用于癌癥治療的多西他賽聚合納米顆粒的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于癌癥治療的多西他賽聚合納米顆粒
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年6月28日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?1/840,950和2013年8月 29日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?1/871,453的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)，它們中的每一篇特此通過(guò)引 用整體并入。
[000引背景
[0004]在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中詳細(xì)描述了多種癌癥。例子包括膀脫癌、腦癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸 癌（包括結(jié)腸直腸癌）、食管癌、頭頸癌、前列腺癌、肝癌、肺癌（小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺 癌）、黑素瘤、骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、膜腺癌、前列腺癌、腎癌、肉瘤(包括骨肉瘤）、 皮膚癌(包括鱗狀細(xì)胞癌）、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌和血液學(xué)癌癥。癌癥的發(fā)病率繼 續(xù)隨著一般群體老齡化和隨著新癌癥發(fā)展而攀升。但是，癌癥的治療選擇是有限的。例如， 許多癌癥具有極少可利用的治療選擇，特別當(dāng)一個(gè)或多個(gè)常規(guī)化療療程失敗時(shí)。
[000引幾乎所有的化療劑是有毒的，且化療會(huì)造成顯著的和經(jīng)常危險(xiǎn)的副作用，包括嚴(yán) 重的惡屯、、骨髓抑郁和免疫抑制。另外，即使對(duì)于化療劑的組合施用，許多腫瘤細(xì)胞是抗性 的，或發(fā)展出對(duì)所述化療劑的抗性。實(shí)際上，對(duì)在治療方案中使用的特定化療劑具有抗性的 那些細(xì)胞經(jīng)常被證實(shí)對(duì)其它藥物具有抗性，盡管那些藥劑的作用機(jī)制不同于在具體治療中 使用的藥物的作用機(jī)制。該現(xiàn)象被稱(chēng)作多效藥物(P1 e iOtropi C drug)或多藥抗藥性。因?yàn)?抗藥性，許多癌癥被證實(shí)是標(biāo)準(zhǔn)化療治療方案難治的。
[0006] 包含活性藥物且例如祀向特定組織或細(xì)胞類(lèi)型或祀向具體患病組織但是不祀向 正常組織的治療劑可能減小沒(méi)有被祀向的身體組織中的藥物的量，且可能是更有效的和更 低毒的。當(dāng)治療諸如癌癥(其中希望細(xì)胞毒劑量的藥物遞送至癌細(xì)胞而不殺傷周?chē)陌┬?組織)的病癥時(shí)，運(yùn)是特別重要的。有效的藥物祀向作用可W減少在抗癌治療中常見(jiàn)的不希 望的和有時(shí)威脅生命的副作用。此外，運(yùn)種治療劑可W允許藥物到達(dá)某些它們W其它方式 不能到達(dá)的組織。
[0007] 提供控制釋放和/或祀向療法的治療劑也必須能夠遞送有效量的藥物，所述藥物 在其它納米顆粒遞送系統(tǒng)中是公知的限制。例如，它可W解決下述問(wèn)題:制備納米顆粒系統(tǒng) (含有適當(dāng)量的藥物相關(guān)的各納米顆粒），同時(shí)保持所述納米顆粒的尺寸足夠小，從而具有 有利的遞送特性。
[0008] 因此，存在對(duì)納米顆粒治療劑和制備運(yùn)樣的納米顆粒的方法的需求，其能夠遞送 治療水平的藥物(例如，較高水平的藥物）W治療疾病諸如癌癥，同時(shí)也減少患者副作用，特 別當(dāng)施用有效治療所必需的較高水平時(shí)。非常需要安全且有效的治療、預(yù)防和管理癌癥和 其它疾病和病癥的方法，特別對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療(諸如外科手術(shù)、福射療法、化學(xué)療法和激素療 法)難治的疾病，同時(shí)減少或避免與常規(guī)療法有關(guān)的毒性和/或副作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本公開(kāi)內(nèi)容一般地設(shè)及包含多西他賽的聚合納米顆粒的懸浮液和組合物、W及使 用公開(kāi)的組合物在有此需要的患者中治療多種癌癥(包括難治的或抗藥的癌癥)的方法。
[0010] 在一個(gè)方面，提供了在有此需要的患者中治療癌癥或難治癌癥的方法。所述方法 包括給所述患者靜脈內(nèi)地施用有效量的治療性納米顆粒懸浮液，所述懸浮液包含：
[0011] 多個(gè)治療性納米顆粒，所述顆粒包含：
[001引多西他賽；
[0013] 聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其包含具有約16kDa的數(shù)均分子量的聚乳酸和具有約 SkDa的數(shù)均分子量的聚乙二醇；
[0014] 包含聚乳酸-聚乙二醇聚合物的祀向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物包含具 有約20kDa的數(shù)均分子量的聚乳酸和具有約化化的數(shù)均分子量的聚乙二醇，所述聚乙二醇 具有具有亞戊基端基，其中所述亞戊基端基通過(guò)酷胺鍵綴合至部分S，S-2-{3-[ 1-簇基-5-氨基-戊基]-脈基}-戊二酸;和
[001引表面棘性劑;和
[0016] 水性懸浮介質(zhì)，其中每周、每2周、每3周或每4周1次地施用所述懸浮液。
[0017] 在某些實(shí)施方案中，預(yù)見(jiàn)到的方法包括每周1次地給所述患者施用公開(kāi)的懸浮液， 例如，W約15mg/m2至5Omg/m 2或更多、或約3Omg/m2至約5Omg/m2或更多的多西他賽的劑量 (例如周劑量）。
[0018] 在一個(gè)特定實(shí)施方案中，與每3周施用所述懸浮液相比，當(dāng)每周施用公開(kāi)的懸浮液 時(shí)，多西他賽的累積最大耐受劑量更大。例如，在某些實(shí)施方案中，當(dāng)每3周施用時(shí)，多西他 賽的累積最大耐受劑量是約60mg/m 2。在其它實(shí)施方案中，當(dāng)每周施用時(shí)，多西他賽的累積 最大耐受劑量是約120mg/m2或更多、或約40mg/m 2x 3或更多。
[0019] 在某些實(shí)施方案中，每周施用預(yù)見(jiàn)到的懸浮液持續(xù)3周，隨后1周不治療。例如，本 文提供了一種在有此需要的患者中治療實(shí)體瘤癌癥的方法，所述方法包括，給所述患者連 續(xù)施用具有約35mg/m 2至約45mg/m2的多西他賽(例如40mg/m2)的多西他賽納米顆粒懸浮液 一段時(shí)間，其中所述連續(xù)施用之后是休息期，其中所述多西他賽納米顆粒懸浮液包含：
[0020] 多個(gè)治療性納米顆粒，所述顆粒包含:多西他賽;聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其包含 具有約16kDa的數(shù)均分子量的聚乳酸和具有約化化的數(shù)均分子量的聚乙二醇;包含聚乳酸-聚乙二醇聚合物的祀向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物包含具有約20kDa的數(shù)均分子 量的聚乳酸和具有約化化的數(shù)均分子量的聚乙二醇，所述聚乙二醇具有亞戊基端基，其中 所述亞戊基端基通過(guò)酷胺鍵綴合至部分S，S-2- {3- [ 1 -簇基-5-氨基-戊基]-脈基}-戊二酸； 和表面活性劑;和水性懸浮介質(zhì)。例如，可W將所述連續(xù)施用重復(fù)至少一次。在某些實(shí)施方 案中，可W每周施用所述多西他賽納米顆粒懸浮液持續(xù)3周（例如，每周連續(xù)施用具有約 40mg/m 2的多西他賽的多西他賽納米顆粒懸浮液持續(xù)3周），隨后是7天休息期。
[0021] 本文提供了一種用于治療人患者中的實(shí)體瘤癌癥的方案，所述方案包括，在每月 治療周期中給所述患者遞送治療性納米顆粒懸浮液，所述每月周期包括在所述周期中每周 靜脈內(nèi)地施用第一劑包含約35mg/m 2和約45mg/m2多西他賽的治療性納米顆粒懸浮液持續(xù)至 少一周，隨后是至少一周其中不施用治療性納米顆粒懸浮液，其中所述治療性納米顆粒懸 浮液包含:多個(gè)治療性納米顆粒，所述顆粒包含：多西他賽;聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其包 含具有約ISkDa的數(shù)均分子量的聚乳酸和具有約化化的數(shù)均分子量的聚乙二醇;包含聚乳 酸-聚乙二醇聚合物的祀向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物包含具有約20kDa的數(shù)均 分子量的聚乳酸和具有約化化的數(shù)均分子量的聚乙二醇，所述聚乙二醇具有亞戊基端基， 其中所述亞戊基端基通過(guò)酷胺鍵綴合至部分S，S-2- {3- [ I -簇基-5-氨基-戊基]-脈基}-戊 二酸;和表面活性劑;和水性懸浮介質(zhì)。例如，每月周期包括3個(gè)每周劑量施用。
[0022] 在某些實(shí)施方案中，通過(guò)公開(kāi)的方法和治療性納米顆粒治療的癌癥是W下至少一 種:乳腺癌、前列腺癌、腺癌、非小細(xì)胞肺癌或卵巢癌。
[0023] 在某些實(shí)施方案中，W約40mg/m2的多西他賽的劑量每周一次地施用預(yù)見(jiàn)到的懸 浮液。
[0024] 在某些實(shí)施方案中，每周一次地施用預(yù)見(jiàn)到的懸浮液持續(xù)3周，且其中在第四周中 不施用所述懸浮液。
[0025] 在某些實(shí)施方案中，預(yù)見(jiàn)到的懸浮液的一個(gè)月治療周期包括W40mg/m2每周治療 一次持續(xù)3周和一周不治療。
[0026] 在某些實(shí)施方案中，多西他賽的平均每周劑量是30mg/m2。
[0027] 在另一個(gè)方面，提供了一種治療性納米顆粒。所述治療性納米顆粒包含：
[002引約9-10重量％的多西他賽；
[0029] 約80至約90重量％的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物，其中所述聚乳酸-聚乙二醇共 聚物包含具有約15-20kDa的數(shù)均分子量的聚乳酸和具有約4至約6kDa的數(shù)均分子量的聚乙 二醇;和
[0030] 約2至約3重量％的由下式表示的祀向部分：
[0032] 其中n是約200至約350,且m是約110至約120。在某些實(shí)施方案中，n是約280,且m是 約 115。
[0033] 在某些實(shí)施方案中，預(yù)見(jiàn)到的治療性納米顆粒具有約70nm至約130nm的直徑。例 如，在某些實(shí)施方案中，預(yù)見(jiàn)到的治療性納米顆粒具有約IOOnm的直徑。
[0034] 在某些實(shí)施方案中，預(yù)見(jiàn)到的治療性納米顆粒進(jìn)一步包含約5至約6重量％的表面 活性劑。例如，在某些實(shí)施方案中，所述表面活性劑是聚山梨醋80。
[0035] 在某些實(shí)施方案中，預(yù)見(jiàn)到的治療性納米顆粒具有約83重量％的聚乳酸-聚乙二 醇嵌段共聚物。
[0036] 在某些實(shí)施方案中，預(yù)見(jiàn)到的納米顆粒的聚乳酸-聚乙二醇共聚物包含具有約 16kDa的數(shù)均分子量的聚乳酸和具有約5kDa的數(shù)均分子量的聚乙二醇。
[0037] 在另一個(gè)方面，提供了一種治療性納米顆粒懸浮液。所述治療性納米顆粒懸浮液 包含：
[0038] 多個(gè)治療性納米顆粒，所述顆粒包含：
[0039] 多西他賽；
[0040] 聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其包含具有約16kDa的數(shù)均分子量的聚乳酸和具有約 SkDa的數(shù)均分子量的聚乙二醇；
[0041] 包含聚乳酸-聚乙二醇聚合物的祀向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物包含具 有約20kDa的數(shù)均分子量的聚乳酸和具有約化化的數(shù)均分子量的聚乙二醇，所述聚乙二醇 具有亞戊基端基，其中所述亞戊基端基通過(guò)酷胺鍵綴合至部分S，S-2-{ 3-[ 1-簇基-5-氨基-戊基]-脈基}-戊二酸;和
[004引表面活性劑;和
[0043] 水性懸浮介質(zhì)。運(yùn)樣的公開(kāi)的治療性納米顆粒懸浮液可W包括W下濃度：
[0044] 約4.25至約5.75mg/mL的多西他賽；
[004引約46mg/mL的聚乳酸-聚乙二醇共聚物；
[0046] 約1.2mg/mL的祀向聚合物;和
[0047] 約3mg/mL的表面活性劑。
[0048] 在某些實(shí)施方案中，預(yù)見(jiàn)到的懸浮液中的表面活性劑是聚山梨醋80。
[0049] 在某些實(shí)施方案中，預(yù)見(jiàn)到的懸浮液的水性懸浮介質(zhì)包含薦糖。例如，在某些實(shí)施 方案中，所述水性懸浮介質(zhì)是約32重量％的薦糖和約68重量％的水。
[0050] 在某些實(shí)施方案中，預(yù)見(jiàn)到的治療性納米顆粒懸浮液具有約5mg/mL的多西他賽的 濃度。
[0051] 在某些實(shí)施方案中，預(yù)見(jiàn)到的治療性納米顆粒懸浮液具有小于約25%的游離多西 他賽濃度。
[0052] 在某些實(shí)施方案中，預(yù)見(jiàn)到的治療性納米顆粒的祀向聚合物由下式表示：
[0054] 其中n是約280,且m是約115。
【附圖說(shuō)明】
[0055] 圖1A-1C描繪了公開(kāi)的祀向聚合物的一個(gè)示例性合成方案。
[0056] 圖2是用于形成公開(kāi)的納米顆粒的乳狀液方法的程序框圖。
[0057] 圖3A和3B顯示了公開(kāi)的乳狀液方法的流程圖。圖3A顯示了顆粒形成和硬化(上游