專利名稱：含有維生素d類似物和皮質(zhì)類固醇的藥用噴霧劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含生物學(xué)活性維生素D衍生物或類似物和皮質(zhì)類固醇的局部噴霧劑組合物及其在治療皮膚疾病和病癥中的用途。
背景技術(shù)：
銀屑病是慢性炎性皮膚疾病，其表現(xiàn)為由于皮膚角化過(guò)度導(dǎo)致的紅斑、干燥、脫屑斑塊。斑塊最常出現(xiàn)在肘部、膝蓋和頭皮處，但在身體的其它部位也可能會(huì)出現(xiàn)更為廣泛的損害，最為顯著的是腰骶部位。輕度至中度銀屑病的最常規(guī)治療包括局部應(yīng)用含有作為活性成分的皮質(zhì)類固醇的組合物。雖然有效，但是應(yīng)用皮質(zhì)類固醇的缺點(diǎn)在于副作用較多，例如皮膚萎縮、皮膚條紋、痤瘡樣藥疹、口周皮炎、皮膚真菌和細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、色素較深處的皮膚的色素減少和酒渣鼻。然而，多年以來(lái)，銀屑病的有利的非留體治療方法一直是采用制備成下列形式進(jìn)行局部治療含有維生素D類似物化合物卡泊三醇的軟膏劑組合物(由LEO Pharma以DaivoncxRs^Do\ οι *χκ軟骨劑的商品名上市銷售)，含有卡泊二醇的溶液劑或乳骨劑組合物(由LEO Pharma以Daivonex 或Dovonex 乳膏劑的商品名上市銷售)。軟膏劑組合物中的溶劑為丙二醇，它具有增加活性成分向皮膚中滲透從而提高療效的優(yōu)點(diǎn)，但也已知它對(duì)皮膚具有刺激性。因此，據(jù)已有報(bào)道，含有丙二醇的局部組合物在患者中時(shí)常導(dǎo)致發(fā)展接觸性皮炎(有一個(gè)研究報(bào)道了多種對(duì)12. 5%丙二醇的刺激性反應(yīng)，參見M. Hannuksela 等人，Contact Dermatitis I, 1975,第 112-116 頁(yè))，并且當(dāng)丙二醇以高濃度使用時(shí)，刺激性反應(yīng)的數(shù)量增加(如綜述J. Catanzaro和J. Graham Smith, J. Am. Acad.Dermatol. 24，1991，第90-95頁(yè))。由于卡泊三醇向皮膚中滲透性的改善特別是由于丙二醇的存在所導(dǎo)致的，因而發(fā)現(xiàn)軟骨劑在銀屑病損害的治療中較乳膏劑更為有效，但也導(dǎo)致在顯著比例的銀屑病患者中的皮膚刺激。最近，由LEO Pharma以Diii\,obei_K軟膏劑的商品名上市銷售的組合產(chǎn)品用于治療銀屑病。該產(chǎn)品包含作為活性成分配制在軟膏劑組合物中的卡泊三醇和二丙酸倍他米松，其中卡泊三醇溶于聚氧丙烯-15-硬脂醚中，二丙酸倍他米松以混懸液存在。盡管組合物的功效顯著優(yōu)于各自活性成分本身的功效，但是可以看出軟膏劑使用很麻煩，因?yàn)樗枰娱L(zhǎng)摩擦進(jìn)入受感染區(qū)域的皮膚，而且很多患者，特別是存在廣泛銀屑病損傷的那些患者希望更方便的應(yīng)用，例如噴霧劑組合物所提供的。DaIvobetκ軟膏劑不包含任何滲透增強(qiáng)劑，例如丙二醇，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)丙二醇不利于卡泊三醇的化學(xué)穩(wěn)定性(參見WO 00/64450的實(shí)施例2)。認(rèn)為需要通過(guò)提供配方載體進(jìn)一步改善兩種活性成分組合的生物學(xué)功效，相比商業(yè)產(chǎn)品，通過(guò)所述的配方載體改善活性成分滲透進(jìn)入皮膚。WO 00/64450公開了包含配制在含有載體的溶劑中的維生素D類似物和皮質(zhì)類固醇的藥物組合物，兩種活性成分在所述的載體中是化學(xué)穩(wěn)定的。該組合物的優(yōu)選實(shí)施方案是軟膏劑，并且沒有提及提供相比軟膏劑具有改善性質(zhì)的噴霧劑組合物。US 2005/0281749公開了包含在由一種或多種油組成的油相中溶解的皮質(zhì)類固醇和維生素D衍生物的噴霧劑組合物。所述的油可以選自植物油、礦物油、動(dòng)物油、合成油或硅油。其中沒有建議可能需要提供封閉(occlusion)，因此沒有建議向組合物中添加半固體和封閉賦形劑。其中沒有表明該組合物是否表現(xiàn)出改善的滲透性質(zhì)。US 2005/0281754公開了包含在含有醇相和油相的載體中配制的皮質(zhì)類固醇和維生素D衍生物的噴霧劑組合物。醇相是由例如乙醇、異丙醇或丁醇組成。油相可以由礦物油、植物油或合成油組成。其中沒有建議向組合物中包含半固體和封閉賦形劑，并且沒有表明該組合物是否表現(xiàn)出改善的滲透性質(zhì)。發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供包含作為活性成分的維生素D衍生物或類似物和皮質(zhì)類固醇的局部噴霧劑組合物，該組合物具有優(yōu)于DiihOhd,軟膏劑的皮膚滲透性和生物活性的特點(diǎn)，但是其含有用于活性成分的溶劑，該溶劑不像丙二醇，對(duì)于維生素D衍生物或類似物或皮質(zhì)類固醇的化學(xué)穩(wěn)定性沒有害。人類皮膚，特別是外層角質(zhì)層，提供了對(duì)抗微生物病原體和有毒化學(xué)物質(zhì)的滲透的有效屏障。皮膚的這個(gè)特征通常是有益的，但是對(duì)于藥物的皮膚施用而言情況就變得復(fù)雜了，因?yàn)槭┯糜谄つw病患者皮膚上的大量(即使不是大部分)活性成分可能無(wú)法滲透到其本應(yīng)發(fā)揮其活性作用的皮膚的有效層。為了保證活性成分向真皮和表皮中充分滲透，通常是存在醇形式的溶劑(例如乙醇或二醇，如丙二醇)，活性成分通常優(yōu)選處于溶解狀態(tài)。丙二醇是公知的滲透增強(qiáng)劑，即能夠滲透進(jìn)角質(zhì)層并且將載體中的低分子量成分(例如治療活性組分)“拖(draw)”進(jìn)表皮。丙二醇自身能夠?qū)е嘛@著的皮膚刺激，并且它也能夠?qū)⒌头肿雍涂赡芫哂写碳ば缘妮d體組分“拖”進(jìn)表皮，導(dǎo)致常規(guī)載體(包括丙二醇)的整體刺激作用。為此，在治療炎性皮膚疾病的組合物中作為溶劑的丙二醇的存在可能會(huì)加重皮膚的炎性響應(yīng)。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有改善的滲透和生物活性的活性成分的組合物，與DiibObeixi軟膏劑相比，不存在常規(guī)滲透增強(qiáng)劑，例如丙二醇，其對(duì)維生素D化合物(例如卡泊三醇)的穩(wěn)定性有害。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供其中維生素D衍生物或類似物和皮質(zhì)類固醇不會(huì)顯著降解的組合物。例如由WO 00/64450可知，維生素D化合物在酸性環(huán)境中或在配方載體中酸反應(yīng)組分或雜質(zhì)存在下化學(xué)不穩(wěn)定。同樣，已知皮質(zhì)類固醇在堿性環(huán)境或在配方載體中堿反應(yīng)組分或雜質(zhì)存在下化學(xué)不穩(wěn)定。在含有這兩種成分的組合物中，難以通過(guò)分別添加酸性或堿性中和劑來(lái)解決化學(xué)不穩(wěn)定性的問(wèn)題。相反，必須選擇組合物中包含的賦形劑，以便不含有對(duì)任一活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性有害的組分。不同于上面引用的參考文獻(xiàn)中公開的噴霧劑組合物，本發(fā)明的目的是提供含有顯著量的封閉且半固體載體賦形劑的噴霧劑組合物，因?yàn)橐阎挠托試婌F劑配方在應(yīng)用時(shí)更可能擴(kuò)展至未感染的區(qū)域，而半固體組分使得本發(fā)明組合物較少“跑掉(runny) ”，以便活性成分優(yōu)先應(yīng)用于感染的皮膚區(qū)域。因此，一方面，本發(fā)明涉及可噴霧的、儲(chǔ)存穩(wěn)定的、基本上無(wú)水的局部組合物，所述的組合物包含治療有效量的維生素D衍生物或類似物和治療有效量的皮質(zhì)類固醇，所述的維生素D衍生物或類似物和皮質(zhì)類固醇溶于可藥用拋射劑或拋射劑混合物中，所述的拋射劑選自二甲醚、乙醚和甲基乙基醚，所述的拋射劑混合物包含選自二甲醚、乙醚和甲基乙基醚的第一種拋射劑和選自C3_5烷、氫氟烷、氫氯烷、氟烷和氯氟烷的第二種拋射劑，該組合物進(jìn)一步包含溶于或懸浮于所述的拋射劑或拋射劑混合物中的可藥用脂質(zhì)載體，所述的脂質(zhì)載體包含一種或多種脂質(zhì)，所述的脂質(zhì)在施用于皮膚和拋射劑蒸發(fā)后在應(yīng)用部位形成半固體和封閉層。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，相比于即使不存在常規(guī)滲透增強(qiáng)劑的商購(gòu)膏劑，本發(fā)明的組合物促進(jìn)活性成分改善的滲透。目前認(rèn)為改善的滲透可能是應(yīng)用后和拋射劑或拋射劑混合物蒸發(fā)后在皮膚上形成活性成分過(guò)飽和溶液的結(jié)果(參見Reid等人，Pharm.Res. 25 (11)，2008，第2573-2580頁(yè))。進(jìn)一步認(rèn)為拋射劑自身可以作為滲透增強(qiáng)劑，推動(dòng)活性成分進(jìn)入皮膚。最后，在應(yīng)用部位形成的半固體和封閉層可以促進(jìn)活性成分的滲透。另一方面，本發(fā)明涉及本文公開的組合物用于治療皮膚疾病或病癥。本發(fā)明的組合物可以由氣霧劑容器施用，所述的容器通常包括包含容器體和閥組件的類型。容器體可以例如包括金屬主體，優(yōu)選夾有化學(xué)惰性涂層材料，以避免由于主體和組合物的相互作用引起組合物的降解。閥組件可以包括閥座(有時(shí)稱為固定座)、裝有閥桿的閥體或殼體、彈簧、浸管和致動(dòng)器。內(nèi)部墊圈通常密封閥桿中的孔，但當(dāng)操作致動(dòng)器時(shí)，閥桿移動(dòng)，以致孔被打開。一旦暴露，容器體中的拋射劑產(chǎn)生的壓力迫使組合物通過(guò)孔流入浸管和閥桿，并且通過(guò)致動(dòng)器流出。應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)放開致動(dòng)器，閥彈簧使得閥桿恢復(fù)到孔再次被密封的位置。閥桿和致動(dòng)器各自含有一個(gè)或多個(gè)孔(管嘴)和通道，其數(shù)量、大小和形狀是根據(jù)具體組合物配方的物理性質(zhì)決定的，以便通過(guò)閥來(lái)控制流速和由致動(dòng)器射出的噴霧劑的特性。噴霧模式和流速可以通過(guò)致動(dòng)器的出口管嘴安裝的單獨(dú)插入物來(lái)控制，所述的插入物為致動(dòng)器組件提供末端管嘴。經(jīng)插入物通向出口的通道通常包括直徑比致動(dòng)器體通道更窄的部分，從而使得由致動(dòng)器通道射出進(jìn)入插入物通道的流體渦旋并且打碎成微滴。插入物可以具有一定分布，例如它可以是階梯式，從而促使組合物向前并且以向前運(yùn)動(dòng)射出末端管嘴，而不是更常見的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)。這導(dǎo)致均勻的或固體噴霧模式，從而使得使用者更好地將組合物集中在所治療的皮膚區(qū)域上。由于不希望吸入本發(fā)明的組合物，因此優(yōu)選選擇流體通道、管嘴、插入物等的尺寸，以避免在射出時(shí)產(chǎn)生細(xì)微的霧。閥組件可以包括計(jì)量閥，使得致動(dòng)器每次致動(dòng)僅給予計(jì)量量的組合物。對(duì)于儲(chǔ)存，出于安全和/或衛(wèi)生原因，致動(dòng)器可以單獨(dú)或整體裝有保護(hù)性罩或頂蓋。頂蓋是可移動(dòng)的，由末端管嘴關(guān)閉的第一位置移動(dòng)至管嘴暴露的第二位置，在第二位置中，蓋子還可以作為直接噴嘴，限制噴霧區(qū)域。致動(dòng)器自身可以包括簡(jiǎn)單的按鈕致動(dòng)器，或者可以例如包括翻轉(zhuǎn)頂部或扭鎖。在另一個(gè)布置中，具有整體指狀致動(dòng)器的頂蓋可以被固定在容器上并且包括下面的致動(dòng)器按鈕。頂蓋下面可以包括例如很多突出部分，用于通過(guò)操作者的手指壓力使得致動(dòng)器按鈕移動(dòng)并觸發(fā)閥至打開?？蛇x擇的是，或除此之外，致動(dòng)器可以在第一位置和第二操作位置之間是可移動(dòng)的，在所述的第一位置中防止有意地或無(wú)意地操作閥。例如，部分閥組件可以在閥桿處可旋轉(zhuǎn)，以致處于一個(gè)旋轉(zhuǎn)位置時(shí)操作致動(dòng)器以噴射產(chǎn)品，而處于另一個(gè)旋轉(zhuǎn)位置時(shí)致動(dòng)器對(duì)準(zhǔn)容器上的突出物或接合點(diǎn)，以防止啟動(dòng)。這種“扭轉(zhuǎn)和噴霧”機(jī)制可以包括打開和關(guān)閉位置的觸覺或聽覺指示。
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希望包含軟木塞形跡標(biāo)識(shí)(tamper-evidence tab),在第一次使用氣霧劑容器前必須將其打破。附圖
簡(jiǎn)述圖Ia和Ib為顯示卡泊三醇在100% 二甲醚(DME)和在連續(xù)相的不同比例的DME和丁烷中(圖Ia)以及在連續(xù)和分散相的混合物中(圖Ib)的溶解度的圖。圖2a和2b為顯示二丙酸倍他米松(BDP)在100%DME和在連續(xù)相的不同比例的DME和丁烷中(圖2a)以及在連續(xù)和分散相的混合物中(圖2b)的溶解度的圖。圖3為顯示相比卡泊三醇從類似應(yīng)用的￡^丨\(>丨>(^_軟膏劑中的滲透，本發(fā)明組合物E在應(yīng)用后2、6和21小時(shí)處卡泊三醇(MC 903)滲透進(jìn)入活性皮膚的圖。圖4為顯示相比BDP從類似應(yīng)用的DiihOhet:1、膏劑中的滲透，本發(fā)明組合物E在應(yīng)用后2、6和21小時(shí)處BDP滲透進(jìn)入活性皮膚的圖。圖5為在人角質(zhì)形成細(xì)胞中通過(guò)維生素D3活化編碼抗菌肽的基因的圖示。使用重構(gòu)的人表皮(培養(yǎng)人角質(zhì)形成細(xì)胞以便形成人皮膚的表皮層特征)在生物分析中使用抗菌肽基因活化機(jī)制，將本發(fā)明含有卡泊三醇的組合物應(yīng)用于人表皮，以活化下面實(shí)施例5中詳述的抗菌肽。圖6a顯示用于加壓噴射本發(fā)明組合物的容器的截面圖，包括安裝閥組件的容器體(I)，所述的閥組件包括閥座(3)、閥體(5)、致動(dòng)器(4)和浸管(2)。如該實(shí)施方案中所示的，本發(fā)明組合物可以是含有組合物相(6)和蒸氣相(8)的兩相體系。圖6b顯示用于加壓噴射本發(fā)明組合物的容器的截面圖，包括安裝閥組件的容器體(I)，所述的閥組件包括閥座(3)、閥體(5)、致動(dòng)器(4)和浸管(2)。如該實(shí)施方案中所示的，本發(fā)明組合物可以是含有載體相￠)、拋射劑相(7)和蒸氣相(8)的三相體系。圖7顯示安裝在容器體(I)的主體上的閥組件的截面圖，包括含有容器體(I)和閥座(3)之間封口(31)和墊圈(32)的閥座(3)、具有閥桿(51)的閥體(5)和連接致動(dòng)器(4)的彈簧(53)，所述的致動(dòng)器(4)具有末端管嘴(41)的插入物(44)，當(dāng)致動(dòng)器(4)減壓時(shí)，容器體(I)中存在的組合物通過(guò)管嘴噴出。閥桿(51)包括孔(52)，當(dāng)致動(dòng)器(4)減壓時(shí)容器體(I)中存在的本發(fā)明組合物通過(guò)孔流出。閥體進(jìn)一步包括浸管(2)連接的尾管
(55)。尾管(55)包括允許組合物從浸管(2)流出的孔(54)。發(fā)明詳述定義術(shù)語(yǔ)“維生素D衍生物”旨在表示維生素D3的生物學(xué)活性代謝物，例如骨化三醇，或者表示此類代謝物的前體，例如阿法骨化醇。術(shù)語(yǔ)“維生素D類似物”旨在表示用側(cè)鏈修飾和/或骨架自身修飾的包含維生素D骨架的合成化合物。該類似物對(duì)維生素D受體具有與天然存在的維生素D化合物可比較的生物學(xué)活性?！翱ú慈肌笔蔷哂邢铝薪Y(jié)構(gòu)的維生素D類似物
權(quán)利要求
1.可噴霧、儲(chǔ)存穩(wěn)定、基本上無(wú)水的局部組合物，該組合物包含治療有效量的維生素D衍生物或類似物和治療有效量的皮質(zhì)類固醇，維生素D衍生物或類似物和皮質(zhì)類固醇溶于選自二甲醚、乙醚和甲基乙基醚的可藥用拋射劑中，或者溶于包含選自二甲醚、乙醚和甲基乙基醚的第一種拋射劑和選自C3_5烷、氫氟烷、氫氯烷、氟烷和氯氟烷的第二種拋射劑的拋射劑混合物中，該組合物進(jìn)一步包含可藥用脂質(zhì)載體，該脂質(zhì)載體溶于或懸浮于所述的拋射劑或拋射劑混合物中，該脂質(zhì)載體包含一種或多種脂質(zhì)，所述的脂質(zhì)在應(yīng)用于皮膚和拋射劑蒸發(fā)后在應(yīng)用部位形成半固體和封閉層。
2.權(quán)利要求I的組合物，其中維生素D衍生物或類似物選自卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇、馬沙骨化醇、帕立骨化醇和阿法骨化醇。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中維生素D類似物是卡泊三醇或卡泊三醇一水合物。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的組合物，其中皮質(zhì)類固醇選自倍他米松、布地奈德、氯倍他索、氯倍他松、去羥米松、二氟可龍、二氟拉松、醋酸氟輕松、氟輕松、氯氟舒松、齒倍他索、氫化可的松、莫米松和曲安西龍或其可藥用酯。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中皮質(zhì)類固醇酯是二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索或醋酸氫化可的松或丁酸氫化可的松。
6.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的組合物，其進(jìn)一步包含選自至少一種下列溶劑類型的非蒸發(fā)的油共溶劑(a)通式I化合物H (OCH2C (CH3) H) OR1其中R1是直鏈或支鏈C1J烷基，并且X是2-60的整數(shù)；(b)直鏈或支鏈Cich18鏈烷酸或鏈烯酸的異丙酯；&)(8_14鏈烷酸或鏈烯酸的丙二醇二酯；(d)直鏈或支鏈C8_24鏈烷醇或鏈烯醇；(e)高度純化的植物油，例如中鏈甘油三酯或長(zhǎng)鏈甘油三酯；和(f)N-烷基吡咯烷酮或N-烷基哌啶酮。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中通式I化合物是聚氧丙烯-15-硬脂醚、聚氧丙烯-II-硬脂醚、聚氧丙烯-14- 丁基醚、聚氧丙烯-10-鯨蠟基醚或聚氧丙烯-3-肉豆蘧基醚。
8.權(quán)利要求6的組合物，其中直鏈或支鏈Cich18鏈烷酸或鏈烯酸的異丙酯是肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、亞油酸異丙酯或一油酸異丙酯。
9.權(quán)利要求6的組合物，其中C8_14鏈烷酸的丙二醇二酯是丙二醇二壬酸酯。
10.權(quán)利要求6的組合物，其中直鏈C8_24鏈烷醇是辛醇、月桂醇、鯨蠟醇、硬脂醇、油醇、亞油醇或肉豆蘧醇，或者其中支鏈c8_24鏈烷醇是支鏈C18_24鏈烷醇，例如2-辛基月桂醇。
11.權(quán)利要求6的組合物，其中N-烷基吡咯烷酮是N-甲基吡咯烷酮。
12.權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的組合物，其中拋射劑是二甲醚。
13.權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的組合物，其中拋射劑混合物的第一種拋射劑是二甲醚。
14.權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的組合物，其中拋射劑混合物的第二種拋射劑是C3_5烷，優(yōu)選選自正丙燒、異丙燒、正丁燒或異丁燒。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中C3_5烷是正丁烷和/或異丁烷。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中正丁烷和/或異丁烷與二甲醚的比例范圍為6:l-0:lv/v，例如 5:1-1:2、4:1-1:1、4:2-1:1、4:2-4:3或4:2-1:1。
17.權(quán)利要求I的組合物，其包含(a)約O.00001-0. 05%w/w的維生素D衍生物或類似物，(b)約O.0005-l%w/w的皮質(zhì)類固醇，(c)約5-55%w/w脂質(zhì)載體,和(d)約45-95%w/w的拋射劑或拋射劑混合物。
18.權(quán)利要求17的組合物，其包含約10-50%w/w、約15-45%w/w或約20_40%w/w的脂質(zhì)載體。
19.權(quán)利要求17-18的組合物，其包含約50-90%w/w或約55-70%w/w的拋射劑或拋射劑混合物。
20.權(quán)利要求17-19中任意一項(xiàng)的組合物，其進(jìn)一步包含約O.l-10%w/w的權(quán)利要求6的油溶劑，例如約O. 5_3%w/w、約1-2. 5%w/w或約I. 5_2%w/w的油溶劑。
21.權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)的組合物，其中脂質(zhì)載體包含至少一種選自下列的石蠟由具有鏈長(zhǎng)C5至C6tl的烴組成的石蠟，鏈長(zhǎng)峰值為C14_16、C18_22、C2(l_22、C2(l_26、C28_4Q和C4ch44 (通過(guò)氣相色譜測(cè)定);或者增強(qiáng)親脂粘度的成分，該成分能夠賦予脂質(zhì)載體在應(yīng)用和拋射劑蒸發(fā)后在皮膚上形成半固體和封閉層的性質(zhì)，所述的增強(qiáng)親脂粘度的成分選自微晶蠟、硅酮蠟和氫化蓖麻油或其混合物；或者異鏈烷烴例如異十六烷。
22.適合于在感染的皮膚區(qū)域施用局部組合物的加壓容器，該容器包含含有權(quán)利要求1-21中任意一項(xiàng)的組合物的容器體和含有用于釋放作為噴霧劑的組合物的致動(dòng)器的閥組件。
23.權(quán)利要求22的容器，其中閥組件包含至少一個(gè)直徑為O.05-lmm的孔。
24.權(quán)利要求22的容器，其中致動(dòng)器具有直徑為O.3-1. 5mm的管嘴。
25.權(quán)利要求1-21中任意一項(xiàng)的組合物，其用于治療皮膚疾病或病癥。
26.權(quán)利要求25的組合物，其中皮膚疾病或病癥選自銀屑病、掌跖膿皰病、鱗癬、皮炎、酒渣鼻和痤瘡。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有生物活性維生素D衍生物或類似物和皮質(zhì)類固醇的局部噴霧劑組合物及其在治療皮膚疾病和病癥中的用途。該噴霧劑特別包含拋射劑以及進(jìn)一步的溶于或懸浮于所述拋射劑中的可藥用脂質(zhì)載體，所述的拋射劑選自二甲醚、乙醚和甲基乙基醚或其混合物。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102939078SQ201180028820
公開日2013年2月20日 申請(qǐng)日期2011年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月11日
發(fā)明者M·林德, G·拉斯姆森, M·R·松內(nèi), J·漢森, K·彼得松 申請(qǐng)人:利奧制藥有限公司