用于治療人類炎癥性疾病的脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于人類炎癥性疾病的位點特異性治療的包括由不帶電的形成囊泡的脂質(zhì)組成的脂質(zhì)體的藥物組合物，所述脂質(zhì)體可選地包括不多于10摩爾％的帶負電荷的形成囊泡的脂質(zhì)和/或不多于10摩爾％的PEG化的脂質(zhì)，所述脂質(zhì)體具有在40nm至200nm的尺寸范圍內(nèi)的選定的平均粒徑，并包括水溶形式的第一皮質(zhì)類固醇，所述藥物組合物以不多于5mg/kg體重的潑尼松龍或等效劑量的除了潑尼松龍以外的皮質(zhì)類固醇的劑量以不多于每兩周一次的治療頻率為人類患者提供快速、強烈且持久的抗炎癥效果。此外，本發(fā)明涉及上述藥物組合物作為例如類風(fēng)濕疾病或相關(guān)的炎癥性結(jié)締組織疾病、腎的炎癥性疾病或炎癥性腸病的炎癥性疾病的介入治療的應(yīng)用，所述應(yīng)用與第二游離皮質(zhì)類固醇制劑的慢性治療聯(lián)合或與例如氨甲喋呤的疾病修飾劑的慢性治療聯(lián)合。
【專利說明】用于治療人類炎癥性疾病的脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及對炎癥性疾病的皮質(zhì)類固醇治療。

【背景技術(shù)】
[0002] 如炎癥性結(jié)締組織疾?。ɡ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA)、腎的炎癥性疾病和炎癥性腸病 (IBD)的炎癥疾病，為慢性、進行性和衰退性疾病，經(jīng)常導(dǎo)致殘疾。潑尼松龍和其它皮質(zhì)類固 醇可對炎癥疾病有效，但由于包括骨質(zhì)疏松癥、對下丘腦-垂體-腎上腺軸（ΗΡΑ)的抑制、 肌肉萎縮、胰島素耐受、易發(fā)生皮膚擦傷、嚴重細菌感染的增加的風(fēng)險和心血管狀況的副作 用（ΑΕ)的高發(fā)病率，上述皮質(zhì)類固醇的全身性應(yīng)用受限。在多數(shù)情況下，這些ΑΕ的嚴重性 取決于處方藥劑的劑量、暴露持續(xù)時間和效力。除了差的安全性狀況，在體內(nèi)發(fā)炎區(qū)域的差 的定位性也限制了皮質(zhì)類固醇在患者中的有效性，因為這需要頻繁給藥皮質(zhì)類固醇以達到 足夠的療效。
[0003] 近年來，已經(jīng)開展了數(shù)條研究路線以改善皮質(zhì)類固醇的治療指數(shù)。這些路線涵蓋 例如，開發(fā)選擇性皮質(zhì)類固醇（GC)受體激動劑（SEGRA)、將皮質(zhì)類固醇與增強其在激活的 炎癥細胞中的效果的藥物聯(lián)合、開發(fā)控釋制劑、和設(shè)計實現(xiàn)將皮質(zhì)類固醇靶向輸送至炎癥 的實際位點的高級劑型?？赏ㄟ^封裝在長循環(huán)脂質(zhì)體（LCL)中實現(xiàn)皮質(zhì)類固醇的靶向輸 送，其中LCL在靜脈注射后循環(huán)，并同時由于增加的血管滲透性而在炎癥病變的位點處滲 出，在靶位點選擇性地建立皮質(zhì)類固醇局部的補給（depot)。該方法例如在W002/45688和 W003/105805中描述，并在對關(guān)節(jié)炎和其它炎癥疾病的實驗動物模型的臨床前研究中被證 明有效。
[0004] 通常，在這些實驗中，10mg/kg劑量的PEG-脂質(zhì)體潑尼松龍磷酸鹽（PLP)在治療后 導(dǎo)致炎癥的消退長達1星期，此后炎癥又緩慢恢復(fù)。20mg/kg的PEG-脂質(zhì)體潑尼松龍磷酸 鹽可導(dǎo)致在治療后兩星期仍能觀察到炎癥的消退。同樣劑量的游離潑尼松龍的單次治療無 效，而用游離潑尼松龍的每日重復(fù)治療僅導(dǎo)致短暫的減輕的效果，如實施例1中的研究結(jié) 果所示（圖1A和1B)。
[0005] 然而，以l〇mg/kg和20mg/kg的皮質(zhì)類固醇的劑量水平對人類進行脂質(zhì)體皮質(zhì)類 固醇靜脈給藥是不現(xiàn)實的。如果對體重為75kg的個體以每kg體重20mg劑量的潑尼松龍 給藥，則總共給藥1. 5g潑尼松龍。通常脂質(zhì)體潑尼松龍制劑的潑尼松龍含量為每mLl. 5mg 潑尼松龍。因此，每kg體重20mg的潑尼松龍的劑量將需要每次治療一升的制劑（1.5g潑尼 松龍/1. 5mg/mL)。該制劑的這樣的量則要求以超過12小時的時間輸液，以避免輸液反應(yīng)或 過敏反應(yīng)，即由例如脂質(zhì)體的顆粒對人類的靜脈給藥導(dǎo)致的假性變態(tài)反應(yīng)。此外，這些高潑 尼松龍劑量造成對患者給藥巨大量的脂質(zhì)體組分，例如磷脂和膽固醇。因此優(yōu)選更低劑量 的脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇用于治療人類的炎癥性疾病，因為在這種情況下，需要給藥更少的脂 質(zhì)體皮質(zhì)類固醇制劑，并且給藥時間不必長達12個小時。然而，在動物研究中，低于10mg/ kg的脂質(zhì)體潑尼松龍的劑量具有小得多的持續(xù)效果，例如實施例1中所示（圖2A和2B)。 lmg/kg的潑尼松龍僅在4天內(nèi)具有有限的效果。2mg/kg的潑尼松龍盡管稍微更有效，但顯 示同樣的效力持續(xù)時間。甚至在5mg/kg時治療活性也不會持續(xù)超過1周。
[0006] 在現(xiàn)有公開中描述了相似的觀察。例如，W002/45688描述了 10mg/kg的脂質(zhì)體潑 尼松龍磷酸鹽的劑量在患有佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的大鼠中有效。盡管其提到lmg/kg的脂質(zhì) 體潑尼松龍磷酸鹽同樣有效，但是沒有指出療效的持續(xù)時間。類似的科學(xué)公開，Metselaar JM等2003,證明了 lmg/kg的脂質(zhì)體潑尼松龍磷酸鹽的劑量在患有佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的大 鼠中具有治療活性，該活性僅持續(xù)4天（參見Metselaar JM.等的圖3A)。因而在大鼠中 lmg/kg的劑量的持續(xù)治療會需要至少每4天一次的脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇的給藥。
[0007] EP2127639描述了脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇在治療心血管疾病中的用途。作為實例，描述 了對患有主動脈粥樣硬化斑塊的兔子的治療。以15mg/kg體重的劑量的脂質(zhì)體潑尼松龍磷 酸鹽治療兔子，這導(dǎo)致持續(xù)長達兩周的療效。沒有測試或描述更低劑量的脂質(zhì)體皮質(zhì)類固 醇。
[0008] W02006/060759涉及脂質(zhì)體去炎松用于治療呼吸道的用途。描述了允許每一周至 兩周一次通過霧化器給藥，沒有提到脂質(zhì)體去炎松的劑量。W02006/060759的實驗部分描述 了哮喘的小鼠模型。每周用脂質(zhì)體去炎松治療小鼠一次。
[0009] 因此，現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)了以至少10mg/kg體重的劑量給藥可導(dǎo)致在炎癥性疾病的動 物模型中持續(xù)至少兩周的療效。在這些動物中以更低劑量的脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇給藥僅在以 更高頻率進行治療時（例如每周一次或每4天一次）才具有令人類滿意的療效。因此，根 據(jù)在現(xiàn)有公開和本申請實施例1中描述的在大鼠、小鼠和兔子中進行的實驗，本領(lǐng)域技術(shù) 人員會預(yù)期為了實現(xiàn)有效的治療反應(yīng)，低于l〇mg/kg的皮質(zhì)類固醇的劑量水平的治療會需 要至少在一周內(nèi)重復(fù)，可能甚至每4天重復(fù)。在本發(fā)明之前，預(yù)期低于10mg/kg的皮質(zhì)類固 醇的劑量不可能獲得持續(xù)的治療反應(yīng)。最多會預(yù)期短期效果，這需要給藥多劑量的脂質(zhì)體 皮質(zhì)類固醇。在臨床情況下，這意味著，在這些低劑量水平，由于脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇會在門 診情況下給藥，患者則需要每4至7天去一次醫(yī)院以接受新的靜脈輸液，而這是不實際的。 為了使脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇的治療可行，患者需要獲得能夠讓他/她在治療后回家并無需重 復(fù)治療、或至少無需在之后的兩周或甚至更長時間段內(nèi)回到醫(yī)院的持續(xù)的治療反應(yīng)。此外， 治療的輸液時間優(yōu)選不超過約4小時，因此治療需要限制在最多200mL的脂質(zhì)體皮質(zhì)類固 醇制劑。最后，治療優(yōu)選允許患者繼續(xù)他/她的維持治療，包括例如相對便宜且廣泛使用 的小分子疾病修飾劑（例如氨甲喋呤、羥氯喹、來氟米特、環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶、5-ASA劑、 6_巰基嘌呤或硫唑嘌呤）。這樣的疾病修飾劑對抑制炎癥的臨時惡化無效，也不用于抑制 炎癥的臨時惡化，而是用于修飾疾病的長期過程。臨床實踐顯示了，缺少對炎癥的短期惡化 的有效治療時，患者有可能停止他/她的相對便宜的（常用的）疾病修飾劑的維持治療，反 而希望開始以相對較貴的生物產(chǎn)品（例如英夫利昔單抗、依那西普、阿達木單抗、阿那白滯 素及相關(guān)產(chǎn)品）的治療。與疾病修飾劑相比，這樣的生物產(chǎn)品在急性情況下有效，但是像疾 病修飾劑那樣，需要用作為維持治療。然而，使用這樣的生物產(chǎn)品的維持治療的成本比使用 疾病修飾劑的治療成本高很多倍，并且患者轉(zhuǎn)向生物產(chǎn)品的趨勢會最終造成醫(yī)療成本負擔(dān) 的巨大的增長。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的是通過提供能夠被用于在患有例如炎癥性結(jié)締組織疾病（尤其是 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）、腎的炎癥性疾病或炎癥性腸病的炎癥性疾病的惡化或活躍期的患者中實 現(xiàn)長期且具有臨床意義的治療反應(yīng)的脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇制劑以克服上述限制。因此，本發(fā) 明在一個方面提供了用于治療人類炎癥性疾病的方法，所述方法包括對有該需求的人類給 藥包括由不帶電的形成囊泡的脂質(zhì)組成的脂質(zhì)體的藥物組合物，所述脂質(zhì)體可選地包括不 多于10摩爾％的帶負電荷的形成囊泡的脂質(zhì)和/或不多于10摩爾％的PEG化的脂質(zhì)，所 述脂質(zhì)體具有在40nm至200nm的尺寸范圍內(nèi)的選定的平均粒徑，并包括不多于5mg/kg體 重的潑尼松龍或等效劑量的除潑尼松龍以外的皮質(zhì)類固醇的劑量的水溶形式的第一皮質(zhì) 類固醇，其中所述治療具有不多于兩周一次的治療頻率。還提供了脂質(zhì)體的用途，所述脂 質(zhì)體由不帶電的形成囊泡的脂質(zhì)組成，所述脂質(zhì)體可選地包括不多于10摩爾％的帶負電 荷的形成囊泡的脂質(zhì)和/或不多于10摩爾％的PEG化的脂質(zhì)，所述脂質(zhì)體具有在40nm至 200nm的尺寸范圍內(nèi)的選定的平均粒徑，并包括不多于5mg/kg體重的潑尼松龍或等效劑量 的除潑尼松龍以外的皮質(zhì)類固醇的劑量的水溶形式的第一皮質(zhì)類固醇，所述第一皮質(zhì)類固 醇用于制備用于治療人類炎癥性疾病的藥物，其中所述治療具有不多于兩周一次的治療頻 率。
[0011] 脂質(zhì)體由不帶電的形成囊泡的脂質(zhì)組成，可選地包括不多于10摩爾％的帶負電 荷的形成囊泡的脂質(zhì)和/或不多于10摩爾％的PEG化的脂質(zhì)，所述脂質(zhì)體具有在40nm至 200nm的尺寸范圍內(nèi)的選定的平均粒徑，并包括水溶形式的第一皮質(zhì)類固醇，這里也將所述 脂質(zhì)體稱作"用于用在根據(jù)本發(fā)明的方法中的脂質(zhì)體"和"如這里限定的脂質(zhì)體"。
[0012] 這里將包括這樣的脂質(zhì)體的藥物組合物稱作"用于用在根據(jù)本發(fā)明的方法的藥物 組合物"和"包括這里所述的脂質(zhì)體的藥物組合物"。
[0013] 本發(fā)明提供了以不多于5mg/kg體重的潑尼松龍或等效劑量的除潑尼松龍以外的 皮質(zhì)類固醇的劑量對患有炎癥性疾病的人類給藥脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇造成多達2周或更長 的出人意料的長期持續(xù)的療效的啟示。如實施例2中所示，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA)患者中 以相對較低的150mg(約2mg/kg)的劑量顯示出快速、強烈且持久的抗炎活性，所述活性與 目前市場上用于這些疾病的相對較新的靜脈注射的抗TNF-α的生物品相當(dāng)（一滴EULAR DAS-28評分1. 5點）。與大鼠中在這些劑量水平上的已知臨床前研究結(jié)果相比，在這種低 劑量水平（并因此臨床上更實用）中觀察到的長期持續(xù)效果是新的（參見圖6中對實施例 1中的大鼠臨床前研究結(jié)果與實施例2中報道的根據(jù)本發(fā)明的對人類的臨床研究結(jié)果的比 較）。在臨床實踐中，這意味著，當(dāng)患者經(jīng)歷炎癥疾病的惡化或活躍期（即疾病發(fā)作）時，單 次治療可足以保持對疾病發(fā)作的控制?；蛘撸绻枰貜?fù)治療，只要惡化或活躍疾病期還 在持續(xù)，兩周一次或更低的治療頻率可足以保持對疾病發(fā)作控制。
[0014] 將用于用在根據(jù)本發(fā)明的方法中的包括脂質(zhì)體的藥物組合物與包括游離的皮質(zhì) 類固醇的第二藥物組合物有益地聯(lián)合。本發(fā)明人類發(fā)現(xiàn)靜脈注射的脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇的治 療與皮質(zhì)類固醇的肌肉內(nèi)注射劑型互補。如實施例2中所證明，與肌肉內(nèi)給藥的等效劑量 的游離皮質(zhì)類固醇（實施例2中的甲基潑尼松龍）相比，所述脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇在患有RA 的人類中的治療活性不僅更強，還更快。如圖3至5中所示，脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇提供了快速 且強烈的治療反應(yīng)，尤其在第一周內(nèi)。在給藥后第一個兩周內(nèi)其具有最高的治療活性，即 EULAR疾病活性評分的最大減少，此后該評分再次逐漸增加。另一方面，游離皮質(zhì)類固醇的 肌肉內(nèi)注射劑型在幾周后引起減輕的治療反應(yīng)。給藥后治療活性逐漸增加，并在給藥后三 至七周時達到其最大治療活性。因此，肌肉內(nèi)注射給藥的游離皮質(zhì)類固醇作用為貯庫制劑。 因此脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇與游離的皮質(zhì)類固醇的聯(lián)合尤其有益，因為同時實現(xiàn)了強的直接治 療活性以及給藥后幾周的強治療活性。因此，如果使用這樣的聯(lián)合，脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇作用 為對炎癥性疾病的直接治療，并且游離皮質(zhì)類固醇作用為貯庫制劑，即更慢地建立的治療。 因此同時進行這兩種治療產(chǎn)生在更長的時間內(nèi)（4至6周或更長）的有效性，這樣可避免脂 質(zhì)體制劑的重復(fù)治療至少4周的時間。
[0015] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明提供了用于治療人類炎癥性疾病的方法，所述方 法包括對具有該需求的人類給藥包括這里所述的脂質(zhì)體的藥物組合物，以及包括第二游離 皮質(zhì)類固醇的藥物組合物。優(yōu)選不多于5mg/kg體重的潑尼松龍或等效劑量的除潑尼松龍 以外的皮質(zhì)類固醇的劑量，以及不多于兩周一次的脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇的治療頻率。
[0016] 還提供了包括含這里所述的脂質(zhì)體的藥物組合物以及含第二游離皮質(zhì)類固醇的 藥物組合物的部件的試劑盒。所述部件的試劑盒進一步優(yōu)選包括用于不多于5mg/kg體重 的潑尼松龍或等效劑量的除了潑尼松龍以外的皮質(zhì)類固醇且治療頻率為不多于每兩周一 次的第一脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇的給藥方案，及可選地〇. 5至5mg/kg體重之間的潑尼松龍或等 效劑量的除了潑尼松龍以外的皮質(zhì)類固醇的第二游離皮質(zhì)類固醇的給藥方案的說明書。優(yōu) 選所述部件的試劑盒包括對應(yīng)于不多于5mg/kg體重的潑尼松龍或等效劑量的除了潑尼松 龍以外的皮質(zhì)類固醇且治療頻率為不多于每兩周一次的給藥方案的量的脂質(zhì)體皮質(zhì)類固 醇。因此，所述部件的試劑盒優(yōu)選包括一個或多個劑量單位，每個劑量單位適合以不多于 5mg/kg體重的潑尼松龍的劑量或等效劑量的除了潑尼松龍以外的皮質(zhì)類固醇給藥第一脂 質(zhì)體皮質(zhì)類固醇。此外，所述部件的試劑盒優(yōu)選包括一個或多個劑量單位，每個劑量單位適 于以0. 5至5mg/kg體重之間的潑尼松龍或等效劑量的除潑尼松龍以外的皮質(zhì)類固醇的劑 量給藥第二游離皮質(zhì)類固醇。
[0017] 此外提供的是包括這里所述的脂質(zhì)體的藥物組合物與包括第二游離皮質(zhì)類固醇 的藥物組合物的組合，所述組合用在用于治療人類炎癥性疾病的方法中，優(yōu)選不多于5mg/ kg體重的脂質(zhì)體潑尼松龍或等效劑量的除潑尼松龍以外的皮質(zhì)類固醇的劑量，其中所述治 療具有不多于每兩周一次的治療頻率。
[0018] 這里所用的"游離皮質(zhì)類固醇"是指未包含在例如脂質(zhì)體的微囊泡中的皮質(zhì)類固 醇?？蛇x地，所述游離皮質(zhì)類固醇與藥學(xué)上可接受的載體偶合和/或存在于藥學(xué)上可接受 的稀釋劑中，可選地在一種或多種藥學(xué)上可接受的添加劑存在下。第二游離皮質(zhì)類固醇優(yōu) 選為脂溶性形式，且可與第一脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇相同或不同。優(yōu)選第二游離皮質(zhì)類固醇為 用在用于治療人類炎癥性疾病的臨床實踐中使用的皮質(zhì)類固醇，通常為潑尼松龍、甲基潑 尼松龍、去炎松、地塞米松、倍他米松、可的松或它們各自的衍生物，例如潑尼松龍醋酸鹽、 甲基潑尼松龍醋酸鹽、去炎松醋酸鹽、倍他米松醋酸鹽。
[0019] 在根據(jù)本發(fā)明的方法中，優(yōu)選對有該需求的人類口服、關(guān)節(jié)、靜脈、皮下給藥或最 優(yōu)選肌肉內(nèi)給藥包括所述第二游離皮質(zhì)類固醇的藥物組合物。優(yōu)選靜脈給藥，更優(yōu)選通過 靜脈輸液給藥包括這里所述的脂質(zhì)體的藥物組合物。
[0020] 如果使用包括這里所述的脂質(zhì)體和第二游離皮質(zhì)類固醇的給藥的聯(lián)合治療，那么 所述治療優(yōu)選包括以不多于5mg/kg體重的潑尼松龍或等效劑量的除潑尼松龍以外的皮質(zhì) 類固醇的劑量以不多于每兩周一次的治療頻率給藥包括所述脂質(zhì)體的藥物組合物。所述第 二游離皮質(zhì)類固醇優(yōu)選以0. 5至5mg/kg之間的劑量給藥，優(yōu)選1至5mg/kg，給藥頻率為不 多于每兩周一次。最優(yōu)選地，所述第一脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇和所述第二游離皮質(zhì)類固醇共同 給藥。"共同"是指第一和第二皮質(zhì)類固醇同時或幾乎同時給藥。第二游離皮質(zhì)類固醇優(yōu)選 在給藥第一脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇開始前一小時之內(nèi)、在給藥第一脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇期間、或 在給藥第一脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇結(jié)束后一小時之內(nèi)給藥，更優(yōu)選在給藥第一脂質(zhì)體皮質(zhì)類固 醇之前或之后30分鐘之內(nèi)給藥，甚至更優(yōu)選在給藥第一脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇之前或之后15 分鐘之內(nèi)或在給藥第一脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇期間給藥。
[0021] 用在根據(jù)本發(fā)明的方法中的包括脂質(zhì)體的藥物組合物還有益地與包括疾病修飾 劑的藥物組合物聯(lián)合。根據(jù)本發(fā)明，用在根據(jù)本發(fā)明的方法中的包括脂質(zhì)體的藥物組合物 特別適合阻礙炎癥性疾病的活躍發(fā)作。當(dāng)本來由于疾病修飾劑的持續(xù)治療而具有相當(dāng)穩(wěn)定 的病程的患者偶爾且意外地經(jīng)受炎癥的活躍發(fā)作或惡化時，這樣的藥物脂質(zhì)體組合物提供 了有效的介入治療。優(yōu)選不多于5mg/kg體重的潑尼松龍或等效劑量的除潑尼松龍以外的 皮質(zhì)類固醇的劑量，以及不多于每兩周一次的脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇的治療頻率。
[0022] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明提供了用于治療人類炎癥性疾病的方法，包括對 具有該需求的人類給藥包括這里所述的脂質(zhì)體的藥物組合物和包括疾病修飾劑的藥物組 合物。所述治療包括用含疾病修飾劑的所述藥物組合物的維持治療和用包括脂質(zhì)體皮質(zhì)類 固醇的藥物組合物的對炎癥的惡化的臨時治療（Temporary treatment)。
[0023] 還提供了包括這里所述的脂質(zhì)體的藥物組合物與包括疾病修飾劑的藥物組合物 的組合，以用在用于治療人類炎癥性疾病的方法中。
[0024] 如實施例2中詳述，發(fā)現(xiàn)接受氨甲喋呤的維持治療的患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者比 未攝取氨甲喋呤或攝取另一種疾病修飾劑的患者對脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇的治療更敏感。盡管 事實上文獻中并未報道皮質(zhì)類固醇與氨甲喋呤的聯(lián)合治療，實施例2中報道的臨床試驗顯 示接受游離皮質(zhì)類固醇與氨甲喋呤聯(lián)合的肌肉內(nèi)給藥的患者并沒有顯示出比接受游離皮 質(zhì)類固醇的而沒有氨甲喋呤的肌肉內(nèi)給藥患者更好的反應(yīng)（圖7)。相反，根據(jù)本發(fā)明，與 單獨的脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇相比，脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇與氨甲喋呤的聯(lián)合確實提供了更好的結(jié) 果。因此，這里所述的脂質(zhì)體與氨甲喋呤聯(lián)合的維持治療在降低疾病活性方面高度有效，而 用游離皮質(zhì)類固醇與氨甲喋呤的聯(lián)合治療這樣的患者的卻不是這樣。在臨床實踐中，這意 味著本來被相對便宜的口服疾病修飾劑（如氨甲喋呤）的維持治療成功治療且經(jīng)受了該疾 病的活躍期或惡化的患者現(xiàn)在可以非常有效地被脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇的單次輸液或僅僅幾 次重復(fù)輸液治療。這允許具有低頻率的疾病發(fā)作的患者能夠快速回到疾病的低活躍期并繼 續(xù)他們相對便宜的疾病修飾劑的治療，不必或無需轉(zhuǎn)到更貴的生物品的治療，這種治療近 來更多地進入了炎癥疾病的領(lǐng)域。除了患者的方便外，從衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)的視角來說這也很重 要，因為需要使用脂質(zhì)體皮質(zhì)類固醇的治療有助于將與炎癥疾病的治療相關(guān)的成本保持在 限度以內(nèi)。
[0025] 因此，在優(yōu)選的實施方式中，患有炎癥性疾病的人類接受包括疾病修飾劑的藥物 組合物的維持治療并在所述炎癥性疾病的發(fā)作后接受包括脂質(zhì)體的藥物組合物的臨時治 療。
[0026] 本領(lǐng)域中已知術(shù)語"疾病修飾劑"，并指在炎癥疾病中被用作的維持治療的小分子 藥物，即患者在長時間段內(nèi)攝取該藥物以調(diào)節(jié)疾病的進程，所述時間段通常長于一個月，但 更通常長于三個月。例如，用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療的疾病修飾劑為疾病修飾抗風(fēng)濕藥物 (DMARD)。用作炎癥疾病中的維持治療的這樣的小分子藥物優(yōu)選具有不多于800道爾頓的 分子量。優(yōu)選用在根據(jù)本發(fā)明的方法中的疾病修飾劑選自用于炎癥疾病的持續(xù)治療的臨床 實踐中給出的相對便宜的疾病修飾劑的組中，例如氨甲喋呤、羥氯喹、來氟米特、環(huán)磷酰胺、 5_氟尿嘧啶、5-ASA劑、6-巰基嘌呤、霉酚酸酯和硫唑嘌呤。在特別優(yōu)選的實施方式中，所述 疾病修飾劑為氨甲喋呤。如果根據(jù)本發(fā)明治療的疾病為類風(fēng)濕疾病或相關(guān)的炎癥性結(jié)締組 織疾病，所述疾病修飾劑優(yōu)選選自由氨甲喋呤、羥氯喹、來氟米特、環(huán)磷酰胺、5_氟尿嘧啶、 5-ASA劑、6-巰基嘌呤和硫唑嘌呤組成的組中，最優(yōu)選所述疾病修飾劑為氨甲喋呤。如果根 據(jù)本發(fā)明治療的疾病為腎的炎癥性疾病，所述疾病修飾劑優(yōu)選選自由羥氯喹、霉酚酸酯、硫 唑嘌呤和環(huán)磷酰胺組成的組中。如果根據(jù)本發(fā)明治療的疾病為炎癥性腸病，所述疾病修飾 劑優(yōu)選選自由5-ASA劑、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤和氨甲喋呤組成的組中。
[0027] 如這里所用的"維持治療"是指患者在長時間段內(nèi)接受的關(guān)于調(diào)節(jié)疾病的進程的 治療，通常長于一個月，但更通常長于三個月。通常，維持治療包括以每日劑量給藥藥物，如 疾病修飾劑。
[0028] 如這里所用的"臨時治療"是指患者通過單獨劑量或有限次數(shù)（即小于10,優(yōu)選小 于5,例如2或3次的劑量）接受的治療。這里使用"臨時治療"以與"維持治療"的治療區(qū) 分，如上所述，"維持治療"需要在長時間段內(nèi)的治療。
[0029] 如這里所用的"發(fā)作"是指炎癥性疾病進入活躍期或惡化，因而疾病表現(xiàn)的嚴重性 的增加的期間。
[0030] 優(yōu)選地，包括疾病修飾劑的藥物組合物以用于口服的片劑、膠囊或酏劑口服的形 態(tài)給藥。包括如這里所述的脂質(zhì)體的藥物組合物優(yōu)選靜脈給藥，更優(yōu)選通過靜脈輸液給藥。 如果使用包括如這里所述的脂質(zhì)體和疾病修飾劑的給藥的聯(lián)合治療，所述治療優(yōu)選包括以 不多于5mg/kg體重的皮質(zhì)類固醇的劑量以不多于每兩周一次的治療頻率給藥含所述脂質(zhì) 體的藥物組合物。
[0031] 如這里所用的"治療頻率"是指用在根據(jù)本發(fā)明的方法中的（包括）脂質(zhì)體（的 藥物組合物）的給藥頻率。例如，每兩周一次的治療頻率是指每兩周一次對患者給藥該藥 物組合物，即兩次不同劑量的給藥被隔開約兩周。在臨床實踐中，這可以是兩周加減一天或 兩天。不多于兩周一次的治療頻率是指以兩周一次或通常更少對患者給藥該藥物組合物， 例如每三周一次或每四周一次。因此，兩次服藥之間的時間為至少兩周，或者根本沒有給藥 第二個劑量。如這里所述的藥物組合物的唯一或單獨給藥也涵蓋在術(shù)語"不多于每兩周一 次的治療頻率"中。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明，用在根據(jù)本發(fā)明的方法中的包括脂質(zhì)體的藥物組合物的劑量為不多 于5mg/kg體重的潑尼松龍或等效劑量的除了潑尼松龍以外的皮質(zhì)類固醇。如這里所用的 "等效劑量"定義為需要產(chǎn)生與給定劑量的潑尼松龍的藥理效果相同的藥理效果的皮質(zhì)類 固醇的劑量。例如，如果潑尼松龍的劑量為2. 5mg/kg，另一種皮質(zhì)類固醇的等效劑量為具有 與2. 5mg/kg的潑尼松龍相同的藥理效果的劑量。術(shù)語"藥理效果"是指皮質(zhì)類固醇在人體 上的效果，優(yōu)選療效。與潑尼松龍相比，甲基潑尼松龍和去炎松具有1.25的效價比。如這 里所用的"效價比"是指皮質(zhì)類固醇與潑尼松龍的藥理效果的比，而潑尼松龍的效力被設(shè)定 為1。因此，具有1. 25的效價比的皮質(zhì)類固醇是指5/1. 25 = 4mg/kg的劑量的所述皮質(zhì)類 固醇具有與5mg/kg的劑量的潑尼松龍相當(dāng)?shù)男Ч?。因此所?mg/kg的劑量為5mg/kg的 潑尼松龍的等效劑量。如前所述，與潑尼松龍相比，甲基潑尼松龍和去炎松具有1. 25的效 價比。因此，在一個實施方式中，用在根據(jù)本發(fā)明的方法中的脂質(zhì)體包括甲基潑尼松龍或去 炎松，并且所述劑量為不多于4mg/kg體重的甲基潑尼松龍或去炎松。與潑尼松龍相比，地 塞米松和倍他米松具有6. 5的效價比。因此，在另一個實施方式中，用在根據(jù)本發(fā)明的方法 的脂質(zhì)體包括地塞米松或倍他米松，并且所述劑量為不多于〇. 8mg/kg體重的地塞米松或 倍他米松，因為所述劑量為與5mg/kg體重的潑尼松龍等效的劑量。作為另一個實施例，與 潑尼松龍相比，氟氫可的松醋酸鹽具有3. 5的效價比。因此，在另一個實施方式中，用在根 據(jù)本發(fā)明的方法中的脂質(zhì)體包括氟氫可的松醋酸鹽，并且所述劑量為不多于1.4mg/kg體 重的氟氫可的松醋酸鹽，因為所述劑量為與5mg/kg體重的潑尼松龍等效的劑量。
[0033] 該劑量通?？蔀?mg/kg的潑尼松龍或等效劑量的除了潑尼松龍以外的皮質(zhì)類固 醇或更低，例如不多于3. 5mg/kg的潑尼松龍的劑量或等效劑量的除了潑尼松龍以外的皮 質(zhì)類固醇，或不多于3mg/kg的潑尼松龍的劑量或等效劑量的除了潑尼松龍以外的皮質(zhì)類 固醇。優(yōu)選不多于2. 5mg/kg體重的潑尼松龍的劑量或等效劑量的除了潑尼松龍以外的皮 質(zhì)類固醇。優(yōu)選劑量的實例為2. 5mg/kg、2mg/kg、l. 5mg/kg和lmg/kg。在一個實施方式中， 用在根據(jù)本發(fā)明的方法的脂質(zhì)體包括甲基潑尼松龍或去炎松，且所述劑量為不多于2mg/kg 體重的甲基潑尼松龍或去炎松。在另一個實施方式中，用在根據(jù)本發(fā)明的方法中的脂質(zhì)體 包括地塞米松或倍他米松，并且所述劑量為不多于0. 4mg/kg體重的地塞米松或倍他米松。 在再一個實施方式中，用在根據(jù)本發(fā)明的方法的脂質(zhì)體包括氟氫可的松醋酸鹽，并且（包 括）所述劑量（的藥物組合物）為不多于〇.7mg/kg體重的氟氫可的松醋酸鹽。上述劑量 都為與5mg/kg體重的潑尼松龍等效的劑量。最優(yōu)選地，所述劑量為不多于2. 5mg/kg體重 的潑尼松龍。
[0034] 可在兩周后重復(fù)治療，然而三周、四周或更長的治療間隔也是可能的?；蛘?，如果 該單獨治療足以克服人類炎癥疾病的活躍期或惡化，那么可使用用在根據(jù)本發(fā)明的方法中 的具有不多于5mg/kg的潑尼松龍或等效劑量的除了潑尼松龍以外的皮質(zhì)類固醇的藥物 組合物的單獨治療，所述劑量優(yōu)選為不多于4mg/kg，更優(yōu)選不多于3mg/kg，更優(yōu)選不多于 2.5mg/kg〇
[0035] 用于用在根據(jù)本發(fā)明的方法中的包括脂質(zhì)體、游離皮質(zhì)類固醇或疾病修飾劑的藥 物組合物優(yōu)選進一步包括藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。
[0036] 用于用在根據(jù)本發(fā)明的方法中的脂質(zhì)體具有40nm至200nm的平均粒徑，使用 Malvern DLS測量激光裝置通過動態(tài)光散射確定所述平均粒徑。優(yōu)選脂質(zhì)體具有75nm和 150nm之間的直徑。脂質(zhì)體優(yōu)選具有相對較低的多分散性系數(shù)，即0.2以下，這意味著粒徑 分布較窄。
[0037] 用在根據(jù)本發(fā)明的方法中的脂質(zhì)體通常包括不帶電的形成囊泡的脂質(zhì)，所述脂質(zhì) 來自磷脂的組中，所述磷脂可以是人工合成的或來自天然來源，可選地被人工修飾。優(yōu)選所 述不帶電的形成囊泡的脂質(zhì)為部分合成或全部合成。包括由天然來源獲得的或部分或全 部合成的，或可變的脂質(zhì)鏈長和不飽和度的磷脂酰膽堿（PC)適合用于本發(fā)明中。如這里 使用，術(shù)語"部分合成的或完全合成的形成囊泡的磷脂"意思是至少一種形成囊泡的磷脂， 所述磷脂為人工制造的或來源于天然產(chǎn)生的磷脂，所述磷脂被人工修飾。優(yōu)選的磷脂含有 產(chǎn)生具有相對較高的轉(zhuǎn)變溫度的雙分子層的飽和烷基鏈。特別優(yōu)選二棕櫚酰磷脂酰膽堿 (DPPC)、氫化大豆磷脂酰膽堿（HSPC)、二硬脂酰磷脂酰膽堿（DSPC)和氫化蛋磷脂酰膽堿 (HEPC)。用在根據(jù)本發(fā)明的方法中的脂質(zhì)體包括不多于10摩爾％的PEG化的脂質(zhì)和/或不 多于10摩爾％的帶負電荷的脂質(zhì)。優(yōu)選的PEG化的脂質(zhì)由在一端的具有200至20, 000道 爾頓之間的分子量的PEG聚合物和在另一端的親脂性脂錨定分子組成。通常錨定分子選自 磷脂和固醇的組中。優(yōu)選的PEG化的脂質(zhì)為PEG2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（PEG-DSPE) 和PEG2000-膽固醇。帶負電荷的脂質(zhì)優(yōu)選為二棕櫚酰磷脂酰甘油（DPPG)和二硬脂酰磷脂 酰甘油（DSPG)。用于用在根據(jù)本發(fā)明的方法中的脂質(zhì)體進一步優(yōu)選包括合成的或天然來源 的固醇或類固醇，所述固醇和類固醇在A環(huán)的3位上具有羥基。在固醇化合物的組中，優(yōu)選 膽固醇。
[0038] 基于制劑中形成囊泡的脂質(zhì)的總摩爾比，聚合物脂質(zhì)綴合物和帶負電荷的脂質(zhì)的 部分為0至10摩爾％，且優(yōu)選1至10摩爾％，更優(yōu)選2. 5至10摩爾％。帶負電荷的脂質(zhì)， 特別是聚合物-脂質(zhì)綴合物在脂質(zhì)體制劑中的存在穩(wěn)定了該制劑，并在脂質(zhì)體的循環(huán)時間 上具有有利的效果。然而，通過以物理指標(biāo)仔細地選擇具體的脂質(zhì)組合物，可獲得合適的長 循環(huán)時間，而不使用PEG-脂質(zhì)綴合物或帶負電荷的脂質(zhì)。例如，50nm至100nm的DSPC和膽 固醇和/或如鞘磷脂的鞘脂的脂質(zhì)體適用于根據(jù)本發(fā)明的方法中。
[0039] 在特別優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供了用于根據(jù)本發(fā)明的用途或根據(jù)本發(fā)明 的方法中的脂質(zhì)體，其中所述脂質(zhì)體包括〇至50mol %的膽固醇、50至90mol %的不帶電 的部分合成或全部合成的形成囊泡的脂質(zhì)、〇至lOmol%的與聚乙二醇偶合的兩親性形 成囊泡的脂質(zhì)和〇至lOmol %的帶負電荷的形成囊泡的脂質(zhì)。例如根據(jù)W002/45688或 W003/105805中所述的方法制造這樣脂質(zhì)體。然而，其中并未描述根據(jù)本發(fā)明的低劑量和 治療頻率。用于用在根據(jù)本發(fā)明的方法中的脂質(zhì)體優(yōu)選具有約75nm至150nm之間的平均 粒徑尺寸范圍。如上所述,所述部分合成或全部合成的形成囊泡的脂質(zhì)優(yōu)選選自由DSPC、 DPPC、HSPC和HEPC組成的組中。
[0040] 用在根據(jù)本發(fā)明的方法中的脂質(zhì)體的具體實例為：
[0041] ?由不帶電的形成囊泡的脂質(zhì)組成的脂質(zhì)體，包括不多于10摩爾％的由聚乙二醇 衍生處理的兩親性形成囊泡的脂質(zhì)，并且可選地包括不多于10摩爾％的帶負電荷的形成 囊泡的脂質(zhì)，所述脂質(zhì)體具有在40nm至200nm的尺寸范圍內(nèi)的選定的平均粒徑，并且含有 皮質(zhì)類固醇，其特征在于所述皮質(zhì)類固醇以水溶形式存在；
[0042] ?由膽固醇和選自DSPC、HSPC、HEPC和DPPC的不帶電的形成囊泡的脂質(zhì)組成的脂 質(zhì)體，所述脂質(zhì)體具有在40nm至200nm的尺寸范圍內(nèi)的選定的平均粒徑且含有皮質(zhì)類固 醇，其特征在于所述皮質(zhì)類固醇以水溶形式存在；
[0043] ?由不帶電的形成囊泡的脂質(zhì)體和不多于5摩爾％的帶負電荷的二棕櫚酰磷脂酰 甘油組成的脂質(zhì)體，所述脂質(zhì)體具有在40nm至200nm的尺寸范圍內(nèi)的選定的平均粒徑，并 且含有皮質(zhì)類固醇，其特征在于所述皮質(zhì)類固醇以水溶形式存在；
[0044] ?由膽固醇和選自部分或全部合成的磷脂的不帶電的形成囊泡的脂質(zhì)組成的脂質(zhì) 體，，可選地包括不多于5摩爾％的帶負電荷的形成囊泡的脂質(zhì)，所述脂質(zhì)體具有在40nm至 200nm的尺寸范圍內(nèi)的選定的平均粒徑，并且含有皮質(zhì)類固醇，其特征在于所述皮質(zhì)類固醇 以水溶形式存在。
[0045] 如所述，可根據(jù)在制備常用的脂質(zhì)體或PEG-脂質(zhì)體中所使用的方法（例如 W002/45688或W003/105805中所公開的方法）制備根據(jù)本發(fā)明使用的脂質(zhì)體。通過將皮質(zhì) 類固醇溶解在水相中以將活性成分被動加載至脂質(zhì)體內(nèi)足以達到充分的封裝，但也可以使 用其它方法，以進一步增加封裝效率。用于形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)組分可選自各種形成囊泡的 脂質(zhì)，例如磷脂、鞘脂和固醇。通過例如鞘磷脂和麥角固醇代替（全部或部分）這些基本組 分看來是可能的。為了在脂質(zhì)體中的有效封裝水溶性皮質(zhì)類固醇，從而避免藥物從脂質(zhì)體 中泄漏，尤其是具有飽和、固化的?；湹牧字M分顯示為有效。
[0046] 用于用在根據(jù)本發(fā)明的方法中的脂質(zhì)體組合物包括水溶性皮質(zhì)類固醇。這里將術(shù) 語"水溶性"定義為在25°C的溫度下在水中或緩沖為中性pH的水中具有至少10g/l的溶解 度。根據(jù)本發(fā)明可被有益地使用的水溶性皮質(zhì)類固醇為由具有游離羥基的皮質(zhì)類固醇與例 如C2至C12脂肪性飽和和不飽和二羧酸的有機酸、和例如磷酸和硫酸的無機酸制備的堿金 屬鹽和銨鹽。作為堿金屬鹽，優(yōu)選鉀鹽和鈉鹽。也可使用其它的帶正電荷或負電荷的皮質(zhì) 類固醇的衍生物。水溶性皮質(zhì)類固醇的具體實例為倍他米松磷酸鈉、地奈德磷酸鈉、地塞米 松磷酸鈉、氫化可的松磷酸鈉、氫化可的松琥珀酸鈉、甲基潑尼松龍磷酸二鈉、甲基潑尼松 龍琥珀酸鈉、氫化潑尼松磷酸鈉、氫化潑尼松琥珀酸鈉、潑尼索酯鹽酸、潑尼松龍磷酸二鈉、 潑尼松龍琥珀酸鈉、曲安奈德磷酸二鈉和曲安奈德磷酸二鈉。在這些皮質(zhì)類固醇中，優(yōu)選潑 尼松龍磷酸二鈉、潑尼松龍琥珀酸鈉、甲基潑尼松龍磷酸二鈉、甲基潑尼松龍琥珀酸鈉、地 塞米松磷酸二鈉和倍他米松磷酸二鈉。上述皮質(zhì)類固醇通常被用于抗炎癥疾病和障礙的全 身性治療中。因此，在一個實施方式中，第一皮質(zhì)類固醇包括在用于根據(jù)本發(fā)明的方法中的 脂質(zhì)體中，和/或第二游離皮質(zhì)類固醇為用于全身性給藥的皮質(zhì)類固醇。如這里所用，"用 于全身性給藥的皮質(zhì)類固醇"意思是所述皮質(zhì)類固醇是在用于抗炎癥疾病的全身性治療中 的臨床實踐中。
[0047] 由于已經(jīng)證明了通過在具有40nm至200nm的平均粒徑的長循環(huán)脂質(zhì)體中使用 水溶形式的皮質(zhì)類固醇，發(fā)生了藥物對發(fā)炎位點的有效靶定，因此本發(fā)明也可有利地應(yīng) 用于皮質(zhì)類固醇，由于各種原因，所屬皮質(zhì)類固醇通常被用于局部應(yīng)用。這樣的皮質(zhì)類 固醇例如包括阿氯米松雙丙酸鹽、安西縮松、倍氯米松單丙酸鹽、倍他米松17-戊酸鹽、 環(huán)甲松（ciclomethasone)、氯倍他索丙酸鹽、氯倍他松丁酸鹽、地潑羅酮丙酸鹽、地奈德、 去氧米松、地塞米松醋酸鹽、雙氟可龍戊酸鹽、二氟拉松二醋酸鹽、雙氟可龍、二氟潑尼 酯、特戊酸氟米松、氟尼縮松、氟輕松醋酸鹽、醋酸氟輕松、特戊酸氟考龍、氟米龍醋酸鹽 (fluormetholone acetate)、氟潑尼定醋酸鹽、哈西縮松、鹵米松、氫化可的松醋酸鹽、甲輕 孕酮、甲基潑尼松龍醋酸鹽、莫米松糠酸鹽、帕拉米松醋酸鹽、潑尼卡酯、潑尼松龍醋酸鹽、 潑尼立定、瑞美松龍、特戊酸氫可的松和己曲安奈德。特別感興趣的局部用皮質(zhì)類固醇為， 例如，布地奈德、氟尼縮松和氟替卡松丙酸鹽，一旦這些藥物在體循環(huán)中變得可用，所述局 部用皮質(zhì)類固醇就被快速有效地清除（clearance)。通過根據(jù)本發(fā)明制備水溶形式的這些 類固醇并將其封裝至長循環(huán)的脂質(zhì)體中，現(xiàn)在可能全身性給藥這些皮質(zhì)類固醇，以達到位 點特異性的藥物輸送，從而避免與全身性治療相關(guān)的副作用，并克服皮質(zhì)類固醇所固有的 問題，例如快速釋放。在這方面，顯示布地奈德磷酸二鈉為具有很大意義的鹽。因此在一個 實施方式中，用于用在根據(jù)本發(fā)明的方法中的包含在脂質(zhì)體中的第一皮質(zhì)類固醇和/或第 二游離皮質(zhì)類固醇為用于局部應(yīng)用的皮質(zhì)類固醇。如這里使用，"用于局部給藥的皮質(zhì)類固 醇"意思是所述皮質(zhì)類固醇用在抗炎癥疾病的局部治療的臨床實踐中，即所述皮質(zhì)類固醇 被應(yīng)用于例如皮膚的體表或例如陰道粘膜、肛門粘膜、喉粘膜和眼粘膜的粘膜上。
[0048] 可被根據(jù)本發(fā)明的脂質(zhì)體組合物成功治療的炎癥性疾病的實例為炎癥性結(jié)締組 織疾病、腎的炎癥性疾病和炎癥性腸?。↖BD)。炎癥性結(jié)締組織疾病的具體實例為類風(fēng)濕關(guān) 節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡（以例如狼瘡性腎炎作為其顯著的臨床表現(xiàn)之一）、強直性脊柱炎、 骨關(guān)節(jié)炎和牛皮癬性關(guān)節(jié)炎。根據(jù)本發(fā)明的方法治療的炎癥性疾病優(yōu)選為風(fēng)濕性疾病，更 優(yōu)選類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、或炎癥性腸病、或腎的炎癥性疾病。在炎癥性腸病中，根據(jù)本發(fā)明治療 的炎癥性疾病優(yōu)選潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。根據(jù)本發(fā)明治療的腎的炎癥性疾病優(yōu)選為腎 小球腎炎、狼瘡性腎炎、急性移植排斥反應(yīng)和動靜脈瘺衰竭。
[0049] 在以下實施例中進一步解釋本發(fā)明。這些實施例不限制本發(fā)明的范圍，而僅用于 說明本發(fā)明。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0050] 圖1.脂質(zhì)體和游離潑尼松龍磷酸鹽（PLP)在患有佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的大鼠中的 治療的治療活性。
[0051] A.用10mg/kg的PLP-聚乙二醇（PEG)脂質(zhì)體（實心圓）、10mg/kg的游離PLP (實 心方形）和生理鹽水對照治療（空心方形）的單獨治療的肉眼檢查爪炎癥評分的效果。
[0052] B.用20mg/kg的PLP-(PEG)脂質(zhì)體（實心圓）的評分、20mg/kg的游離PLP (實心 方形）和生理鹽水對照（空心方形）的每日治療的評分的效果。棒形顯示5只大鼠的平均 值和SEM。在第14天進行治療。
[0053] 圖2.增加劑量水平的潑尼松龍磷酸鹽（PLP)-聚乙二醇（PEG)脂質(zhì)體在患有佐劑 誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的大鼠中的單獨治療的治療活性。
[0054] A.用lmg/kg的PLP-PEG脂質(zhì)體（灰色圓）、10mg/kg的游離PLP (實心方形）和生 理鹽水對照治療（空心方形）的肉眼檢測爪炎癥評分的效果。
[0055] B.用2mg/kg的PLP-PEG脂質(zhì)體（灰色圓）、5mg/kg的PLP-PEG脂質(zhì)體（實心方 形）和生理鹽水對照（空心方形）的評分的效果。
[0056] 棒形顯示3至5只大鼠的平均值和SEM。在第14天㈧和第13天⑶進行治療。
[0057] 圖3.用150mg(2mg/kg)的PLP-PEG脂質(zhì)體（實心圓）和等效劑量的120mg(l. 6mg/ kg)的甲基潑尼松龍（肌肉內(nèi)貯庫制劑，空心方形）的EULAR疾病活性評分（DAS28分）的 效果。棒形顯示兩個治療組中的7位受試人類的平均值和SEM。值表示為在治療當(dāng)天的疾 病評分（基線）的％，基線定義為100 %。
[0058] 圖4.在150mg(2mg/kg)的PLP-PEG脂質(zhì)體（測試藥物）或等效劑量的 120mg(1.6mg/kg)的甲基潑尼松龍（對照藥物）后達到良好、減輕或無 EULAR響應(yīng)的患者的 分布。棒形顯示兩個治療組中的7位受試人類的平均值和SEM。
[0059] 圖5.在150mg(2mg/kg)的PLP-PEG脂質(zhì)體（測試藥物）或等效劑量的 120mg(l. 6mg/kg)的甲基潑尼松龍（對照藥物）后由VAS評分確定的疼痛強度。
[0060] 棒形顯示兩個治療組中的7位受試人類的平均值和SEM。值表示為治療當(dāng)天的VAS 評分的％。
[0061] 圖6.大鼠與人類中的2mg/kg的潑尼松龍磷酸鹽（PLP)PEG-脂質(zhì)體的單獨治療的 治療活性。
[0062] Α·大鼠中作為基線（100% )的％的肉眼檢查疾病評分的效果。
[0063] B.人類中作為基線（100% )疾病活性評分（DAS28評分）的效果。
[0064] 棒形顯示3至5只大鼠 ㈧和7個人類⑶的平均值和SEM。
[0065] 圖7.用以下單獨治療的EULAR疾病活性評分（DAS28評分）的效果：
[0066] A. 150mg(2mg/kg)的PLP-PEG脂質(zhì)體，接受慢性氨甲喋呤治療的患者（實心圓，η =4)與對未攝取氨甲碟呤的患者（空心方形，η = 3)相比較。
[0067] Β.等效劑量的120mg(l. 6mg/kg)的甲基潑尼松龍（肌肉內(nèi)C庫制劑），接受慢性 氨甲喋呤治療的患者（實心圓，η = 4)與對未攝取氨甲喋呤的患者（空心方形，η = 3)相 比較。
[0068] 棒形顯示平均值和SEM。值表示為治療當(dāng)天的疾病評分的％，基線定義為100%。

【具體實施方式】
[0069] 實施例1 :大鼠的實驗性關(guān)節(jié)炎研究
[0070] 制劑
[0071] 含有潑尼松龍磷酸鹽的PEG脂質(zhì)體是由750mg的二棕櫚酰磷脂酰膽堿（DPPC)、 250. 8mg的膽固醇和267. 6mg的PEG-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（PEG-DSPE)組成。稱重這些 組分并將其在l〇〇ml的圓底燒瓶中混合。將脂質(zhì)溶解在約30ml的乙醇中，然后在40°C下于 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中在1小時內(nèi)真空蒸發(fā)至干燥。稱重1200mg的潑尼松龍磷酸二鈉并將其溶解在 12ml的無菌水中。將該溶液加入干燥的脂質(zhì)膜，并在玻璃珠的存在下在一小時內(nèi)振蕩以使 脂質(zhì)膜完全水化。將脂質(zhì)體懸浮液轉(zhuǎn)移至擠出機（Avestin，最大體積15ml)并使用孔徑低 于100nm的聚碳酸酯濾膜使用氮氣在壓力下擠出。然后，用無菌生理鹽水透析。通過動態(tài) 光散射確定脂質(zhì)體的平均粒徑，并發(fā)現(xiàn)其為93. 1 ± 1. 2nm，多分散性系數(shù)為0. 095±0. 024。 通過HPLC方法確定潑尼松龍磷酸鹽的封裝效率，并發(fā)現(xiàn)其在3%至4%之間。在4°C于氮氣 氣氛下儲存脂質(zhì)體的懸浮液，并發(fā)現(xiàn)其在長于一年的時間內(nèi)穩(wěn)定。
[0072] 大鼠，實驗關(guān)節(jié)炎和研究方案
[0073] 使用在弗氏不完全佐劑中的熱滅活的結(jié)核分支桿菌（Mycobacterium tuberculosis)在尾根部對劉易斯鼠進行皮下免疫。在免疫后9至12天之間開始爪炎癥， 約在20天后達到最嚴重，之后逐漸愈合。通過肉眼評分爪炎癥的嚴重性進行對疾病的評 估，每只爪的最高分4分，并測量由疾病誘導(dǎo)的體重較少。將脂質(zhì)體潑尼松龍磷酸鹽對這些 變量的治療效力與相同劑量的未封裝的藥物比較。當(dāng)平均分大于6時（在疾病誘導(dǎo)后14 或15天）對大鼠進行治療。
[0074] 結(jié)果
[0075] 在使用單劑量的脂質(zhì)體潑尼松龍磷酸鹽（10mg/kg的潑尼松龍磷酸鹽）治療后3 天內(nèi)在5只大鼠的4只中觀察到炎癥的完全緩解（圖1A)。未封裝的潑尼松龍磷酸鹽在單 次注射后未顯著改變疾病的進程。因此，決定每天注射甚至更高劑量的20mg/kg的未封裝 的潑尼松龍，注射7天。該治療方案使炎癥評分從平均6. 5分（第14天）減小至從第15 天至第21天的約5. 0的平均分（每天使用生理鹽水的對照治療在第20天達到10. 6的最 高分，圖1B)。然而，在第14天單次注射相同劑量的20mg/kg的脂質(zhì)體潑尼松龍磷酸鹽導(dǎo)致 佐劑性關(guān)節(jié)炎（AA))癥狀直到第20天才消失。
[0076] 還在大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎模型中測試了低于10mg/kg的脂質(zhì)體潑尼松龍的劑量水 平。證明在這些劑量水平下的效力持續(xù)時間短。lmg/kg的脂質(zhì)體潑尼松龍僅在4天內(nèi)具 有有限的效果（圖2A)，而2mg/kg盡管稍微更有效，但是顯示出相同的效果持續(xù)時間（圖 2B)。即使在5mg/kg下，治療活性持續(xù)不超過1周（圖2B)。
[0077] 實施例2 :人類RA研究
[0078] 制劑
[0079] 含有聚乙二醇（PEG)的潑尼松龍由包圍水性區(qū)室的脂質(zhì)雙分子層組成，所述水性 區(qū)室中封裝有潑尼松龍的水溶性磷酸二鈉衍生物。每mL制劑含有1. 5mg/mL潑尼松龍磷酸 鈉、30mg的棕櫚酰磷脂酰膽堿（DPPC)、9mg的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-PEG2000(PEG-DSPE) 和8mg的類固醇。將脂質(zhì)體分散在用磷酸鹽緩沖液緩沖的pH7. 4的10%的蔗糖中。
[0080] 通過將脂質(zhì)成分與皮質(zhì)類固醇的水溶液混合、隨后重復(fù)高剪切均化以減少所形成 囊泡的尺寸來制備該制劑。用切向流過濾除去未封裝的皮質(zhì)類固醇。使用0.2微米濾膜通 過死端式過濾進行滅菌。
[0081] 制劑經(jīng)以下表征和質(zhì)量控制：粒子尺寸和多分散性指數(shù)（分別為l〇〇nm和〈0. 1， 由動態(tài)光散射測量），通過HPLC分析測量的潑尼松龍和脂質(zhì)賦形劑的含量，無菌狀態(tài)和致 熱原性（后者由LAL分析（Biowhittaker，Walkersville，MD)測量），和殘留溶劑測試。所 有購買的原材料都經(jīng)過GMP認證，并在GMP條件下進行脂質(zhì)體制造。
[0082] 患者
[0083] 為了評估潑尼松龍PEG-脂質(zhì)體制劑在炎癥疾病中的治療活性，在臨床試驗中招 募了 16名患有活躍RA的自愿的患者，其中用150mg的靜脈輸液的潑尼松龍-PEG-脂質(zhì)體 (約2mg/kg體重的潑尼松龍）治療8名患者被一次，且等效劑量的120mg的甲基潑尼松龍貯 庫制劑（肌肉內(nèi)）治療8名患者被一次。合格的標(biāo)準(zhǔn)如下：年齡> 18歲，根據(jù)修訂的1987 年ARA標(biāo)準(zhǔn)（Arnett FC等，1988)的RA，篩選訪視時，如修改后的疾病活性評分（DAS28， Prevoo ML等，1995)定義的活躍疾病彡3. 2。
[0084] 排除標(biāo)準(zhǔn)包括腎功能、肝功能和血液測試異常、妊娠期、哺乳期、感染或惡性腫瘤、 臨床上嚴重或不穩(wěn)定的身體狀況和內(nèi)分泌失調(diào)。在進入研究前2周內(nèi)不允許口服GC，在基 線前8周內(nèi)不允許關(guān)節(jié)內(nèi)或肌肉內(nèi)GC，并且在測試開始前12周內(nèi)使用疾病修飾抗類風(fēng)濕藥 物（DMARD)的治療必須穩(wěn)定。
[0085] 研究方案
[0086] 在滿足入選和排除標(biāo)準(zhǔn)后，設(shè)計研究的藥物的給藥。在第1天，允許患者進入病 房，在那里他們接受潑尼松龍PEG-脂質(zhì)體/安慰劑或甲基潑尼松龍/安慰劑。在基線后， 在多達12周期間對患者每周評價。每次訪問包括臨床評估、評價疾病活性、生命體征、安全 性評價和血液取樣。使用疾病活性評分（DAS28)由相同的評價者測量疾病活性，并使用歐 洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會（EULAR)標(biāo)準(zhǔn)（Zandbelt MM等，2011 ;Van Gestel AM等，1996)評價 對治療的響應(yīng)。在每周評價中，通過DAS28的>1. 2的增加或如果其導(dǎo)致>5. 1的DAS28則 是DAS的0· 6至1. 2的增加定義為疾病發(fā)作（Den Broeder AA等，2002)。
[0087] 數(shù)據(jù)分析
[0088] DAS28評分為測量測試干預(yù)的效力的主要結(jié)果指標(biāo)（primary outcome measure)。 為了分析主要結(jié)果，控制類型I差誤在0. 05的顯著性水平。分析幾個次要療效指標(biāo)以證實 主要指標(biāo)的結(jié)果。這些包括DAS的單獨部分、患者的疼痛評價、對疾病活性的醫(yī)師評價。由 于這是對有限數(shù)量的患者的測試，因此多數(shù)分析僅是描述性的。使用能夠應(yīng)用兩個樣本的 t檢驗的統(tǒng)計分析。
[0089] 結(jié)果
[0090] 在16名患者中，14名患者（每組7名）被評估為有效。在治療后弟一周內(nèi)在測試 藥物（潑尼松龍PEG-脂質(zhì)體）組中發(fā)現(xiàn)了明顯的治療改善。在對照藥物組（肌肉內(nèi)甲基 潑尼松龍）中可見更慢的和更減輕的治療改善（圖3)。
[0091] 測試藥物組顯示了根據(jù)對治療響應(yīng)的EULAR定義更高百分比的響應(yīng)者。有趣的 是，只有在測試藥物組中的患者具有良好的EULAR響應(yīng)（圖4)。在對照藥物中，觀察到的響 應(yīng)僅為減輕。在"不疼"至"非常疼"的范圍內(nèi)的100mm線上測量疼痛強度。在LCLP組中 疼痛改善得更好且降低得更快（圖5)。與對照藥物相比，在"研究者對RA活性的評估"的 水平上發(fā)現(xiàn)了測試藥物的顯著更好的效力。
[0092] 安全性分析顯示兩個治療組中的不良反應(yīng)的相當(dāng)?shù)哪Ｊ?。有一個嚴重的不良反應(yīng) (輕微的輸液反應(yīng)）可能與測試藥物有關(guān)。測試藥物沒有帶來進一步的毒性關(guān)注。
[0093] 有趣的是，在人類研究中2mg/kg的潑尼松龍PEG-脂質(zhì)體的效力被證明比相同的 劑量在大鼠實驗性關(guān)節(jié)炎中的效力長得多，后者的效力沒有持續(xù)長過幾天。圖6A顯示了 2mg/kg的脂質(zhì)體潑尼松龍在大鼠關(guān)節(jié)炎中的單獨治療的效力，并且圖6B顯示了在人類中 在關(guān)節(jié)炎癥水平上的效力（為了比較，將治療當(dāng)天的基線值定義為100% )。
[0094] 圖7顯示了用于接收氨甲喋呤的慢性治療的患者和不接受這樣的治療的患者的 測試藥物和對照藥物的療效。進行氨甲喋呤的慢性治療的患者比不攝取氨甲喋呤或其它疾 病修飾劑的患者對用脂質(zhì)體潑尼松龍的治療更敏感（圖7A)。然而，接受對照藥物（肌肉內(nèi) 甲基潑尼松龍）與氨甲喋呤聯(lián)合的患者并沒有顯示比接收未與氨甲喋呤聯(lián)合的對照藥物 的患者對結(jié)合更好的響應(yīng)。
[0095] 實施例3 :人類炎癥性腸病研究
[0096] 制劑
[0097] 如實施例2所述制備含有PEG脂質(zhì)體的潑尼松龍。
[0098] 患者
[0099] 根據(jù)以下主要入選/排除標(biāo)準(zhǔn)在14天的篩選階段期間選擇20名年齡在18歲和 75歲之間的患有活躍的潰瘍性結(jié)腸炎（UC)的患者：年齡> 18歲至75歲，通過內(nèi)窺鏡評價 并由組織學(xué)測量證實的UC歷史檔案（至少6個月），Mayo評分> 5,其中內(nèi)窺鏡的子評分 彡2,并且直腸出血的子評分彡1，且穩(wěn)定服藥（6-MP/硫唑嘌呤、5-ASA、MTX、生物品），并且 由病史和身體檢查確定有良好的身心健康（除了被研究的疾病）。
[0100] 研究方案
[0101] 當(dāng)將受試者隨機分配到研究產(chǎn)品分支時，在第1天和第15天以至少1小時的期間 單獨輸液250mL生理鹽水中的150mg PEG脂質(zhì)體潑尼松龍磷酸鈉（Nanocort) IV (約2mg/kg 體重的潑尼松龍）。當(dāng)將受試者隨機分配到安慰劑分支時，在第1天和第15天在至少1小 時的期間以250mL生理鹽水（無 Nanocort)的單獨輸液。
[0102] 在基線后，在長達8周的時間內(nèi)對患者每周評價一次。每次訪問包括臨床評估、評 價疾病活性、生命體征、安全性評價和血液取樣。疾病活性測量為在第15、29、57和85天獲 得臨床緩解或響應(yīng)的受試者的測量的％，通過Nanocort與安慰劑組的部分Mayo評分測量， 并且通過在Nanocort與安慰劑組中用顯微鏡評估對活檢樣品的組織病理學(xué)評價（急性炎 癥評分和炎癥分級）來評分。
[0103] 結(jié)果
[0104] 目前招募了 7名患者。在多數(shù)患者中可見快速和大量有益的療效。
[0105] 參考文獻
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【權(quán)利要求】
1. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包括由不帶電的形成囊泡的脂質(zhì)組成的脂質(zhì)體， 所述脂質(zhì)體可選地包括不多于10摩爾％的帶負電荷的形成囊泡的脂質(zhì)和/或不多于10摩 爾％的PEG化的脂質(zhì)，所述脂質(zhì)體具有在40nm至200nm的尺寸范圍內(nèi)的選定的平均粒徑， 并包括水溶形式的第一皮質(zhì)類固醇，以不多于5mg/kg體重的潑尼松龍或等效劑量的除了 潑尼松龍以外的皮質(zhì)類固醇的劑量用在治療人類炎癥性疾病的方法中，其中所述治療具有 不多于每兩周一次的治療頻率。
2. 用于治療人類炎癥性疾病的方法，所述方法包括對有該需求的人類給藥藥物組合 物，所述藥物組合物包括由不帶電的形成囊泡的脂質(zhì)組成的脂質(zhì)體，所述脂質(zhì)體可選地包 括不多于10摩爾％的帶負電荷的形成囊泡的脂質(zhì)和/或不多于10摩爾％的PEG化的脂 質(zhì)，所述脂質(zhì)體具有在40nm至200nm的尺寸范圍內(nèi)的選定的平均粒徑，并包括不多于5mg/ kg體重的潑尼松龍或等效劑量的除了潑尼松龍以外的皮質(zhì)類固醇的劑量的水溶形式的第 一皮質(zhì)類固醇，其中所述治療具有不多于每兩周一次的治療頻率。
3. 脂質(zhì)體的用途，所述脂質(zhì)體由不帶電的形成囊泡的脂質(zhì)組成，可選地包括不多于10 摩爾％的帶負電荷的形成囊泡的脂質(zhì)和/或不多于10摩爾％的PEG化的脂質(zhì)，所述脂質(zhì) 體具有在40nm至200nm的尺寸范圍內(nèi)的選定的平均粒徑，并包括水溶形式的第一皮質(zhì)類 固醇，以不多于5mg/kg體重的潑尼松龍或等效劑量的除了潑尼松龍以外的皮質(zhì)類固醇的 劑量用于制備治療人類炎癥性疾病的藥物，其中所述治療具有不多于每兩周一次的治療頻 率。
4. 部件的試劑盒，包括： a) 藥物組合物，所述藥物組合物包括由不帶電的形成囊泡的脂質(zhì)組成的脂質(zhì)體，所述 脂質(zhì)體可選地包括不多于10摩爾％的帶負電荷的形成囊泡的脂質(zhì)和/或不多于10摩爾％ 的PEG化的脂質(zhì)，所述脂質(zhì)體具有在40nm至200nm的尺寸范圍內(nèi)的選定的平均粒徑，并包 括水溶形式的第一皮質(zhì)類固醇；和 b) 包括第二游離皮質(zhì)類固醇的藥物組合物。
5. 用在治療人類炎癥性疾病的方法中的包括由不帶電的形成囊泡的脂質(zhì)組成的脂質(zhì) 體的藥物組合物和包括第二游離皮質(zhì)類固醇的藥物組合物的組合，所述脂質(zhì)體可選地包括 不多于10摩爾％的帶負電荷的形成囊泡的脂質(zhì)和/或不多于10摩爾％的PEG化的脂質(zhì)， 所述脂質(zhì)體具有在40nm至200nm的尺寸范圍內(nèi)的選定的平均粒徑，并包括水溶形式的第一 皮質(zhì)類固醇，以不多于5mg/kg體重的潑尼松龍或等效劑量的除了潑尼松龍以外的皮質(zhì)類 固醇的劑量給藥所述第一皮質(zhì)類固醇，其中所述治療具有不多于每兩周一次的治療頻率。
6. 用于治療人類炎癥性疾病的方法，所述方法包括對有該需求的人類給藥包括由不帶 電的形成囊泡的脂質(zhì)組成的脂質(zhì)體的藥物組合物和包括第二游離皮質(zhì)類固醇的藥物組合 物，所述脂質(zhì)體可選地包括不多于10摩爾％的帶負電荷的形成囊泡的脂質(zhì)和/或不多于10 摩爾％的PEG化的脂質(zhì)，所述脂質(zhì)體具有在40nm至200nm的尺寸范圍內(nèi)的選定的平均粒 徑，并包括不多于5mg/kg體重的潑尼松龍或等效劑量的除了潑尼松龍以外的皮質(zhì)類固醇 的劑量的水溶形式的第一皮質(zhì)類固醇，其中所述治療具有不多于每兩周一次的治療頻率。
7. 用在治療人類炎癥性疾病的方法中的包括由不帶電的形成囊泡的脂質(zhì)組成的脂質(zhì) 體的藥物組合物和包括疾病修飾劑的藥物組合物的組合，所述脂質(zhì)體可選地包括不多于10 摩爾％的帶負電荷的形成囊泡的脂質(zhì)和/或不多于10摩爾％的PEG化的脂質(zhì)，所述脂質(zhì)體 具有在40nm至200nm的尺寸范圍內(nèi)的選定的平均粒徑并包括水溶形式的第一皮質(zhì)類固醇。
8. 用于治療人類炎癥性疾病的方法，所述方法包括對有該需求的人類給藥包括由不帶 電的形成囊泡的脂質(zhì)組成的脂質(zhì)體的藥物組合物和包括疾病修飾劑的藥物組合物，所述脂 質(zhì)體可選地包括不多于10摩爾％的帶負電荷的形成囊泡的脂質(zhì)和/或不多于10摩爾％的 PEG化的脂質(zhì)，所述脂質(zhì)體具有在40nm至200nm的尺寸范圍內(nèi)的選定的平均粒徑并包括水 溶形式的第一皮質(zhì)類固醇。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的用在治療人類炎癥性疾病的方法中的組合或根據(jù)權(quán)利要求8 所述的方法，其中所述人類接受用包括疾病修飾劑的所述藥物組合物的維持治療，并且，其 中所述人類在所述炎癥性疾病發(fā)作后接受用包括脂質(zhì)體的所述藥物組合物的臨時治療。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7至9的任一項所述的用在治療人類炎癥性疾病的方法中的組合或 方法，其中使用所述疾病修飾劑的所述治療為所述炎癥性疾病的維持治療的一部分，并且 其中使用所述脂質(zhì)體的所述治療為在所述炎癥性疾病發(fā)作后的臨時治療。
11. 根據(jù)權(quán)利要求7至10的任一項所述的用在治療人類炎癥性疾病的方法中的組合 或方法，其中所述疾病修飾劑為氨甲喋呤、羥氯喹、來氟米特、環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶、5-ASA 齊U、6-巰基嘌呤、霉酚酸酯或硫唑嘌呤。
12. 根據(jù)權(quán)利要求7至11的任一項所述的用在治療人類炎癥性疾病的方法中的組合或 方法，其中所述治療包括以不多于5mg/kg體重的潑尼松龍或等效劑量的除了潑尼松龍以 外的皮質(zhì)類固醇的劑量給藥包括脂質(zhì)體的所述藥物組合物，并且其中所述治療具有不多于 每兩周一次的治療頻率。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至3或5至12的任一項所述的用在治療人類炎癥性疾病的方法中 的藥物組合物、用在治療人類炎癥性疾病的方法中的組合、用途或方法，其中所述炎癥性疾 病為類風(fēng)濕疾病或相關(guān)的炎癥性結(jié)締組織疾病、炎癥性腸病或腎的炎癥性疾病。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至13的任一項所述的用的在治療人類炎癥性疾病的方法中的藥物 組合物、部件的試劑盒、用在治療人類炎癥性疾病的方法中的組合、用途或方法，其中所述 第一皮質(zhì)類固醇和/或所述第二游離皮質(zhì)類固醇為用于全身性給藥的皮質(zhì)類固醇。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的用在治療人類炎癥性疾病的方法中的藥物組合物、部件的 試劑盒、用在治療人類炎癥性疾病的方法中的組合、用途或方法，其中所述皮質(zhì)類固醇選自 由潑尼松龍、地塞米松、甲基潑尼松龍組成的組中。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1至15的任一項所述的用在治療人類炎癥性疾病的方法中的藥物組 合物、部件的試劑盒、用在治療人類炎癥性疾病的方法中的組合、用途或方法，其中所述第 一皮質(zhì)類固醇和/或所述第二游離皮質(zhì)類固醇為用于局部應(yīng)用的皮質(zhì)類固醇。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述用在治療人類炎癥性疾病的方法中的藥物組合物、部件的試 劑盒、用在治療人類炎癥性疾病的方法中的組合、用途或方法，其中所述皮質(zhì)類固醇選自由 布地奈德、氟尼縮松和氟替卡松丙酸鹽組成的組中。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1至3或12的任一項所述的用在治療人類炎癥性疾病的方法中的藥 物組合物、用在治療人類炎癥性疾病的方法中的組合、用途或方法，其中所述劑量為： 不多于5mg/kg體重的潑尼松龍，或 不多于4mg/kg體重的甲基潑尼松龍或去炎松，或 不多于0. 8mg/kg體重的地塞米松或倍他米松，或 不多于1. 4mg/kg體重的氟氫可的松醋酸鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至3或12的任一項所述的用在治療人類炎癥性疾病的方法中的藥 物組合物、用在治療人類炎癥性疾病的方法中的組合、用途或方法，其中所述劑量為： 不多于2. 5mg/kg體重的潑尼松龍，或 不多于2mg/kg體重的甲基潑尼松龍或去炎松，或 不多于0. 4mg/kg體重的地塞米松或倍他米松，或 不多于0. 7mg/kg體重的氟氫可的松醋酸鹽。
【文檔編號】A61K31/573GK104144679SQ201280065036
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2012年11月2日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月4日
【發(fā)明者】若斯貝特·馬爾滕·梅策拉爾 申請人:恩瑟拉德斯醫(yī)藥有限公司