疲勞、全身乏力、認知功能障礙、 抑郁、激素素亂、嗜中性粒細胞減少癥、疼痛、未愈瘡、淋己結(jié)腫大、周圍神經(jīng)病變和性功能 障礙。
[0105] 在本發(fā)明的一個方面，提供了一種用于治療癌癥(例如前列腺或乳腺癌）的方法。 在某些實施方案中，癌癥的治療包括：W實現(xiàn)期望的結(jié)果所必需的運樣的量和時間，給有此 需要的受試者施用治療有效量的公開的顆?；蚪M合物。在本發(fā)明的某些實施方案中，本發(fā) 明的祀向顆粒的"治療有效量"是運樣的量:其有效地治療、緩解、改善、緩和癌癥的一種或 多種癥狀或特征，延緩所述癥狀或特征的發(fā)作，抑制所述癥狀或特征的進展，減輕所述癥狀 或特征的嚴重程度，和/或降低所述癥狀或特征的發(fā)生率。
[0106] 在某些實施方案中，使用本文提供的化合物和治療方法可W治療、預(yù)防或管理的 癌癥包括、但不限于膀脫癌、腦癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌(包括結(jié)腸直腸癌）、食管癌、頭頸 癌、白血病、肝癌、肺癌(小細胞肺癌和非小細胞肺癌）、淋己瘤、黑素瘤、骨髓瘤、神經(jīng)母細胞 瘤、卵巢癌、膜腺癌、前列腺癌、腎癌、肉瘤(包括骨肉瘤）、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌）、胃癌、 睪丸癌、甲狀腺癌和子宮癌。預(yù)見到的方法包括治療遭受癌癥諸如腎癌、外陰癌、肺癌（例 如，非小細胞肺癌）、肝膽癌、膜腺癌、睪丸癌、子宮癌、腎癌、腺癌、胃食管癌、乳腺癌、泌尿道 上皮癌、黑素瘤和/或壺腹(ampullary)癌的患者。所述癌癥可W是復(fù)發(fā)的或難治的或?qū)α?一種治療具有抗性。
[0107] 例如，所述癌癥可W是膀脫癌（包括加速的膀脫癌或轉(zhuǎn)移性膀脫癌）、乳腺癌（例 如，雌激素受體陽性的乳腺癌;雌激素受體陰性的乳腺癌;肥R-2陽性的乳腺癌;肥R-2陰性 的乳腺癌;黃體酬受體陽性的乳腺癌;黃體酬受體陰性的乳腺癌;雌激素受體陰性的、HER-2 陰性的和黃體酬受體陰性的乳腺癌（即，=陰性乳腺癌）；炎癥性乳腺癌）、結(jié)腸癌(包括結(jié)腸 直腸癌）、腎癌(例如，移行細胞癌）、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌、肺腺癌和 鱗狀細胞癌）、泌尿生殖道癌(例如卵巢癌(包括輸卵管癌和腹膜癌）、宮頸癌、前列腺癌、睪 丸癌、腎癌和輸尿管癌、淋己系統(tǒng)癌、直腸癌）、喉癌、膜腺癌（包括外分泌性膜腺癌）、食管 癌、胃癌、膽囊癌、甲狀腺癌、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌）、腦癌(包括多形性膠質(zhì)母細胞瘤）、 頭頸癌(例如，不明原發(fā)灶頭頸癌)和軟組織癌(例如，卡波西氏肉瘤(例如，AIDS相關(guān)的卡波 西氏肉瘤）、平滑肌肉瘤、血管肉瘤和組織細胞瘤）。癌癥包括乳腺癌(例如，轉(zhuǎn)移性或局部晚 期乳腺癌）、前列腺癌(例如激素難治的前列腺癌）、腎細胞癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌、小 細胞肺癌、肺腺癌和鱗狀細胞癌，例如不可切除的、局部晚期的或轉(zhuǎn)移性的非小細胞肺癌、 小細胞肺癌、肺腺癌和鱗狀細胞癌）、膜腺癌、胃癌(例如，轉(zhuǎn)移性胃腺癌）、結(jié)腸直腸癌、直腸 癌、頭頸部的鱗狀細胞癌、淋己瘤(霍奇金淋己瘤或非霍奇金淋己瘤）、腎細胞癌、泌尿道上 皮癌、軟組織肉瘤(例如，卡波西氏肉瘤(例如，AIDS相關(guān)的卡波西氏肉瘤）、平滑肌肉瘤、血 管肉瘤和組織細胞瘤）、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、骨髓瘤(例如，多發(fā)性骨髓瘤）、黑素瘤(例如，晚期或轉(zhuǎn) 移性黑素瘤）、生殖細胞腫瘤、卵巢癌(例如，晚期卵巢癌，例如，晚期輸卵管或腹膜癌)和胃 腸癌。
[0108] 在一個實施方案中，所述癌癥對超過一種化療劑具有抗性，例如，所述癌癥是多藥 抗性癌癥。在一個實施方案中，所述癌癥對基于銷的藥劑、燒化劑、蔥環(huán)類和長春花生物堿 中的一種或多種具有抗性。在一個實施方案中，所述癌癥對基于銷的藥劑、燒化劑、紫杉燒 和長春花生物堿中的一種或多種具有抗性。
[0109] 在一個實施方案中，將所述組合物與一種或多種另外的抗癌劑(例如，化療劑，例 如，一種化療劑或本文描述的多種化療劑的組合，和福射)聯(lián)合施用。
[0110] 例如，本文提供了一種在有此需要的患者中治療癌癥或難治癌癥的方法，所述方 法包括給所述患者靜脈內(nèi)地施用有效量的公開的納米顆粒懸浮液。示例性的癌癥或難治癌 癥包括上面的那些，和例如，乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和/或胃食管癌。在某些實施方案中， 提供了一種治療難治癌癥(諸如難治的胃食管癌或乳腺癌）的方法，其中所述患者在施用公 開的納米顆粒懸浮液之前已經(jīng)先用第一線方案和任選的第二線和/或第=線治療劑治療 過，用或未用先前的福射治療。例如，提供了治療多種癌癥的方法，其中所述患者W前已經(jīng) 經(jīng)歷過福射治療、和/或泰素（W溶液形式)和/或泰索帝、和/或阿霉素磨和/或環(huán)憐酷胺和/ 或卡銷的方案、和/或第二線治療劑例如5-FU、亞葉酸、奧沙利銷(oxaplatin)、和/或GI152。 [01川在某些實施方案中，預(yù)見到的方法包括每周、每2周、每3周或每4周(例如，每周)一 次地施用公開的納米顆?；驊腋∫骸Ｔ谀承嵤┓桨钢?，可W每周施用所述懸浮液持續(xù)1、2 或3周，隨后1周不治療或更久不治療。可W W約15mg/m2至50mg/m2或更多、或約30mg/m2至約 50mg/m^更多的多西他賽的劑量施用公開的懸浮液，例如具有約5mg/血的量的多西他賽。
[0112] 在某些實施方案中，與每3周施用相同懸浮液相比，當每周施用公開的懸浮液時， 多西他賽的累積最大耐受劑量更大。例如，當每3周施用公開的懸浮液時，多西他賽的累積 最大耐受劑量可W是約60mg/m 2,與此相比，當每周施用相同的公開的懸浮液時，多西他賽 的累積最大耐受劑量是約120mg/m2或更多、或約40mg/m 2x 3或更多。在一個實施方案中，公 開的懸浮液的每周定量施用會導(dǎo)致多西他賽向患者的平均每周暴露的50%增加。
[0113] 在某些實施方案中，W遞增劑量或相同劑量的多西他賽施用公開的懸浮液，例如 基于每周。在某些實施方案中，所述遞增劑量至少包括第一劑量水平和第二劑量水平。在某 些實施方案中，所述遞增劑量至少包括第一劑量水平、第二劑量水平和第=劑量水平。在某 些實施方案中，所述劑量進一步包括第四劑量水平。在某些實施方案中，所述劑量包括第一 劑量水平、第二劑量水平、第=劑量水平、第四劑量水平和第五劑量水平。在某些實施方案 中，預(yù)見到6、7、8、9和10種劑量水平。
[0114] 在某些實施方案中，每種劑量水平不超過下一個緊鄰劑量水平的67%，或不超過 50%。在某些實施方案中，每種劑量水平不超過下一個緊鄰劑量水平的33%。在某些實施方 案中，每種劑量水平不超過下一個緊鄰劑量水平的20%。在某些實施方案中，劑量水平被1/ 2個對數(shù)單元隔開。在某些實施方案中，劑量水平被1個對數(shù)單元隔開。在其它實施方案中， 所述劑量水平相同。
[0115] 在某些實施方案中，施用給患者的第一劑量水平(例如，通過公開的納米顆粒懸浮 液的劑量中存在的多西他賽來測量)是約Img/m 2至約40mg/m2、或約3.5mg/m2至約40mg/m2、 或約lOmg/m 2至約30mg/m2。可W例如在患者的定量施用方案的第一周中施用運樣的第一劑 量水平。在某些實施方案中，第二劑量水平(例如在患者的定量施用方案的第二周中施用） 是約7mg/m嗜約40mg/m2、或約15mg/m嗜約30mg/m2。在某些實施方案中，所述第；劑量水平 是約15mg/m2至約40mg/m2、或約15mg/m2至約45mg/m 2。在其它實施方案中，每種劑量水平對 于每次施用而言是相同的，例如約15mg/m嗜約45mg/m2,或約例如每周一次地施用，例如，持 續(xù)3周。
[0116] 在某些實施方案中，在21或28個周期中將所述第一、第二和第=劑量水平施用給 受試者，例如，對于前3周且一周無給藥方案，每種劑量水平升高或保持恒定。在某些實施方 案中，將第一、第二或第=劑量水平施用給受試者，例如每周施用持續(xù)約1至約4、5或6周。
[0117] 在某些實施方案中，將第一劑量水平施用給受試者1周(例如在第1周一次，例如在 第1天），將第二劑量水平施用給受試者1周（例如在第2周一次，例如在第8天），和將第=劑 量水平施用給受試者1周（例如在第3周一次，例如在第15天）。在某些實施方案中，所述第 一、第二和第S劑量水平是大約相同的，例如約15mg/m 2至約45mg/m2，例如約40mg/m2。在一 個示例性實施方案中，在第4周不施用劑量。
[0118] 在某些實施方案中，將第一劑量水平施用給受試者2周，將第二劑量水平施用給受 試者2周，和將第=劑量水平施用給受試者2周。
[0119] 例如，本文提供了一種在有此需要的患者中治療實體瘤癌癥的方法，所述方法包 括，在一段時間內(nèi)給所述患者連續(xù)施用多西他賽納米顆粒懸浮液，例如公開的納米顆粒懸 浮液，例如具有約35mg/m 2至約45mg/m2的多西他賽(例如，每周施用一個劑量，持續(xù)例如1、2、 3、4周或更多周），其中所述連續(xù)施用之后是休息期(例如1周、2周、3周或更久）。運樣的連續(xù) 施用可W重復(fù)至少一次、兩次、=次、四次或更多次。例如，可W每周施用多西他賽納米顆粒 懸浮液持續(xù)3周，隨后是7天休息期。運樣的方法可W包括，連續(xù)每周施用具有約40mg/m 2的 多西他賽的多西他賽納米顆粒懸浮液持續(xù)3周，隨后是1周不施用公開的組合物的停止時 段。
[0120] 本文還提供了一種用于治療人患者中的實體瘤癌癥的方案，所述方案包括，在每 月治療周期中給所述患者遞送公開的治療性納米顆粒懸浮液，所述每月周期包括在所述周 期中每周靜脈內(nèi)地施用第一劑包含例如約35mg/m 2和約45mg/m2多西他賽的治療性納米顆粒 懸浮液持續(xù)至少一周，隨后是至少一周其中不施用治療性納米顆粒懸浮液。
[0121] 本文還提供了一種用于施用治療性納米顆粒懸浮液的劑量方案的試劑盒，其包 括：
[0122] 足夠量的治療性納米顆粒懸浮液，W根據(jù)下述劑量方案施用所述治療性納米顆粒 懸浮液：在前3周給患者每周1次地施用包含約30mg/m 2至約40mg/m2、或35mg/m2至約45mg/ m2、或約20mg/m2至約60mg/m2、或約40mg/m 2的多西他賽的劑量的治療性納米顆粒懸浮液;在 第四周不給所述患者施用所述治療性納米顆粒懸浮液;和任選地重復(fù)所述劑量方案;和
[0123] 任選的說明書，W根據(jù)所述劑量方案施用治療性納米顆粒懸浮液，其中所述治療 性納米顆粒懸浮液包含：
[0124] 多個治療性納米顆粒，所述顆粒包含：
[012引多西他賽；
[0126] 聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其包含具有約16kDa的數(shù)均分子量的聚乳酸和具有約 SkDa的數(shù)均分子量的聚乙二醇；
[0127] 包含聚乳酸-聚乙二醇聚合物的祀向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物包含具 有約20kDa的數(shù)均分子量的聚乳酸和具有約化化的數(shù)均分子量的聚乙二醇，所述聚乙二醇 具有亞戊基端基，其中所述亞戊基端基通過酷胺鍵綴合至部分S，S-2-{ 3-[ 1-簇基-5-氨基-戊基]-脈基}-戊二酸;和 [012引表面活性劑;和
[0129] 水性懸浮介質(zhì)。
[0130] 現(xiàn)在一般地描述本發(fā)明，通過參考下述實施例將更容易地理解本發(fā)明，所述實施 例僅僅為了舉例說明本發(fā)明的某些方面和實施方案的目的而包含，且無意W任何方式限制 本發(fā)明。
[0131] 實施例
[0132] 現(xiàn)在一般地描述本發(fā)明，通過參考下述實施例將更容易理解本發(fā)明，下述實施例 僅僅為了某些方面和實施方案的例證目的而被包括，并且無意W任何方式限制本發(fā)明。 巧13引實施例1:低分子量PSMA配