如此。X在同一分子中可以僅是氧或僅是硫，但其也可以在一處為氧而在另一處為硫。在以上方案I-IV中式II和VI中經(jīng)取代的苯胺衍生物，帶有R2的丙烯酸酯、醇或硫醇以及帶有A的羧酸、醇或硫醇可以商業(yè)獲得或者可以如本專利申請(qǐng)實(shí)驗(yàn)部分所述那樣或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行制備?？梢圆捎贸Ｒ?guī)的技術(shù)將本發(fā)明的化合物從它們的反應(yīng)混合物中分離出來。應(yīng)當(dāng)理解，在以上方案I-IV中對(duì)映異構(gòu)純或富集的式Ia和式Ib的化合物可以通過任何概述的外消旋中間體的外消旋拆分或通過其中反應(yīng)步驟允許的立體有擇合成來獲式(XI)的制備方法本發(fā)明的式XI化合物可以如下面方案V所概述那樣制備。然而，本發(fā)明并不限于這些方法。所述化合物也可以如現(xiàn)有技術(shù)中針對(duì)結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物所述那樣制備。這些反應(yīng)可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)程序或如實(shí)驗(yàn)部分所述來進(jìn)行。Y=0,i=0-3或.v=烷基或烷基芳基Y=H,H,i=0-2或Y=H,R',i=0-3試劑l,溶劑O或S0,n=Q-3或H,H,n=0-2或H,R',n=0-2或EDC,溶劑如果Y=0,i-0—3,則*=H,H，ii=0-3,或如果Y=0,i-0-3,則W=H,R',n=0-2,或如果Y=H,H,i=0-3,則W=0,n=0-3,或如果Y=H,R',i=0-2,則W=0,n=0—235方案V在方案V中，A、R^R、n、i和p如上面式(XI)的化合物所定義。在方案V中，符號(hào)V、W、X和Y如方案V中所定義。在方案V中，R'代表對(duì)用于所概述中間體的反應(yīng)條件下呈惰性的任何取代基。這類取代基例如為烷基或烷氧基。式III中的Z是指可以連接到磷且允許在所概述Wittig或Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)中使用式III化合物的任何取代基。這類取代基的實(shí)例為例如Z=Ph3(三苯基)或Z=0(0Et)2。在上面方案V中，縮寫"PG"是指保護(hù)基團(tuán)。PG1和PG2代表用于羧羥基和/或醇羥基的保護(hù)基團(tuán)，其耐受用于合成所概述中間體所需的反應(yīng)條件，但可以用適當(dāng)脫保護(hù)試劑選擇性斷裂掉。這類保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts的標(biāo)準(zhǔn)教材"有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)"，第3版(1999)中。在上面方案V中，術(shù)語"試劑"是指導(dǎo)致保護(hù)基團(tuán)選擇性斷裂的試劑。試劑1代表允許選擇性脫除來自PG1保護(hù)的任何試劑，試劑2代表允許選擇性脫除來自PG2保護(hù)的任何試劑。這類試劑的實(shí)例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts的標(biāo)準(zhǔn)教材"有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)"，第3版(1999)中。在方案V中，術(shù)語"堿"是指適用于所概述反應(yīng)步驟的任何堿。在上面方案V中，"溶劑"是指不以負(fù)面影響期望產(chǎn)物的收率的方式和原料、試劑、中間體或產(chǎn)物反應(yīng)的溶劑。這類溶劑的實(shí)例為例如二甲基甲酰胺、二氯甲烷和乙腈。應(yīng)當(dāng)理解，可以將方案V中的1-乙基-3-(3_二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)替換為等同試劑。還應(yīng)當(dāng)理解，以上方案V中的各個(gè)反應(yīng)步驟可能要求反應(yīng)溫度不同于室溫?？梢酝ㄟ^利用常規(guī)方法諸如在油浴中加熱反應(yīng)混合物或在微波爐中加熱反應(yīng)混合物來實(shí)現(xiàn)加熱或加熱。可以通過利用常規(guī)方法如在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物或在合適溶劑中用固態(tài)二氧化碳冷卻或通過使用低溫恒溫調(diào)節(jié)器來實(shí)現(xiàn)冷卻。應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于方案V中式XIb和式X的化合物，原子X在同一分子中可以相同，但并非必須如此。X在同一分子中可以僅是氧或僅是硫，但其也可以在一處為氧而在另一處為硫。上面方案V中式II的取代醛、式III的a_取代羧酸酯衍生物、式VI的酚或苯硫酚衍生物、式VII的羧酸衍生物和式IV的羧酸、醇或硫醇可商業(yè)獲得或者可以如本專利申請(qǐng)實(shí)驗(yàn)部分所述或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備?？梢允褂贸Ｒ?guī)技術(shù)將本發(fā)明的化合物從它們的反應(yīng)混合物中分離。應(yīng)當(dāng)理解，上面方案V中式XIa和式XIb的對(duì)映異構(gòu)純或富集的化合物可以通過任何所概述外消旋中間體的外消旋拆分或者通過其中反應(yīng)步驟允許的立體有擇合成來獲得。式CI的制備方法本發(fā)明的式CI化合物可以如下面方案VI和VII所概述那樣制備。但是，本發(fā)明并不限于這些方法。所述化合物也可以如現(xiàn)有技術(shù)中針對(duì)結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物所述那樣制備。這些反應(yīng)可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)程序或如實(shí)驗(yàn)部分所述來進(jìn)行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>(R1)(R2。.PGW=SH、Cl、Br或IX=O或SY'=(CH2)0.2HX堿，溶劑AOXHVIEDC,溶劑III(R，)w(R2)p0-3方案VI(R2。H々V和VII:,waw(r2)p人J對(duì)于式CIa、。溶劑—'『、丁O"OHX=o或s""A0^4^^如果Y=(CH2)，.2,則Y'=(CH2>0^X^'0-3如果丫=((2)。，則Y^(CH2)wo-3nisviiua(R')(R1)A.，1o.PG還原試劑，(R2),溶劑o八o'XHIXEDC,溶劑HX試劑,溶劑VIIIX=o或s如果Y"CH^.2則Y=(CH2)0如果Y:(CH2)。則Y:(CH^—2Clb方案VII在方案VI和VII中，W、R2、A、w和p如上面式(CI)的化合物所定義。此外，在方案VI和VII中，應(yīng)當(dāng)理解"Y'-X-Y"對(duì)應(yīng)于式(CI)化合物中的"Q"。在上面方案VI和VII中，縮寫"PG"是指保護(hù)基團(tuán)。PG代表用于羧羥基的保護(hù)基團(tuán)，其耐受用于合成所概述中間體需要的反應(yīng)條件，但可以用適當(dāng)脫保護(hù)試劑選擇性斷裂掉。這類保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts的標(biāo)準(zhǔn)教材"有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)"，第3版(1999)中。在上面方案VI和VII中，術(shù)語"試劑"是指導(dǎo)致保護(hù)基團(tuán)選擇性斷裂的試劑。該試劑代表允許脫除來自PG保護(hù)的任何試劑。這類試劑的實(shí)例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts的標(biāo)準(zhǔn)教材"有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)"，第3版(1999)中。在方案VII中，術(shù)語"還原試劑"是指還原劑。該還原劑代表允許將羧酸還原為伯醇而不還原任何其它官能團(tuán)的任何試劑。該試劑的實(shí)例為例如BH3XTHF。在上面方案VI和VII中，"溶劑"是指不以負(fù)面影響期望產(chǎn)物的收率的方式和原37料、試劑、中間體或產(chǎn)物反應(yīng)的溶劑。這類溶劑的實(shí)例為例如二甲基甲酰胺、二氯甲烷和乙腈。應(yīng)當(dāng)理解，在方案VI和VII中，對(duì)于式CI、V、VII、VIII和X的化合物，原子X在同一分子中可以相同，但并非必須如此。X在同一分子中可以僅是氧或僅是硫，但其也可以在一處為氧而在另一處為硫。應(yīng)當(dāng)理解，可以將方案VI和VII中的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(EDC)替換為等同試劑。還應(yīng)當(dāng)理解，以上方案VI和VII中的各個(gè)反應(yīng)步驟可能要求反應(yīng)溫度不同于室溫?？梢酝ㄟ^利用常規(guī)方法諸如在油浴中加熱反應(yīng)混合物或在微波爐中加熱反應(yīng)混合物來實(shí)現(xiàn)加熱或加熱?？梢酝ㄟ^利用常規(guī)方法如在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物或在合適溶劑中用固態(tài)二氧化碳冷卻或通過使用低溫恒溫調(diào)節(jié)器來實(shí)現(xiàn)冷卻。上面方案VI和VII中式II的取代苯甲酸衍生物、式IV的結(jié)構(gòu)單元和式IX的結(jié)構(gòu)單元可商業(yè)獲得或者可以如本專利申請(qǐng)實(shí)驗(yàn)部分所述或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備?？梢允褂贸Ｒ?guī)技術(shù)將本發(fā)明的化合物從它們的反應(yīng)混合物中分離。上面方案VI和VII中的某些中間體被認(rèn)為是新的，并且本文作為制備式CIa和CIb化合物中的有用中間體要求保護(hù)。式MI的制備方法本發(fā)明式MI的化合物可以如下面方案VIII所概述那樣制備。但是，本發(fā)明并不限于該方法。所述化合物還可以如現(xiàn)有技術(shù)中針對(duì)結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物所述那樣制備。這些反應(yīng)可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)程序或如實(shí)驗(yàn)部分所述那樣來進(jìn)行。Ha,人PG2pGi.vPG，試劑l，溶劑-PG，0或S0，i=Q-3或H，H，i=Q-2或H，R'，nm=0—2WIV=o或s=0，n=0-3或=H,H，n=0-2或=H，R'，n=0-3EDC，溶劑試劑2,溶劑對(duì)于式MI和X:X=o或sMlW=H，H，n=0-2，或W=H,R',n=0-2，或則W=0，n=0-3，或則W=0，n=0-3方案VIII在方案viii中，W、r2、x、r3p、n、i和A如上面式MI的化合物中所定義。在方案VIII中，R'代表對(duì)用于所概述中間體的反應(yīng)條件呈惰性的任何取代基^這類取代基例如為烷基或烷氧基。在上面方案VIII中，縮寫"PG"是指保護(hù)基團(tuán)。PG1和PG2代表用于羧羥基和/則則，cgl-^ly-、？-、如如如如38或醇羥基的保護(hù)基團(tuán)，其耐受用于合成所概述中間體需要的反應(yīng)條件，但可以用適當(dāng)脫保護(hù)試劑選擇性斷裂掉。這類保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts的標(biāo)準(zhǔn)教材"有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)"，第3版(1999)中。在上面方案VIII中，術(shù)語"試劑"是指導(dǎo)致保護(hù)基團(tuán)選擇性斷裂的試劑。試劑1代表允許選擇性脫除來自PG1保護(hù)的任何試劑，試劑2代表允許選擇性脫除來自PG2保護(hù)的任何試劑。這類試劑的實(shí)例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts的標(biāo)準(zhǔn)教材"有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)"，第3版(1999)中。在方案VIII中，術(shù)語"堿"是指適用于所概述反應(yīng)步驟的任何堿。在上面方案VIII中，"溶劑"是指不以負(fù)面影響期望產(chǎn)物的收率的方式和原料、試劑、中間體或產(chǎn)物反應(yīng)的溶劑。這類溶劑的實(shí)例為例如二甲基甲酰胺、二氯甲烷和乙腈。應(yīng)當(dāng)理解，可以將方案VIII中的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(EDC)替換為等同試劑。還應(yīng)當(dāng)理解，以上方案VIII中的各個(gè)反應(yīng)步驟可能要求反應(yīng)溫度不同于室溫。可以通過利用常規(guī)方法諸如在油浴中加熱反應(yīng)混合物或在微波爐中加熱反應(yīng)混合物來實(shí)現(xiàn)加熱或加熱?？梢酝ㄟ^利用常規(guī)方法如在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物或在合適溶劑中用固態(tài)二氧化碳冷卻或通過使用低溫恒溫調(diào)節(jié)器來實(shí)現(xiàn)冷卻。應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于方案VIII中式MI和式V的化合物，原子X在同一分子中可以相同，但并非必須如此。X在同一分子中可以僅是氧或僅是硫，但其也可以在一處為氧而在另一處為硫。在上面方案VIII中式II的酚或苯硫酚衍生物、式III的羧酸衍生物和式IV的羧酸、醇或硫醇可商業(yè)獲得或者可以如本專利申請(qǐng)實(shí)驗(yàn)部分所述或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備?？梢允褂贸Ｒ?guī)技術(shù)將本發(fā)明的化合物從它們的反應(yīng)混合物中分離。應(yīng)當(dāng)理解，式MI的對(duì)映異構(gòu)純或富集的化合物可以或者通過任何所概述外消旋中間體的外消旋拆分或者通過其中反應(yīng)步驟允許的立體有擇合成來獲得。上面方案I-VIII中的某些中間體被認(rèn)為是新的，并且本文作為制備式1、XI、CI或MI化合物中的有用中間體要求保護(hù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，為了以可替代的和在某些情況下更方便的方式獲得本發(fā)明的化合物，可以不同順序?qū)嵤┣拔奶峒暗母鱾€(gè)反應(yīng)步驟，和/或可以在總路線中的不同階段實(shí)施各個(gè)反應(yīng)。藥物制劑根據(jù)本發(fā)明一個(gè)方面，提供包含本發(fā)明任何化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物與藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體混合的藥物制劑。具有軟藥性質(zhì)的化合物的效果還可以通過適當(dāng)?shù)乃幬镏苿﹣硖岣摺＿@種制劑可以包括但不限于緩釋或控釋制劑。這種制劑還可以包括適當(dāng)口服、經(jīng)皮給藥或直腸給藥的形式。藥物學(xué)性質(zhì)式1、XI、CI和MI的化合物具有作為藥物，特別是作為PPAR活性調(diào)節(jié)劑的活性，并且可用于預(yù)防和/或治療(前期防御或治療)具有炎癥應(yīng)答的人或動(dòng)物中的病癥/疾病。39式1、XI、CI和MI的化合物適用于對(duì)由如巨噬細(xì)胞、活化T細(xì)胞、上皮細(xì)胞局部生成細(xì)胞因子和趨化因子發(fā)揮它們的抗炎作用，阻遏粘附分子，抑制其它炎性標(biāo)記物如活性氮衍生物和COX的表達(dá)，誘導(dǎo)在各種細(xì)胞類型包括T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡，阻遏粘附分子的表達(dá)，以及抑制細(xì)胞外基質(zhì)組分的生成。根據(jù)這些性質(zhì)，預(yù)計(jì)式I、XI、CI和MI的化合物能改善炎性腸疾病，如克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、直腸炎、胃炎、腹腔疾病、闌尾炎、顯微鏡性結(jié)腸炎、遠(yuǎn)端直腸炎、未定型結(jié)腸炎。式1、XI、CI和MI化合物的抗炎效果起到改善患者臨床體征和生活質(zhì)量的作用。還預(yù)計(jì)式1、XI、CI和MI化合物防止或降低疾病臨床復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。式1、XI、CI和MI化合物還適用于抑制如活化巨噬細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子，抑制嗜中性粒細(xì)胞增多、嗜伊紅細(xì)胞增多和其相關(guān)化學(xué)引誘物/存活因子，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)在各種細(xì)胞類型包括內(nèi)皮細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡，并且抑制細(xì)胞外基質(zhì)組分的生成。根據(jù)這些性質(zhì)，預(yù)計(jì)式1、XI、CI和MI化合物在呼吸疾病如過敏性哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)和肺纖維化中具有抗炎作用。式1、XI、CI和MI化合物還適用于主要抑制如活化T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的促炎細(xì)胞因子釋放，以及對(duì)表皮細(xì)胞生長/終止發(fā)揮作用。根據(jù)這些性質(zhì)，預(yù)計(jì)式I、XI、CI和MI化合物在皮膚炎性疾病如牛皮癬、銀屑病關(guān)節(jié)炎和特應(yīng)性皮炎中發(fā)揮抗炎作用和表皮調(diào)節(jié)。式I、XI、CI和MI化合物可以通過抑制促炎細(xì)胞因子、趨化因子、活性氮衍生物、COX的釋放來充當(dāng)抗炎藥。根據(jù)這些性質(zhì)，預(yù)計(jì)如果式1、XI、CI和MI化合物可通過例如經(jīng)皮制劑到達(dá)，則所述化合物能在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮抗炎作用。式I、XI、CI和MI的化合物還用于誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，以及通過抑制促炎物質(zhì)如C0X、iN0S發(fā)揮抗炎作用。結(jié)果，式I、XI、CI和MI的化合物可以在胃腸道(例如胃癌、結(jié)直腸癌)、呼吸道(肺小細(xì)胞癌)、皮膚或鼻區(qū)的腺癌或其它癌癥疾病中發(fā)揮抗增殖和抗炎作用。又一方面，本發(fā)明提供式I、XI、CI和MI的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防克羅恩氏病的藥物中的用途。又一方面，本發(fā)明提供式I-性結(jié)腸炎的藥物中的用途。又一方面，本發(fā)明提供式I-炎的藥物中的用途。又一方面，本發(fā)明提供式I-的藥物中的用途。又一方面，本發(fā)明提供式I-疾病的藥物中的用途。又一方面，本發(fā)明提供式I-炎的藥物中的用途。又一方面，本發(fā)明提供式I-鏡性結(jié)腸炎的藥物中的用途。又一方面，本發(fā)明提供式I-XI、CI和MI的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防潰瘍XI、CI和MI的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防直腸XI、CI和MI的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防胃炎XI、CI和MI的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防腹腔XI、CI和MI的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防闌尾XI、CI和MI的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防顯微XI、CI和MI的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防遠(yuǎn)端40直腸炎的藥物中的用途。又一方面，本發(fā)明提供式I、XI、CI和MI的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防未定型結(jié)腸炎的藥物中的用途。又一方面，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防克羅恩氏病的方法，其包括將有效量的式I、XI、CI和MI的化合物給藥于有此需要的哺乳動(dòng)物(尤其是人)。又一方面，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防潰瘍性結(jié)腸炎的方法，其包括將有效量的式I、XI、CI和MI的化合物給藥于有此需要的哺乳動(dòng)物(尤其是人)。又一方面，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防直腸炎的方法，其包括將有效量的式1、XI、CI和MI的化合物給藥于有此需要的哺乳動(dòng)物(尤其是人)。又一方面，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防胃炎的方法，其包括將有效量的式I、XI、CI和MI的化合物給藥于有此需要的哺乳動(dòng)物(尤其是人)。又一方面，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防腹腔疾病的方法，其包括將有效量的式I、XI、CI和MI的化合物給藥于有此需要的哺乳動(dòng)物(尤其是人)。又一方面，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防闌尾炎的方法，其包括將有效量的式1、XI、CI和MI的化合物給藥于有此需要的哺乳動(dòng)物(尤其是人)。又一方面，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防顯微鏡性結(jié)腸炎的方法，其包括將有效量的式I、XI、CI和MI的化合物給藥于有此需要的哺乳動(dòng)物(尤其是人)。又一方面，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防遠(yuǎn)端直腸炎的方法，其包括將有效量的式I、XI、CI和MI的化合物給藥于有此需要的哺乳動(dòng)物(尤其是人)。又一方面，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防未定型結(jié)腸炎的方法，其包括將有效量的式I、XI、CI和MI的化合物給藥于有此需要的哺乳動(dòng)物(尤其是人)。聯(lián)合治療本發(fā)明的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或該鹽的溶劑化物可以與其它適合治療疾病的抗炎或免疫抑制治療化合物、治療方案、組合物和試劑聯(lián)用，使得達(dá)到改進(jìn)的效果和/或緩解副作用。因此，本發(fā)明包括聯(lián)合治療，其中本發(fā)明的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或該鹽的溶劑化物與其它用于治療疾病的治療劑聯(lián)用，所述疾病為例如炎性腸疾病(IBD)如克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、直腸炎、胃炎、腹腔疾病、闌尾炎、顯微鏡性結(jié)腸炎、遠(yuǎn)端直腸炎、未定型結(jié)腸炎，過敏性哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、肺纖維化，牛皮癬、銀屑病關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或胃腸道、呼吸道、皮膚或鼻區(qū)中的腺癌或其它癌癥疾病。在本發(fā)明的該方面中，式I、XI、CI和MI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或該鹽的溶劑化物，可以與GCR活性化合物例如布地縮松、氟地松或潑尼松龍聯(lián)合給藥。在本發(fā)明另一方面中，式I、XI、CI和MI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或該鹽的溶劑化物可以與5-ASA化合物或適當(dāng)?shù)腘SAID聯(lián)合給藥。適合的5-ASA化合物為例如美沙拉秦。在本發(fā)明另一方面中，式I、XI、CI和MI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或該鹽的溶劑化物可以與抗生素例如甲硝唑、甲氧芐啶/新諾明、環(huán)丙沙星和四環(huán)素聯(lián)合給藥。在本發(fā)明另一方面中，式I、XI、CI和MI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或該鹽的溶劑化物可以與對(duì)例如腫瘤壞死因子(TNF)起作用的抗炎抗體如英夫利昔單抗(Infliximab)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明另一方面中，式I、XI、CI和MI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或該鹽的溶劑化物可以與二氫葉酸還原酶抑制劑聯(lián)合給藥。實(shí)施例使用2.4版本ISISDraw內(nèi)的AutoNom功能命名本專利申請(qǐng)中l(wèi)縮寫DCM二氯甲烷D證4-二甲氨基吡啶或N，N'-二甲氨基吡啶DMFN，N'-二甲基甲酰胺DMS0二甲亞砜EDCxHCl1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽EDC1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇H0At1-羥基_7-氮雜苯并三唑HPFC高效快速色譜GP一般程序H0Ac乙酸HPLC高效液相色譜1X-MS液相色譜_質(zhì)譜LiAlH4氫化鋁鋰MeCN乙腈MeOH甲醇腿核磁共振iPrOH2-丙醇iPr20二異丙醚TBTU0-(苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲鎗四氟.TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃atm大氣壓UV紫外線rt室溫h小時(shí)min分鐘l酸鹽br寬s單峰d雙山條t三重峰q四重峰m多重峰dd雙雙峰關(guān)于實(shí)施例1-20的一般實(shí)驗(yàn)禾罕序使用1ST的分相器?？焖僦V使用正相硅膠60(0.040-0.063mm，Merck)或ISTIsoluteSPE柱正相硅膠或使用二氧化硅FLASH+TMHPFC盒的BiotageHorizonHPFC系統(tǒng)。HPLC純化或在具有UV觸發(fā)級(jí)分收集器的配有ACEC85ym250mmX20mm柱或KromasilC18柱的Gilson制備型HPLC系統(tǒng)上，或在配有KromasilC810ym250mmX21.2mm柱的Waters制備型HPLC系統(tǒng)上，或在配有ACEC85iim250mmX50mm柱或ACEC85iim250mmX20mm柱的Waters制備型HPLC系統(tǒng)上，或在具有質(zhì)量觸發(fā)級(jí)分收集器和配有ACEC85iimlOOmmX21.2mm柱或者SunfireC185ii19mmX100mm柱的WatersFractionLynxHPLC系統(tǒng)上進(jìn)行；除非另有說明，否則使用具有從100%流動(dòng)相A(5%MeCN+95%0.IMNH4OAc)到100%流動(dòng)相B(100%MeCN)的梯度的MeCN線OAc緩沖體系。^NMR和"CNMR測(cè)量在BRUKERACP300或在VarianUnityPlus400、500或600分光計(jì)上進(jìn)行，分別在300、400、500、600MHz的^頻率和分別在75、100、125和150MHz的"C頻率下運(yùn)行。除非另有說明，使用所用溶劑作為內(nèi)標(biāo)，以S值(ppm)給出化學(xué)位移。使用MicromassLCT或WatersQ-Tof微系統(tǒng)獲得質(zhì)譜數(shù)據(jù)，并且如果合適，收集陽離子數(shù)據(jù)或陰離子數(shù)據(jù)。在瑞典烏普薩拉PersonalChemistry的Smith生成器或Emrys優(yōu)化器中使用單節(jié)點(diǎn)加熱進(jìn)行微波加熱。在341型PerkinElmer偏光計(jì)上測(cè)量旋光性。關(guān)于實(shí)施例21-27的一般實(shí)驗(yàn)禾罕序使用1ST的分相器。快速柱色譜使用正相硅膠60(0.040-0.063mm，Merck)或ISTIsoluteSPE柱正相硅膠或使用二氧化硅FLASH+TMHPFC盒的BiotageHorizonHPFC系統(tǒng)。HPLC純化或在具有UV觸發(fā)級(jí)分收集器的配有ACEC85ym250mmX20mm柱或KromasilC18柱的Gilson制備型HPLC系統(tǒng)上，或在配有KromasilC810ym250mmX21.2mm柱的Waters制備型HPLC系統(tǒng)上，或在配有ACEC85iim250mmX50mm柱或ACEC85iim250mmX20mm柱的Waters制備型HPLC系統(tǒng)上，或在具有質(zhì)量觸發(fā)級(jí)分收集器和配有ACEC85iimlOOmmX21.2mm柱或者SunfireCI85ii19mmX100mm柱的WatersFractionLynxHPLC系統(tǒng)上進(jìn)行；除非另有說明，否則使用具有從100%流動(dòng)相A(5%MeCN+95%0.IMNH40Ac)到100%流動(dòng)相B(100%MeCN)的梯度的MeCN線OAc緩沖體系。^NMR和"CNMR測(cè)量在BRUKERACP300或在VarianUnityPlus400、500或600分光計(jì)上進(jìn)行，分別在300、400、500、600MHz的^頻率和分別在75、100、125和150MHz的"C頻率下運(yùn)行。除非另有說明，使用所用溶劑作為內(nèi)標(biāo)，以S值(ppm)給出化學(xué)位移。使用MicromassLCT或WatersQ-Tof微系統(tǒng)獲得質(zhì)譜數(shù)據(jù)，并且如果合適，收集陽離子數(shù)據(jù)或陰離子數(shù)據(jù)。在瑞典烏普薩拉PersonalChemistry的Smith生成器或Emrys優(yōu)化器中使用單節(jié)點(diǎn)加熱進(jìn)行微波加熱。關(guān)于實(shí)施例28-44的一般實(shí)驗(yàn)禾罕序使用1ST分相器。使用用有正相硅膠60(0.040-0.063mm，Merck)的標(biāo)準(zhǔn)玻璃柱進(jìn)行快速色譜測(cè)量。HPLC純化在具有質(zhì)量觸發(fā)級(jí)分收集器和SunfireC185ym19mmX150mm柱，并使用具有從100%流動(dòng)相A(5%MeCN+95%0.1MHC02H，pH為3)至lj100%流動(dòng)相B(100%MeCN)的梯度的MeCN/HC02H緩沖體系的WatersFractionLynxHPLC系統(tǒng)上進(jìn)行？HNMR測(cè)量在VarianInova400和600分光計(jì)上進(jìn)行，其在400和600MHz的^頻率下運(yùn)行。使用所用溶劑作為內(nèi)標(biāo)，以S值(卯m)給出化學(xué)位移。對(duì)板-NMR(plate-NMR)的解釋溶液取自溶解在(CH^SO中的濃縮樣品并且用(CD^S0稀釋。由于樣品中存在大量(CH3)2S0，所以首先運(yùn)行并分析預(yù)掃描以自動(dòng)抑制(CH3)2S0(2.54卯m)和1120(3.3卯m)的峰。這意味著在該所謂的濕ID實(shí)驗(yàn)中，存在于3.3ppm和2.54卯m附近區(qū)域的峰的強(qiáng)度降低。此外在譜圖中觀察到雜質(zhì)，其在1.12卯m產(chǎn)生3重峰，在2.96卯m產(chǎn)生單峰并且在2.76-2.70卯m和2.61-2.55卯m之間產(chǎn)生兩個(gè)多重峰。使用MicromassLCT或WatersQ-Tof微系統(tǒng)獲得質(zhì)譜數(shù)據(jù)，并且如果合適，收集陽離子數(shù)據(jù)或陰離子數(shù)據(jù)。關(guān)于實(shí)施例45的一般實(shí)驗(yàn)禾罕序使用1ST的分相器?？焖僦V使用正相硅膠60(0.040-0.063mm，Merck)或ISTIsolllteSPE柱正相硅膠或使用二氧化硅FLASH+TMHPFC盒的BiotageHorizonHPFC系統(tǒng)。HPLC純化或在具有UV觸發(fā)級(jí)分收集器的配有ACEC85ym250mmX20mm柱或KromasilC18柱的Gilson制備型HPLC系統(tǒng)上，或在配有KromasilC810ym250mmX21.2mm柱的Waters制備型HPLC系統(tǒng)上，或在配有ACEC85iim250mmX50mm柱或ACEC85iim250mmX20mm柱的Waters制備型HPLC系統(tǒng)上，或在具有質(zhì)量觸發(fā)級(jí)分收集器和配有ACEC85iimlOOmmX21.2mm柱或者SunfireC185ii19mmX100mm柱的WatersFractionLynxHPLC系統(tǒng)上進(jìn)行；除非另有說明，否則使用具有從100%流動(dòng)相A(5%MeCN+95%0.1MNH40Ac)到100%流動(dòng)相B(100%MeCN)的梯度的MeCN線OAc緩沖體系。^NMR和"CNMR測(cè)量在BRUKERACP300或在VarianUnityPlus400、500或600分光計(jì)上進(jìn)行，分別在300、400、500、600MHz的^頻率和分別在75、100、125和150MHz的"C頻率下運(yùn)行。除非另有說明，使用所用溶劑作為內(nèi)標(biāo)，以S值(ppm)給出化學(xué)位移。使用MicromassLCT或WatersQ-Tof微系統(tǒng)獲得質(zhì)譜數(shù)據(jù)，并且如果合適，收集陽離子數(shù)據(jù)或陰離子數(shù)據(jù)。在瑞典烏普薩拉PersonalChemistry的Smith生成器或Emrys優(yōu)化器中使用單節(jié)點(diǎn)加熱進(jìn)行微波加熱。關(guān)于實(shí)施例1-20的原料和中間體的合成(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酸該主題化合物可商業(yè)獲得。2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙醇該主題化合物可商業(yè)獲得。2-苯基-5-三氟甲基_噁唑_4-羧酸該主題化合物可商業(yè)獲得。2-苯基_丙酸該主題化合物可商業(yè)獲得。(4-甲氧基-苯基)-乙酸該主題化合物可商業(yè)獲得。2-(4-異丁基-苯基)-丙酸該主題化合物可商業(yè)獲得。吡啶-2_基_乙酸該主題化合物可商業(yè)獲得。(4-甲基_哌嗪-1-基)_乙酸該主題化合物可商業(yè)獲得。(4-甲磺酰氧基_苯基)_乙酸甲酯該主題化合物按下面文獻(xiàn)所述的制備OrganicLetters2006，8(5)，987-990。甲磺酸2-(4-氟-苯基)-乙酯該主題化合物按下面文獻(xiàn)所述的制備US2005/0261341A1硫代乙酸S-[2_(4-氟-苯基)-乙基]酯該主題化合物按下面文獻(xiàn)所述的制備W003/051826A1甲磺酸4-(2-甲磺酰氧基_乙基)_苯基酯該主題化合物按下面文獻(xiàn)所述的制備W02001040169。(2-苯基-5-三氟甲基_噁唑_4-基)-甲醇在氮?dú)夥障?，?-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(288mg，1.12mmol)溶解在無水DCM和MeOH的4:1混合物(12.5mL)中，并且逐滴加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(134mg，l.176mmol;在正己烷中的2.OM溶液)。在室溫下攪拌lOmin后，通過加入幾滴乙酸反應(yīng)掉過量的三甲基甲硅烷基重氮甲烷。蒸發(fā)溶劑，得到為黃色固體的粗甲酯，并將該黃色固體在氮?dú)夥障轮匦氯苡跓o水THF中。將LiAlH4(50mg，1.34mmo1)以幾小份加入，并將所得混合物在室溫下攪拌1.5h。將混合物冷卻到0°C，并且通過加入MeOH(5mL)、H20(10mL)和2NHC1水溶液(5mL)使過量的LiAlH4水解。在用DCM萃取之后，將合并的有機(jī)層干燥(MgS04)并減壓蒸發(fā)，以得到作為油的主題化合物？HNMR(400MHz，CDC13):S8.05-8.09(d，2H)，7.43-7.58(m，3H)，4.75(s，2H)。2-(4-氟-苯基)-乙硫醇將硫代乙酸S-[2-(4-氟-苯基)-乙基]酉旨(9.9g，50mmol)溶解在無水THF(300mL)中，并將LiAlH4(7.5g，200mmo1)以幾小份加入。完成加入后，將混合物在室溫下攪拌2h，然后冷卻到(TC，并通過加入H20(lOmL)和HC1水溶液(2N，200mL)使過量的LiAlH4水解。用EtOAc(3X200mL)萃取所得的清澈溶液，并將合并的有機(jī)層干燥(MgS04)和減壓蒸發(fā)。將所得的氣味不良的粗產(chǎn)物(8.17g，104%)繼續(xù)用于下一步驟。^NMR(400MHz，CDC13):S7.17(dd，2H)，7.02(t，2H)，2.89(t，2H)，2.78(dd，2H)，1.38(t，1H)。硫代乙酸S-[2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-乙基]酉旨將硫代乙酸(0.28g，3.73,1)溶解在無水MeOH(3mL)中并加入Cs2C03(l.10g，3.39mmol)。室溫?cái)嚢?5min后，減壓蒸發(fā)MeOH，并且將剩余的油重新溶解在無水DMF(3ml)中。逐滴加入溶解在無水DMF(2mL)中的甲磺酸4-(2-甲磺酰氧基-乙基)-苯基酯(1.00g，3.39mmol)，并且在室溫下攪拌反應(yīng)4h。向反應(yīng)混合物中再加入硫代乙酸(0.14g，1.86mmo1)。攪拌30min后，將混合物在EtOAc和鹽水之間分相。干燥(Na2S04)分離的有機(jī)層并且最后減壓濃縮。通過快速色譜(硅膠60，使用7:3的正庚烷/EtOAc作為洗脫液)純化粗物質(zhì)，以得到作為油的主題化合物。力NMR(400MHz，CDC13):S7.17-7.25(m，4H)，3.10(s，3H)，3.05-3.08(t，2H)，2.83-2.86(t，2H)，2.30(s，3H)。甲磺酸4-(2-巰基_乙基)-苯基酯將硫代乙酸S-[2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-乙基]酯(250mg，0.91mmo1)溶解在無水THF(2.5mL)中，并按份加入LiAlH4(38mg，1.Ommol)。完成加入后，將混合物升溫至50°C并攪拌1.5h。將混合物冷卻至(TC，并且通過加入H20(0.8mL)、2NNaOH水溶液(1.OmL)和THF(10mL)使過量的LiAlH4水解。然后使反應(yīng)混合物回流30min，再濾掉沉淀的鹽，并且用EtOAc稀釋剩余的濾液。用鹽水萃取并在Na2S04上干燥之后，減壓蒸發(fā)溶劑以得到作為油的粗產(chǎn)物(232mg，94.9%)。NMR(400MHz，CDC13):S7.29-7.31(d，2H)，7.21-7.23(d，2H)，3.31(s，3H)，2.81-2.85(m，2H)，2.68—2.73(m，2H)。4-甲磺酰氧基-苯甲酸甲酯將4-羥基苯甲酸甲酯(2.29g，20mmo1)與吡啶(2.02mL，25mmo1)—起溶解在無水THF(20mL)中，并且在冷卻至(TC后，逐滴加入甲磺酰氯(2.16mL，21mmo1)。完成加入后，移走冰浴，并將混合物在室溫下攪拌5h。用DCM稀釋漿料，并用H20和HC1水溶液(2N)萃取。將分離的有機(jī)層最終干燥(MgS04)并蒸發(fā)，以得到作為油的粗產(chǎn)物(4.38g，95%)。^NMR(400MHz，CDC13):S8.07-8.09(d，2H)，7.32-7.34(d，2H)，3.90(s，3H)，3.16(s，3H)。甲磺酸4-羥甲基-苯基酯將4-甲磺酰氧基-苯甲酸甲酯(330mg，1.43mmo1)溶解在無水THF(10mL)中并加ALiAlH4(109mg，2.86mmo1)。在室溫下攪拌所得懸浮液，直至沒有原料余下。用HC1(2N)水溶液使過量的LiAlH4水解，并且用EtOAc萃取余下的懸浮液。將有機(jī)層分離、干燥(MgS04)并蒸發(fā)，通過快速色譜純化(使用3:7的正庚烷/EtOAc作為洗脫液)剩余粗產(chǎn)物，以得到作為油的主題化合物(202mg，93%)。NMR(400MHz，CDC13):S7.37-7.40(d，2H)，7.23-7.25(d，2H)，4.67(sbr，2H)，3.10(s，3H)。(4-甲磺酰氧基-苯基)-乙酸將(4-甲磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯(615mg，2.51mmo1)溶解在二氧雜環(huán)己烷和水的l:l混合物(6mL)中，并且加入LiOH(2當(dāng)量，5.05mL，lN)水溶液，在環(huán)境溫度下攪拌該混合物15min。加入HC1(3N)水溶液和EtOAc之后，分離相并將有機(jī)層干燥(MgS04)、過濾和減壓蒸發(fā)。得到?jīng)]有進(jìn)一步純化的固體主題化合物(497mg，85.7%)。^NMR(400MHz，CDC13):S7.35-7.38(d，2H)，7.25—7.29(d，2H)，3.64(s，2H)，3.19(s，3H)。2-氯-3-(4-羥甲基-苯基)-丙酸甲酯向(4-氨基苯基)甲醇(18.47g，0.15mol)在丙酮(400mL)禾P甲醇(200mL)中的溶液加入濃HC1(54.69g，l.5mol)，接著在冰浴冷卻下逐滴加入NaN02(11.38g，0.165mol)在水(50mL)中的水溶液。在Ot:下攪拌混合物lh。移走冰浴并加入丙烯酸甲酯(64.56g，0.75mol)，接著加入Cul(4.28g，0.022mol)。在環(huán)境溫度下攪拌6h后，用飽和NaHC03水溶液稀釋混合物并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO》，隨后減壓蒸發(fā)溶劑。通過色譜純化剩余的粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過快速色譜純化，其中使用95:5的DCM/MeOH作為洗脫液，以獲得作為油的產(chǎn)物(13.8g，32%)。力NMR(400MHz，CDC13):S7.24(d，2H)，7.19(d，2H)，4.59-4.63(m，2H)，4.42(t，1H)，3.72(s，3H)，3.36—3.31(dd，1H)，3.17—3.12(dd，1H)，1.87(s，1H)。462-氯-3-[4-(2-羥基_乙基)-苯基]丙酸2，2，2_三氯-乙酯該主題化合物由2-(4-氨基苯基)乙醇(6.68g，48.7mmo1)和商業(yè)可獲得的丙烯酸2，2，2-三氯乙酯(19.82g，97.44mmo1)以與針對(duì)2-氯-3-(4-羥甲基-苯基)-丙酸甲酯所述的相同方式制備。通過反復(fù)的快速色譜純化粗產(chǎn)物，其中使用95:5的DCM/Me0H作為洗脫液，獲得作為油的產(chǎn)物(1.87g，10.7%)。^NMR(300MHz，CDC13):S7.15-7.29(m，4H)，4.54_4.59(t，1H)，3.82_3.85(m，3H)，3.38_3.45(dd，1H)，3.18_3.25(dd，1H)，2.79-2.87(m，3H)。2-氯-3-[4-(3-羥基-丙基)-苯基]丙酸2，2，2_三氯-乙酯該主題化合物由3-(4-氨基苯基)-丙-l-醇(1.02g，6.72mmol)和丙烯酸2，2，2-三氯乙酯(4.55g，22.17mmol)以與針對(duì)2-氯-3-(4-羥甲基-苯基)-丙酸甲酯所述的相同方式制備。通過快速色譜純化粗產(chǎn)物，其中使用95:5的DCM/iPr0H作為洗脫液，獲得作為油的產(chǎn)物(0.74g，29眉)。NMR(300MHz，CDCl3):S7.08-7.30(m，4H)，4.56-4.60(t，1H)，3.63-3.65(m，3H)，3.35-3.43(dd，1H)，3.18-3.25(dd，1H)，2.63-2.68(m，3H)，1.84-1.86(m，2H)。3-(4-羧甲基-苯基)-2-氯-丙酸2，2，2_三氯-乙酯該主題化合物由2-(4-氨基苯基)_乙酸(1.00g，6.61mmo1)和丙烯酸2，2，2-三氯乙酯(6.73g，33.08mmo1)按針對(duì)2-氯-3-(4-羥甲基-苯基)-丙酸甲酯所述的制備。通過快速色譜純化粗產(chǎn)物，其中使用95:5的DCM/MeOH作為洗脫液，以得到作為油的產(chǎn)物(1.17g，47.3%)。丄HNMR(300MHz，CDCl3):S7.17—7.33(m，4H)，4.73(s，2H)，4.52—4.56(t，1H)，3.60-3.63(m，2H)，3.37-3.42(dd，1H)，3.17-3.23(dd，1H)。3-[4-(叔丁基_二甲基_甲硅氧基甲基)_苯基]_2-氯-丙酸甲酯將2-氯-3-(4-羥甲基-苯基)-丙酸甲酯(10.6g，46.5mmo1)與咪唑(3.8g，55.8mmo1)—起溶解在無水DCM(200mL)中，并將叔丁基_二甲基氯硅烷(7.0g，46.5mmo1)分幾份在0t:加入。完成加入后，移走冰浴并在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌17h。用水(lOOmL)和HC1水溶液(50mL，2N)稀釋混合物并萃取。反復(fù)用水(100mL)洗滌后，將有機(jī)層干燥(MgS04)并減壓蒸發(fā)以得到作為油的粗產(chǎn)物(15.8g，84%)。^NMR(400MHz，CDC13):S7.17(d，2H)，7.08(d，2H)，4.63(s，2H)，4.34(t，1H)，3.64(s，3H)，3.27(dd，1H)，3.07(dd，1H)，0.84(s，9H)，0.00(s，6H)。3-[4-(叔丁基_二甲基_甲硅氧基甲基)_苯基]_2-[2-(4-氟_苯基)_硫乙基]-丙酸甲酯在0t:下向3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基甲基)-苯基]-2-氯-丙酸甲酯(6.56g，42翻l)在無水DMF(200mL)中的溶液加入Cs2C03(14.34g，44翻l)。攪拌30min后，逐滴加入溶解在無水DMF(100mL)中的2-(4-氟-苯基)-乙硫醇(13.72g，40mmo1)，并且在不移走冷卻浴情況下將所得有機(jī)混合物攪拌18h。用Et20稀釋混合物并用水萃取3次。在減壓下濃縮有機(jī)相，并將殘余物再溶解于Et20中，用水反復(fù)萃取。在將分離的有機(jī)層在MgS04上干燥后，減壓除去溶劑以得到作為橙色油的粗產(chǎn)物，并通過色譜純化該粗產(chǎn)物，其中使用20:1的正庚烷/EtOAc作為洗脫液。獲得作為油的期望產(chǎn)物(4.93g，25.4%)。^NMR(400MHz，CDC13):S7.16(d，2H)，7.06-6.99(m，4H)，6.88(t，2H)，4.62(s，2H)，3.58(s，3H)，3.41(dd，1H)，3.10(dd，1H)，2.82(dd，1H)，2.74—2.76(m，4H)，0.85(s，9H)，0.00(s，476H)。3-[4-(叔丁基_二甲基_甲硅氧基甲基)_苯基]_2-[2-(4-氟_苯基)_硫乙基]-丙酸將3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基甲基)-苯基]-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-丙酸甲酯(4.93g，10.66mmo1)溶解在THF(100mL)和水(50mL)中并冷卻至0。C。加入NaOH(6.39g，159.88mmo1)，并在不移走冷卻浴下將所得懸浮液攪拌lh并在環(huán)境溫度下再攪拌28h。加入2NHCl，直至pH達(dá)到2，并用EtOAc(3X100mL)萃取混合物。將合并的有機(jī)層干燥(MgS04)并減壓蒸發(fā)以得到粗產(chǎn)物(4.79g，95.3%)，并將該粗產(chǎn)物直接用于下一步。'HNMR(400MHz，CDC13):S.7.16(d，2H)，7.06(d，2H)，6.99(m，2H)，6.85(t，2H)，4.62(s，2H)，3.38(t，1H)，3.09(dd，1H)，2.71-2.82(m，5H)，0.844(s，9H)，0.00(s，6H)。質(zhì)譜M-H+447.10。3-[4-(叔丁基_二甲基_甲硅氧基甲基)_苯基]_2-[2-(4-氟_苯基)_硫乙基]_丙酸2，2，2-三氯-乙酯在氮?dú)夥罩泻?t:下向3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基甲基)-苯基]-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-丙酸(4.79g，10.68mmo1)和2，2，2_三氯乙醇(1.67g，11.22,1)在無水DCM(300mL)的溶液中首先加入EDCxHCl(2.66g，13.89,1)，然后加入DMAP(13mg，0.lmmol)。完成加入后，移走冷卻浴，并在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物直至沒有原料余下。用水和HC1(2N)水溶液稀釋混合物并用DCM萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgS04)并將溶劑減壓蒸發(fā)以得到粗產(chǎn)物，將該粗產(chǎn)物直接用于下一步(5.47g，88.3%)。力NMR(400MHz，CDC13):S7.16(t，2H)，7.10(d，2H)，7.01(t，2H)，6.87(t，2H)，4.61(q，4H)，3.48(dd，1H)，3.12(dd，1H)，2.73—2.89(m，5H)，0.85(s，9H)，0.00(s，6H)。質(zhì)譜M-H+579.03。2-[2-(4_氟-苯基)_硫乙基]_3-(4-羥甲基_苯基)_丙酸2，2，2三氯-乙酯在(TC下向3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基甲基)-苯基]-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]_丙酸2，2，2-三氯-乙酯(5.47g，9.43mmo1)在無水乙腈(200mL)的溶液中逐滴加入BF3xEt20(l.10mL，9.43,1)。將混合物攪拌30min。加入2N的HC1水溶液(50mL)和H20(100mL)，并用DCM萃取混合物。將合并的有機(jī)層干燥(MgS04)并蒸發(fā)以得到粗產(chǎn)物，通過快速色譜純化該粗產(chǎn)物，其中使用95:5的DCM/MeOH作為洗脫液。獲得作為油的產(chǎn)物(3.62g，82.5%)。NMR(400MHz，CDC13):S7.19(d，2H)，7.10(d，2H)，7.01(m，2H)，6.87(t，2H)，4.65(d，1H)，4.56(m，3H)，3.48(dd，1H)，3.12(dd，1H)，2.73-2.91(m，5H)。質(zhì)譜M-H+464.90。2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4-(2-羥基-乙基)-苯基]-丙酸2，2，2-三氯-乙酯該主題化合物由2-氯-3-[4-(2-羥基_乙基)-苯基]-丙酸2，2，2-三氯_乙酯(2.57g，7.14,1)和2-(4-氟-苯基)-乙硫醇(1.23g，7.85,1)按針對(duì)3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基-甲基)-苯基]-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-丙酸甲酯所述的制備。通過其中使用5:1的正庚烷/EtOAc作為洗脫液的快速色譜純化后，獲得作為油的產(chǎn)物(1.0g，29.2%)。NMR(300MHz，CDC13):S7.10-7.14(m，6H)，6.93-6.99(t，2H)，4.65-4.76(q，2H)，3.82-3.86(t，2H)，3.55-3.60(dd，2H)，3.17-3.25(dd，2H)，2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4-(3-羥基-丙基)-苯基]-丙酸2，2，2-三氯-乙酯該主題化合物由2-氯-3-[4-(3-羥基-丙基)-苯基]-丙酸2，2，2-三氯-乙酯(0.74g，1.98,1)和2-(4-氟-苯基)-乙硫醇(0.34g，2.17翻l)按針對(duì)3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基-甲基)-苯基]-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-丙酸甲酯所述的制備。通過其中使用9:l的正庚烷/EtOAc作為洗脫液的快速色譜反復(fù)純化后，獲得作為油的產(chǎn)物(94mg，9.6%)。NMR(300MHz，CDC13):S7.10-7.11(m，6H)，6.94-6.98(t，2H)，4.65-4.75(q，2H)，3.64-3.68(t，2H)，3.58-3.61(dd，2H)，3.17-3.23(dd，2H)，2.80-2.97(m，5H)，2.65-2.70(t，2H)，1.86-1.89(m，2H)。3-(4-羧甲基-苯基)-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-丙酸2，2，2-三氯-乙酯該主題化合物由3-(4-羧甲基-苯基)-2-氯-丙酸2，2，2-三氯-乙酯(1.17g，3.13mmol)和2-(4-氟-苯基)-乙硫醇(0.53g，3.44mmol)按針對(duì)3_[4_(叔丁基-二甲基-甲硅氧基-甲基)-苯基]-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-丙酸甲酯所述的制備。通過其中使用10:1的正庚烷/EtOAc作為洗脫液的快速色譜純化后，獲得作為固體的產(chǎn)物(611mg，39.6%)。NMR(300MHz，CDC13):S7.09-7.23(m，6H)，6.94-6.99(m，2H)，4.65-4.77(q，2H)，3.56-3.61(m，3H)，3.18-3.28(dd，1H)，2.78-3.02(m，5H)。4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]_2_(2，2，2_三氯-乙氧基羰基)-乙基]-苯甲酸將2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-(4-羥甲基-苯基)-丙酸2，2，2-三氯乙酯(0.81g，1.74mmo1)溶解在丙酮(75mL)中，并加入高錳酸鉀(0.33g，2.09mmo1)。將所得紫色溶液攪拌18h。首先加入飽和Na2S03水溶液(15mL)，在攪拌5min之后，再加入2N的HC1水溶液(30mL)。用EtOAc和CH2C12萃取所得的清澈無色溶液，并且將合并的有機(jī)層干燥(MgSO》和減壓蒸發(fā)以得到粗產(chǎn)物，并通過快速色譜純化該粗產(chǎn)物，其中使用95:5的DCM/MeOH作為洗脫液和硅膠。獲得作為固體的主題產(chǎn)物(556mg，66.6%)。"HNMR(400MHz，CDC13):S8.02(d，2H)，7.29(d，2H)，7.07—7.10(m，2H)，6.94(t，2H)，4.70(q，2H)，3.57(dd，1H)，3.29(dd，1H)，3.05(dd，1H)，2.81-2.91(m，4H)。質(zhì)i普:M-H+478.93。3-(4-羧甲基-苯基)-2-[2-(4-氟-苯基)_乙磺酰基]_丙酸2，2，2_三氯-乙酯將3-(4-羧甲基-苯基)-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-丙酸2，2，2-三氯-乙酯(400mg，0.81mmo1)在無水DCM中的溶液冷卻到(TC，并按數(shù)份加入3-氯過苯甲酸(294mg，1.70mmo1)。攪拌15min之后移走冰浴，并且反應(yīng)在環(huán)境溫度下進(jìn)行36h。向該反應(yīng)中加入THF，導(dǎo)致白色固體沉淀。通過充滿NaHC03的分相器過濾該不均勻的反應(yīng)混合物。將濾液干燥(Na2S04)并減壓蒸發(fā)以得到淺黃色固體，將其溶解在EtOAc中，并且用飽和NaHC03水溶液和鹽水萃取。將有機(jī)相在Na2S04上干燥之后，再次蒸發(fā)溶劑并獲得作為固體的主題化合物(372mg，87.2%)。不進(jìn)行進(jìn)一步的純化。'HNMR(400MHz，CDC13):S6.71-6.79(m，6H)，6.56-6.60(t，2H)，4.28(d，2H)，3.05-3.17(m，6H)，2.90-2.98(m，3H)，2.73-2.77(t，2H)。4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]_2_(2，2，2_三氯-乙氧基羰基)-乙基]-苯甲酸2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-基甲酯49在氮?dú)夥蘸?。C下向4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-2-(2，2，2-三氯_乙氧基-羰基)-乙基]-苯甲酸(278mg，0.58mmol)和(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-基)-甲醇(155mg，0.64,1)在無水DCM(20mL)的溶液中首先加入EDCxHCl(144mg，0.75mmol)，然后加入DMAP(l.Omg，O.006mol)。完成加入后，移走冷卻浴并在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物直至沒有原料余下。用水和HC1(2N)水溶液稀釋混合物，再用DCM萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO》并減壓蒸發(fā)溶劑。通過其中使用4:1的正庚烷/EtOAc作為洗脫液的快速色譜純化粗產(chǎn)物，以得到作為油的最終產(chǎn)物(289mg，56.6%)。^NMR(400MHz，CDC13):S8.02(d，2H)，7.93(d，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.19—7.29(m，4H)，7.02(dt，2H)，6.89(dt，2H)，5.34(d，2H)，4.64(q，2H)，3.50(dd，1H)，3.18—3.24(dd，1H)，2.73—2.98(m，5H)，1.1(s，2H)。質(zhì)譜:M-H+703.91。2-苯基-5-三氟甲基_噁唑-4-羧酸4-[2-[2-(4-氟-苯基)硫乙基]_2_(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)_乙基]_芐基酯該主題化合物是由2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3_(4-羥甲基-苯基)_丙酸2，2，2三氯-乙酯(675mg，1.45mmol)禾P2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(410mg，1.59mmol)以針對(duì)4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]_2_(2，2，2-三氯-乙氧基-羰基)-乙基]-苯甲酸2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-基甲酯所述的相同方式來制備。獲得作為油的粗產(chǎn)物(892mg，79.4%)，該粗產(chǎn)物沒有進(jìn)一步純化而用于下一步。^NMR(500MHz，CDC13):S8.15(d，2H)，7.57(d，1H)，7.52(t，2H)，7.41(d，2H)，7.12(t，2H)，6.97(t，2H)，5.42(s，2H)，4.72(q，2H)，3.59(dd，1H)，3.25(dd，1H)，2.78—3.05(m，5H)。質(zhì)i普:M+H+705.89。4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]_2_(2，2，2_三氯-乙氧基羰基)-乙基]-苯甲酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯該主題化合物是由4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-2-(2，2，2-三氯_乙氧基羰基)-乙基]-苯甲酸(220mg，0.46mmol)禾P2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙醇(103mg，0.50,1)以針對(duì)4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]_2_(2，2，2-三氯-乙氧基-羰基)-乙基]-苯甲酸2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-基甲酯所述的相同方式來制備。通過其中使用7:3的正庚烷/EtOAc作為洗脫液的快速色譜純化粗產(chǎn)物，以得到作為油的最終產(chǎn)物(280mg，83.5%)。NMR(400MHz，CDC13):S7.91—7.96(m，3H)，7.39—7.41(m，3H)，7.22-7.25(m，3H)，7.06-7.09(m，2H)，6.94(t，2H)，4.71(m，1H)，4.64(m，1H)，4.56(t，1H)，3.88-3.92(m，2H)，3.55(m1H)，3.29(m，1H)，2.69-2.04(m，6H)，2.32(s，3H)。質(zhì)譜M+H+666.14，M-H+664.39。2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(5_甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙酰氧基甲基]-苯基}-丙酸2，2，2-三氯-乙酯該主題化合物由2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-(4-羥甲基-苯基)-丙酸2，2，2-三氯乙酯(512mg，l.1,1)和2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酸(261mg，1.2mmo1)以針對(duì)4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]_2_(2，2，2-三氯-乙氧基-羰基)-乙基]_苯甲酸2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-基甲酯所述的相同方式來制備。獲得沒有進(jìn)一步純化的作為油的產(chǎn)物(751mg，94.1%)。丄HNMR(500MHz，CDC13):S8.06(d，2H)，7.44(m，3H)，7.29(m，2H)，7.20(d，2H)，7.10-7.13(m，2H)，6.98(t，2H)，5.16(s，2H)，4.73(q，2H)，3.58(dd，1H)，3.22(dd，1H)，2.84-3.00(m，5H)。質(zhì)i普:M+H+666.00。4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]_2_(2，2，2_三氯-乙氧基羰基)-乙基]-苯甲酸4_甲磺酰氧基-芐基酯該主題化合物是由4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]_2_(2，2，2_三氯-乙氧基羰基)-乙基]-苯甲酸(65mg，0.135mmol)和甲磺酸4-羥甲基-苯基酯(27.4mg，0.136mmol)以針對(duì)4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-2-(2，2，2-三氯-乙氧基-羰基)-乙基]-苯甲酸2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-基甲酯所述的相同方式來制備。通過其中使用7:3的正庚烷/EtOAc作為洗脫液的快速色譜純化粗產(chǎn)物，以得到作為油的最終產(chǎn)物(47.6mg，45%)。^NMR(400MHz，CDC13):S7.95-7.97(d，2H)，7.47-7.49(d，2H)，7.24-7.29(m，4H)，7.07-7.08(m，2H)，6.91—6.95(m，2H)，5.33(s，2H)，4.62—4.75(dd，2H)，3.55(t，1H)，3.25(t，1H)，3.13(s，3H)，2.79-3.04(m，6H)。質(zhì)譜M-H"663.04。2-[2-(4-氟-苯基)-乙磺?；鵠-3-[4-(4-三氟甲基-節(jié)氧基羰基甲基)-苯基]_丙酸2，2，2-三氯-乙酯將3_(4-羧甲基_苯基)-2-[2_(4-氟-苯基)_乙磺酰基]_丙酸2，2，2_三氯-乙酉旨(121mg，0.23,1)溶解在無水DMF(2.OmL)中，并在氮?dú)夥障录尤隩BTU(147mg，0.46mmol)、N_甲基嗎啉(46.5mg，0.46mmol)和4-(三氟甲基)節(jié)醇(81.06mg，0.46mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物18h。加入EtOAc并用水和鹽水萃取混合物。在化2504上干燥有機(jī)層之后，減壓蒸發(fā)溶劑以得到作為油的粗產(chǎn)物(161mg，102.3%)。不進(jìn)行進(jìn)一步的純化。丄HNMR(400MHz，CDC13):S7.44-7.62(m，6H)，7.12-7.23(m，4H)，6.97-7.02(t，2H)，5.14(s，2H)，4.74(s，2H)，4.69(d，1H)，3.62(s，2H)，3.34—58(m，4H)，3.15—3.19(t，2H)。2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4_[2_(4_甲磺酰氧基-苯基)-硫乙基羰基]-苯基}-丙酸2，2，2-三氯-乙酯將4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]_2_(2，2，2_三氯-乙氧基羰基)-乙基]-苯甲酸(60mg，0.125mmol)溶解于無水DCM中，并加入草酰氯(0.14mmol)，接著加入催化量的DMF。在環(huán)境溫度下攪拌30min后，通過減壓蒸發(fā)溶劑使該反應(yīng)混合物濃縮。將余下的油再溶于無水DCM中，并在氮?dú)夥障录尤隓MAP(l.Omg)。逐滴加入溶解于無水DCM中的甲磺酸4-(2-巰基-乙基)-苯基酯，并在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物18h。加入EtOAc，并用KHS04水溶液、Na^03水溶液和鹽水萃取混合物。將有機(jī)層干燥(Na2S04)、過濾并最后減壓濃縮以得到作為油的粗主題化合物(78mg，89.9%)。不進(jìn)行進(jìn)一步的純化。^NMR(400MHz，CDC13):S7.06-7.24(m，10H)，6.93-6.95(t，2H)，4.65-4.70(dd，2H)，3.58(m，2H)，3.18(m，2H)，3.10(s，3H)，2.87-2.95(m，4H)，2.74-2.82(m，3H)。關(guān)于實(shí)施例21-27的原料和中間體的合成(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)_乙酸該主題化合物可商業(yè)獲得。(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-乙酸該主題化合物可商業(yè)獲得。4-羥基-苯甲酸甲酯該主題化合物可商業(yè)獲得。3-節(jié)基-4-節(jié)氧基-苯甲醛該主題化合物根據(jù)下面文獻(xiàn)合成W02001040172A1。514-節(jié)氧基-3_甲基-苯甲醛該主題化合物根據(jù)下面文獻(xiàn)合成Bioorganic&MedicinalChemistryLetters13(3)，399-403,2003。(二乙氧基-磷?；?-乙氧基-乙酸乙酯該主題化合物根據(jù)下面文獻(xiàn)合成OrganicProcessResearch&Development7(1)，82-88,2003。4-(叔丁基-二甲基_甲硅氧基甲基)-苯甲醛Bioorganic&MedicinalChemistryLetters5(4)，363-366，1995。(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基_苯基)_丙酸乙酯該主題化合物根據(jù)下面文獻(xiàn)合成W02001040159A14-甲磺酰氧基_苯甲酸甲酯將4-羥基-苯甲酸甲酯(3.19g，21mmo1)和吡啶(1.97g，25mmol)—起溶解于無水THF(20mL)中，并在冷卻至(TC之后，逐滴加入甲基磺酰氯(2.29g，20mmo1)。移走冰浴并將混合物在室溫下攪拌5h。用DCM稀釋并用水和HC1水溶液(2N)萃取后，將有機(jī)層干燥(MgS04)并蒸發(fā)以得到粗制但高度純的固體產(chǎn)物(4.38g，95.1%)，將該產(chǎn)物不作進(jìn)一步純化用于下一步。'HNMR(400MHz，CDC13):S8.07-8.09(d，2H)，7.32-7.34(d，2H)，3.90(s，3H)，3.16(s，3H)。甲磺酸4-羥甲基_苯基酯在氮?dú)夥障聦?-甲磺酰氧基-苯甲酸甲酯(2.3g，lOmmol)溶解于無水THF(50mL)中，并在0。C下加入LiAlH4(0.28g，lOmmol)。在加入完成后，移走冰浴并在室溫下繼續(xù)攪拌2h。將混合物再冷卻至(TC并通過加入MeOH、水和HC1水溶液(2N)使過量的LiAlH4水解。萃取DCM之后，將合并的有機(jī)層干燥(MgS04)并減壓蒸發(fā)，以得到粗制但基本純的作為油的產(chǎn)物(1.95g，96.4%)，將該產(chǎn)物不作進(jìn)一步純化用于下一步。^NMR(400MHz，CDCl3):S7.35-7.37(d，2H)，7.21—7.23(d，2H)，4.65(s，2H)，3.09(s，3H)。(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸芐基酯將(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(8.lg，34mmo1)溶于芐醇(14.7g，135,1)中，在氮?dú)夥障滦⌒募尤胄孪吹臍浠c(1.63g，41翻l)。真空下將所得混合物升溫至5(TC，在6h后加入甲苯，并用KHS04(2N)水溶液萃取混合物。將合并的有機(jī)層干燥并在高真空和7(TC下蒸發(fā)以得到作為油的主題化合物(9.51g，93.1%)。^NMR(400MHz，CDC13):S7.19—7.40(m，5H)，7.03—7.06(d，2H)，6.68—6.71(d，2H)，5.14(s，2H)，4.03-4.06(t，1H)，3.57-3.61(m，1H)，3.36-3.40(m，1H)，2.97(s，1H)，1.14-1.18(t，3H)。(S)-3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基_苯基)_乙酰氧基]_苯基}_2_乙氧基-丙酸芐基酯向(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-乙酸(100mg，0.39mmol)、N，N'-二異丙基碳二亞胺(60mg，0.47mmo1)和DMAP(15mg，0.12,1)在無水乙月青(15mL)中的溶液中力口入(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸節(jié)基酯(120mg，0.39mmo1)。將混合物在室溫下攪拌3h，之后蒸發(fā)溶劑，并且將余下的粗產(chǎn)物直接通過HPLC純化。獲得作為固體的主題化合物(48mg，22.6%)。NMR(400MHz，CDC13):S7.25-7.36(m，9H)，7.16-7.18(d，2H)，6.91-6.93(d，2H)，5.12(s，2H)，4.00-4.03(dd，1H)，3.77(s，2H)，3.55—3.29(m，1H)，3.30-3.36(m，1H)，2.97-2.99(m，2H)，1.51(s，9H)，1.11-1.14(t，3H)。(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基_2_苯基-噁唑_4_基)-乙酰氧基]-苯基}-丙酸芐基酯在氮?dú)夥障孪?5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酸(3.29g，15.2mmo1)和(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸節(jié)基酯(4.56g，15.2,1)在無水DCM(70mL)中的溶液中加入EDCxHCl(3.49g，18.22mmo1)和DMAP(O.37g，3.03mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌lh后，用飽和NaHC03水溶液、HC1水溶液(0.05N)萃取，再用飽和NaHC03水溶液萃取。將有機(jī)層干燥并且通過HPLC純化剩余粗產(chǎn)物。獲得作為油的主題化合物(4.15g，54.7%)。'HNMR(400MHz，CDC13):S7.99-7.80(d，2H)，7.25-7.43(m，8H)，7.18-7.20(d，2H)，6.99-7.01(d，2H)，5.12(s，2H)，4.01—4.04(m，1H)，3.80(s，2H)，3.57—3.61(m，1H)，3.31-3.35(m，1H)，2.98-3.00(m，2H)，2.41(s，3H)，1.11-1.15(t，3H)。(E/Z)-3-(3-芐基_4_芐氧基-苯基)_2_乙氧基-丙烯酸乙酯在氮?dú)夥障?，將新制備的K0tBu(5.01g，44.6mmo1)懸浮在叔丁基甲基醚(150mL)中，并逐滴加入(二乙氧基-磷?；?-乙氧基-乙酸乙酯(7.98g，29.7mmo1)。攪拌60分鐘后，將混合物冷卻至Ot:后，按小份加入3-芐基-4-芐氧基-苯甲醛(4.50g，14.88mmo1)。移走冰浴，并在室溫下將該均勻混合物再攪拌60min之后，用水和二乙醚稀釋。分相，并用二乙醚再萃取水層。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)和蒸發(fā)，并通過其中使用正庚烷/EtOAc(4:1)作為洗脫液的柱色譜純化余下的粗產(chǎn)物。獲得作為油的主題化合物，其為E/Z異構(gòu)體的混合物(3.96g，51.2%)。^NMR(400MHz，CDC13):S7.60-7.63(m，2H)，7.18—7.39(m，10H)，6.91(s，1H)，5.10(s，2H)，4.22—4.30(q，2H)，4.09(s，2H)，3.89-3.95(q，2H)，1.33-1.39(t，3H)，1.27-1.31(t，3H)。(E/Z)-3-(4-芐氧基_3_甲基-苯基)_2_乙氧基-丙烯酸乙酯該主題化合物是由(二乙氧基-磷酰基)-乙氧基-乙酸乙酯(9.53g，35.53mmo1)和4-芐氧基-3-甲基-苯甲醛(2.68g，11.85mmo1)以與針對(duì)3-(3-芐基-4-芐氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯所述的相同方式來制備。通過其中使用正庚烷/EtOAc/DCM(8:1:1)作為洗脫液的快速色譜純化粗產(chǎn)物。獲得作為油的主題化合物，其為E/Z異構(gòu)體的混合物(2.70g，53.6%)。NMR(400MHz，CDC13):S7.69(s，1H)，7.61(s，1H)，7.29-7.48(m，10H)，6.99-7.02(m，2H)，6.96(s，1H)，6.88(d，1H)，6.78(d，1H)，6.08(s，1H)，5.11(s，2H)，5.09(s，2H)，4.27—4.33(q，2H)，4.12—4.19(q，2H)，3.96—4.02(q，2H)，3.87-3.94(q，2H)，2.32(s，3H)，2.25(s，3H)，1.31—1.42(m，9H)，1.10—1.18(t，3H)。(E/Z)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基甲基)_苯基]-2-乙氧基-丙烯酸乙酯該主題化合物是由4-(叔丁基-二甲基_甲硅氧基甲基)-苯甲醛(5.88g，23.5mmo1)和4-節(jié)氧基_3_甲基-苯甲醛(12.6g，47mmo1)以與針對(duì)3-(3-節(jié)基-4-節(jié)氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯所述的相同方式來制備。在接下來的步驟中，粗產(chǎn)物(8.85g，103%)作為E/Z異構(gòu)體混合物使用，而沒有進(jìn)一步純化。^NMR(400MHz，CDC13):S7.65—7.67(d，2H)，7.07—7.24(3d，6H)，6.89(s，1H)，6.01(s，1H)，4.65(s，2H)，4.62(s，2H)，3.82-4.22(5m，8H)，1.18.1.28(m，12H)，0.86(s，9H)，0.85(s，9H)，0.02(s，6H)，0.00(s，6H)。3-(3-芐基-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯在氮?dú)夥障聦?E/Z)-3_(3-芐基_4_芐氧基-苯基)_2_乙氧基-丙烯酸乙酯(2.3g，5.5mmo1)溶解于Et0H(50mL)中，并加入Pd/C(10%Pd，O.lg)。將反應(yīng)器密封，排空并連接到氫氣生產(chǎn)線上。在大氣壓和室溫下攪拌24h后，濾掉催化劑，用EtOH反復(fù)洗滌，并且真空濃縮合并的濾液，以得到粗產(chǎn)物，并通過其中使用正庚烷/EtOAc(7:3)作為洗脫液的柱色譜純化該粗產(chǎn)物。獲得作為油的主題化合物(2.02g，90%)。^NMR(400MHz，CDC13):S7.19-7.25(m，5H)，6.96—6.99(m，2H)，6.66—6.68(d，1H)，4.09—4.15(q，2H)，3.94-3.97(m，3H)，3.56—3.59(m，1H)，3.31-3.36(m，1H)，2.91-2.92(d，2H)，1.12—1.16(t，3H)，1.18-1.22(t，3H)。質(zhì)i普:M_H+327.08。2-乙氧基-3-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯該主題化合物是由(E/Z)-3_(4-芐氧基_3_甲基-苯基)_2_乙氧基-丙烯酸乙酯(2.7g，7.93mmo1)以與針對(duì)3-(3-芐基-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯所述的相同方式來制備。該粗產(chǎn)物(1.9g，85%)用在接下來的步驟中，而沒有進(jìn)一步純化。^NMR(400MHz,CDC13):S6.96(s，1H)，6.88—6.92(d，1H)，6.64—6.67(d，1H)，4.13—4.20(q，2H)，3.96-4.00(t，1H)，3.56—3.62(m，1H)，3.34—3.39(m，1H)，2.90—2.92(d，2H)，2.19(s，3H)，1.14-1.28(m，6H)。3-[4-(叔丁基_二甲基_甲硅氧基甲基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯該主題化合物是由(E/Z)-3-[4-(叔丁基_二甲基_甲硅氧基甲基)_苯基]_2-乙氧基-丙烯酸乙酯(8.7g，23.8mmo1)以與針對(duì)3-(3-芐基-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯所述的相同方式來制備。將該粗產(chǎn)物繼續(xù)用于下一步驟，而沒有進(jìn)一步純化(7.78g，89%)。^NMR(400MHz,CDC13):S7.10-7.19(m，4H)，4.62(s，2H)，4.04-4.10(q，2H)，3.89-3.92(t，1H)，3.48-3.53(m，1H)，3.23—3.27(m，1H)，2.89—2.91(m，2H)，1.08(t，3H)，1.05(t，3H)，0.85(s，9H)，0.00(s，6H)。3-(3-芐基-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸向3-(3-芐基-4-羥基-苯基)-2_乙氧基-丙酸乙酯(0.38g，1.16mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入KOH(l.62g，29mmol)在H20(5mL)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌2h，然后用HCl(10X)水溶液酸化，并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層干燥并蒸發(fā)，而且通過柱色譜純化余下的粗產(chǎn)物以產(chǎn)生作為油的主題化合物(0.35g，74.8%)。質(zhì)譜M+H+300.94，M-H+298.99。2-乙氧基-3-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丙酸該主題化合物是由2-乙氧基_3-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯(0.85g，2.28mmol)以與針對(duì)3-(3-節(jié)基-4-羥基-苯基)_2_乙氧基-丙酸所述的相同方式來制備。將該粗產(chǎn)物用于下一步驟，而沒有進(jìn)一步純化(0.71g，85%)。力NMR(400MHz，CDC13):S6.98(s，1H)，6.90-6.93(d，1H)，6.64—6.66(d，1H)，4.03—4.07(dd，1H)，3.57—3.65(m，1H)，3.41-3.46(m，1H)，2.88-3.05(ddd，2H)，2.20(s，3H)，1.15-1.20(t，3H)。3-[4-(叔丁基_二甲基_甲硅氧基甲基)_苯基]_2-乙氧基-丙酸該主題化合物是由3-[4-(叔丁基_二甲基_甲硅氧基甲基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯(1.lg，3.0mmo1)以與針對(duì)3_(3_芐基-4-羥基-苯基)_2_乙氧基_丙酸所述的相同方式來制備。獲得作為固體的粗產(chǎn)物，并將其用于下一步驟，而沒有進(jìn)一步純化54(0.73g，65%)。'HNMR(400MHz，CDC13):S7.11-7.18(m，4H)，4.63(s，2H)，3.96-3.99(m，1H)，3.48-3.52(m，1H)，3.31-3.37(m，1H)，3.01-3.05(dd，1H)，2.87-2.92(dd，1H)，1.07(t，3H)，0.85(s，9H)，0.00(s，6H)。3-(3-芐基-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸芐基酯將草酰氯(0.364g，2.87mmo1)逐滴加入3_(3_芐基_4_羥基-苯基)_2_乙氧基-丙酸(0.345g，1.15mmo1)和催化量的DMF在無水DCM(2.OmL)中的混合物中。將混合物在室溫下攪拌17h，之后真空蒸發(fā)過量的草酰氯。將余下的酰氯再溶解于無水DCM(3.0mL)中，并在氮?dú)夥障录尤肫S醇(0.15g，1.38mmo1)。在室溫下攪拌24h后，真空除去溶劑，并且通過使用DCM/MeOH(96:4)作為洗脫液的柱色譜純化所得的油，以得到作為油的主題化合物(0.22g，36.8%)。質(zhì)譜M-H+388.94。2-乙氧基-3-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丙酸芐基酯該主題化合物是由2-乙氧基_3-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丙酸(0.71g，3.15mmo1)以與針對(duì)3-(3-芐基-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸芐基酯所述的相同方式來制備。通過使用正庚烷/EtOAc(3:2)作為洗脫液的柱色譜純化粗產(chǎn)物，并且獲得作為油的主題化合物(0.51g，51.6%)。NMR(400MHz，CDC13):S7.26-7.38(m，5H)，6.96(s，1H)，6.97-6.91(d，1H)，6.65—6.67(d，1H)，5.16(s，2H)，4.08-4.12(t，1H)，3.61-3.66(m，1H)，3.39-3.44(m，1H)，2.96—2.99(d，2H)，2.20(s，3H)，1.17—1.22(t，3H)。3-[4-(叔丁基-二甲基_甲硅氧基甲基)-苯基]-2_乙氧基-丙酸2，2，2-三氯-乙酯在氮?dú)夥障聦?-[4-(叔丁基_二甲基_甲硅氧基甲基)_苯基]-2-乙氧基-丙酸(0.135g，0.4,1)和2，2，2-三氯乙醇(0.06g，0.4,1)溶于無水DCM(5mL)中，并在0。C下加入DMAP(2mg，0.02mmo1)，接著加入EDCxHCl(0.092g，0.48mmo1)。在環(huán)境溫度下將混合物攪拌18h，然后用DCM稀釋，并用HC1(2N)水溶液和水萃取。將有機(jī)相分離，干燥(MgS04)并蒸發(fā)以得到粗產(chǎn)物，將該粗產(chǎn)物用于下一步驟而沒有進(jìn)一步純化(0.176g，93.6%)。^NMR(400MHz，CDC13):S7.12—7.19(m，4H)，4.62—4.71(q，2H)，4.63(s，2H)，4.05—4.08(m，1H)，3.55-3.59(m，1H)，3.27-3.31(m，1H)，2.92-3.03(m，2H)，1.08(t，3H)。2-乙氧基-3-(4-羥甲基-苯基)-丙酸2，2，2-三氯_乙酯在(TC下向3-[4-(叔丁基_二甲基_甲硅氧基甲基)_苯基]-2-乙氧基_丙酸2，2，2-三氯乙酯(0.07g，0.15,1)在乙腈中的溶液中加入BF3xE^0(0.02mL，0.15,1)。將混合物在該溫度下攪拌30min，然后用HC1(2N)水溶液使混合物驟冷并用DCM萃取。用水洗滌分離出的有機(jī)層，干燥(MgS04)并減壓蒸發(fā)以得到主題化合物，將該化合物繼續(xù)用于下一步驟而不純化(0.044g，83%)。NMR(400MHz，CDCl3):S7.24-7.29(m，4H)，4.70-4.80(q，2H)，4.65(s，2H)，4.13—4.16(dd，1H)，3.63—3.67(m，1H)，3.35—3.39(m，1H)，3.01—3.13(m，2H)，1.16(t，3H)。4-[2-乙氧基_2-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-乙基]-苯甲酸將2-乙氧基-3-(4-羥甲基-苯基)-丙酸2，2，2-三氯乙酯(0.044g，0.125,1)溶解在丙酮(3mL)中，加入KMn04(0.039g，0.247mmol)，并且在室溫下將紫色溶液攪拌4h。加入飽和Na2S03水溶液，并在攪拌2min后，將混合物用EtOAc和HC1(2N)水溶液稀釋，產(chǎn)生兩個(gè)清澈無色相。將有機(jī)層分離，干燥(MgS04)以及蒸發(fā)以得到期望的羧酸，并將其用于下55一步驟而沒有進(jìn)一步純化(0.034g，75%)。力NMR(400MHz，CDC13):S8.01-8.03(d，2H)，7.36-7.38(d，2H)，4.73-4.83(q，2H)，4.15-4.18(m，1H)，3.65-3.69(m，1H)，3.33-3.37(m，1H)，3-07-3.20(m，2H)，1.14(t，3H)。3-{3-芐基-4-[2-(5-甲基_2_苯基-噁唑_4_基)-乙酰氧基]_苯基}_2_乙氧基_丙酸芐基酯向3-(3-芐基-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸芐基酯(45mg，0.1lmol)和(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酸(25mg，0.llmmol)在無水DCM(2.OmL)中的溶液中首先加入DMAP(2.8mg，0.02mmol)，然后加入EDCxHCl(26.5mg，0.13mmol)，并在氮?dú)夥蘸褪覝叵聦⒒旌衔飻嚢?7h。真空除去溶劑，并且通過其中使用正庚烷/EtOAc(4:1)作為洗脫液的柱色譜將產(chǎn)物從剩余的油中分離出來。獲得作為油的主題化合物(56.lmg，82.6%)。^NMR(400MHz，CDC13):57.95(m，2H)，7.40(m，2H)，7.32(m，2H)，7.25(m，2H)，6.98-67.20(m，10H)，5.08，(d，2H)，3.97(t，1H)，3.85(s，2H)，3.70(s，2H)，3.55(m，1H)，3.28(m，1H)，2.93(d，2H)，2.32(s，3H)，1.1(t，3H)。3-{3-節(jié)基-4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基_苯基)_乙酰氧基]_苯基}_2_乙氧基_丙酸芐基酯該主題化合物是由3-(3-芐基-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸芐基酯(48mg，0.123mol)和(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-乙酸(31mg，0.123mmol)以與針對(duì)3-{3_芐基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]_苯基}_2-乙氧基-丙酸節(jié)基酯所述的相同方式來制備。通過其中使用正庚烷/EtOAc(7:3)作為溶劑的柱色譜純化粗產(chǎn)物，以得到作為油的產(chǎn)物(65.lmg，72.2%)。力NMR(400MHz，CDC13):S6.90-7.32(m，17H)，6.42(brs，1H)，5.08(d，2H)，3.97—3.98(m，1H)，3.73(s，2H)，3.67(s，2H)，3.51-3.60(m，1H)，3.22-3.32(m，1H)，2.92—2.94(m，2H)，1.51(s，9H)，1.06—1.10(t，3H)。質(zhì)譜M-H+622.87。2-乙氧基_3-{3-甲基-4-[2-(5_甲基_2_苯基-噁唑_4_基)-乙酰氧基]-苯基卜丙酸芐基酯該主題化合物是由2-乙氧基-3-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丙酸芐基酯(31lmg，0.98mmol)和(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酸(215mg，0.98mmol)以與針對(duì)3-{3-節(jié)基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸芐基酯所述的相同方式來制備。通過其中使用DCM/iPrOH(95:5)作為洗脫液的柱色譜來純化粗產(chǎn)物，以得到作為固體的純產(chǎn)物(480mg，94.5%)。^NMR(400MHz，CDC13):S7.98-8.02(m，2H)，7.26—7.44(m，8H)，6.91—7.05(m，3H)，5.12(s，2H)，4.01—4.05(t，1H)，3.82(s，2H)，3.56-3.59(m，1H)，3.34—3.37(m，1H)，2.95—2.97(d，2H)，2.43(s，3H)，2.11(s，3H)，1.12-1.17(t，3H)。3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基_苯基)_乙酰氧基]_3_甲基-苯基}_2_乙氧基_丙酸芐基酯該主題化合物是由2-乙氧基-3-(4_羥基-3-甲基-苯基)-丙酸芐基酯(38mg，0.15mmo1)和(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-乙酸(47mg，0.15mmo1)以與針對(duì)3_{3_芐基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]_苯基}_2-乙氧基-丙酸節(jié)基酯所述的相同方式來制備。通過其中使用正庚烷/EtOAc(2:3)作為洗脫液的柱色譜純化粗產(chǎn)物，以得到作為固體的產(chǎn)物(32mg，85%)。力NMR(400MHz，CDC13):S7.26-7.38(m，9H)，6.99-7.02(m，2H)，6.83-6.86(d，1H)，6.49(brs，1H)，5.12(s，2H)，4.00-4.05(t，1H)，3.80(s，2H)，3.58-3.61(m，1H)，3.31—3.36(m，1H)，2.94—2.96(d，2H)，1.98(s，3H)，1.52(s，9H)，1.12-1.16(t，3H)。4-[2-乙氧基-2-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)_乙基]_苯甲酸4_甲磺酰氧基_芐基酯該主題化合物是由4-[2-乙氧基-2-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-乙基]-苯甲酸(0.032g，0.087mmo1)和甲磺酸4-羥甲基-苯基酯(0.018g，0.09mmo1)以與針對(duì)3_{3_節(jié)基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]_苯基}-2-乙氧基-丙酸節(jié)基酯所述的相同方式來制備。通過其中使用正庚烷/EtOAc(2:3)作為洗脫液的柱色譜純化粗產(chǎn)物，以得到作為固體的主題化合物(0.023,47%)。^NMR(400MHz，CDCl3):S7.96-7.98(d，2H)，7.47-7.49(d，2H)，7.33—7.35(d，2H)，7.27—7.29(d，2H)，5.33(s，2H)，4.68—4.81(q，2H)，4.15(m，1H)，3.65(m，1H)，3.32(m，1H)，3.08-3.15(m，2H)，3.13(s，3H)，1.13(t，3H)。關(guān)于實(shí)施例28-44的原料和中間體的合成2-溴甲基-苯甲酸2，2，2-三氯_乙酯在0°C下向2-(溴甲基)苯甲酸(1.Og，4.65mmo1)、P_三氯乙醇(0.54mL，5.58mmo1)和DMAP(O.057g，0.465mmol)在DCM(20mL)的懸浮液中加入EDCxHCl(1.34g，6.98mmo1)。在0°C下攪拌溶液0.5h，隨后使其達(dá)到室溫并攪拌過夜。加入水，并通過分相器使相分離。將有機(jī)部分濃縮，并且使粗產(chǎn)物經(jīng)過其中使用庚烷/EtOAc(90/10)作為洗脫液的快速色譜，以產(chǎn)生作為油的主題化合物(0.80g，50%),HNMR(400MHz，CDC13):S4.99(s，2H)，5.08(s，2H)，7.46(m，1H)，7.60(m，2H)，8.13(d，1H)。2-(3-羧甲基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯_乙酯將碳酸銫(1.69g，5.20,1)加入到3-巰基-苯基乙酸(0.73g，4.33,1)和2-溴甲基-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(1.50g，4.33mmol)在DMF(25mL)中的混合物中。將混合物在室溫下攪拌lh。加入水，并用二乙醚洗滌混合物。用2MHC1使水相酸化(pH5-3)，然后用二乙醚萃取。將合并的有機(jī)相干燥(Na2S04)并濃縮，以得到主題化合物(1.88g，100%),HNMR(400MHz，CDC13):S3.50(s，2H)，4.46(s，2H)，4.88(s，2H)，7.01-7.08(m，1H)，7.10-7.16(m，4H)，7.22-7.35(m，2H)，8.OO(d，1H);質(zhì)i普:M-H+432。2-[3-(4-三氟甲基_節(jié)氧基羰基甲基)_苯基硫甲基]_苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯將(4-三氟甲基-苯基)_甲醇(58mg，0.332mmo1)加入到2_(3_羧甲基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酉旨(120mg，0.277,1)、EDCxHCl(80mg，0.415,1)、DMAP(3.4mg，0.028mmo1)和DCM(4mL)的經(jīng)攪拌的混合物中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。再加入DCM，并用0.25MHC1洗滌混合物，將有機(jī)相通過分相器干燥并濃縮。使粗產(chǎn)物經(jīng)過其中使用庚烷和EtOAc(90/10)作為洗脫液的快速色譜，以得到作為無色油的主題化合物(105mg，64%),HNMR(400MHz，CDC13):S3.62(s，2H)，4.54(s，2H)，4.96(s，2H)，5.18(s，2H)，7.09-7.15(m，1H)，7.18-7.24(m，4H)，7.30-7.43(m，4H)，7.60(d，2H)，8.08(d，1H);質(zhì)i普:M-H+590。2-(4-羧基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯_乙酯57該主題化合物是根據(jù)上面針對(duì)2-(3-羧甲基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯_乙酯所述的方法由4-巰基-苯甲酸(60mg，0.389mmol)、2-溴甲基-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酉旨(135mg，0.389mmol)、碳酸銫(152mg，0.467mmol)和DMF(2mL)來制備。將粗物質(zhì)(85mg，52%)用于下一步驟，不作進(jìn)一步純化；力NMR(400MHz，CDC13):S4.70(s，2H)，5.15(s，2H)，7.40(d，2H)，7.44-7.60(m，3H)，7.82(d，2H)，7.96(d，1H)，12.9(brs，1H);質(zhì)譜M-H+418。2-(4-羥甲基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯_乙酯在0。C下向2-(4-羧基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯_乙酯(80mg，0.191,1)的THF(lmL)溶液中逐滴加入BH3_THF(0.4mL，在THF中的1.0M溶液)。加入完成后將反應(yīng)混合物在(TC下攪拌0.5h，然后移走冷卻浴，并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2h。在(TC下通過小心加入80/20的THF/H20和接著逐滴加入2M的HC1使反應(yīng)混合物驟冷。將混合物再攪拌10min，然后用水稀釋。除去THF并用DCM萃取水相，將合并的有機(jī)相通過分相器干燥并濃縮，以得到作為油的主題化合物(70mg，91%),HNMR(400MHz，CDC13):S4.53(s，2H)，4.64(s，2H)，4.94(s，2H)，7.19—7.30(m，5H)，7.30—7.36(m，1H)，7.37—7.44(m，1H)，8.06(d，1H)。2-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰氧基甲基]_苯基硫甲基}苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯將2-(4-羥甲基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(70mg，0.173,1)加入(4-三氟甲基-苯基)乙酸(39mg，0.190mmol)、EDCxHCl(50mg，0.259mmo1)、DMAP(2.lmg，0.017mmo1)和DCM(3mL)的經(jīng)攪拌的混合物中。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜，根據(jù)LC-MS分析反應(yīng)不完全。再加入EDCxHCl(50mg，0.259mmol)、DMAP(2.lmg，0.017,1)和2_(4_羥甲基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(70mg，0.173mmo1)，并且將混合物攪拌3h。再加入DCM，并用0.25MHC1洗滌混合物，通過分相器將有機(jī)部分干燥并濃縮，以得到主題化合物(112mg，100%);質(zhì)譜:M-H+590。2-(4-羧甲基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯_乙酯該主題化合物是根據(jù)上面針對(duì)2-(3-羧甲基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯_乙酯所述的方法由4-巰基-苯基乙酸(0.73g，4.33mmol)、2-溴甲基-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(1.50g，4.33mmol)、碳酸銫(1.69g，5.20mmo1)和DMF(25mL)來制備。將粗物質(zhì)(1.88g，100%)用于下一步驟，不作進(jìn)一步純化；質(zhì)譜M-H+432。2-[4-(4-三氟甲基_節(jié)氧基羰基甲基)_苯基硫甲基]_苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯該主題化合物是根據(jù)上面針對(duì)2-[3-(4-三氟甲基_節(jié)氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸2，2，2_三氯-乙酯所述的方法由2-(4-羧甲基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酉旨(155mg，0.357,1)、(4_三氟甲基-苯基)-甲醇(157mg，0.893mmo1)、EDCxHCl(206mg，1.072mmo1)、DMAP(4.4mg，0.036mmo1)和DCM(3mL)來制備。將粗產(chǎn)物經(jīng)過其中使用庚烷/EtOAc(90/10)作為洗脫液的快速色譜，以得到作為油的主題化合物(74mg，35%),HNMR(400MHz，CDC13):S3.64(dd，2H)，4.54(s，2H)，4.96(s，2H)，5.17(s，2H)，7.16(d，2H)，7.18-7.28(m，3H)，7.31-7.44(m，4H)，7.60(d，2H)，8.08(d，1H));質(zhì)譜M-H+590。2-{3-[1-(4-三氟甲基-苯基)_乙氧基羰基甲基]苯基硫甲基}-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯該主題化合物是根據(jù)上面針對(duì)2-[3-(4-三氟甲基_節(jié)氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸2，2，2_三氯-乙酯所述的方法由2-(3-羧甲基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酉旨(168mg，0.387mmo1)、1-(4-三氟甲基-苯基)-乙醇(88mg，0.465mmo1)、EDCxHCl(lllmg，O.581,1)、DMAP(4.7mg，0.039,1)和DCM(5mL)來制備。將粗產(chǎn)物經(jīng)過其中使用庚烷/EtOAc(90/10)作為洗脫液的快速色譜，以得到作為油的主題化合物(157mg，67%),HNMR(400MHz，CDC13):S1.52(d，3H)，3.59(dd，2H)，4.52(s，2H)，4.96(s，2H)，5.90(m，2H)，7.09—7.12(m，1H)，7.17—7.23(m，4H)，7.30—7.42(m，4H)，7.57(d，2H)，8.08(d，1H);質(zhì)譜:M-H"604。2-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)_乙氧基羰基甲基]苯基硫甲基}-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯該主題化合物是根據(jù)上面針對(duì)2-[3-(4-三氟甲基_節(jié)氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸2，2，2_三氯-乙酯所述的方法由2-(3-羧甲基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酉旨(168mg，0.387mmo1)、1-(4-三氟甲基-苯基)-乙醇(88mg，0.465mmo1)、EDCxHCl(lllmg，O.581,1)、DMAP(4.7mg，0.039,1)和DCM(4mL)來制備。將粗產(chǎn)物經(jīng)過其中使用庚烷/EtOAc(90/10)作為洗脫液的快速色譜，以得到作為油的主題化合物(160mg，68%),HNMR(400MHz，CDC13):S2.67(dd，2H)，3.23(s，2H)，4.03(dd，2H)，4.27(s，2H)，4.67(s，2H)，6.74(brd，1H)，6.85—6.99(m，6H)，7.06(dd，1H)，7.13(dd，1H)，7.22(d，2H)，7.79(d，1H);質(zhì)i普:M-tf604。關(guān)于實(shí)施例45的原料和中間體的合成4-羥基-苯甲酸節(jié)基酯該主題化合物可商業(yè)獲得。2-溴-2-甲基_丙酸叔丁酯該主題化合物可商業(yè)獲得。5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑該主題化合物可商業(yè)獲得。4-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基_乙氧基)_苯甲酸節(jié)基酯將氫化鈉(0.664g，26.28,1)加入到4-羥基-苯甲酸節(jié)基酯(5.0g，21.90,1)和2-溴-2-甲基-丙酸叔丁酯(5.86g，26.28mmo1)的DMF(50mL)溶液中。將所得混合物升溫至8(TC并攪拌lh，然后加入另外的2-溴-2-甲基-丙酸叔丁酯(5.86g，26.28mmol)和氫化鈉(0.664g，26.28,1)。在8(TC下經(jīng)過18h后，通過LC-MS檢測(cè)到約50%的產(chǎn)物。用水稀釋反應(yīng)混合物并用E^O萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgS04)并蒸發(fā)，并且通過HPLC將期望產(chǎn)物從剩余的混合物中分離。獲得作為油的主題化合物(2.5g，30.8%)。111NMR(500MHz，CDC13):S7.96(d，2H)，7.43(d，2H)，7.37(t，2H)，7.33(d，1H)，6.82(d，2H)，5.32(s，2H)，1.60(s，6H)，1.40(s，9H)。4-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基-乙氧基)_苯甲酸將4-(l-叔丁氧基羰基-l-甲基-乙氧基)-苯甲酸芐基酯(2.75g，7.42mmo1)溶解于EtOAc中，并加入Pd/C(10XPd，約100mg)。將反應(yīng)器排空并與氫氣生產(chǎn)線相連。在室溫和H2氣氛下攪拌3h后，濾掉催化劑并蒸發(fā)濾液。將粗產(chǎn)物用于下一步驟，不作進(jìn)一步純化(2.0g，96.1%)。力NMR(500MHz，CDC13):S7.99(d，2H)，6.84(d，2H)，1.62(s，6H)，1.41(s，9H)。4-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲酯將4-(1-叔丁氧基羰基-1_甲基-乙氧基)-苯甲酸(0.112g，0.4mmo1)和5_氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(0.117g，0.4,1)，Cs2C03(0.261g，0.8,1)和Kl(7mg，0.04mmo1)在DMF(5mL)中的混合物升溫至50。C并攪拌30min。在用水稀釋后，將混合物用E^O萃取，并且將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)并蒸發(fā)。盡管余下顯著量的DMF，但將粗產(chǎn)物用于下一步驟而不作進(jìn)一步純化(0.535mg，40.8%)。^NMR(500MHz，CDC13):S7.99(d，2H)，7.92(d，2H)，7.64(d，2H)，6.80(d，2H)，5.44(s，2H)，2.54(s，3H)，1.58(s，6H)，1.38(s，9H)。合成實(shí)施例實(shí)施例14-甲磺酰氧基_苯甲酸4-{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-芐基酯步驟1:在氮?dú)夥蘸?TC下向2-[2-(4_氟_苯基)_硫乙基]_3-(4-羥甲基-苯基)-丙酸2，2，2三氯-乙酯(70mg，0.15mmo1)和(4-甲磺酰氧基-苯基)-乙酸(32.5mg，0.15mmo1)在無水DCM(3.OmL)中的溶液加入EDCxHCl(37.5mg，0.195mmo1)和DMAP(0.18mg，0.002mmo1)。完成加入后，移走冷卻浴，并在環(huán)境溫度下攪拌該均勻混合物，直至沒有余下原料。用水和2N的HC1水溶液稀釋混合物，并用DCM萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO》，隨后減壓蒸發(fā)溶劑以得到期望的酯中間體，并將該中間體用于下一步驟而不作進(jìn)一步純化。步驟2:將粗2，2，2-三氯乙酯衍生物(68.7mg，0.10,1)溶解在DCM(5.OmL)中，并加入鋅(135mg，2.Ommol)，接著加入乙酸(0.6mL，lOmmol)。在環(huán)境溫度下攪拌所得懸浮液，直至沒有余下原料。在濾掉鋅并用MeOH和EtOAc洗滌之后，將合并的有機(jī)層用水萃取，干燥(MgSO》并減壓蒸發(fā)。通過其中使用95:5的CH2Cl"MeOH作為洗脫液的柱色譜純化粗產(chǎn)物，獲得主題化合物。獲得作為油的純產(chǎn)物(19.7mg，35.8%)。^NMR(400MHz，CD30D):S8.09-8.11(d，2H)，7.31-7.34(m，4H)，7.19-7.21(d，2H)，7.04-7.07(m，2H)，6.90-6.94(t，2H)，5.31(s，2H)，3.44-3.46(t，1H)，3.12-3.18(t，1H)，3.15(s，1H)，2.79-2.92(m，5H)。質(zhì)i普:M+H_531.04。實(shí)施例22-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4_甲磺酰氧基-苯基)-乙酰氧基甲基]-苯基}-丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>該主題化合物是由2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]_3-(4-羥甲基-苯基)-丙酸2，2，2三氯-乙酉旨(33mg，0.072,1)和(4-甲磺酰氧基_苯基)_乙酸(15mg，0.065,1)以與實(shí)施例1所述的相同方式制備。通過快速色譜純化粗產(chǎn)物(收率2.0mg，5.6%)。質(zhì)譜M+H+547.10。實(shí)施例32-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4-(4-三氟甲基-節(jié)氧基羰基甲基)_苯基]_丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>該主題化合物是由3-(4-羧甲基-苯基)-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-丙酸2，2，2-三氯乙酯(30mg，0.061mmo1)和4-三氟甲基節(jié)基醇(12mg，0.067mmo1)以與實(shí)施例l所述的相同方式制備。通過HPLC純化粗產(chǎn)物(收率3.0mg，9.4%)。^NMR(400MHz，CDC13):S7.56(d，2H)，7.36(d，2H)，7.08—7.19(m，6H)，6.90—7.04(m，2H)，5.14(s，2H)，3.63(s，2H)，3.45(dd，2H)，3.15(dd，2H)，2.80-2.92(m，3H)。實(shí)施例42-[2-(4-氟-苯基)_硫乙基]_3-[4-(4-甲磺酰氧基_節(jié)氧基羰基甲基)-苯基]-丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>該主題化合物是由3-(4-羧甲基-苯基)-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-丙酸2，2，2-三氯-乙酯(30mg，0.Olmmol)和甲磺酸4-羥甲基-苯基酯(14mg，0.067,1)以與實(shí)施例1所述的相同方式制備。通過HPLC純化粗產(chǎn)物(收率0.47mg，1.4%)。質(zhì)譜M-H+545.50。實(shí)施例52-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-(4-{2-[2-(4_甲磺酰氧基-苯基)-乙酰氧基]-乙基卜苯基)-丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>該主題化合物是由2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4-(2-羥基_乙基)-苯基]_丙酸2，2，2-三氯-乙酯(34mg，0.072mmol)和甲磺酸(4-甲磺酰氧基-苯基)-乙酸(15mg，0.065mmo1)以與實(shí)施例1所述的相同方式制備。通過HPLC純化粗產(chǎn)物(收率3.0mg，8.2%)。^NMR(400MHz，CDC13):S7.17-7.24(m，4H)，7.00-7.10(m，6H)，6.89-6.93(m，2H)，4.26(t，2H)，3.80(t，2H)，3.46-3.50(dd，2H)，3.11(s，3H)，2.77-2.91(m，8H)。實(shí)施例62-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-(4-{3-[2-(4_甲磺酰氧基-苯基)-乙酰氧基]-丙基}-苯基)-丙酸該主題化合物是由2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4-(3-羥基-丙基)-苯基]-丙酸2，2，2-三氯-乙酯(45mg，0.091,1)和(4-甲磺酰氧基-苯基)-乙酸(19mg，0.083mmo1)以與實(shí)施例1所述的相同方式制備。通過HPLC純化粗產(chǎn)物(收率3.Omg，4.2%)HNMR(400MHz，CDC13):S7.30—7.32(d，2H)，7.21—7.23(d，2H)，7.05—7.08(m，4H)，6.98-7.00(d，2H)，6.90-6.94(t，2H)，4.04-4.07(t，2H)，3.63(m，2H)，3.46(m，2H)，3.08(s，3H)，2.79-2.90(m，5H)，2.54-2.58(t，2H)，1.87-1.90(t，2H)。實(shí)施例72-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4-(2-苯基-丙酰氧基甲基)_苯基]_丙酸步驟l:將2-苯基-丙酸(0.112g，0.1,1)稱取到管中，加入溶解于1.0mLDCM中的2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-(4-羥甲基-苯基)-丙酸2，2，2-三氯-乙酯(0.516g，0.065mmo1)，接著加入EDCxHCl(0.020g，0.lmmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌18h，然后加入3.OmL的水，并且通過分相器分離有機(jī)層。步驟2:將鋅(0.085g，1.3,1)和乙酸(2mL，33mmo1)先后加入到有機(jī)相中，并且將所得不均勻混合物在室溫下攪拌4h。濾掉鋅，隨后用DCM洗滌。蒸發(fā)合并的有機(jī)層，并且通過HPLC純化剩余的粗產(chǎn)物，以得到純產(chǎn)物(6.5g，21%)。^NMR(300MHz，CDC13):S1.51(d，3H)，2.75-2.96(m，5H)，3.12-3.23(m，1H)，3.42-3.51(m，1H)，3.71-3.82(m，1H)，5.01-5.13(m，2H)，6.91—6.99(m，2H)，7.04—7.11(m，2H)，7.13—7.16(m，4H)，7.26—7.32(m，5H);質(zhì)譜M-H+465。實(shí)施例82-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4_甲氧基苯基乙酰氧基甲基]苯基}_丙酸該主題化合物從4-甲氧基苯基乙酸和2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]_3_(4-羥甲基-苯基)-丙酸2，2，2-三氯-乙酯開始以與實(shí)施例7所述的相同方式制備(收率6.3mg，20%)。'HNMR(300MHz，CDCl3):S2.76-2.99(m，5H)，3.13-3.25(m，1H)，3.43-3.53(m，1H)，3.60(s，2H)，3.79(s，3H)，5.09(s，2H)，6.82-6.89(m，2H)，6.91-7.00(m，2H)，7.05-7.12(m，2H)，7.14-7.30(m，6H);質(zhì)i普:M-H+481。62實(shí)施例92-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4_[2_(4_異丁基-苯基)-丙酰氧基甲基]-苯基}_丙酸該主題化合物從2-(4-異丁基-苯基)-丙酸和2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-(4-羥甲基-苯基)-丙酸2，2，2-三氯-乙酯開始以與實(shí)施例7所述的相同方式制備(收率5.6mg，17%)NMR(300MHz，CDC13):S0.90(d，6H)，1.50(d，3H)，1.77-1.92(m，1H)，2.45(d，2H)，2.75-2.96(m，5H)，3.12-3.23(m，1H)，3.41-3.50(m，1H)，3.74(q，1H)，5.00-5.13(m，2H)，6.91-6.99(m，2H)，7.04-7.23(m，10H);質(zhì)i普:M-H+521。實(shí)施例102-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4-(2-吡啶_2_基-乙酰氧基甲基)-苯基]-丙酸該主題化合物是從2-吡啶乙酸(HC1鹽)和2-[2-(4_氟_苯基)_硫乙基]-3-(4-羥甲基-苯基)-丙酸2，2，2-三氯-乙酯開始以與實(shí)施例7所述的相同方式制備(收率8.6mg，29%)。力NMR(300MHz，CDC13):S2.83—3.16(m，6H)，3.54—3.71(m，1H)，3.64(s，2H)，5.06-5.20(m，2H)，6.91-7.00(m，2H)，7.09-7.35(m，7H)，7.66(brd，1H)，8.06(brs，1H)，8.45(brd，1H);質(zhì)譜M+H"455。實(shí)施例112-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4_甲基-哌嗪-l-基)-乙酰氧基甲基]-苯基}-丙酸該主題化合物是從N-甲基哌嗪乙酸和2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-(4-羥甲基-苯基)-丙酸2，2，2_三氯-乙酯開始以與實(shí)施例7所述的相同方式制備(收率7.9mg，26%)HNMR(300MHz，CDC13):S2.28-2.54(m，4H)，2.42(s，3H)，2.63-2.88(m，4H)，2.88-3.29(m，10H)，3.60-3.67(m，1H)，5.00-5.21(m，2H)，6.91-7.00(m，2H)，7.13-7.20(m，2H)，7.22-7.33(m，4H);質(zhì)i普:M+H+475。實(shí)施例124-{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苯甲酸2_苯基_5_三氟甲基-噁唑-4-基甲酯將4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-2-(2，2，2_三氯-乙氧基羰基)-乙基]-苯甲酸2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-基甲酯(289mg，0.41mmo1)溶解于DCM(30mL)中，并加入鋅(530mg，8.lmmol)，接著加入乙酸(2.5mL，41.6mmo1)。在環(huán)境溫度下攪拌所得懸浮液6h。在過濾并用MeOH和EtOAc洗滌鋅之后，將合并的有機(jī)層用水萃取，干燥(MgS04)并減壓蒸發(fā)。剩余的粗產(chǎn)物通過快速色譜純化，其中使用6:3:1的Et20/DCM/EtOAc作為洗脫液，以得到作為固體的主題化合物(收率24mg，10%)。^NMR(400MHz，CDCl3):S8.07(d，2H)，7.98(d，2H)，7.43—7.55(m，3H)，7.24(d，2H)，7.07(m，2H)，6.92(t，2H)，5.39(s，2H)，3.43(t，1H)，3.22(dd，1H)，2.75—2.99(m，5H)。質(zhì)i普:M+H"574.14，M—H+572.24。實(shí)施例132-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸4-{2_羧基-2_[2-(4_氟_苯基)_硫乙基]-乙基卜節(jié)基酯該主題化合物是由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸4-[2-[2-(4-氟-苯基)硫乙基]_2-(2，2，2-三氯-乙氧基-羰基)-乙基]-芐基酯(892mg，1.26mmol)以與實(shí)施例12所述的相同方式制備。反應(yīng)時(shí)間為17h，并且通過快速色譜純化粗產(chǎn)物，其中使用l:1的正庚烷/EtOAc作為洗脫液。獲得作為固體的純產(chǎn)物(收率275mg，38%)。^NMR(400MHz，CDC13):S8.05(d，2H)，7.44-7.58(m，3H)，7.37-7.40(d，2H)，7.19—7.23(d，2H)，7.07(dt，2H)，6.92(dt，2H)，5.38(s，2H)，3.48(t，1H)，3.17—3.22(dd，1H)，2.76-2.96(m，5H)。質(zhì)i普:M-H"572.02。實(shí)施例144-{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]_乙基}_苯甲酸2-(5_甲基_2_苯基-噁唑_4_基)_乙酯該主題化合物是由4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-2-(2，2，2-三氯_乙氧基羰基)-乙基]_苯甲酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯(37mg，0.056mmo1)以與實(shí)施例12所述的相同方式制備。反應(yīng)時(shí)間為4h，并且通過HPFC純化粗產(chǎn)物，其中使用4:1的正庚烷/EtOAc作為洗脫液。獲得作為固體的純產(chǎn)物(收率10.5mg，35.4%)。力畫R(400MHz，CDC13):S7.90-7.99(m，4H)，7.39(m，3H)，7.25(d，2H)，7.08(m，2H)，6.92(t，2H)，4.50(t，2H)，3.48(t，1H)，3.21(dd，1H)，2.78-3.00(m，7H)，2.36(s，3H)。質(zhì)i普:M+H+534.18，M-H+532.33。實(shí)施例152-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(5_甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙酰氧基甲基]-苯基}-丙酸該主題化合物是由2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4_[2-(5-甲基_2_苯基-噁唑-4-基)乙酰氧基甲基]-苯基}_丙酸2，2，2-三氯-乙酯(751mg，1.23mmo1)以與實(shí)施例12所述的相同方式合成。反應(yīng)時(shí)間為17h，并且粗產(chǎn)物通過從iPrOH/iPr20/正庚烷中重結(jié)晶來純化。獲得作為固體的純產(chǎn)物(收率184mg，31%)。^NMR(400MHz，CDC13):57.96(m，2H)，7.38—7.41(m，3H)，7.23—7.28(d，2H)，7.15—7.19(d，2H)，7.03—7.10(m，2H)，6.89-6.96(dt，2H)，5.08(s，2H)，3.59(s，2H)，3.42—3.37(t，1H)，3.12—3.20(dd，1H)，2.77-2.95(m，5H)，2.32(s，2H)。質(zhì)i普:M+H+535.03，M-H+532.08。實(shí)施例164-{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苯甲酸4-甲磺酰氧基_芐基酯該主題化合物是由4-[2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-2-(2，2，2-三氯_乙氧基羰基)-乙基]-苯甲酸4-甲磺酰氧基-節(jié)基酯(43.8mg，0.066mmo1)以與實(shí)施例12所述的相同方式制備。反應(yīng)時(shí)間為5h，并且粗產(chǎn)物通過快速色譜純化，其中使用95:5的DCM/MeOH作為洗脫液。獲得作為油的純產(chǎn)物(收率:14.3mg，40.7%)。^NMR(400MHz，CDC13):S7.95(d，2H)，7.47(d，2H)，7.22—7.28(m，4H)，7.03(m，2H)，6.90(m，2H)，5.32(s，2H)，3.42-3.46(t，1H)，3.18-3.23(dd，1H)，3.12(s，3H)，2.75-2.97(m，5H)。質(zhì)譜M+H+532.96;M-H+531.01。實(shí)施例172-[2-(4-氟-苯基)-乙磺?；鵠-3-[4-(4_三氟甲基_節(jié)氧基羰基甲基)-苯基]-丙酸該主題化合物是由2-[2_(4-氟-苯基)-乙磺酰基]-3-[4_(4-三氟甲基_芐氧基羰基甲基)-苯基]-丙酸2，2，2-三氯-乙酯(170mg，0.25mmo1)以與實(shí)施例12所述的相同方式制備。反應(yīng)時(shí)間為2h，并且通過HPLC純化粗產(chǎn)物。獲得作為固體的純產(chǎn)物(收率100mg，73%)。'HNMR(400MHz，CDC13):S7.48-7.56(m，2H)，7.38-7.46(m，2H)，7.00-7.17(m，6H)，6.91—6.83(t，2H)，5.06(s，2H)，3.92—4.00(m，1H)，3.56(s，2H)，3.33-3.44(m，1H)，3.10-3.27(m，3H)，-2.91-3.01(m，2H)。質(zhì)i普:M-H+551.11。實(shí)施例182-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-硫乙基羰基]-苯基}-丙酸該主題化合物是由2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基_苯基)-硫乙基羰基]-苯基}-丙酸2，2，2-三氯-乙酯(收率100mg，0.144mmo1)以與實(shí)施例12所述的相同方式制備。反應(yīng)時(shí)間為18h，并且通過HPLC純化粗產(chǎn)物。獲得作為固體的純產(chǎn)物(收率5.0mg，6.2%)。力NMR(400MHz，CDCl3):S7.14-7.16(m，8H)，7.04-7.07(m，2H)，6.89-6.94(m，2H)，3.43-3.45(m，1H)，3.12-3.17(dd，1H)，3.09(s，3H)，3.02-3.06(t，2H)，2.78-2.91(m，7H)。實(shí)施例19(-)-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4_[2-(5-甲基_2_苯基-噁唑_4_基)-乙酰氧基甲基]-苯基卜丙酸將(±)-2-[2-(4_氟_苯基)_硫乙基]-3-{4-[2-(5_甲基_2_苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基甲基]-苯基}-丙酸(200mg，0.375mmo1)的這兩種對(duì)映體通過手性色譜分離，其中使用ChiralpakAD250X20mm柱(柱溫:40。C)，用100/0.1的EtOH/甲酸作為流動(dòng)相。以對(duì)映體過量99.1%和收率87%(87mg)獲得負(fù)旋光性的對(duì)映體。[a]d20=-37.3(c0.6g/ml，MeOH)。畫R(400MHz，CDC13):S8.45(s，1H)，7.94(m，2H)，7.37-7.38(m，3H)，7.23-7.25(d，2H)，7.15-7.17(d，2H)，7.02-7.05(m，2H)，6.88-6.92(t，2H)，5.08(s，2H)，3.60(s，2H)，3.43-3.47(m，1H)，3.13-3.18(dd，1H)，2.76-2.90(m，5H)，2.30(s，2H)。13CNMR(400MHz，CDC13):S176.09，170.06，162.71，160.27，159.69，145.89，137.94，135.54，134.22，130.11，129.96，129.88，129.17，128.98，128.64，128.38，127.09，126.08，115.25，115.04，66.60，47.77，36.97，34.77，33.16，31.72，10.20。質(zhì)譜:M+H+534.17。實(shí)施例204-{(_)-2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苯甲酸2-(5_甲基_2_苯基-噁唑_4_基)_乙酯將4-{(±)-2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]_乙基}-苯甲酸2-(5_甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯(200mg，0.375mmol)的這兩種對(duì)映體通過手性色譜分離，其中使用ChiralpakAD250X20mm柱(柱溫40。C)，用100/0.1的EtOH/甲酸作為流動(dòng)相。以對(duì)映體過量99.0%和收率99%(99mg)獲得負(fù)旋光性的對(duì)映體。[a]D2°=-30.0(clg/ml，MeOH)HNMR(400MHz，CDC13):S8.75(s，1H)，7.89-7.94(m，4H)，7.36-7.38(m，3H)，7.24-7.26(d，2H)，7.04—7.06(m，2H)，6.88—6.92(t，2H)，4.46—4.49(t，2H)，3.48(t，1H)，3.22(dd，1H)，2.77-2.97(m，7H)，2.30(s，3H)。13CNMR(400MHz，CDC13):S175.70，166.20，65162.70，160.27，159.77，145.03，143.27，135.50，135.47，131.93，130.10，129.93，129.85，129.73，129.06，128.72，128.66，127.06，126.03，115.26，115.05，63.52，47.56，37.31，34.82，33.21，25.31，10.05。質(zhì)i普:M+H+534.17。實(shí)施例21(S)-2-乙氧基-3-{4-[2_(5_甲基_2_苯基-噁唑_4_基)-乙酰氧基]-苯基}-丙酸將(S)_2-乙氧基_3-{4-[2-(5-甲基_2_苯基-噁唑_4_基)-乙酰氧基]-苯基}_丙酸芐基酯(0.lg，O.2mmo1)溶于EtOAc(4mL)中并加入10%Pd/C(0.04g，0.037mmol)。排空后，將反應(yīng)器與氫氣生產(chǎn)線相連接，并在大氣壓和室溫下進(jìn)行氫化3h。濾掉催化劑，用EtOAc洗滌，并將合并的有機(jī)濾液減壓蒸發(fā)以得到作為固體的產(chǎn)物(0.079g，96.4%)。'HNMR(400MHz,CDC13):S7.98-7.99(d，2H)，7.42(m，3H)，7.23-7.25(d，2H)，7.02-7.04(m，2H)，6.71(brs，1H)，4.01-4.02(m，1H)，3.80(s，2H)，3.57—3.60(m，1H)，3.36-3.39(m，1H)，3.07—3.10(m，1H)，2.94—2.99(m，1H)，2.40(s，3H)，1.11—1.14(t，3H)。實(shí)施例22(S)-3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基_苯基)_乙酰氧基]_苯基}_2_乙氧基-丙酸該主題化合物是由(S)-3-{4-[2-(4_叔丁氧基羰基氨基_苯基)_乙酰氧基]_苯基}-2-乙氧基-丙酸芐基酯(0.048g，0.09mmo1)以與實(shí)施例1所述的相同方式制備(收率0.028g，70.2%)。NMR(500MHz，CD3OD):S7.37-7.39(d，2H)，7.25-7.28(m，4H)，6.92-6.94(d，2H)，3.84—3.86(dd，1H)，3.80(s，2H)，3.57—3.59(m，1H)，3.23—3.27(m，1H)，2.97-3.03(dd，1H)，2.79—2.87(dd，1H)，1.51(s，9H)，1.07—1.10(t，3H)。實(shí)施例233-{3-芐基-4-[2-(5-甲基_2_苯基-噁唑_4_基)-乙酰氧基]_苯基}_2_乙氧基-丙酸ft該主題化合物是由3-{3-節(jié)基-4-[2-(5_甲基_2_苯基-噁唑_4_基)-乙酰氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸芐基酯(0.054g，0.09mmo1)以與實(shí)施例1所述的相同方式制備，不同之處在于使用EtOH代替EtOAc作為溶劑。通過使用DCM/MeOH(95:5)作為洗脫66液的柱色譜純化粗產(chǎn)物，并獲得作為油的期望化合物(0.019g，41.3%)。^NMR(400MHz，CDC13):S7.93-7.96(m，2H)，7.39—7.41(m，3H)，7.02—7.19(m，8H)，3.99(m，1H)，3.86(s，2H)，3.69(s，2H)，3.48(m，1H)，3.32(m，1H)，3.03-3.09(dd，1H)，2.90-2.93(dd，1H)，2.29(s，3H)，1.04-1.07(t，3H)。實(shí)施例243-{3-芐基-4-[2-(4_叔丁氧基羰基氨基_苯基)_乙酰氧基]_苯基}_2_乙氧基-丙酸該主題化合物是由3-{3-芐基-4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基_苯基)_乙酰氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸芐基酯(0.06g，0.096mmo1)以與實(shí)施例1所述的相同方式制備，不同之處在于使用EtOH代替EtOAc作為溶劑。通過使用DCM/MeOH(9:1)作為洗脫液的柱色譜純化粗產(chǎn)物，并獲得作為油的主題化合物(0.047g，24.2%)HNMR(400MHz，CDC13):S9.28(s，1H)，7.38-7.29(d，2H)，7.02—7.21(m，9H)，6.88—6.91(d，1H)，3.79(s，2H)，3.50-3.55(m，1H)，3.15-3.19(m，1H)，2.85-2.87(dd，1H)，2.64-2.69(m，1H)，2.48-2.50(m，1H)，1.45(s，9H)，0.91-0.95(t，3H)。質(zhì)i普:M_H+531.93。實(shí)施例252-乙氧基-3-{3-甲基-4-[2_(5_甲基_2_苯基-噁唑_4_基)-乙酰氧基]_苯基卜丙酸該主題化合物是由2-乙氧基_3-{3-甲基_4-[2-(5-甲基_2_苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]-苯基}-丙酸節(jié)基酯(0.63g，1.22mmol)以與實(shí)施例l所述的相同方式制備，不同之處在于使用MeOH代替EtOAc作為溶劑。通過使用DCM/iPrOH(95:5)作為洗脫液的柱色譜純化粗產(chǎn)物，并獲得作為油的主題化合物(0.303g，58.3%)。^NMR(500MHz,CDC13):S7.99-8.02(m，2H)，7.43-7.46(m，3H)，7.08-7.11(m，2H)，6.96-6.97(d，1H)，4.01_4.03(m，1H)，3.85(s，2H)，3.61(m，1H)，3.37(m，1H)，3.04_3.07(dd，1H)，2.95-2.97(dd，1H)，2.43(s，3H)，2.13(s，3H)，1.12—1.14(t，3H)。實(shí)施例263-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基_苯基)_乙酰氧基]_3_甲基-苯基}_2_乙氧基-丙酸該主題化合物是由3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基_苯基)_乙酰氧基]_3_甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸芐基酯(0.035g，0.064mmo1)以與實(shí)施例1所述的相同方式制備，不同之處在于使用MeOH代替EtOAc作為溶劑。通過使用DCM/iPrOH(95:5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>作為洗脫液的柱色譜純化粗產(chǎn)物，并獲得作為固體的主題化合物(0.02g，68.4%)。丄H畫R(500MHz，CD3OD):S7.40-7.42(d，2H)，7.29-7.31(d，2H)，7.10-7.15(m，2H)，6.86-6.87(d，1H)，3.84-3.88(m，3H)，3.60-3.62(m，1H)，3.26-3.29(m，1H)，2.96-3.02(dd，1H)，2.80-2.86(dd，1H)，1.53(s，9H)，1.10—1.13(t，3H)。實(shí)施例274-(2-羧基-2-乙氧基_乙基)_苯甲酸4-甲磺酰氧基_芐基酯在(TC下向4-[2_乙氧基_2-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-乙基]-苯甲酸4-甲磺酰氧基_芐基酯(0.02g，0.036mmol)在無水DCM(2mL)中的溶液中先加入鋅粉(0.047g，0.722mmo1)，再加入乙酸(1.08mL，18.06mmo1)。將所得不均勻混合物在不移走冰浴的情形下攪拌17h。濾掉鋅，將其用DCM和MeOH洗滌，并將余下的濾液合并和減壓蒸發(fā)。通過使用DCM/MeOH(92:8)作為洗脫液的柱色譜純化粗產(chǎn)物。獲得作為油的主題化合物(0.005g，36%)。NMR(400MHz，CDC13):S7.91—7.93(d，2H)，7.42—7.44(d，2H)7.19—7.24(m，4H)，5.27(s，2H)，4.03(m，1H)，3.52(m，1H)，3.37(m，1H)，2.99—3.14(m，2H)，3.08(s，3H)，2.63(t，3H)。質(zhì)譜M-H"421.23。實(shí)施例282-[3-(4-三氟甲基_節(jié)氧基羰基甲基)_苯基硫甲基]_苯甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>將2-[3-(4-三氟甲基-芐氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酉旨(105mg，0.177,1)溶解在DCM(8mL)中并加入鋅(232mg，3.55,1)。攪拌5min之后，逐滴加入H0Ac97%(lmL，18mmo1)。將所得漿料攪拌1.5h，之后濾掉鋅并用DCM洗滌。將有機(jī)相用水洗滌，通過分相器干燥并濃縮。使粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜，其中使用庚烷/EtOAc(70/30-60/40)作為洗脫液，以得到作為油的主題化合物(57mg，70%),HNMR(400MHz，CDC13):S3.64(s，2H)，4.56(s，2H)，5.18(s，2H)，7.09-7.14(m，1H)，7.16-7.21(m，2H)，7.22-7.34(m，3H)，7.36-7.43(m，3H)，7.60(d，2H)，8.00(d，1H);質(zhì)譜M-H+459。實(shí)施例292-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰氧基甲基]-苯基硫甲基}_苯甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>該主題化合物是根據(jù)上面實(shí)施例l所述的方法由2-{4-[2-(4-三氟甲基_苯基)-乙酰氧基甲基]苯基硫甲基}苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(112mg，0.189mmol)、鋅(247mg，3.79mmol)、H0Ac97%(1.08mL，18.9mmo1)禾PDCM(9mL)制備。使粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜，其中使用庚烷/EtOAc(70/30-60/40)作為洗脫液，以得到作為油的主題化合物(60mg，69%),HNMR(400MHz，CDC13):S3.72(s，2H)，4.57(s，2H)，5.09(s，2H)，7.18(d，2H)，7.24-7.30(m，3H)，7.31-7.46(m，4H)，7.48(d，2H)，8.05(d，1H);質(zhì)i普:M_H+459。實(shí)施例302-[4-(4-三氟甲基_節(jié)氧基羰基甲基)_苯基硫甲基]_苯甲酸T該主題化合物是根據(jù)上面實(shí)施例l所述的方法由2-[4-(4-三氟甲基-羰基甲基)苯基硫甲基]-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(74mg，0.125mmol)、鋅(164mg，2.50mmol)、HOAc97%(0.72mL，12.5mmo1)和DCM(5mL)制備。使粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜，其中使用庚烷/EtOAc(70/30-60/40)作為洗脫液，以得到作為固體的主題化合物(36mg，63%);工HNMR(400MHz，CDC13):S3.64(s，2H)，4.54(s，2H)，5.18(s，2H)，7.16(d，2H)，7.23-7.29(m，3H)，7.29-7.35(m，3H)，7.37-7.43(m，3H)，7.60(d，2H)，8.03(d，1H);質(zhì)譜M-H+459。實(shí)施例312-{3-[1-(4-三氟甲基-苯基)_乙氧基羰基甲基]苯基硫甲基-苯甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>該主題化合物是根據(jù)上面實(shí)施例l所述的方法由2-{3-[1-(4-三氟甲基_苯基)-乙氧基羰基甲基]苯基硫甲基}-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(157mg，0.0.259mmo1)、鋅(339mg，5.18mmol)、H0Ac97%(1.48mL，25.9,1)和DCM(12mL)制備。使粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜，其中使用庚烷/EtOAc(70/30-60/40)作為洗脫液，以得到作為油的主題化合物(94mg，77%),HNMR(400MHz，CDC13):S1.53(s，3H)，3.60(dd，2H)，4.54(dd，2H)，5.91(m，1H)，7.07-7.12(m，1H)，7.15—7.20(m，2H)，7.21—7.32(m，3H)，7.35—7.42(m，3H)，7.58(d，2H)，7.98(d，1H);質(zhì)i普:M-H+473。實(shí)施例322-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基甲基]_苯基硫甲基}_苯甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>該主題化合物是根據(jù)上面實(shí)施例l所述的方法由2-{3-[2-(4-三氟甲基_苯基)-乙氧基羰基甲基]苯基硫甲基}_苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(160mg，0.264mmol)、鋅(345mg，5.28,1)、H0Ac97%(1.51mL，26.4mmo1)和DCM(12mL)制備。使粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜，其中使用庚烷/EtOAc(70/30-60/40)作為洗脫液，以得到作為油的主題化合物(87mg，69%)一HNMR(400MHz，CDC13):S2.97(dd，2H)，3.54(s，2H)，4.34(dd，2H)，4.58(s，2H)，7.00-7.06(m，1H)，7.12—7.18(m，2H)，7.21—7.34(m，5H)，7.42(dd，1H)，7.52(d，2H)，7.98(d，1H);質(zhì)譜:M-H"473?！愠绦?(GP1)步驟1:向置于配有螺旋帽的小瓶(20mL)中的可商業(yè)獲得的醇(0.288mmo1)中加入2-(4-羧甲基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(125mg，0.288mmo1)、EDCxHCl(83mg，0.435mmol)、DMAP(3.5mg，0.029mmo1)禾PDCM(4mL)的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用0.25MHCl(4mL)使混合物驟冷，并通過分相器分離這兩相。濃縮有機(jī)相，對(duì)其不作進(jìn)一步純化地用于下一步驟中。步驟2:將步驟l的粗產(chǎn)物溶解于DCM(10mL)中，并向每一個(gè)反應(yīng)中加入鋅(377mg，5.76mmol)，接著加入HOAc97%(1.65mL)。除非另有說明，攪拌反應(yīng)混合物4h。通過分相器濾掉鋅。用水洗滌收集在新的小瓶(40mL)中的濾液，并且通過分相器分離這兩相。除去DCM，并在通過HPLC純化之前，將粗產(chǎn)物溶于DMSO(1.8mL)中?！愠绦?(GP2)步驟1:向置于配有螺旋帽的小瓶(20mL)中的可商業(yè)獲得的醇(0.288mmo1)中加入2-(3-羧甲基-苯基硫甲基)-苯甲酸2，2，2-三氯-乙酯(125mg，0.288mmo1)、EDCxHCl(83mg，0.435mmol)、DMAP(3.5mg，0.029mmo1)禾PDCM(4mL)的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用0.25MHCl(4mL)使混合物驟冷，并通過分相器分離這兩相。濃縮有機(jī)相，對(duì)其不作進(jìn)一步純化地用于下一步驟中。步驟2:將步驟l的粗產(chǎn)物溶解于DCM(10mL)中，并向每一個(gè)反應(yīng)中加入鋅(377mg，5.76mmol)，接著加入H0Ac97%(1.65mL)。除非另有說明，將該反應(yīng)混合物攪拌4h。通過分相器濾掉鋅。用水洗滌收集在新的小瓶(40mL)中的濾液，并且通過分相器分離這兩相。除去DCM，并在通過HPLC純化之前，將粗產(chǎn)物溶于DMSO(1.8mL)中。實(shí)施例332-[4-(2，6-二甲基-節(jié)氧基羰基甲基)_苯基硫甲基]_苯甲酸該主題化合物根據(jù)GP1制備。步驟l:使用(2，6-二甲基-苯基)-甲醇作為醇。步驟2:反應(yīng)時(shí)間為2天。收率:37mg(31%)。力NMR(600MHz，(CD3)2S0，(CH3)2S0):S2.24(s，6H)，3.61(s，2H)，4.54(s，2H)，5.10(s，2H)，7.00(d，2H)，7.08—7.14(m，3H)，7.22(d，2H)，7.27-7.34(m，2H)，7.36-7.40(m，1H)，7.82(d，1H);質(zhì)i普:M-H+419。實(shí)施例342-[4-(1-苯基_丁-3-烯氧基羰基甲基)_苯基硫甲基]_苯甲酸該主題化合物根據(jù)GP1制備。步驟l:使用l-苯基-丁-3-烯-l-醇作為醇。收率32mg(26%)。NMR(600MHz，(CD3)2SO，(CH3)2SO):S3.64(s，2H)，4.54(s，2H)，4.94-5.20(m，2H)，5.58—5.66(m，1H)，5.72(t，1H)，7.13(d，2H)，7.20—7.33(m，9H)，7.36-7.39(m，1H)，7.81(d，1H);質(zhì)i普:M-H"431。實(shí)施例352-[3-(1_甲氧基羰基-2-苯基_乙氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸該主題化合物根據(jù)GP2制備。步驟l:使用2-羥基-3-苯基-丙酸甲酯作為醇。步驟2:反應(yīng)時(shí)間為2天。收率43mg(33%)。'HNMR(600MHz，(CD3)2S0，(CH3)2S0):S2.99-3.10(m，2H)，3.59(s，3H)，3.64(s，2H)，4.54(s，2H)，5.14—5.18(m，1H)，6.94-6.97(m，1H)，7.11-7.25(m，8H)，7.29-7.34(m，2H)，7.36-7.40(m，1H)，7.81(d，1H);質(zhì)譜M-H+463。實(shí)施例362-{4-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氧基羰基甲基]_苯基硫甲基}_苯甲酸該主題化合物根據(jù)GP1制備。步驟1:使用2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙醇作為醇。步驟2:反應(yīng)時(shí)間為10天。收率41mg(30%)。力NMR(600MHz，(CD3)2SO，(CH3)2SO):S2.76(t，2H)，3.58(s，2H)，3.68(s，6H)，4.18(t，2H)，4.54(s，2H)，6.65(d，1H)，6.78-6.80(m，2H)，7.10(d，2H)，7.21(d，2H)，7.29-7.34(m，2H)，7.38-7.42(m，1H)，7.82(d，1H);質(zhì)譜M-H+465。實(shí)施例372-[4-(1_甲氧基羰基-2-苯基乙氧基羰基甲基)苯基硫甲基]-苯甲酸該主題化合物根據(jù)GP1制備。步驟l:使用2-羥基-3-苯基-丙酸甲酯作為醇。收率45mg(34%)。力畫R(600MHz，(CD3)2SO，(CH3)2SO):S2.98-3.10(m，2H)，3.60(s，3H)，3.63(s，2H)，4.54(s，2H)，5.15(t，1H)，7.05(d，2H)，7.12(d，2H)，7.18-7.24(m，5H)，7.30-7.34(m，2H)，7.38-7.42(m，1H)，7.82(d，1H);質(zhì)i普:M-H"463。實(shí)施例382-{3-[2-(2_三氟甲基苯基)乙氧基羰基甲基]苯基硫甲基}_苯甲酸該主題化合物根據(jù)GP2制備。步驟l:使用2-(2-三氟甲基-苯基)-乙醇作為醇。收率54mg(40X)。工HNMR(600MHz，(CD3)2SO，(CH3)2SO):S3.02(t，2H)，3.58(s，2H)，4.26(t，2H)，4.54(s，2H)，7.0(d，1H)，7.15-7.21(m，3H)，7.29-7.33(m，2H)，7.36-7.44(m，3H)，7.52-7.56(m，1H)，7.66(d，1H)，7.81(d，1H);質(zhì)i普:M-H"473。實(shí)施例392-[4-(噁唑-2-基-苯基_甲氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸該主題化合物根據(jù)GP1制備。步驟1:使用噁唑-2-基_苯基_甲醇作為醇。收率55mg(42X)。力NMR(600MHz，(CD3)2SO，(CH3)2SO):S3.77(d，2H)，4.53(s，2H)，6.82(s，1H)，7.16(d，2H)，7.21(s，1H)，7.23(d，2H)，7.28—7.33(m，2H)，7.34—7.41(m，6H)，7.81(d，1H)，8.09(s，1H);質(zhì)譜M-H"458。實(shí)施例402-{4-[2-(2_三氟甲基苯基)乙氧基羰基甲基]苯基硫甲基卜苯甲酸該主題化合物根據(jù)GP1制備。步驟l:使用2-(2-三氟甲基-苯基)-乙醇作為醇。步驟2:反應(yīng)時(shí)間為2天。收率41mg(30%)。丄HNMR(600MHz，(CD3)2SO，(CH3)2SO):S3.02(dd，2H)，3.57(s，712H)，4.24(dd，2H)，4.54(s，2H)，7.09(d，2H)，7.21(d，2H)，7.30-7.34(m，2H)，7.38-7.43(m，3H)，7.53(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.82(d，2H);質(zhì)i普:M-H+473。實(shí)施例412-[3-(2，6-二甲基_節(jié)氧基羰基甲基)-苯基硫甲基]-苯甲酸該主題化合物根據(jù)GP2制備。步驟l:使用(2，6-二甲基-苯基)_甲醇作為醇。收率38mg(31%)。力NMR(600MHz，(CD3)2SO，(CH3)2SO):S2.45(s，6H)，3.62(s，2H)，4.52(s，2H)，5.11(s，2H)，7.0(d，2H)，7.13(d，1H)，7.08—7.12(m，1H)，7.14—7.21(m，3H)，7.27-7.34(m，2H)，7.36-7.40(m，1H)，7.81(d，1H);質(zhì)i普:M-H+419。實(shí)施例422-[3-(4-吡唑-1-基-節(jié)氧基羰基甲基_苯基硫甲基]_苯甲酸該主題化合物根據(jù)GP2制備。步驟l:使用(4-吡唑-l-基-苯基)-甲醇作為醇。收率56mg(43%);質(zhì)譜M-H+457。實(shí)施例432-[4-(4-吡唑-1-基-節(jié)氧基羰基甲基)_苯基硫甲基]_苯甲酸該主題化合物根據(jù)GP1制備。步驟l:使用(4-吡唑-l-基-苯基)-甲醇作為醇。收率52mg(40%);質(zhì)譜M-H+457。實(shí)施例442-{3-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氧基羰基甲基]_苯基硫甲基}_苯甲酸該主題化合物根據(jù)GP2制備。步驟1:使用2-(3，4_二甲氧基_苯基)_乙醇作為醇。收率47mg(35.3%);質(zhì)譜M-H+465。實(shí)施例454-(1-羧基-1_甲基-乙氧基)-苯甲酸4_甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>向4-(l-叔丁氧基羰基-l-甲基-乙氧基)-苯甲酸4-甲基-2-(4-三氟-甲基-苯基)-噻唑-5-基甲酯(0.175g，0.327,1)的DCM(4mL)溶液中加入三氟乙酸(0.745g，6.53mmo1)，并將該混合物在室溫下攪拌18h。用Et20稀釋后，用飽和NaHC03水溶液萃取該混合物。將有機(jī)層干燥(Na2S04)并蒸發(fā)，并通過HPLC純化得到的粗產(chǎn)物。獲得作為固體的主題化合物(10mg，6.4%)。NMR(500MHz，CDC13):S7.99(d，2H)，7.96(d，2H)，7.64(d，2H)，6.89(d，2H)，5.46(s，2H)，2.55(s，3H)，1.66(s，6H)。牛物活件反式激活測(cè)驚表達(dá)載體的制備方法包括將人PPARa的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(氨基酸168_468)和人PPARy的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(氨基酸205-505)的cDNA(互補(bǔ)DNA)3'以同一讀碼框與酵母GAL4轉(zhuǎn)錄因子DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，以及來自多瘤病毒T-抗原的核定位信號(hào)插入哺乳動(dòng)物表達(dá)載體pSG5(Stratagene)。所得的表達(dá)載體pSGGAL-PPARa禾PpSGGAL-PPARy與含§拷貝UASGAL4識(shí)別位點(diǎn)的改良pGL3啟動(dòng)子質(zhì)粒(Promega)—起用于共轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)。將2.5iig的pSGGAL-PPARa或pSGGAL—PPARy與25iig的pGL3p5xUAS禾卩22.5iig的pBluescript(Stratagene)在0.95mL的含900萬-1200萬之間U-20S(人骨肉瘤)細(xì)胞的冰冷PBS中混合。細(xì)胞/DNA混合物在冰上孵育5分鐘，然后將其分在兩個(gè)0.4cm比色杯中并使用BioRad電穿孔儀在960yF，230V下進(jìn)行電穿孔。以32萬個(gè)細(xì)胞/mL將兩份電穿孔混合物合并在測(cè)定培養(yǎng)基[Dulbecco'sModifiedEagleMediumw/o酚紅(Gibco11880-028)包含10%FBS(胎牛血清)、1XPEST(青霉素&鏈霉素)、20mMH印es、2mML_谷氨酰胺和0.36%葡萄糖(Gibco31966-021)]中。將25yL經(jīng)稀釋的電穿孔細(xì)胞在384孔板中接種，并使之在37°C、5%C02的細(xì)胞培養(yǎng)箱內(nèi)貼壁3-4h。匿S0中的測(cè)試化合物在測(cè)定培養(yǎng)基中稀釋40倍。將7i！L經(jīng)稀釋的化合物加入到貼壁的電穿孔細(xì)胞中，并且在細(xì)胞培養(yǎng)箱內(nèi)繼續(xù)孵育40h。通過在每個(gè)孔中加入32iiL的LucLite(Packard)來裂解細(xì)胞，并且在室溫孵育15min。使用發(fā)光測(cè)定法的操作步驟在WallacVictor2型平板讀數(shù)器上測(cè)量螢光素酶活性。使用16iiM的ETYA作為人PPARa活性的100%對(duì)照，而使用16yM的吡格列酮作為人PPARy活性的100%對(duì)照。體內(nèi)測(cè)l定測(cè)lgA隨l、鼠,巾白勺血船青,禾口□齢綱ffl*在雄性敘利亞倉鼠或在雌性C57B1/6小鼠中評(píng)估血漿清除率和口服生物利用率。在給藥前2天準(zhǔn)備倉鼠，通過在左頸動(dòng)脈進(jìn)行套管插入用于取血樣，當(dāng)適用時(shí)，通過在右頸靜脈進(jìn)行套管插入用于靜脈內(nèi)給藥。套管中充滿肝素(100IU/ml)，在頸背剝皮并封閉。在異氟烷(Forene,Abbott)麻醉下進(jìn)行手術(shù)。手術(shù)后，在實(shí)驗(yàn)中，單獨(dú)飼養(yǎng)倉鼠并且自由進(jìn)食和進(jìn)水。同樣，在實(shí)驗(yàn)前及實(shí)驗(yàn)期間，小鼠也可自由進(jìn)食和進(jìn)水。在尾靜脈進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥。在預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)，用異氟烷對(duì)鼠進(jìn)行麻醉并從靜脈中取血。將化合物溶解于TEG:DMA:水(1:1:1)或另一適當(dāng)載體中。為測(cè)定血漿清除率，化合物的給藥是以約2ymol/kg的劑量進(jìn)行靜脈內(nèi)(iv)團(tuán)注。給藥后，以至少6小時(shí)的頻率間隔收集血樣。為估計(jì)生物利用率，通過強(qiáng)飼法以約8ymol/kg口服給藥化合物，并在給藥后以至少6小時(shí)的頻率收集血樣。將血樣收集在肝素化的試管中，在冰上保存并在30min內(nèi)以10000g于4"C下離心5min。將50yL血漿的等份轉(zhuǎn)移到96孔板并在-2(TC下儲(chǔ)藏。為了分析，用150yL冷乙腈使樣品沉淀，并以2900g離心20min。用水對(duì)上清液進(jìn)行1:1的稀釋并通過LCMSMS進(jìn)行分析。使用標(biāo)準(zhǔn)曲線測(cè)定軟藥(如果可能，至少一種預(yù)期代謝物)的濃度。制劑中化合物的濃度通過LCMSMS來確定。使用線性和對(duì)數(shù)梯度法則組合，計(jì)算從給藥時(shí)間至最后可檢測(cè)血漿濃度的取樣時(shí)間內(nèi)口服和靜脈內(nèi)給藥的血漿濃度_時(shí)間曲線下的面積AUC(?！?)。對(duì)于靜脈內(nèi)團(tuán)注式給藥，o時(shí)刻的濃度c(o)通過最初兩個(gè)濃度-時(shí)間點(diǎn)的對(duì)數(shù)線性回歸來估算。通過加上cyk將AUC(。—t)外推至AUC。Ct為在最后血漿樣品具有可檢測(cè)濃度時(shí)的預(yù)測(cè)血漿濃度，而k為表觀末端速率常數(shù)。Ct和k是通過最后3-5個(gè)血漿濃度相對(duì)于時(shí)間的對(duì)數(shù)的最小二乘法回歸分析獲得的。表觀末端半衰期(t1/2)以ln2/k計(jì)算。生物利用率(F)如下計(jì)算73(AUCp.o.X劑量iv,平均/AUCi.v.,平均X劑量p.。.)X100%?？傃獫{清除率和分布體積的估計(jì)值是由測(cè)試項(xiàng)靜脈內(nèi)給藥后獲得的血漿濃度數(shù)據(jù)計(jì)算的?？傃獫{清除率CL按劑量，v./AUC,v.計(jì)算，而表觀分布體積V,按劑量，v./(k,v.XAUCi.v.)計(jì)算。穩(wěn)態(tài)的分布體積L按MRTi.v.XCL計(jì)算。對(duì)于團(tuán)注，靜脈內(nèi)給藥后的平均停留時(shí)間MR1Yv.按AUMC/AUC計(jì)算。靜脈內(nèi)輸注后，平均停留時(shí)間按(AUMC/AUC)_tinf/2計(jì)算。AUMC為第一時(shí)刻相對(duì)于時(shí)間曲線下的面積。碰穩(wěn)、斜牛測(cè)驚肝微粒體是根據(jù)內(nèi)部S0P由人肝樣品制備的，然而敘利亞雄性倉鼠肝微粒體是購買的(Biopredic)。在輔因子NADPH(l.0mmol/L)存在下，于37。C下將化合物在pH為7.4的0.lmol/L的磷酸鉀緩沖溶液中以總微粒體蛋白質(zhì)濃度為0.5mg/mL孵育?；衔锏某跏紳舛葹?.0iimol/L。在孵育開始后的0、7、15、20和30min的5個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣分析。通過加入乙腈(l:3.5)，然后用水1:l稀釋樣品，使收集樣品中的酶活性立即終止。在每個(gè)收集樣品中剩余化合物的濃度通過LCMSMS來測(cè)定。軟藥的消除速率常數(shù)(k)按ln[軟藥]相對(duì)于孵育時(shí)間(分鐘)圖的斜率計(jì)算。然后用消除速率常數(shù)來計(jì)算軟藥的半衰期0/2)，其隨后用于計(jì)算軟藥在肝微粒體中的固有清除率(CLint)，如下CLint.=(ln2X孵育體積)/0/2乂蛋白質(zhì)濃度)=iU/min/mg體外效力式1、XI、CI、MI的化合物在報(bào)告基因測(cè)定(表I)中具有對(duì)于PPARa和/或y小于30iimol/L的EC5。。例如，在報(bào)告基因測(cè)定中，實(shí)施例1和實(shí)施例14的化合物具有對(duì)于PPARa分別為0.24ymol/L禾P1.4ymol/L的EC5。以及具有對(duì)于PPARy分別為1.8ymo1/L禾口0.11iimol/L的ECso。表I.(NT=未測(cè)試)實(shí)施例EC50PPARa(umol/1)EC5。PPARy(umol/1)10.241.820.241.730.0561.741.4NT50.2660.33187181.780.272.574<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，當(dāng)在含內(nèi)源性酯酶的基于細(xì)胞測(cè)定中測(cè)量式(I)、(XI)、(CI)、(MI)的化合物活性時(shí)，需要小心。所觀察到的活性缺乏可能是因?yàn)榛衔锸軠y(cè)定具體因素的影響而非化合物本身失活，例如在處理化合物期間酯水解或在延長孵育時(shí)間期間容易失活。如果必要，技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)能夠改變所公開的測(cè)試條件以做出對(duì)化合物活性的適當(dāng)評(píng)估，例如通過調(diào)整孵育時(shí)間。此外，預(yù)期式(I)、(XI)、(CI)、(MI)的化合物將在無細(xì)胞測(cè)定如結(jié)合測(cè)定中具有活性。結(jié)合測(cè)l定實(shí)例結(jié)合測(cè)定可以為親近閃爍測(cè)定(SPA)。在SPA中，將蛋白質(zhì)涂覆在閃爍合并珠上?？山Y(jié)合到蛋白質(zhì)上的放射性標(biāo)記配體激發(fā)珠以發(fā)射信號(hào)。未標(biāo)記配體的結(jié)合親和性可以通過放射性配體的競爭性替代來測(cè)定。這些測(cè)定不需要從結(jié)合的放射性配體中分離。重組6-組氨酸標(biāo)記的PPARLBD蛋白質(zhì)可以從E.coli表達(dá)和純化。使用聚賴氨酸預(yù)涂的硅酸釔SPA珠通過靜電相互作用可實(shí)現(xiàn)PPAR蛋白質(zhì)在珠上的固定?？梢砸远嗫仔问竭M(jìn)行測(cè)定。反應(yīng)混合物可包含聚賴氨酸涂覆的SPA珠，固定濃度的氚標(biāo)記的PPAR配體，重組6-組氨酸PPAR和測(cè)定緩沖液。反應(yīng)混合物組分的量和濃度以及孵育時(shí)間由實(shí)驗(yàn)測(cè)定。放射性配體/PPAR復(fù)合物的形成可以在閃爍計(jì)數(shù)器中測(cè)量。測(cè)試化合物的親和性可通過將濃度提高的未標(biāo)記測(cè)試化合物并入測(cè)定中來測(cè)定，其將導(dǎo)致作為放射性信號(hào)損失被檢測(cè)的來自復(fù)合物的放射性標(biāo)記配體的替代。通過結(jié)合百分比相對(duì)于濃度和測(cè)定的平衡解離常數(shù)作圖可得到競爭曲線。7權(quán)利要求一種通式(I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，通式I其中所述化合物中R1代表H、F、CH3或CF3；X代表S、S(O)或SO2；R2代表直鏈C1-C6烷基或支化C3-C4烷基，每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)F取代，或者R2為C1-C3烷芳基或C1-C3烷基雜芳基，其中芳基或雜芳基每一個(gè)都任選被下面一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、OH、OSO2Rb、C1-C2烷氧基、C1-C4烷基，其中C1-C2烷氧基或C1-C4烷基取代基每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；R3位于鄰位、間位或?qū)ξ徊⒋鞦、C1-C4烷基或C1-C2烷氧基，其中C1-C4烷基或C1-C2烷氧基取代基每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；或者R3為CH2Ph，或NHC(O)OC(CH3)3；p為0-4的整數(shù)；L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)i或者(CH2)nSC(O)(CH2)i，每一個(gè)都任選在任何可用的碳原子上被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基取代F、C2-C3烯基、C1-C3烷基、C1-C2烷氧基，其中C1-C3烷基或C1-C2烷氧基每一個(gè)都任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；n為0-3的整數(shù)；i為0-3的整數(shù)；A代表芳基或雜芳基，每一個(gè)任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、C1-C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任選被一個(gè)或多個(gè)F取代，或者A為環(huán)烷基或雜環(huán)基，每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、C1-C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、OH、氧、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、OS(O)Rb、S(O)Rb、SO2Rb、NO2、C(O)Rb、C1-C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；在上面的定義中C1-C3烷芳基通過烷基鏈結(jié)合到X；C1-C3烷基雜芳基通過烷基鏈結(jié)合到X；Ra獨(dú)立地代表H或者任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的直鏈或支化的飽和或不飽和的C1-C4烷基鏈；和Rb獨(dú)立地代表任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的直鏈或支化的飽和或不飽和的C1-C4烷基鏈。F2008800152153C00011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物中R2代表烷芳基或烷基雜芳基，其中芳基或雜芳基每一個(gè)都任選被下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、0S02Rb、C「C2烷氧基、CrC4烷基，其中CrC2烷氧基或C「C4烷基取代基每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)F取代。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物中R2代表烷芳基或烷基雜芳基，其中芳基或雜芳基每一個(gè)都任選被下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、0S02Rb、C「C2烷氧基、CrC4烷基，其中CrC2烷氧基或C「C4烷基取代基每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；A代表芳基或雜芳基，每一個(gè)任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、OC(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、0C(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、0S02Rb、N02、C廣C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、OS02Rb、N02、C(0)Rb、C「(；烷基，所述C「(；烷基任選被一個(gè)或多個(gè)F取代，或者A為雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、OH、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、OC(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)ORb、OC(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、OH、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、OS(0)Rb、S(0)Rb、S02Rb、N02、C(0)Rb、C「Q烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物中R1代表H;X代表S或S02;RM戈表C2烷芳基，其中芳基任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)nC(0)0(CH2)i、(CH2)n0C(0)(CH2)丄或者(CH2)nSC(0)(CH2)i，每一個(gè)都任選在任何可用的碳原子上被一個(gè)Q烷基取代；n為0-2的整數(shù)；i為0-3的整數(shù)；P為O;A代表芳基或雜芳基，每一個(gè)任選被0Rb、0S02Rb、C「C;烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代；單環(huán)芳基；或者A為雜環(huán)基，其任選被Q烷基所取代，其中Q烷基任選被一個(gè)或多個(gè)F取代。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物中:R1代表H;X代表S;R2代表C2烷芳基，其中芳基被一個(gè)F取代；L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)nC(0)0(CH2)i或者(CH2)n0C(0)(CH2)t;n為0-1的整數(shù)；i為0-1的整數(shù)；P為O;A代表芳基或雜芳基，每一個(gè)任選被0Rb、0S02Rb、Q烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代；單環(huán)芳基；或者A為雜環(huán)基，其任選被Q烷基所取代，其中Q烷基任選被一個(gè)或多個(gè)F取代。6.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物選自下面的一種或多種4_甲磺酰氧基_苯甲酸4-{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-節(jié)基酯;2_[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基_苯基)_乙酰氧基甲基]_苯基卜丙酸；2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4-(4-三氟甲基-節(jié)氧基羰基甲基)-苯基]-丙酸；2_[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4-(4-甲磺酰氧基-節(jié)氧基羰基甲基)-苯基]-丙酸；-苯基)-硫乙基]-3-(4-{2-[2-(4-甲磺酰氧基_苯基)_乙酰氧基]_乙浚；-苯基)-硫乙基]-3-(4-{3-[2-(4-甲磺酰氧基_苯基)_乙酰氧基]_丙浚；-苯基)-硫乙基]_3-[4-(2-苯基-丙酰氧基甲基)_苯基]_丙酸；-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4-甲氧基苯基乙酰氧基甲基]苯基}-丙酸；2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4-異丁基-苯基)-丙酰氧基甲基]-苯基}_丙酸；2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-[4-(2-吡啶_2-基-乙酰氧基甲基)-苯基]-丙氟丙氟丙氟氟______Y苯Y(jié)苯基基酸；2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰氧基甲基]-苯基}_丙酸；4-{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苯甲酸2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-基甲酯；2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸4-{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基卜芐基酯；4_{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苯甲酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯;2_[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙酰氧基甲基]-苯基}-丙酸；4_{2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}-苯甲酸4-甲磺酰氧基-節(jié)基酯;2_[2-(4-氟-苯基)-乙磺?；鵠-3-[4-(4-三氟甲基-節(jié)氧基羰基甲基)-苯基]-丙酸；2_[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(4-甲磺酰氧基_苯基)_硫乙基羰基]_苯基}_丙酸；(-)-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基甲基]-苯基}-丙酸；4-{(-)-2-羧基-2-[2-(4-氟-苯基)-硫乙基]-乙基}_苯甲酸2-(5-甲基_2_苯基-噁唑_4_基)_乙酯。7.—種通式(XI)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，式XI其中所述化合物中R1代表H、F、CH3或CF3;X代表0;R2代表直鏈C「Ce烷基或支化的C3-C4烷基，每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)F取代，或者R2為Q-Q烷芳基或Q-Q烷基雜芳基，其中芳基或雜芳基每一個(gè)都任選被下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、0S02Rb、CrC2烷氧基、Q-Q烷基，其中CrC2烷氧基或Q-Q烷基取代基每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；R3位于鄰位、間位或?qū)ξ徊⒋鞦、Q-Q烷基或烷氧基，其中Q-Q烷基或烷氧基取代基每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；或者R3為CH2Ph，或NHC(0)0C(CH3)3;P為0-4的整數(shù)；L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)nC(0)0(CH2)i、(CH2)nC(0)S(CH2)丄、(CH2)n0C(0)(CH2)丄或者(CH2)nSC(0)(CH》i，每一個(gè)都任選在任何可用的碳原子上被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基取代F、C2-C3烯基、CrC3烷基、C「C2烷氧基，其中C「C3烷基或CrC2烷氧基每一個(gè)都任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；n為0-3的整數(shù)；i為0-3的整數(shù)；A代表芳基或雜芳基，每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、OC(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、0C(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、0S02Rb、N02、C廣C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、0S02Rb、N02、C(0)Rb、Q-Q烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)，或者A為環(huán)烷基或雜環(huán)基，每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、OC(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、OC(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S(^Rb、C(0)Rb、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、0S02Rb、N02、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；在上面定義中C「C3烷芳基通過烷基鏈結(jié)合到X;C「C3烷基雜芳基通過烷基鏈結(jié)合到X;Ra獨(dú)立地代表H或者任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的直鏈或支化的飽和或不飽和的Q-Q烷基鏈；和Rb獨(dú)立地代表任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的直鏈或支化的飽和或不飽和的烷基鏈。8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物中R2代表直鏈C「Ce烷基或支化的C3-C4烷基，每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)F取代。9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物中R2代表直鏈C「Ce烷基或支化的C3-C4烷基，每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；A代表芳基或雜芳基，每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、OC(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、0C(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、0S02Rb、N02、C廣C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、0S02Rb、N02、C(0)Rb、Q-Q烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)。10.根據(jù)權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物中R1代表H;R2代表C2烷基；L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)nC(0)0(CH2)i或者(CH2)n0C(0)(CH2)i;n為0-1的整數(shù)；i為0-1的整數(shù)；P為O;A代表芳基或雜芳基，每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代單環(huán)芳基、Q-Q烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)、NRaC(0)0Rb、0S02Rb。11.根據(jù)權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物中R1代表H;R2代表C2烷基；L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)n0C(0)(CH山；n為整數(shù)l;i為整數(shù)0;P為O;A代表芳基或雜芳基，每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代單環(huán)芳基、NIfC(0)0Rb。12.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物選自下面的一種或多種(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]-苯基}-丙酸；(S)-3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基_苯基)_乙酰氧基]_苯基}_2-乙氧基-丙酸；3-{3-芐基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]_苯基}_2_乙氧基-丙酸；3-{3-芐基-4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基_苯基)_乙酰氧基]_苯基}_2-乙氧基-丙酸；2-乙氧基-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酰氧基]-苯基}-丙酸；3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基_苯基)_乙酰氧基]-3-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸；4_(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯甲酸4-甲磺酰氧基-芐基酯。13.—種制備權(quán)利要求7-12中任一項(xiàng)的化合物的方法，其中R1為氫，X為氧，R2、R3、p、L、n、i和A如權(quán)利要求7中所定義，所述方法包括使用氫化劑，例如在鈀碳(Pd-C)存在時(shí)為氫氣(H2)，使式V的化合物脫保護(hù)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中X為氧，Y在W為H，H時(shí)為氧(或當(dāng)W為氧時(shí)，Y為H，H)，PG2為保護(hù)基團(tuán)，如芐基。14.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中PG2為芐基，所述氫化劑在鈀碳(Pd-C)存在時(shí)為氫氣(H2)。15.通式(CI)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式CI其中所述化合物中R1代表F;w為0-4的整數(shù)；M位于鄰位或間位并代表C00H;Q代表C「C2烷基X或XC「C2烷基；X代表S或0;R2位于鄰位、間位或?qū)ξ徊⒋鞦;P為0-4的整數(shù)；L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)nC(0)0(CH2)i、(CH2)nC(0)S(CH2)丄、(CH2)n0C(0)(CH2)丄或者(CH2)nSC(0)(CH》i，每一個(gè)都任選在任何可用的碳原子上被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基取代F、C廠C3烯基、C(0)0C「C3烷基、雜芳基、C「Q烷基、C「G烷氧基，其中C「Q烷基或烷氧基取代基每一個(gè)都任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；n為0-3的整數(shù)；i為0-3的整數(shù)；A代表芳基或雜芳基，每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、OC(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、0C(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、0S02Rb、N02、C廣C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、OS02Rb、N02、C(0)Rb、Q-Q烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)，或者A為環(huán)烷基或雜環(huán)基，每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、OH、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、OC(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、OC(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S(^Rb、C(0)Rb、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、OS02Rb、N02、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；在上面的定義中，Ra獨(dú)立地代表H或者任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的直鏈或支化的飽和或不飽和的Q-Q烷基鏈；和Rb獨(dú)立地代表任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的直鏈或支化的飽和或不飽和的烷基鏈。16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物中Q代表XC「C2烷基；X代表S或0;L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH上C(0)0(CH》i或者(CH2)nOC(0)(CH2)t，每一個(gè)都任選在任何可用的碳原子上被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基取代F、C廠Q烯基、C(0)OC「Q烷基、雜芳基、c「C3烷基、CrG烷氧基，其中crc3烷基或crc2烷氧基取代基每一個(gè)都任選被一個(gè)或多個(gè)F取代。17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物中Q代表XC「C2烷基；X代表S或0;L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH上C(0)0(CH》i或者(CH2)nOC(0)(CH2)t，每一個(gè)都任選在任何可用的碳原子上被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基取代F、C廠Q烯基、C(0)OC「Q烷基、雜芳基、C「Q烷基、C「G烷氧基，其中C「C3烷基或C「C2烷氧基每一個(gè)都任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；A代表芳基，其任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、OC(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、OC(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、0S02Rb、N02、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、C(0)Rb、c「c;烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、0S02Rb、N02、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)。18.根據(jù)權(quán)利要求15-17中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物中W為整數(shù)0;M位于鄰位并代表C00H;Q代表烷基；X代表S;P為整數(shù)0;L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH丄C(0)0(CH》i，或者(CH2)nOC(0)(CH2)t，每一個(gè)都任選在任何可用的碳原子上被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基取代C廠Q烯基、C「C3烷基、C(0)0C「C3烷基、雜芳基；n為整數(shù)1-2;i為整數(shù)1;A代表芳基，其任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代0Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜芳基。19.根據(jù)權(quán)利要求15-18中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物中W為整數(shù)O;M位于鄰位并代表COOH;Q代表烷基；x代表s;P為整數(shù)0;L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)n0C(0)(CH山；n為整數(shù)1-2;i為整數(shù)1;A代表苯基，其任選被一個(gè)或多個(gè)Q烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)取代。20.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物選自下面的一種或多種2-[3-(4-三氟甲基-節(jié)氧基羰基甲基)_苯基硫甲基]_苯甲酸；2-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰氧基甲基]-苯基硫甲基}_苯甲酸；2-[4-(4-三氟甲基-節(jié)氧基羰基甲基)_苯基硫甲基]_苯甲酸；2-{3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基甲基]苯基硫甲基_苯甲酸；2-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基甲基]_苯基硫甲基}_苯甲酸；2-[4-(2，6-二甲基-節(jié)氧基羰基甲基)_苯基硫甲基]_苯甲酸；2-[4-(1-苯基-丁-3-烯氧基羰基甲基)_苯基硫甲基]_苯甲酸；2_[3-(1-甲氧基羰基-2-苯基-乙氧基羰基甲基)_苯基硫甲基]_苯甲酸；2-{4-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氧基羰基甲基]_苯基硫甲基}_苯甲酸；2_[4-(1-甲氧基羰基-2-苯基乙氧基羰基甲基)苯基硫甲基]-苯甲酸；2-{3-[2-(2-三氟甲基苯基)乙氧基羰基甲基]苯基硫甲基}-2-[4-(噁唑-2-基-苯基-甲氧基羰基甲基)_苯基硫甲基]_2-{4-[2-(2-三氟甲基苯基)乙氧基羰基甲基]苯基硫甲基}-甲甲甲苯苯苯2-[3-(2，6-二甲基-節(jié)氧基羰基甲基)_苯基硫甲基]_苯甲酸；2-[3-(4-吡唑-1-基-節(jié)氧基羰基甲基)_苯基硫甲基]_苯甲酸；2-[4-(4-吡唑-1-基-節(jié)氧基羰基甲基)_苯基硫甲基]_苯甲酸；或者2-{3-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氧基羰基甲基]_苯基硫甲基}_苯甲酸。21.—種通式(MI)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，式MI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中所述化合物中R1代表任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的烷基；R2代表任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的烷基；X代表0或S;R3位于鄰位、間位或?qū)ξ徊⒋鞦、Q-Q烷基或烷氧基，其中Q-Q烷基或烷氧基取代基每一個(gè)都任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；或者R3為CH2Ph，或NHC(0)OC(CH3)3;P為0-4的整數(shù)；L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)nC(0)0(CH2)i、(CH2)nC(0)S(CH2)丄、(CH2)n0C(0)(CH2)丄或者(CH2)nSC(0)(CH》i，每一個(gè)都任選在任何可用的碳原子上被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基取代F、C2-C3烯基、CrC3烷基、C「C2烷氧基，其中C「C3烷基或CrC2烷氧基每一個(gè)都任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；n為0-3的整數(shù)；i為0-3的整數(shù)；A代表芳基或雜芳基，每一個(gè)任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、OC(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、0C(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、0S02Rb、N02、C廣C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、0S02Rb、N02、C(0)Rb、Q-Q烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)，或者A為環(huán)烷基或雜環(huán)基，每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、OC(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、OC(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S(^Rb、C(0)Rb、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、0S02Rb、N02、C(0)Rb、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；在上面的定義中，Ra獨(dú)立地代表H或者任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的直鏈或支化的飽和或不飽和的Q-Q烷基鏈；和Rb獨(dú)立地代表任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的直鏈或支化的飽和或不飽和的烷基鏈。22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物中R1代表任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的Q烷基；R2代表任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的Q烷基；X代表0。23.根據(jù)權(quán)利要求21或22的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物中R1代表任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的Q烷基；R2代表任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的Q烷基；X代表0;L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)n0C(0)(CH山；n為整數(shù)l;i為整數(shù)O。24.根據(jù)權(quán)利要求21-23中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物中R1代表任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的Q烷基；R2代表任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的Q烷基；X代表0;P為整數(shù)0;L位于間位或?qū)ξ徊⒋?CH2)n0C(0)(CH山；n為整數(shù)l;i為整數(shù)0;A代表雜芳基，其任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C(0)NRaRa、NRaC(0)Rb、C(0)0Ra、OC(0)Rb、S02NRaRa、NRaS02Rb、NRaC(0)0Rb、0C(0)NRaRa、NRaC(0)NRaRa、0S02Rb、N02、C「C4烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)環(huán)烷基，其中所述單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)環(huán)烷基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F、0H、氧、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、C(0)Rb、C「(；烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)；單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基每一個(gè)都任選被獨(dú)立選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、0H、CN、NRaRa、0Rb、SRb、SiRbRbRb、S(0)Rb、S02Rb、0S02Rb、N02、C(0)Rb、C「Q烷基(其任選被一個(gè)或多個(gè)F取代)。25.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物為4-(l-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲酯。26.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用作藥物。27.根據(jù)權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療和/或預(yù)防克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、直腸炎、胃炎、腹腔疾病、闌尾炎、顯微鏡性結(jié)腸炎、遠(yuǎn)端直腸炎或未定型結(jié)腸炎的藥物中的用途。28.—種治療克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、直腸炎、胃炎、腹腔疾病、闌尾炎、顯微鏡性結(jié)腸炎、遠(yuǎn)端直腸炎或未定型結(jié)腸炎的方法，其包括將治療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于有此需要的哺乳動(dòng)物。29.—種藥物制劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的輔劑、稀釋劑和/或載體。全文摘要本發(fā)明涉及2-(取代的硫、砜或亞砜)-3-(取代的苯基)丙酸衍生物、2-(取代的氧)-3-(取代的苯基)丙酸衍生物、苯甲酸衍生物，以及2-甲基-2-(苯氧基或苯硫基)丙酸和2-(甲基或乙基)-2-(苯氧基或苯硫基)丁酸的衍生物，制備該類化合物的方法，它們?cè)谥委煱l(fā)炎病癥中的用途，以及包含它們的藥物組合物。文檔編號(hào)A61K31/495GK101790512SQ200880015215公開日2010年7月28日申請(qǐng)日期2008年3月7日優(yōu)先權(quán)日2007年3月8日發(fā)明者伊娃-洛特·林德斯泰特-阿爾斯特馬克,克里斯蒂娜·A·尼爾松,利·蘭納,安德斯·布羅,本特·奧爾松,瑪麗亞·博耶,約翰·戈特弗里斯,邁克爾·科森揚(yáng)斯,馬里亞·托爾斯滕松申請(qǐng)人:阿爾比里奧公司