亚洲成年人黄色一级片,日本香港三级亚洲三级,黄色成人小视频,国产青草视频,国产一区二区久久精品,91在线免费公开视频,成年轻人网站色直接看

糖皮質(zhì)類(lèi)固醇在制備治療輕度/早期copd(慢性阻塞性肺病)的藥物中的應(yīng)用的制作方法

文檔序號(hào):1077935閱讀:273來(lái)源:國(guó)知局
專(zhuān)利名稱(chēng):糖皮質(zhì)類(lèi)固醇在制備治療輕度/早期c opd(慢性阻塞性肺病)的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明提供了用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)的藥物的制備方法。特別是,本發(fā)明涉及糖皮質(zhì)類(lèi)固醇在治療輕度/早期COPD的用途。
慢性支氣管炎是長(zhǎng)期性支氣管疾病,該病患者粘液產(chǎn)生增多并產(chǎn)生其他的粘膜變化。癥狀是咳嗽和吐痰并發(fā)展為呼吸淺促。由于周期性感染,慢性支氣管炎經(jīng)常會(huì)惡化。多年的支氣管縮小和堵塞造成呼吸困難并最終喪失勞動(dòng)能力。對(duì)氣流抵抗力的逐年下降通常是漸進(jìn)性的,并且伴有呼吸道的過(guò)度反應(yīng)。然而,與氣喘相反,過(guò)度反應(yīng)大多取決于基線(xiàn)阻塞(baseline obstruction),并且基線(xiàn)阻塞幾乎是無(wú)法通過(guò)支氣管擴(kuò)張藥治療逆轉(zhuǎn)的。
肺氣腫是影響肺泡和/或細(xì)小支氣管末端的慢性肺病。肺失去其彈性,并且肺的面積因空氣空間的擴(kuò)大而受到破壞。這些擴(kuò)大的面積捕集了“不新鮮的”空氣,并且不能有效地與新鮮空氣進(jìn)行交換。這就造成了呼吸困難,并且導(dǎo)致血液供氧量不足?;挤螝饽[患者的主要癥狀是呼吸淺促。
COPD的治療總是不能令人滿(mǎn)意。目前對(duì)COPD的治療僅僅是在其進(jìn)一步發(fā)展的階段采用各種吸入或口服施用支氣管擴(kuò)張藥或者吸入抗膽堿能藥的方法。對(duì)于更嚴(yán)重的COPD,如果患者經(jīng)過(guò)開(kāi)始幾周的治療表現(xiàn)出好轉(zhuǎn),可以繼續(xù)口服類(lèi)固醇并吸入類(lèi)固醇例如糖皮質(zhì)類(lèi)固醇。這些治療的問(wèn)題是沒(méi)有患者認(rèn)為有效。新近公開(kāi)了有關(guān)COPD新療法的最新回顧(Thorax,53(1998),137-147)。其中清楚地指明僅僅是沒(méi)有證據(jù)表明糖皮質(zhì)類(lèi)固醇可用于COPD。近來(lái)已經(jīng)對(duì)吸入丙酸氟替卡松與安慰劑進(jìn)行了對(duì)中度COPD患者進(jìn)行6個(gè)月的比較治療(Lancet351(1998),773-780)。在某些疾病變量中發(fā)現(xiàn)了最低限度的、但是具有統(tǒng)計(jì)意義的改善,但是COPD的主要方面-疾病的進(jìn)程不是該研究的對(duì)象。為了對(duì)其數(shù)據(jù)進(jìn)行解釋?zhuān)髡咄茰y(cè),對(duì)于嚴(yán)重的COPD,某種程度的類(lèi)固醇敏感性炎癥使該患者群體喪失勞動(dòng)能力。
對(duì)于呼吸道阻塞對(duì)中度異常無(wú)關(guān)緊要的COPD輕度階段,則認(rèn)為抗炎治療沒(méi)有影響或者藥物例如吸入類(lèi)固醇的影響很小或是短暫的(Eur.Resp.J.5(1992),1254-1261;Lancet,351(1998),766-767;Thorax53(1998),137-147)。最大的憂(yōu)慮是缺少能減緩該疾病進(jìn)程、即減慢每秒鐘用力呼氣量(FEV1.0)逐年下降的速度的治療方法(除了停止吸煙之外)。無(wú)論對(duì)于處于何種階段的COPD患者均缺乏有效的治療。已經(jīng)表明,停止吸煙可以降低COPD的肺功能衰退速度,并且與此同時(shí),僅僅長(zhǎng)期對(duì)COPD進(jìn)行治療才會(huì)成功。但是,對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō),停止吸煙是非常困難的。特別不幸的是,目前尚沒(méi)有已知藥物治療方法可以減緩那些僅僅是輕度/早期COPD、但是處于肺功能迅速衰退的高度危險(xiǎn)之中、因此使其嚴(yán)重喪失勞動(dòng)能力的患者疾病的進(jìn)程。
Renkema等在Chest 109(1996),1156-1162中公開(kāi)了皮質(zhì)類(lèi)固醇可以用于COPD患者的長(zhǎng)期治療。然而,其中清楚地說(shuō)明,在對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇對(duì)COPD患者的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí),基本上排除了患有氣喘的患者,即排除了支氣管擴(kuò)張藥實(shí)驗(yàn)中可逆性>10%的患者。再者,其中闡明了“如此深入進(jìn)行的研究表明,與治療氣喘患者相比,用皮質(zhì)類(lèi)固醇對(duì)COPD患者進(jìn)行長(zhǎng)期治療的有益效果是微小的和顯著性很低的”。
因此,本發(fā)明的一個(gè)目的是尋找適用于制備治療輕度/早期COPD、包括肺功能衰退減弱藥物的適宜的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供治療患輕度/早期COPD患者的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明出人意料地發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)類(lèi)固醇可以有效地治療輕度/早期COPD,即使不斷地接觸致病因素、特別是吸煙例如吸紙煙。輕度COPD患者被定義為每秒鐘用力呼氣量(FEV1.0)值大于預(yù)期FEV1.0的65%的患者,并且這些患者與氣喘患者的區(qū)別在支氣管擴(kuò)張藥實(shí)驗(yàn)中具有<10%的可逆性。
本發(fā)明提供了糖皮質(zhì)類(lèi)固醇在制備用于治療FEV1.0值大于預(yù)期FEV1.0的65%且在支氣管擴(kuò)張藥實(shí)驗(yàn)中具有<10%的可逆性(用支氣管擴(kuò)張藥測(cè)量FEV1.0值和可逆性)的慢性阻塞性肺病患者的藥物中的應(yīng)用。
另一方面,本發(fā)明提供了治療FEV1.0值大于預(yù)期FEV1.0的65%且在支氣管擴(kuò)張藥實(shí)驗(yàn)中具有<10%的可逆性的慢性阻塞性肺病患者的方法。該方法的特征在于給需要該治療的患者施用治療有效量的糖皮質(zhì)類(lèi)固醇。
圖2阻塞<26年的患者(后面將定義)隨時(shí)間的線(xiàn)性變化。接受實(shí)驗(yàn)患者的肺功能逐年衰退與某些正常健康個(gè)體大致接近。
圖3阻塞<36年的患者(后面將定義)隨時(shí)間的線(xiàn)性變化。
圖4阻塞>36年的患者(后面將定義)隨時(shí)間的線(xiàn)性變化。
圖5相對(duì)阻塞的年數(shù)(后面將定義)隨時(shí)間線(xiàn)性變化的差異。
發(fā)明詳述本發(fā)明通過(guò)用3年的時(shí)間對(duì)大量患者進(jìn)行治療證明了糖皮質(zhì)類(lèi)固醇可以成功地治療輕度COPD。所選擇的患者符合上面列出的輕度COPD的標(biāo)準(zhǔn)并且都是吸煙者。
臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,對(duì)于輕度/早期COPD盡早使用糖皮質(zhì)類(lèi)固醇將會(huì)顯著改善患者的狀況,即通過(guò)治療顯著減緩了疾病的進(jìn)程。吸煙較少者用類(lèi)固醇治療對(duì)逐年衰退FEV1.0值的有益效果比嚴(yán)重吸煙者更為顯著(圖5)。阻塞超過(guò)36年的患者受益較少,因此難以適當(dāng)?shù)刂委煟M管某些人也可從該治療中收益。然而,根據(jù)新的數(shù)據(jù),即使是這些更為嚴(yán)重的吸煙患者,如果它們控制減少吸煙量,也會(huì)變得對(duì)本發(fā)明的治療更易感應(yīng)。因此,本發(fā)明可用于制備治療吸煙少于46年、適宜地是少于36年、優(yōu)選少于26年、更優(yōu)選少于16年的COPD患者的藥物。
由附圖可見(jiàn),在產(chǎn)生區(qū)別效果之前必須將治療持續(xù)一定的時(shí)間。治療時(shí)間必須為至少一年。優(yōu)選的是,對(duì)患者進(jìn)行至少為期3年的治療。
本發(fā)明所用的糖皮質(zhì)類(lèi)固醇優(yōu)選為抗炎的糖皮質(zhì)類(lèi)固醇。其中可用于制備本發(fā)明藥物的糖皮質(zhì)類(lèi)固醇可以提及的是倍他米松(例如戊酸鹽)、氟替卡松(例如丙酸鹽)、布地奈德、替潑尼旦、地塞米松、倍氯米松(例如二丙酸鹽)、強(qiáng)的松龍、膚輕松、曲安西龍(例如曲安奈德)、莫米松(例如糠酸鹽)、rofleponide(例如棕櫚酸鹽)、氟米松、氟尼縮松、環(huán)索奈德、地夫可特、corticazo1、16α,17α-亞丁基二氧-6α,9α-二氟-11β,21-二羥基-孕-1,4-二烯-3,20-二酮、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α,17α-亞丁基二氧-17α-甲硫基-雄-4-烯-3-酮、16α,1 7α-亞丁基二氧-6α,9α-二氟-11β-羥基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-甲酯、9α-氯-6α-氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄-1,4-二烯-17α-甲酸甲酯、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-2-(2-氧代-四氫呋喃-3S-基)酯,這些物質(zhì)任選地以其純的異構(gòu)形式(如果存在的話(huà))及其酯、醛縮醇和鹽的形式使用。優(yōu)選使用布地奈德、rofleponide、棕櫚酸rofleponide、糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松、或丙酸氟替卡松,更優(yōu)選布地奈德、rofleponide或棕櫚酸rofleponide,例如21-棕櫚酸鹽,最優(yōu)選布地奈德。
該藥物適宜通過(guò)嘖霧器、增壓定量劑量吸入器或干粉吸入器例如Turbuhaler(瑞典Astra公司的商標(biāo))或使用明膠、塑料或其他膠囊、藥筒或發(fā)泡(blister)包裝的干粉吸入器吸入給藥??梢越?jīng)鼻或者優(yōu)選經(jīng)口腔吸入給藥。
根據(jù)本發(fā)明,糖皮質(zhì)類(lèi)固醇優(yōu)選以下列形式給藥1)附聚顆粒,包括粒徑小于10μm的類(lèi)固醇顆粒,2)附聚顆粒,包括粒徑均小于10μm的類(lèi)固醇和載體顆粒,或者3)有序混合物,包括粒徑小于10μm的類(lèi)固醇顆粒和粗載體顆粒,并且選擇性地還包括粒徑小于10μm的載體顆粒。粗載體顆粒還可以是小顆粒附聚物。
糖皮質(zhì)類(lèi)固醇對(duì)患者的施用量?jī)?yōu)選為每天100μg至3000μg,更優(yōu)選每天200μg至1600μg,可以以單次劑量或多次劑量、每天分1-4次給藥。特別優(yōu)選的是以200μg的劑量每天給藥2次或者以400μg的劑量每天給藥2次。
可以將糖皮質(zhì)類(lèi)固醇以與一種或多種可藥用添加劑、稀釋劑或載體的混合物形式使用,優(yōu)選每劑量100μg至25mg,更優(yōu)選每劑量100μg至10mg,最優(yōu)選每劑量100μg至2000μg。合適的稀釋劑或載體的實(shí)例包括乳糖、葡聚糖、甘露醇或葡萄糖、優(yōu)選使用乳糖,特別優(yōu)選乳糖的一水合物。
優(yōu)選其中一種或多種成分是干粉形式,更優(yōu)選微粉化的干粉。最優(yōu)選使用附聚的微粉化干粉。或者代替附聚的形式,可以將細(xì)分散的糖皮質(zhì)類(lèi)固醇制成與可藥用添加劑、稀釋劑或載體的有序混合物形式。有序混合物含有與主要的可藥用添加劑、稀釋劑或載體結(jié)合的細(xì)顆粒物質(zhì),例如其中至少約70%(重量)、適宜的是至少90%(重量)粒徑大于約20μm的粗顆粒。本發(fā)明所用成分可以采用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法、以這些優(yōu)選的形式制得。
當(dāng)該藥物以加壓吸入器的形式給藥時(shí),優(yōu)選該藥物為細(xì)分散的例如微粉化的形式??梢詫⑵淙芙饣蛘邇?yōu)選懸浮在液體推進(jìn)劑混合物中??梢允褂玫耐七M(jìn)劑包括氯氟烴(chlorofluorocarbons)、烴或氫氟烷烴(hydrofluoroalkanes)。特別優(yōu)選的推進(jìn)劑是P134a(四氟乙烷)和P227(七氟丙烷),它們可以單獨(dú)或結(jié)合使用。它們可以選擇性地與一種或多種推進(jìn)劑和/或一種或多種表面活性劑和/或一種或多種其他賦形劑例如乙醇、潤(rùn)滑劑、抗氧化劑和/或穩(wěn)定劑結(jié)合使用。
當(dāng)該藥物通過(guò)噴霧器給藥時(shí),可以將其制成霧化的水懸浮液或溶液形式,其中含有或不含適宜的pH或張力調(diào)節(jié)劑,可以是單位劑量或多劑量給藥裝置。
實(shí)施例本發(fā)明將通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明、而非限制本發(fā)明的范圍。
在下列實(shí)施例中,以常規(guī)方式進(jìn)行微粉化,以使每種成分的粒徑適宜經(jīng)吸入給藥。
將200份(重量)的微粉化布地奈德與800份(重量)的乳糖一水合物混合。用高壓空氣噴射式碾磨機(jī)使該混合物微粉化,然后采用US5,709,884的方法進(jìn)行處理。然后采用EP-A-721 331的方法將該混合物球化處理,并裝填到Turbuhaler的貯藏隔室中。
經(jīng)過(guò)兩次在醫(yī)療中心無(wú)治療逗留之后,在第三次問(wèn)診時(shí)對(duì)適宜治療的患者(1277名患者完成了該試驗(yàn))開(kāi)始藥物治療或者只給安慰劑(該組患者的一半)。在3年的期間內(nèi),通過(guò)大約每2-3個(gè)月對(duì)醫(yī)療中心進(jìn)行定期隨訪(fǎng),對(duì)這些患者進(jìn)行密切的跟蹤。使用Turbuhaler呼吸驅(qū)動(dòng)干粉吸入器、經(jīng)吸入干粉制劑施用糖皮質(zhì)類(lèi)固醇(布地奈德,400μg,每天兩次)。使用等量的安慰劑。
每次隨訪(fǎng)時(shí)測(cè)量每位患者的FEV1.0值,并記錄該值的變化。結(jié)果示于

圖1-4中。當(dāng)以FEV1.0值的變化表示結(jié)果時(shí),采用線(xiàn)性混合作用模型計(jì)算每一患者的FEV1.0值的斜率,然后得出圖中所示的平均斜率。將每一患者標(biāo)準(zhǔn)化成為一個(gè)起始值,以使得在研究期間能夠?qū)⒓膊〉倪M(jìn)程與安慰劑值進(jìn)行有意義的比較、圖1表示了所有的患者,而圖2-4則根據(jù)患者的吸煙量進(jìn)行了劃分。所有的值均為平均值。一阻塞年(pack-year)被定義為每天吸20只煙,吸煙一年。圖2顯示了對(duì)吸煙少于26阻塞年患者的明顯效果,這些患者的疾病不象更嚴(yán)重吸煙者那樣進(jìn)行得更快(圖3是少于36年的,圖4是大于36年的)。結(jié)果總結(jié)于圖5中,該圖表明,小于26阻塞年的患者與吸煙更多和/或吸煙時(shí)間更長(zhǎng)的患者相比具有較小的FEV1.0值減退。
權(quán)利要求
1.糖皮質(zhì)類(lèi)固醇在制備用于治療FEV1.0值大于預(yù)期FEV1.0的65%且在支氣管擴(kuò)張藥實(shí)驗(yàn)中具有<10%的可逆性的慢性阻塞性肺病(COPD)患者的藥物中的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用,進(jìn)行至少一年的治療。
3.權(quán)利要求2的應(yīng)用,進(jìn)行至少三年的治療。
4.權(quán)利要求1的應(yīng)用,其中糖皮質(zhì)類(lèi)固醇是布地奈德或其異構(gòu)體或酯。
5.權(quán)利要求1的應(yīng)用,其中糖皮質(zhì)類(lèi)固醇是rofleponide或其酯。
6.前述任一權(quán)利要求的應(yīng)用,其中糖皮質(zhì)類(lèi)固醇與一種或多種可藥用添加劑、稀釋劑或載體混合。
7.權(quán)利要求6的應(yīng)用,其中糖皮質(zhì)類(lèi)固醇以每劑量100μg至25mg的量與一種或多種可藥用添加劑、稀釋劑或載體混合。
8.權(quán)利要求7的應(yīng)用,其中糖皮質(zhì)類(lèi)固醇以每劑量100μg至2000μg的量與一種或多種可藥用添加劑、稀釋劑或載體混合。
9.權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的應(yīng)用,其中糖皮質(zhì)類(lèi)固醇以粒徑小于10μm的附聚類(lèi)固醇顆粒形式給藥。
10.權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的應(yīng)用,其中糖皮質(zhì)類(lèi)固醇以含有粒徑均小于10μm的類(lèi)固醇和載體的附聚顆粒形式給藥。
11.權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的應(yīng)用,其中糖皮質(zhì)類(lèi)固醇以含有粒徑小于10μm的類(lèi)固醇和粗載體顆粒的有序混合物形式給藥。
12.前述任一權(quán)利要求的應(yīng)用,其中糖皮質(zhì)類(lèi)固醇對(duì)患者的給藥量為每天100μg至3000μg,以單次劑量或多次劑量、分每天1-4次給藥。
13.權(quán)利要求12的應(yīng)用,其中糖皮質(zhì)類(lèi)固醇對(duì)患者的給藥量為每天200μg至1600μg。
14.權(quán)利要求12或13的應(yīng)用,其中糖皮質(zhì)類(lèi)固醇對(duì)患者的給藥量為200μg、每天兩次或者400μg、每天兩次。
15.權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的應(yīng)用,其中患者具有少于36阻塞年的吸煙量、適宜的是少于26阻塞年,優(yōu)選少于16阻塞年。
16.治療FEV1.0值大于預(yù)期FEV1.0的65%且在支氣管擴(kuò)張藥實(shí)驗(yàn)中具有<10%的可逆性的慢性阻塞性肺病(COPD)患者的方法,其中給需要該治療的患者施用治療有效量的糖皮質(zhì)類(lèi)固醇。
17.權(quán)利要求16的方法,進(jìn)行至少一年的治療。
18.權(quán)利要求17的方法,進(jìn)行至少三年的治療。
19.權(quán)利要求16-18中任何一項(xiàng)的方法,其中糖皮質(zhì)類(lèi)固醇是布地奈德或其異構(gòu)體或酯。
20.權(quán)利要求16-18中任何一項(xiàng)的方法,其中糖皮質(zhì)類(lèi)固醇是rofleponide或其酯。
21.權(quán)利要求16-20中任何一項(xiàng)的方法,其中糖皮質(zhì)類(lèi)固醇與一種或多種可藥用添加劑、稀釋劑或載體混合。
22.權(quán)利要求16-21中任何一項(xiàng)的方法,其中糖皮質(zhì)類(lèi)固醇以每劑量100μg至25mg的量與一種或多種可藥用添加劑、稀釋劑或載體混合。
23.權(quán)利要求22的方法,其中糖皮質(zhì)類(lèi)固醇以每劑量100μg至2000μg的量與一種或多種可藥用添加劑、稀釋劑或載體混合。
24.權(quán)利要求16-23中任何一項(xiàng)的方法,其中糖皮質(zhì)類(lèi)固醇以粒徑小于10μm的附聚類(lèi)固醇顆粒形式給藥。
25.權(quán)利要求16-23中任何一項(xiàng)的方法,其中糖皮質(zhì)類(lèi)固醇以含有粒徑均小于10μm的類(lèi)固醇和載體的附聚顆粒形式給藥。
26.權(quán)利要求16-23中任何一項(xiàng)的方法,其中糖皮質(zhì)類(lèi)固醇以含有粒徑小于10μm的類(lèi)固醇和粗載體顆粒的有序混合物形式給藥。
27.權(quán)利要求16-26中任何一項(xiàng)的方法,其中糖皮質(zhì)類(lèi)固醇對(duì)患者的給藥量為每天100μg至3000μg,以單次劑量或多次劑量、分每天1-4次給藥。
28.權(quán)利要求27的方法,其中糖皮質(zhì)類(lèi)固醇對(duì)患者的給藥量為每天200μg至1600μg。
29.權(quán)利要求27或28的方法,其中糖皮質(zhì)類(lèi)固醇對(duì)患者的給藥量為200μg、每天兩次或者400μg、每天兩次。
30.權(quán)利要求16-28中任何一項(xiàng)的方法,其中患者具有少于36阻塞年的吸煙量、適宜的是少于26阻塞年,優(yōu)選少于16阻塞年。
全文摘要
本發(fā)明涉及糖皮質(zhì)類(lèi)固醇在制備用于治療FEV
文檔編號(hào)A61P11/10GK1306429SQ9980763
公開(kāi)日2001年8月1日 申請(qǐng)日期1999年3月18日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月20日
發(fā)明者C·G·珀松, R·布拉特桑德, S·奧爾松 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司
網(wǎng)友詢(xún)問(wèn)留言 已有0條留言
  • 還沒(méi)有人留言評(píng)論。精彩留言會(huì)獲得點(diǎn)贊!
1