治療黑素瘤的方法及治療劑組合的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供抗ETBR抗體和MAP激酶抑制劑的治療劑組合及使用該治療劑組合來(lái)治療黑素瘤的方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】治療黑素瘤的方法及治療劑組合
[0001]相關(guān)申請(qǐng)
[0002]本申請(qǐng)依據(jù)35 USC 119(e)要求2011年10月28日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)N0.61/552，893和2012年8月2日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)N0.61/678，978的權(quán)益，通過(guò)述及將其內(nèi)容收入本文。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]一般而言，本發(fā)明涉及通過(guò)使用某些抗體和小分子藥物組合來(lái)治療黑素瘤。
[0004]發(fā)明背景
[0005]黑素瘤是一種攻擊性形式的皮膚癌，最近其發(fā)病率發(fā)生了令人擔(dān)憂(yōu)的升高(Thompson JF et al., Cutaneous melanoma in the era of molecular profiling.Lancet2009;374:362-5)。雖然憑借手術(shù)切除局部化損害能實(shí)現(xiàn)痊愈，但是晚期階段的黑素瘤對(duì)當(dāng)前批準(zhǔn)的療法只有較差的響應(yīng)。IV期轉(zhuǎn)移性黑素瘤的5年存活率為大約10%(Thompson, Lancet 2009)。新治療辦法(包括針對(duì)Bcl2的反義，針對(duì)CTLA4的抗體，小分子RAF激酶抑制劑，和過(guò)繼性免疫療法)當(dāng)前處于針對(duì)轉(zhuǎn)移性黑素瘤的臨床測(cè)試(AsciertoPA et al.，Melanoma: a model for testing new agents in combinat1n therapies.J TranslMed 2010 ；8:38-45)。來(lái)自一些這些最新研究的結(jié)果看來(lái)是令人鼓舞的，但是對(duì)總體存活的持久影響可能需要包括別的新藥劑的治療劑組合。
[0006]然而，認(rèn)識(shí)到黑素瘤會(huì)展現(xiàn)分子變異，例如在細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)因子的響應(yīng)性所必需的某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中。 因此，不是作為單一疾病治療黑素瘤，而是已經(jīng)做出嘗試將其分層為多種分子亞型從而用最適宜的療法治療每種亞型。
[0007]黑素瘤的一種亞型包含MAP激酶途徑中的異常。MAPK途徑是一種磷酸化驅(qū)動(dòng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)，其偶聯(lián)細(xì)胞內(nèi)應(yīng)答與生長(zhǎng)因子對(duì)細(xì)胞表面受體的結(jié)合。此途徑調(diào)節(jié)數(shù)個(gè)過(guò)程，包括細(xì)胞增殖和分化，而且在多種癌癥中常常失調(diào)(Sebolt-Leopold JS, HerreraR.Targeting the mitogen-activated protein kinase cascade to treat cancer.Nat RevCancer.2004 ;4:937-947)。經(jīng)典 MAPK 途徑由 RAS，RAF，MEK 和 ERK 組成，其中 RAS 觸發(fā) RAF/MEK/ERK激酶復(fù)合物形成，然后該復(fù)合物經(jīng)由蛋白質(zhì)磷酸化驅(qū)動(dòng)關(guān)鍵調(diào)節(jié)物的轉(zhuǎn)錄。用靶向該途徑中的關(guān)鍵蛋白的藥劑抑制MAPK信號(hào)傳導(dǎo)有潛力在多種腫瘤類(lèi)型中抑制生長(zhǎng)(WongK-K et al.，Recent developments in ant1-cancer agents targeting the Ras/Raf/MEK/ERKpathway.Recent Pat Anticancer Drug Discov.2009 ;4:28-35)。
[0008]對(duì)MEK/ERK途徑的不當(dāng)激活在外源生長(zhǎng)因子缺失下促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。⑶C-0973 (也稱(chēng)作XL518)是一種針對(duì)ΜΕΚ1/2( —種活化ERK1/2的MAPK激酶)的有力的且高度選擇性的小分子抑制劑(Johnston S.XL518, a potent, selective, orally b1availableMEKlinhibitorjdownregulates the Ras/Raf/MEK/ERK pathway in vivo,resultingin tumor growth inhibit1n and regress1n in preclinical models.Presentedat:AACR-NC1-E0RTC Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics ；October22，2007 ；San Francisco, CA.Abstract C209)。結(jié)果是，自細(xì)胞表面(Ras 和 Raf)至 ERK 的致癌信號(hào)中斷。對(duì)ERK活化的持久抑制轉(zhuǎn)化成降低增殖和誘導(dǎo)凋亡。在多項(xiàng)臨床前研究中，⑶C-0973顯示出抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)腫瘤消退。
[0009]最近，Vemurafenib(也稱(chēng)作ZeUlOra戀，它是一種B-Raf酶抑制劑)得到美國(guó)
食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療晚期黑素瘤。Vemurafenib顯示出在黑素瘤細(xì)胞系中引起程序性細(xì)胞死亡(Sala E, et al., BRAF silencing by short hairpin RNA or chemicalblockade by PLX4032 leads to different responses in melanoma and thyroid carcinomacells.Mol.Cancer Res.6 (5): 751-9 (May2008))。如果 B-Raf 具有常見(jiàn)的 V600E 突變的話(huà)，Vemurafenib 中斷 B-Raf/MEK/ERK 途徑上的 B-Raf/MEK 步驟。Vemurafenib 在其癌癥具有V600E BRAF突變(就是說(shuō)，在B-RAF蛋白上的氨基酸位置編號(hào)600，正常的纈氨酸被谷氨酸替換)的黑素瘤患者中是有效的。約60%的黑素瘤具有V600E BRAF突變。沒(méi)有這種突變的黑素瘤細(xì)胞沒(méi)有表現(xiàn)出受Vemurafenib抑制；矛盾的是，它刺激正常BRAF且可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)(Hatzivassil1u G et al., RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate theMAPK pathway and enhance growth.Nature 464(7287):431-5 ；Halaban R et al., PLX4032, aSelective BRAF(V600E)Kinase Inhibitor, Activates the ERK Pathway and EnhancesCell Migrat1n and Proliferat1n of BRAF(WT)Melanoma Cells.Pigment Cell MelanomaRes 23(2): 190-200 (February2010))。雖然臨床試驗(yàn)揭示與 DTIC 相比用 Vemurafenib 治療的患者中改善的存活，改善的客觀響應(yīng)率，和改善的無(wú)進(jìn)展存活，但是疾病很可能再發(fā)(Nazarian R.et al., Melanomas acquire resistance to B-RAF (V600E) inhibit1n by RTKor N-RAS upregulat1n.Nature Vol: 468, Pages: 973-977 (16 December 2010))。
[0010]盡管黑素 瘤癌癥療法有進(jìn)展，仍然極大地需要?jiǎng)e的能夠有效抑制贅生性細(xì)胞生長(zhǎng)的治療性處理。因而，本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是鑒定治療劑組合以生成可用于黑素瘤癌癥治療性處理的組合物。
[0011]發(fā)明概述
[0012]本發(fā)明涵蓋一種在罹患黑素瘤的受試者中進(jìn)行腫瘤生長(zhǎng)抑制(TGI)的方法，其包括與有效量的MAP激酶抑制劑組合對(duì)該受試者施用有效量的抗內(nèi)皮縮血管肽B受體(ETBR)抗體藥物綴合物。
[0013]一方面，抗ETBR抗體藥物綴合物和MAP激酶抑制劑的組合是協(xié)同性的。另一方面，關(guān)于協(xié)同性組合，該TGI多于單獨(dú)使用抗ETBR抗體藥物綴合物看到的TGI或多于單獨(dú)使用MAP激酶抑制劑看到的TGI。還有又一方面，關(guān)于協(xié)同性組合，該TGI比單獨(dú)使用抗ETBR抗體藥物綴合物多約10%，或多約15%，或多約20%，或多約25%，或多約30%，或多約35%，或多約40%，或多約45%，或多約50%，或多約55%，或多約60%，或多約65%，或多約70%或該TGI比單獨(dú)使用MAP激酶抑制劑多約10%，或多約15%，或多約20%，或多約25%，或多約30%，或多約35%，或多約40%，或多約45%，或多約50%，或多約55%，或多約60%，或多約65%，或多約70%。
[0014]在上文描述的發(fā)明的另一方面，該抗ETBR抗體特異性結(jié)合由SEQ ID NO: 10的氨基酸編號(hào)64至101組成的ETBR表位。在要求保護(hù)的方法的還有另一方面，該抗ETBR抗體具有三個(gè)可變重鏈CDR和三個(gè)可變輕鏈CDR,其中VH CDRl為SEQ ID NO:1, VH CDR2為SEQID NO: 2, VH CDR3 為 SEQ ID NO: 3 且其中 VL CDRl 為 SEQ ID NO:4，VL CDR2 % SEQ ID NO: 5, VL⑶R3為SEQ ID N0:6。在要求保護(hù)的方法的仍有另一方面，該抗ETBR抗體具有可變重鏈和可變輕鏈，其中所述VH為SEQ ID NO: 7或9。這種方法的又一方面還包括一種抗ETBR抗體，該抗ETBR抗體還具有VL，該VL為SEQ ID NO: 8。
[0015]在上文描述的要求保護(hù)的方法的一方面，該抗ETBR抗體是綴合至細(xì)胞毒素的，其中所述細(xì)胞毒素為選自下組的細(xì)胞毒劑:毒素，抗生素，放射性同位素和溶核酶，且其中所述細(xì)胞毒素為毒素。在要求保護(hù)的發(fā)明的另一方面，該毒素選自下組:美登木素生物堿類(lèi)(maytansinoid),加利車(chē)霉素(calicheamicin)和auristatin。在本發(fā)明的還有另一方面，該毒素為美登木素生物堿類(lèi)。
[0016]在上文描述的要求保護(hù)的方法的一方面，該MAP激酶抑制劑為BRAF抑制劑。在上文描述的要求保護(hù)的方法的還有另一方面，該BRAF抑制劑為丙烷-1-磺酸{3-[5_ (4-氯苯基)-1H-吡略并[2，3~b]吡唳-3-擬基]-2, 4- 二氣_苯基}_酸胺(propane-1-sulfonicacid{3-[5-(4-chlorophenyl)-ΙΗ-pyrrolo[2, 3-b]pyridine-3-carbonyl]-2, 4-difluoro-phenyl}-amide)。另一方面,該BRAF抑制劑具有下述化學(xué)結(jié)構(gòu):
【權(quán)利要求】
1.一種在罹患黑素瘤的受試者中進(jìn)行腫瘤生長(zhǎng)抑制(TGI)的方法，其包括與有效量的MAP激酶抑制劑組合對(duì)該受試者施用有效量的抗內(nèi)皮縮血管肽B受體(ETBR)抗體。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合是協(xié)同性的。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述TGI多于單獨(dú)使用抗ETBR抗體看到的TGI。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述TGI多于單獨(dú)使用MAP激酶抑制劑看到的TGI。
5.權(quán)利要求3的方法，其中該TGI比單獨(dú)使用抗ETBR抗體多約10%，或多約15%，或多約20%，或多約25%，或多約30%，或多約35%，或多約40%，或多約45%，或多約50%，或多約55%，或多約60%，或多約65%，或多約70%。
6.權(quán)利要求4的方法，其中該TGI比單獨(dú)使用MAP激酶抑制劑多約10%，或多約15%，或多約20%，或多約25%，或多約30%，或多約35%，或多約40%，或多約45%，或多約50%，或多約55%，或多約60%，或多約65%，或多約70%。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述抗ETBR抗體特異性結(jié)合由SEQID NO: 10的氨基酸編號(hào)64至101組成的ETBR表位。
8.權(quán)利要求1的 方法，其中所述抗ETBR抗體具有三個(gè)可變重鏈CDR和三個(gè)可變輕鏈CDR，其中 VH CDRl 為 SEQ ID NO:1, VH CDR2 為 SEQ ID NO:2，VH CDR3 為 SEQ ID NO:3 且其中VL CDRl 為 SEQ ID NO:4，VL CDR2 為 SEQ ID NO:5，VL CDR3 為 SEQ ID NO:6。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述抗ETBR抗體具有可變重鏈和可變輕鏈，其中所述VH為SEQ ID NO:7 或 9。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述VL為SEQID NO:8。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述抗ETBR抗體是綴合至細(xì)胞毒素的。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述細(xì)胞毒素為選自下組的細(xì)胞毒劑:毒素，抗生素，放射性同位素和溶核酶。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述細(xì)胞毒素為毒素。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述毒素選自下組:美登木素生物堿類(lèi)(maytansinoid)，加利車(chē)霉素(calicheamicin)和 auristatin。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述毒素為美登木素生物堿類(lèi)。
16.權(quán)利要求1的方法，其中所述MAP激酶抑制劑為BRAF抑制劑。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述BRAF抑制劑為丙烷-1-磺酸{3_[5_(4_氯苯基)-1H-吡略并[2，3_b]吡唳-3-擬基]-2, 4- 二氣_苯基}_酸胺(propane-1-sulfonicacid{3-[5-(4-chlorophenyl)-ΙΗ-pyrrolo[2, 3_b]pyridine-3-carbonyl]-2, 4-difluoro-phenyl}-amide)。
18.權(quán)利要求16的方法，其中所述BRAF抑制劑具有下述化學(xué)結(jié)構(gòu):

Ct


/ - -.\Λ C
/I,,....."'....1! I H.'N.j p0 0
H






?
19.權(quán)利要求1的方法，其中所述MAP激酶抑制劑為MEK抑制劑。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述MEK抑制劑為(S)-(3，4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯基)(3-羥基-3-(哌啶-2-基)吖丁啶-1-基)甲酮((S)-(3，4-difuoro-2-((2-fluoro-4-1odophenyl)amino)phenyl)(3-hydoxy-3-(piperidin_2yl)azetidin-1-yl)methanone)。
21.權(quán)利要求19的方法，其中所述MEK抑制劑具有下述化學(xué)結(jié)構(gòu):
22.—種治療黑素瘤的方法，其包括對(duì)有需要的受試者施用治療有效量的MAP激酶抑制劑和抗ETBR抗體。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述組合是協(xié)同性的。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述TGI多于單獨(dú)使用抗ETBR抗體看到的TGI。
25.權(quán)利要求22的方法，其中所述TGI多于單獨(dú)使用MAP激酶抑制劑看到的TGI。
26.權(quán)利要求24的方法，其中該TGI比單獨(dú)使用抗ETBR抗體多約1%，或多約15 %，或多約20%，或多約25%，或多約30%，或多約35%，或多約40%，或多約45%，或多約50%，或多約55%，或多約60%，或多約65%，或多約70%。
27.權(quán)利要求25的方法，其中該TGI比單獨(dú)使用MAP激酶抑制劑多約10%，或多約15%，或多約20%，或多約25%，或多約30%，或多約35%，或多約40%，或多約45%，或多約50%，或多約55%，或多約60%，或多約65%，或多約70%。
28.權(quán)利要求22的方法，其中所述抗ETBR抗體特異性結(jié)合由SEQID NO: 10的氨基酸編號(hào)64至101組成的ETBR表位。
29.權(quán)利要求22的方法，其中所述抗ETBR抗體具有三個(gè)可變重鏈CDR和三個(gè)可變輕鏈CDR 其中 VH CDRl 為 SEQ ID NO:1，VH CDR2 為 SEQ ID NO: 2, VH CDR3 為 SEQ ID NO: 3 且其中 VLCDRl 為 SEQ ID NO:4，VL CDR2 為 SEQ ID NO:5，VL CDR3 為 SEQ ID NO:6。
30.權(quán)利要求22的方法，其中所述抗ETBR抗體具有可變重鏈和可變輕鏈，其中所述VH為 SEQ ID NO:7 或 9。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述VL為SEQID NO:8。
32.權(quán)利要求22的方法，其中所述抗ETBR抗體是綴合至細(xì)胞毒素的。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述細(xì)胞毒素為選自下組的細(xì)胞毒劑:毒素，抗生素，放射性同位素和溶核酶。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述細(xì)胞毒素為毒素。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述毒素選自下組:美登木素生物堿類(lèi)，加利車(chē)霉素和auristatin。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述毒素為美登木素生物堿類(lèi)。
37.權(quán)利要求22的方法，其中所述MAP激酶抑制劑為BRAF抑制劑。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述BRAF抑制劑為丙烷-1-磺酸{3_[5_(4_氯苯基)-1H-批咯并[2，3-b] fl比P定-3-羰基]_2，4- 二氟-苯基}-酰胺。
39.權(quán)利要求37的方法，其中所述BRAF抑制劑具有下述化學(xué)結(jié)構(gòu):

40.權(quán)利要求22的方法，其中所述MAP激酶抑制劑為MEK抑制劑。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述MEK抑制劑為(S)-(3，4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯基)(3-羥基-3-(哌啶-2-基)吖丁啶-1-基)甲酮。
42.權(quán)利要求40的方法，其中所述MEK抑制劑具有下述化學(xué)結(jié)構(gòu):
43.權(quán)利要求22的方法，其中所述黑素瘤是ETBR陽(yáng)性的。
44.權(quán)利要求22的方法，其中所述黑素瘤是轉(zhuǎn)移性的。
45.權(quán)利要求22的方法，其中所述受試者沒(méi)有MAP激酶抑制劑的在先療法。
46.權(quán)利要求22的方法，其中所述受試者具有V600EBRAF基因突變。
47.權(quán)利要求22的方法，其中所述受試者是V600E野生型的。
48.權(quán)利要求22的方法，其中首先將該MAP激酶抑制劑施用于所述有需要的受試者。
49.權(quán)利要求22的方法，其中在施用所述MAP激酶抑制劑之后施用所述抗ETBR抗體。
50.權(quán)利要求22的方法，其中同時(shí)施用該抗ETBR抗體和該MAP激酶抑制劑。
51.權(quán)利要求22的方法，其中序貫施用該抗ETBR抗體和該MAP激酶抑制劑。
52.權(quán)利要求51的方法，其中首先將該抗ETBR抗體施用于該受試者。
53.權(quán)利要求52的方法，其中在施用該抗ETBR抗體之后將該MAP激酶抑制劑施用于該受試者。
54.權(quán)利要求51的方法，其中首先將該MAP激酶抑制劑施用于該受試者。
55.權(quán)利要求54的方法，其中在施用該MAP激酶抑制劑之后將該抗ETBR抗體施用于該受試者。
56.權(quán)利要求22的方法，其中靜脈內(nèi)施用所述抗ETBR抗體。
57.權(quán)利要求22的方法，其中所述抗ETBR抗體以約0.lmpk，或約0.2mpk，或約0.3mpk，或約0.5mpk,或約lmpk,或約5mpk,或約1mpk,或約15mpk,或約20mpk,或約25mpk,或約30mpk劑量給藥。
58.權(quán)利要求22的方法，其中口服施用該MAP激酶抑制劑。
59.權(quán)利要求22的方法,其中該MAP激酶抑制劑以約lmpk,或約2mpk,或約3mpk,或約4mpk,或約5mpk,或約6mpk,或約7mpk,或約8mpk,或約9mpk,或約1mpk,或約I lmpk,或約12mpk,或約15mpk,或約20mpk或約30mpk劑量給藥。
60.一種用于在罹患黑素瘤的受試者中進(jìn)行TGI的制品，其包括包含抗ETBR抗體組合物和MAP激酶抑制劑組合物的包裝。
61.一種用于在受試者中治療黑素瘤的制品，其包括包含抗ETBR抗體組合物和MAP激酶抑制劑組合物的包裝。
62.權(quán)利要求60或61的制品，其中所述抗ETBR抗體特異性結(jié)合由SEQIDNOi1的氨基酸編號(hào)64至101組成的ETBR表位。
63.權(quán)利要求60或61的制品，其中所述抗ETBR抗體具有三個(gè)可變重鏈⑶R和三個(gè)可變輕鏈 CDR,其中 VH CDRl 為 SEQ ID NO:1, VH CDR2 為 SEQ ID NO:2，VH CDR3 為 SEQ ID NO:3且其中 VL CDRl 為 SEQ ID NO:4，VL CDR2 為 SEQ ID NO:5，VL CDR3 為 SEQ ID NO:6。
64.權(quán)利要求60或61的制品，其中所述抗ETBR抗體具有可變重鏈和可變輕鏈，其中所述 VH 為 SEQ ID NO: 7 或 9。
65.權(quán)利要求64的制品，其中所述VL為SEQIDN0:8。
66.權(quán)利要求60或61的制品，其中所述抗ETBR抗體是綴合至細(xì)胞毒素的。
67.權(quán)利要求66的制品，其中所述細(xì)胞毒素為選自下組的細(xì)胞毒劑:毒素，抗生素，放射性同位素和溶核酶。
68.權(quán)利要求67的制品,其中所述細(xì)胞毒素為毒素。
69.權(quán)利要求68的制品，其中所述毒素選自下組:美登木素生物堿類(lèi)，加利車(chē)霉素和auristatin。
70.權(quán)利要求69的制品,其中所述毒素為美登木素生物堿類(lèi)。
71.權(quán)利要求60或61的制品，其中所述MAP激酶抑制劑為BRAF抑制劑。
72.權(quán)利要求71的制品，其中所述BRAF抑制劑為丙烷-1-磺酸{3_[5_(4_氯苯基)-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺。
73.權(quán)利要求71的制品，其中所述BRAF抑制劑具有下述化學(xué)結(jié)構(gòu):
74.權(quán)利要求60或61的制品，其中所述MAP激酶抑制劑為MEK抑制劑。
75.權(quán)利要求74的制品，其中所述MEK抑制劑為(S)-(3，4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯基)(3-羥基-3-(哌啶-2-基)吖丁啶-1-基)甲酮。
76.權(quán)利要求74的制品，其中所述MEK抑制劑具有下述化學(xué)結(jié)構(gòu):
77.權(quán)利要求60或61的制品在制備用于進(jìn)行黑素瘤TGI的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61K38/00GK104039340SQ201280065175
【公開(kāi)日】2014年9月10日 申請(qǐng)日期:2012年10月24日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月28日
【發(fā)明者】P.波拉基斯, J.阿蘇恩迪, S.克拉克 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司