專利名稱：硫代－羥吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為黃體酮受體激動(dòng)劑的化合物、它們的制備和用途。
背景技術(shù)：
細(xì)胞內(nèi)受體(IR)形成一類結(jié)構(gòu)相關(guān)的基因調(diào)節(jié)劑，稱為“配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。類固醇受體家族是IR家族的一個(gè)亞類，包括黃體酮受體(PR)、雌激素受體(ER)、雄激素受體(AR)、糖皮質(zhì)類固醇受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)。
對PR而言天然激素或配體是類固醇黃體酮，但也合成了化合物如甲羥孕酮醋酸酯或左炔諾孕酮作為配體。一旦細(xì)胞周圍的液體中存在配體，配體就通過被動(dòng)擴(kuò)散穿過膜，并與IR結(jié)合產(chǎn)生受體/配體復(fù)合物。這種復(fù)合物與細(xì)胞DNA中存在的特異性基因啟動(dòng)子結(jié)合。一旦結(jié)合于DNA，復(fù)合物就調(diào)節(jié)mRNA和該基因編碼的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。
結(jié)合IR且模擬天然激素作用的化合物稱為激動(dòng)劑，而抑制該激素作用的化合物稱為拮抗劑。
已知天然的和合成的PR激動(dòng)劑在女性健康中起重要作用。PR激動(dòng)劑可用于控制生育的配方，通常有ER激動(dòng)劑存在，或者它們可與PR拮抗劑聯(lián)用。ER激動(dòng)劑可用來治療絕經(jīng)癥狀，但與會導(dǎo)致子宮癌危險(xiǎn)性增加的子宮增殖效應(yīng)有關(guān)。與PR激動(dòng)劑一起給藥減少/消除了該危險(xiǎn)。
本發(fā)明化合物已經(jīng)顯示出可作為黃體酮結(jié)合PR的競爭性抑制劑而起作用，可作為激動(dòng)劑。這些化合物可用于避孕和絕經(jīng)后激素替代療法。
Jones等人在美國專利No.5,688,810中描述了PR拮抗劑二氫喹啉A。
AJones等人在美國專利No.5,693,646中描述了作為PR配體的烯醇醚B。 Jones等人(美國專利No.5,696,127)描述了作為PR配體的化合物C。 Zhi等人(J.Med.Chem.，41，291，1998)描述了作為PR拮抗劑的內(nèi)酯D、E和F。 Zhi等人描述了作為PR拮抗劑的醚G(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Combs等人公開了作為PR配體的酰胺H(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。 Perlman等人描述了作為PR配體的維生素D模擬物I(Tet.Letters，35，2295，1994)。 Hamann等人描述了PR拮抗劑J(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995)。 Chen等人描述了PR拮抗劑K(Chen等人POI-37，16thIht.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。 Kurihari等人描述了PR配體L(J.Antibiotics，50，360，1997)。 Kuhla等人公開了具有強(qiáng)心活性的羥吲哚M(WO 86/03749)。 Weber提出了用于心血管適應(yīng)癥的羥吲哚N(WO 91/06545)。 Fischer等人描述了制備包含通式結(jié)構(gòu)O的化合物的制備方法(美國專利No.5,453,516)。 R＝各種Singh等人描述了PDE III型抑制劑P(J.Med.Chem.，37，248，1994)。 Andreani等人描述了細(xì)胞毒性劑Q(Acta.Pharn.Nord.，2，407，1990)。 Binder等人描述了作為制備COX II抑制劑中間體的結(jié)構(gòu)R(WO 97/13767)。 Walsh描述了作為中間體的羥吲哚S(美國專利No.4,440,785，美國專利No.4,670,566)。 R1＝F，Cl，Br，烷基，NH2R2＝烷基，烷氧基，F(xiàn)，Cl，NH2，CF3Bohrn等人要求保護(hù)作為心血管藥物的羥吲哚T(WO 91/06545)。 Bohm等人提出了通式結(jié)構(gòu)U(WO 91/04974)。 JP 63112584 A有通式結(jié)構(gòu)V Boar等人描述了作為制備乙酰膽堿酯酶抑制劑中間體的二氧戊環(huán)W(WO93/12085 A1)。
Kende等人描述了制備3，3取代的羥吲哚(如X)的方法(該方法用于本發(fā)明)(SynthCommun.，12，1，1982)。 發(fā)明詳述本發(fā)明提供具有式1或2的化合物 其中R1和R2獨(dú)立選自H，烷基，取代的烷基；OH；O(烷基)；O(取代的烷基)；OAc；芳基；任選取代的芳基；雜芳基；任選取代的雜芳基；烷芳基；烷基雜芳基；1-丙炔基；或3-丙炔基或R1和R2連接形成包含下列之一的環(huán)-CH2(CH2)nCH2-；-CH2CH2CMe2CH2CH2-；-O(CH2)mCH2-；O(CH2)pO-；-CH2CH2OCH2CH2-；或-CH2CH2N(H或烷基)CH2CH2-；m是整數(shù)1-4；n是整數(shù)1-5；p是整數(shù)1-4；或R1和R2一起組成與下列之一相連的雙鍵CMe2；C(環(huán)烷基)，O，C(環(huán)醚)。
R3選自H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，炔基或取代的炔基，或CORA；RA選自H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；R4選自H，鹵素，CN，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨烷基，或取代的C1-C6氨烷基；R5選自a)，b)或c)a)R5是含有取代基X，Y和Z的如下所示的三取代的苯環(huán) X選自鹵素，OH，CN，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，取代的C1-C3烷硫基，S(O)烷基，S(O)2烷基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3個(gè)雜原子的5或6元雜環(huán)，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，CORB，OCORB，NRCCORB；RB選自H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RC是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基；Y和Z獨(dú)立選自H，鹵素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，或C1-C3烷硫基；或b)R5是含有1、2或3個(gè)選自O(shè)，S，SO，SO2或NR6的雜原子、且含有1或2個(gè)選自下列獨(dú)立取代基的5或6元雜環(huán)H，鹵素，CN，NO2和C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，CORD，或NRECORD；RD是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RE是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基；R6是H，或C1-C3烷基；或c)R5是吲哚-4-基，吲哚-7-基或苯并-2-噻吩基團(tuán)，該基團(tuán)可被1-3個(gè)選自鹵素，低級烷基，CN，NO2，低級烷氧基，或CF3的取代基任選地取代；Q1是S，NR7，CR8R9；R7選自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，?；?，取代的酰基，芳酰基，取代的芳酰基，SO2CF3，OR11或NR11R12；R8和R9是獨(dú)立選自下列的取代基H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，NO2，CN，或CO2R10，R10是C1-C3烷基；或CR8R9是以下結(jié)構(gòu)所示的6元環(huán) Q2選自下列基團(tuán) R11，R12和R13獨(dú)立選自H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，?；?，取代的酰基，芳?；蛉〈姆减；蚧酋；?；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明所述化合物中R11，R12和R13表示的一組較佳的取代基是H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，-C(O)-(C1-C6烷基)，-S(O)2-(C1-C6烷基)，苯基或芐基。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括本文所述化合物、化學(xué)式和取代基的所有互變體。
本發(fā)明的兩組優(yōu)選化合物分別用結(jié)構(gòu)2和3表示 其中R5是二取代的苯環(huán)，它含有如下所示的取代基X和Y X選自鹵素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3個(gè)雜原子的5元雜環(huán)，或C1-C3硫代烷氧基；Y是是在4′或5′位上的選自下列的取代基H，鹵素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，或C1-C3烷硫基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式2的另一優(yōu)選組是其中R5為具有下示結(jié)構(gòu)的5元環(huán)的那些化合物 其中U是O，S，或NR6；R6是H，或C1-C3烷基，或C1-C4CO2烷基；X′選自鹵素，CN，NO2，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基；Y′選自H，F(xiàn)或C1-C4烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
上述化合物的另一較佳的亞類是其中R5為被上述X′和Y′取代的噻吩或呋喃環(huán)的那些化合物。
式2和3的另一小組較佳的化合物是其中R5為具有以下結(jié)構(gòu)的6元環(huán)的那些化合物 其中X1是N或CX2，X2是鹵素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2或NO2；Q1是S，NR7，CR8R9；R7選自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，或SO2CF3；R8和R9獨(dú)立為選自下列的取代基H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，NO2，CNCO2R10，
R10是C1-C3烷基；CR8R9在具有下示結(jié)構(gòu)的6元環(huán)內(nèi) 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
還有一組較佳的化合物包括具有下列通式的那些化合物 其中每個(gè)R5是含有取代基X和Y的如下所示的二取代的苯環(huán) X選自鹵素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3個(gè)雜原子的5元雜環(huán)，或C1-C3硫代烷氧基；Y是在4′或5′位上的選自下列的取代基H，鹵素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，或C1-C3烷硫基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一小組較佳的具有下式的化合物 是其中R5為具有以下結(jié)構(gòu)的6元環(huán)的那些化合物 其中X1是N或CX2，X2是鹵素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2或NO2；Q2如上所述；R7選自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，或SO2CF3；R8和R9獨(dú)立為選自下列的取代基H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，NO2，CNCO2R10，R10是C1-C3烷基；CR8R9在具有下示結(jié)構(gòu)的6元環(huán)內(nèi) 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物如結(jié)構(gòu)4所示， 其中R14選自H，酰基，取代的酰基，芳酰基，取代的芳?；酋；?，取代的磺?；?。
其中R5是含有取代基X和Y的如下所示的二取代的苯環(huán)
X選自鹵素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，CNHNHOH，CNH2NOH，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3個(gè)雜原子的5元雜環(huán)，或C1-C3硫代烷氧基；Y是在4′或5′位上的選自下列的取代基H，鹵素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，或C1-C3烷硫基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式4的另一較佳的組是其中R5為具有下示結(jié)構(gòu)的5元環(huán) 其中U是O，S，或NR6；R6是H，或C1-C3烷基，或C1-C4CO2烷基；X＇選自鹵素，CN，NO2，CONH2，CNHNHOH，CNH2NOH，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基；Y′選自H，F(xiàn)或C1-C4烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
上述化合物中另一優(yōu)選的小組是其中R5是被上述X′和Y＇取代的噻吩或呋喃環(huán)的那些化合物。
另一小組優(yōu)選的式4化合物是其中R5是具有以下結(jié)構(gòu)的6元環(huán)的那些化合物 其中X1是N或CX2，X2是鹵素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2或NO2；R7選自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，或SO2CF3；R8和R9獨(dú)立為選自下列的取代基H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，NO2，CNCO2R10，R10是C1-C3烷基；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物如結(jié)構(gòu)5所示， 其中R5是含有取代基X和Y的如下所示的二取代的苯環(huán) X選自鹵素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，CNHNOH，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3個(gè)雜原子的5元雜環(huán)，或C1-C3硫代烷氧基；Y是在4′或5′位上的選自下列的取代基H，鹵素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，或C1-C3烷硫基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一組較佳的式5化合物是其中R5為具有下示結(jié)構(gòu)的5元環(huán)的那些化合物 其中U是O，S，或NR6；R6是H，或C1-C3烷基，或C1-C4CO2烷基；X′選自鹵素，CN，NO2，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基；Y＇選自H，F(xiàn)或C1-C4烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
上述化合物中另一較佳的小組是其中R5為被上述X′和Y′取代的噻吩或呋喃環(huán)的那些化合物。
式5化合物的另一較佳的小組是其中R5為具有以下結(jié)構(gòu)的6元環(huán)的那些化合物 其中X1是N或CX2，X2是鹵素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2或NO2；R7選自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，或SO2CF3；R8和R9獨(dú)立為選自下列的取代基H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，NO2，CNCO2R10，R10是C1-C3烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一組較佳的本發(fā)明化合物如結(jié)構(gòu)6所示， 其中R15選自H，甲基，CO2R，?；?，取代的?；?，芳?；?，取代的芳酰基，烷基，取代的烷基，CN。
其中R5是含有取代基X和Y的如下所示的二取代的苯環(huán) X選自鹵素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，CNHNOH，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3個(gè)雜原子的5元雜環(huán)，或C1-C3硫代烷氧基；Y是在4′或5′位上的選自下列的取代基H，鹵素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，或C1-C3烷硫基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式6的另一優(yōu)選組是其中R5為具有下示結(jié)構(gòu)的5元環(huán)的那些化合物 其中U是O，S，或NR6；R6是H，或C1-C3烷基，或C1-C4CO2烷基；X′選自鹵素，CN，NO2，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基；Y′選自H，F(xiàn)或C1-C4烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
上述化合物的另一優(yōu)選小組是其中R5為被上述X′和Y′取代的噻吩或呋喃環(huán)的那些化合物。
式6化合物的另一優(yōu)選小組是其中R5為具有以下結(jié)構(gòu)的6元環(huán)的那些化合物 其中X1是N或CX2，X2是鹵素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2或NO2；R7選自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，或SO2CF3；R8和R9獨(dú)立為選自下列的取代基H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，NO2，CN CO2R10，R10是C1-C3烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物的另一優(yōu)選組如結(jié)構(gòu)7所示，
其中R5是含有取代基X和Y的如下所示的二取代的苯環(huán) X選自鹵素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，CNHNOH，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3個(gè)雜原子的5元雜環(huán)，或C1-C3硫代烷氧基；Y是在4′或5′位上的選自下列的取代基H，鹵素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，或C1-C3烷硫基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式7化合物的另一優(yōu)選組是其中R5為具有下示結(jié)構(gòu)的5元環(huán)的那些化合物 其中U是O，S，或NR6；R6是H，或C1-C3烷基，或C1-C4CO2烷基；X′選自鹵素，CN，NO2，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基；Y＇選自H，F(xiàn)或C1-C4烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
上述化合物的另一優(yōu)選小組是其中R5為被上述X′和Y′取代的噻吩或呋喃環(huán)的那些化合物。
式7化合物的另一優(yōu)選小組是其中R5為具有以下結(jié)構(gòu)的6元環(huán)的那些化合物 其中X1是N或CX2，X2是鹵素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2或NO2；
R7選自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，或SO2CF3；R8和R9獨(dú)立為選自下列的取代基H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，NO2，CNCO2R10，R10是C1-C3烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物可含有不對稱碳，且本發(fā)明的一些化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對稱中心，并因此可以有光學(xué)異構(gòu)體和非對映體。雖然式1和2并未以立體化學(xué)顯示，但本發(fā)明包括這些光學(xué)異構(gòu)體和非對映體；以及消旋和拆解的對映體純的R和S立體異構(gòu)體；以及R和S立體異構(gòu)體的其他混合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽。
本文所用的術(shù)語“烷基”指含有1-8個(gè)碳原子(較佳有1-6個(gè)碳原子)的直鏈或支鏈飽和脂族烴類基團(tuán)；“鏈烯基”包括含有1或2個(gè)碳碳雙鍵和2-8個(gè)碳原子(較佳的有2-6個(gè)碳原子)的直鏈和支鏈烷基；“炔基”包括含有至少1個(gè)或2個(gè)碳碳三鍵和2-8個(gè)碳原子(較佳有2-6個(gè)碳原子)的直鏈和支鏈烷基。
術(shù)語“?；敝隔驶〈?，包括有1-8個(gè)碳原子(較佳有1-6個(gè)碳原子)的直鏈和支鏈飽和脂族烴基團(tuán)。術(shù)語“取代的?；敝副?-6個(gè)選自鹵素、CN、OH和NO2的取代基任選取代的如上所述的?；?。
術(shù)語“芳?；币仓笖y帶苯基或雜芳基團(tuán)的羰基取代基。此類雜芳基團(tuán)包括2-、3-或4-吡啶基、2-和3-呋喃基、2-或3-噻吩基、或2-或4-嘧啶基。術(shù)語“取代的芳酰基”也指被1-6個(gè)選自鹵素、CN、OH和NO2的取代基任選取代的如上所述的芳?；?br> 術(shù)語“取代的烷基”、“取代的鏈烯基”和“取代的炔基”指具有一個(gè)或多個(gè)下述取代基的上述烷基、鏈烯基和炔基鹵素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、雜環(huán)、取代的芳基、取代的雜環(huán)、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳硫基。這些取代基可連接于烷基、鏈烯基或炔基的任何碳原子上，但條件是這種連接構(gòu)成穩(wěn)定的化學(xué)基團(tuán)。
本文的術(shù)語“芳基”指芳族體系，它可以是單環(huán)或稠合或連接在一起的多芳環(huán)，稠合或連接的環(huán)的至少一部分形成共軛的芳系。芳基基團(tuán)可包括(但不限制于)苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、菲基。
術(shù)語“取代的芳基”指具有1-4個(gè)選自以下取代基的上述芳基鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”指穩(wěn)定的4-到7-元單環(huán)或穩(wěn)定的多環(huán)雜環(huán)，它可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的，且由碳原子和1-4個(gè)選自N、O和S原子的雜原子構(gòu)成。N和S原子可以被氧化。雜環(huán)還可包括任何多環(huán)，其中上述雜環(huán)可稠合于芳環(huán)。雜環(huán)還可連接于任何雜原子或碳原子，條件是得到的結(jié)構(gòu)必須是化學(xué)穩(wěn)定的。這些雜環(huán)基團(tuán)包括，但不局限于，四氫呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、氮雜基(azepinyl)、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜和異喹啉基。
本文所用的術(shù)語“取代的雜環(huán)”指具有1-4個(gè)選自下列的取代基的上述雜環(huán)鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、或芳硫基。
本文所用的術(shù)語“烷硫基”指SR基團(tuán)，其中R是含有1-8個(gè)碳原子、較佳有1-6個(gè)碳原子的烷基或取代的烷基。術(shù)語“烷氧基”指OR基團(tuán)，其中R是含有1-8個(gè)碳原子、較佳有1-6個(gè)碳原子的烷基或取代的烷基。術(shù)語“芳氧基”指OR基團(tuán)，其中R是上述芳基或取代的芳基。本文的術(shù)語“烷基羰基”指RCO基團(tuán)，其中R是含有1-8個(gè)碳原子、較佳有1-6個(gè)碳原子的烷基或取代的烷基。本文的術(shù)語“烷基羧基”指COOR基團(tuán)，其中R是含有1-8個(gè)碳原子、較佳有1-6個(gè)碳原子的烷基或取代的烷基。術(shù)語“氨烷基”指仲胺和叔胺，其中烷基或取代的烷基含有1-8個(gè)碳原子，較佳的有1-6個(gè)碳原子，它們可以相同或不同，且連接點(diǎn)在一個(gè)氮原子上。術(shù)語“鹵素”指Cl、Br、F或I。
本發(fā)明化合物可用下述方法制得。
方案1 根據(jù)方案1，在氮?dú)獾蜏?約-20℃)下，在氯化鋰或N，N，N′，N′-甲基乙二胺存在下，在惰性溶劑(如THF，二乙醚)中用有機(jī)金屬強(qiáng)堿(如丁基鋰、二異丙基氨化鋰、六甲基二硅氮烷鉀(potassium hexamethyldisilazide))處理市售的羥吲哚3(Kende，等人，Synth.Commun.，12，1，1982)。然后用過量的親電子物質(zhì)(如烷基鹵，較佳的是烷基碘)處理所得的二陰離子物。如果要連接R1和R2，如產(chǎn)物4的3位有螺環(huán)，那么親電子物質(zhì)應(yīng)是雙功能的，即是二碘化物。隨后在乙酸鈉存在下在乙酸(可根據(jù)需要加入有機(jī)助溶劑如二氯甲烷)中用溴使4平穩(wěn)地溴化，得到芳基溴5。在惰性氣氛(氬氣、氮?dú)?、室溫下，使溴化物5在合適的溶劑(例如THF，二甲氧基乙烷、丙酮、乙醇或甲苯)中與鈀鹽(如四(三苯膦)合鈀(0)或乙酸鈀)反應(yīng)。然后在水中用芳基或雜芳基硼酸或硼酸酯和堿(碳酸鈉、三乙胺、磷酸鉀)或在無水條件下用氟化物(氟化銫)處理該混合物。然后用標(biāo)準(zhǔn)方法分離純化所需產(chǎn)物6。
使二氫吲哚-2-酮衍生物6在室溫和溶劑回流溫度之間的溫度下在合適的有機(jī)溶劑(吡啶、THF、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯)中與Lawessen′試劑或五硫化二磷反應(yīng)，得到硫代羰基衍生物7。使用諸如碳酸氫鈉的添加劑可能幫助。
如果R1和R2不同，則可使3的二陰離子與1當(dāng)量的親電試劑R1-X(X是離去基團(tuán)如I)反應(yīng)來制得中間體4。然后可分離所得單烷基化化合物，在同一條件下用R2-X再進(jìn)行反應(yīng)，或當(dāng)場用R2-X進(jìn)行第二次烷基化?；蛘撸绻璁a(chǎn)物7要含有R2＝H，那么通過隨后的步驟分離的單烷基化中間體。
方案2 也可用其它方法來連接側(cè)接的芳基或雜芳基(Ar)與羥吲哚平臺(即骨架)，例如在鈀或鎳催化劑存在下使化合物5與芳基或雜芳基錫烷、芳基或雜芳基鋅或芳基或雜芳基鹵化鎂反應(yīng)(方案2)。上述所需的芳基或雜芳基金屬物質(zhì)通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來制成。
根據(jù)方案3，也可將其它官能團(tuán)加到二氫吲哚平臺的3位上。使不飽和的二氫吲哚8氧化(較佳的在中性或酸性條件下(例如在干的二噁烷中用二氧化硒回流))，得到靛紅9?；衔?可進(jìn)一步官能化，通過在脫水條件下用醇和酸催化劑處理得到縮酮11?；蛘?，在合適的條件(在甲苯中用哌啶回流；或在THF中用TiCl4/Zn回流)下，9與第二種酮反應(yīng)得到亞烷基衍生物11。靛紅9與格利雅試劑或有機(jī)鋰反應(yīng)，得到叔醇12(R＝H)。然后，這些醇可通過烷基化或?；襟E進(jìn)一步官能化。
方案3 在合適的有機(jī)溶劑(吡啶、THF、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯)中，在室溫和溶劑回流溫度之間的溫度下，使二氫吲哚-2-酮衍生物6和Lawessen試劑或五硫化二磷反應(yīng)，得到硫代羰基衍生物7。還可采用諸如碳酸氫鈉的添加劑。
方案4 另一種制備模式是，在合適的有機(jī)溶劑(吡啶、THF、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯)中，在惰性氣氛(氮?dú)饣驓鍤?下、室溫和溶劑回流溫度之間的溫度下，使化合物5和Lawessen試劑或五硫化二磷反應(yīng)，得到硫代羰基衍生物13。然后使溴化物13在無水溶劑(例如THF、二乙醚)中與強(qiáng)堿(宜為氫化鈉、六甲基二硅氮烷鈉、氫化鉀)反應(yīng)，然后在低溫(-50℃至-20℃)下與正丁基鋰和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺反應(yīng)，在合適時(shí)間后，與硼酸三烷酯(硼酸三甲酯或三異丙酯)反應(yīng)，酸處理后得到硼酸14(方案4)。然后，化合物14可在鈀催化的條件(四(三苯膦)合鈀(0)或乙酸鈀，堿(碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、CsF)溶劑(甲苯/乙醇/水，THF/水，二甲氧基乙烷/水，無水二甲氧基乙烷))下與芳基或雜芳基溴、芳基或雜芳基碘、三氟甲磺酸芳酯或雜芳酯、或氟代磺酸芳酯或雜芳酯反應(yīng)，得到所需化合物7。
或者，使化合物13在鈀催化的條件(四(三苯膦)合鈀(0)或乙酸鈀，堿(碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、CsF)溶劑(丙酮/水，甲苯/乙醇/水，THF/水，二甲氧基乙烷/水，無水二甲氧基乙烷))下與芳基或雜芳基溴、芳基或雜芳基碘、三氟甲磺酸芳酯或雜芳酯、或氟代磺酸芳酯或雜芳酯反應(yīng)，得到所需化合物7。
方案5 使溴化物5在無水溶劑(例如THF、(二)乙醚)中與強(qiáng)堿(宜為氫化鈉、六甲基二硅氮烷鈉、氫化鉀)反應(yīng)，然后在低溫(-50℃至-20℃)下與正丁基鋰和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺反應(yīng)，適當(dāng)時(shí)間后，與硼酸三烷酯(硼酸三甲酯或三異丙酯)反應(yīng)，酸處理后得到硼酸15(方案5)。然后，化合物15可在鈀催化的條件(四(三苯膦)合鈀(0)或乙酸鈀，堿(碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、CsF)溶劑(甲苯/乙醇/水，THF/水，二甲氧基乙烷/水，無水二甲氧基乙烷))下與芳基或雜芳基溴、芳基或雜芳基碘、三氟甲磺酸芳酯或雜芳酯、或氟代磺酸芳酯或雜芳酯反應(yīng)，得到所需化合物6。
另一種策略是從化合物5制得有機(jī)鋅或鎂試劑，然后在鈀催化條件下當(dāng)場與芳基或雜芳基溴、芳基或雜芳基碘、三氟甲磺酸芳酯或雜芳酯、或氟代磺酸芳酯或雜芳酯反應(yīng)，得到化合物6。這些有機(jī)鋅或鎂物質(zhì)可這樣制得，在無水溶劑(如THF，二乙醚)中用強(qiáng)堿(優(yōu)選氫化鈉，六甲基二硅氮烷鈉、氫化鉀)處理溴化物57，然后在低溫(-50至-20℃)下與正丁基鋰和N，N，N′，N′-四甲基亞乙二胺反應(yīng)，在適當(dāng)時(shí)間后與無水氯化鋅或溴化鎂反應(yīng)。
在合適的有機(jī)溶劑(吡啶、THF、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯)中，在室溫和溶劑回流溫度之間的溫度下，使二氫吲哚-2-酮衍生物6和Lawesson試劑或五硫化二磷反應(yīng)，得到硫代羰基衍生物15。還可采用諸如碳酸氫鈉的添加劑。
方案6 根據(jù)方案6，可將硫代酰胺衍生物7轉(zhuǎn)變成烯胺衍生物16(Wrobel等人，J.Med.Chem.，1989，2493)。
因此，硫代酰胺7(Pg＝H，2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基，芐基等)與四氟硼酸三乙基氧鎓反應(yīng)，然后與親核物質(zhì)(硝基甲烷、氰胺、三氟甲磺酰胺、Meldrum酸等)反應(yīng)，然后在合適條件(例如將THF中的四丁基氟化銨用于PG＝2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基)下除去保護(hù)基團(tuán)，得到烯胺衍生物16。兩個(gè)步驟的合適溶劑選自二氯甲烷、THF、二噁烷、1，2-二氯乙烷，反應(yīng)在惰性氣氛(氮?dú)饣驓鍤?下-78℃至溶劑沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。 方案7根據(jù)方案7，在合適的堿(如胺堿如吡啶、三乙胺或二-異-丙基乙胺或碳酸鋰、鈉、鉀或銫)存在下，在合適的有機(jī)溶劑(如DMF、THF、DMSO、二噁烷或乙腈)中，在-78℃至溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下，用烷基化劑(如甲基碘、乙基碘、2，4-二硝基氟代苯或4-硝基氟代苯)處理中間體7，得到硫代亞氨基醚17。隨后在-78℃至溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下，使中間體17與羥胺或羥胺的酸加成鹽(如鹽酸)在合適溶劑(例如但不局限于吡啶、甲醇、乙醇、異丙醇、DMF、THF或DMSO，任選地存在諸如叔胺堿或乙酸鈉或乙酸鉀的添加劑)中反應(yīng)，得到N-羥基脒18。
在合適的堿(如胺堿如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺或碳酸鋰、鈉、鉀或銫)或路易斯酸(例如醚合三氟化硼、II價(jià)鉛鹽、四氯化鈦、II價(jià)鎂鹽或銀鹽)存在下，在與所選堿或路易斯酸相容的溶劑(例如DMF、THF、DMSO、二噁烷或乙腈、氯仿、苯、甲苯或二氯甲烷)中，用碳親核物質(zhì)(如丙二酸衍生物，如丙二腈、氰基乙酸酯、硝基乙酸酯或丙二酸酯)對中間體17進(jìn)行類似地處理，得到加成物19。如果加成物19中的基團(tuán)R3是羧酸酯，那么它可通過例如在室溫至溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下在DMSO中用例如碘化鈉處理來直接脫羧得到烯胺衍生物20。或者，首先在合適的溶劑(例如THF、二噁烷、乙腈、甲醇或乙醇)中使酯首先水解成羧酸(用含堿水處理，例如用氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)，然后在合適溶劑(如乙腈、THF、二噁烷)中在酸(如鹽酸或硫酸)存在下脫羧，得到衍生物20。或者，可這樣制得羧酸的黃原酸酯在THF中與堿(如氫化鈉或氫化鉀)反應(yīng)，然后用二硫化碳處理。隨后在升高的溫度、惰性氮?dú)饣驓鍤鈿夥障?，在諸如苯或甲苯的溶劑中，在自由基引發(fā)劑(如過氧苯甲?；蚺嫉惗‰?存在下，與氫化三丁基錫反應(yīng)，得到產(chǎn)物20。 方案8方案8描述了合成產(chǎn)物18的另一個(gè)策略。在-78℃和溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下，在合適的堿(如胺堿，如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺或碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫)存在下，在合適的有機(jī)溶劑(如DMF、THF、DMSO、二噁烷或乙腈)中，用烷基化劑(如甲基碘、乙基碘、2，4-二硝基氟代苯、4-硝基氟代苯)處理溴化物13(也可采用相應(yīng)的氯化物、碘化物或三氟甲磺酸酯)，得到硫代亞氨酯21。隨后在-78℃至溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下，在合適的溶劑(例如但不局限于吡啶甲醇、乙醇、異丙醇、DMF、THF或DMSO，任選地在諸如叔胺堿或乙酸鈉或乙酸鉀等添加劑存在下)中，使中間體21與羥胺或羥胺與酸(如鹽酸、氫溴酸)的鹽反應(yīng)，得到N-羥基脒22。然后用相容的基團(tuán)(如芐醚、酰基衍生物、四氫吡喃醚、甲氧基甲醚、甲硅烷基醚)保護(hù)中間體22，得到衍生物23。或者，可使化合物21與保護(hù)的羥胺衍生物(選自但不局限于上述保護(hù)基團(tuán))直接反應(yīng)，直接得到衍生物23。然后，在室溫、惰性氣氛(氬氣、氮?dú)?下，在合適溶劑(如THF、二甲氧基乙烷、乙腈、乙醇或甲苯)中使化合物23與鈀鹽(例如四(三苯膦)合鈀(0)或乙酸鈀)反應(yīng)。然后，在水中用芳基或雜芳基硼酸或硼酸酯以及堿(碳酸鈉、三乙胺、磷酸鉀)或在無水條件下用氟化物(氟化銫)處理該混合物，將反應(yīng)物加熱至溶劑沸點(diǎn)。然后用標(biāo)準(zhǔn)方法分離并純化所需產(chǎn)物24。
然后，化合物24可在保護(hù)基團(tuán)特性所確定條件下去保護(hù)。例如，如果保護(hù)基團(tuán)是芐醚，那么在合適溶劑(如二氯甲烷)中用三溴化硼或三甲基甲硅烷基碘處理將得到化合物18。除去芐醚的其它方法包括在鈀催化劑存在下加氫(氫氣或其它氫來源，如環(huán)己二烯或甲酸銨)。適用于該方法的溶劑包括甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯和二噁烷，在室溫至溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行。如果保護(hù)基團(tuán)是縮醛衍生物(四氫吡喃基醚或甲氧基甲基醚)，那么可在溶劑(甲醇、乙醇、THF二噁烷或乙腈)中在酸性條件(鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸或酸性離子交換樹脂)下進(jìn)行水解。如果保護(hù)基團(tuán)是?；苌?例如乙酸酯、苯甲酸酯)，那么可如上所述在酸性條件下水解，或在溶劑(如醇、THF、二噁烷或乙腈)中在室溫至溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下在堿性條件(氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)下進(jìn)行水解。如果保護(hù)基團(tuán)是甲硅烷基醚，那么化合物18可這樣來制得例如在上述酸性條件下使中間體24水解，或者在諸如醇、THF、二噁烷或乙腈等溶劑中、在室溫至溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下，使化合物24與氟例子源(例如氟化鉀、氟化銫或叔丁基氟化銨)接觸。可能需要氮?dú)饣驓鍤獾亩栊詺夥铡?br> 合成化合物18的另一種方法是將有保護(hù)的N-羥基脒23轉(zhuǎn)變成硼酸或硼酸酯(通過鋰鹵交換，然后用硼酸三異丙酯淬滅，或通過鈀催化的與頻哪醇二硼(diboronpinacolate)偶聯(lián))，然后在上述合適的鈀催化體系中，將該硼酸或硼酸酯衍生物與芳基氯、芳基溴、芳基碘或三氟甲磺酸芳酯相偶聯(lián)。隨后如方案8所述進(jìn)行去保護(hù)，得到所需化合物18。 方案9根據(jù)方案9，在還原條件下(例如催化加氫、乙酸中的鐵或肼-瑞尼鎳)處理N-羥基脒18，得到中間體25。適用于該方法的溶劑包括甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯和二噁烷，在室溫至溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行。在標(biāo)準(zhǔn)條件下保護(hù)仲氮(作為非限制性實(shí)施例，顯示了氨基甲酸叔丁酯)，得到化合物26?；衔?6在合適的溶劑(THF、乙腈或DMF、任選地存在諸如吡啶、氫化鈉或叔丁醇鉀等堿)中，使化合物26與親電性氰酸化試劑(如溴化氰、N-氰基苯并三唑或溴化氰/4-二甲基氨基吡啶復(fù)合物)反應(yīng)，得到所需的化合物27。在一些情況下，氰化步驟的發(fā)生伴隨有仲氮保護(hù)基團(tuán)的除去，如果該去保護(hù)沒有當(dāng)場發(fā)生，那么需要進(jìn)一步水解。
在合成化合物18的方案8后，還可合成化合物27，在此可將采用方案9所示反應(yīng)的類似策略從化合物22制得的N-氰基溴化脒28與合適的官能化的芳基硼酸或硼酸芳酯相偶聯(lián)，得到化合物27。在另一策略中，可將中間體28轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的硼酸或硼酸酯，然后在Suzuki或Suzuki型鈀偶聯(lián)反應(yīng)中與合適的官能化的芳基溴偶聯(lián)。 本發(fā)明的化合物可以藥學(xué)上或生理學(xué)可接受的酸或堿衍生的鹽形式使用。這些鹽包括(但不限于)與如下酸形成的鹽無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸，有機(jī)酸如乙酸、草酸、琥珀酸和馬來酸。其他鹽包括與堿金屬或堿土金屬形成的鹽，如鈉、鉀、鈣或鎂，以酯、氨基甲酸酯或其他常規(guī)的“前體藥物”的形式(當(dāng)給予這種形式時(shí)，它可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性部分)。
本發(fā)明包括藥物組合物和治療方法，該治療方法包括將藥學(xué)上有效量的作為黃體酮受體激動(dòng)劑的一種或多種上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予哺乳動(dòng)物。
單用或聯(lián)用本發(fā)明的黃體酮受體激動(dòng)劑，可用于避孕和治療和/或預(yù)防功能失調(diào)性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位；多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜、卵巢、乳房、結(jié)腸、前列腺癌瘤和腺癌。本發(fā)明的其它用途包括刺激攝食。
當(dāng)化合物用于上述用途時(shí)，它們可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合，如溶劑、稀釋劑等，而且可以如下形式口服給藥片劑、膠囊劑、分散的粉末、顆?；驊腋∫?例如含有約0.05-5％懸浮劑)、糖漿(例如含有10-50％糖)、和酏劑(例如含有大約20-50％乙醇)等，或以無菌可注射溶液或懸浮液的形式(等滲介質(zhì)中含有大約0.05-5％的懸浮劑)腸胃外給藥。這些藥物制劑可含有與載體混合的約25-90％活性成分，通常在大約5％-60％(重量)之間。
所用活性成分的有效劑量可根據(jù)所用的具體化合物、給藥模式和待治療疾病的嚴(yán)重程度而不同。但通常當(dāng)本發(fā)明化合物每天以約0.5-500mg/kg動(dòng)物體重的劑量給予時(shí)能得到令人滿意的效果，較佳地每天以2-4次分開的劑量給予，或以緩釋形式給藥。對大部分大的哺乳動(dòng)物而言，每天的總劑量約為1-100mg，較佳地約為2-80mg。適用于內(nèi)服的劑量形式包括約0.5-500mg的活性化合物，與固態(tài)或液態(tài)藥學(xué)上可接受的載體充分混合?？烧{(diào)節(jié)此給藥方案以得到最佳治療反應(yīng)。例如，由治療狀況的需要可每天分若干次給藥，或?qū)┝堪幢壤販p少。
可通過口服以及靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑給予這些活性化合物。固態(tài)載體包括淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液態(tài)載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要適合活性成分的特性和所需的給藥形式。宜包括在制備藥物組合物中通常使用的佐劑例如調(diào)味劑、著色劑、防腐劑和抗氧化劑如維生素E、維生素C、BHT和BHA。
從易于制備和給藥來看，優(yōu)選的藥物組合物是固態(tài)組合物，尤其是片劑和硬填充或液體填充的膠囊。化合物的口服給藥是優(yōu)選的。
這些活性化合物也可腸胃外或腹膜內(nèi)給藥。也可在適當(dāng)混合有表面活性劑(如羥丙基纖維素)的水中制備這些活性化合物(游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽)的溶液或懸浮液。還可在甘油、液體、聚乙二醇和它們在油中的混合物中制備分散液。在普通儲存和使用條件下，這些制劑中含有防腐劑以防止微生物生長。
適合注射的藥物形式包括無菌水溶液或分散液和無菌粉(用于臨時(shí)制備無菌注射溶液或分散液)。在所有情況中，這些形式必須是無菌的且必須是流體以易于注射器的使用。它在制造和儲存條件下必須是穩(wěn)定的，且必須能抵抗微生物(如細(xì)菌和真菌)的污染影響。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、它們的適當(dāng)混合物和植物油。
通過下列非限制性的實(shí)施例來進(jìn)一步理解本發(fā)明。
實(shí)施例15′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-硫酮螺[環(huán)己烷-1.3′-[3H]吲哚]-2′-(1′H)酮將含羥吲哚(25克，0.19摩爾)的無水四氫呋喃(800cm3)冷卻至-20℃，然后緩慢加入正丁基鋰(2.5M在己烷中，152cm3，0.38摩爾)，然后加入N，N，N＇，N＇-四甲基乙二胺(51cm3，0.38摩爾，)。15分鐘后，緩慢加入1，5-二碘戊烷(174克，0.54摩爾)，使混合物溫至室溫。攪拌16小時(shí)后，加入飽和氯化銨水溶液(1L)和乙酸乙酯(1L)。15分鐘后，分層，水相用乙酸乙酯萃取(x2)。合并有機(jī)層，用鹽酸(1N)萃取，然后用鹽水(500cm3)洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮獲得油。用己烷(200cm3)和苯(20cm3)研制該油。收集沉淀，真空干燥，獲得無色晶體狀小標(biāo)題化合物(26.3克，69.6％)熔點(diǎn)110-114℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.67(m，10H)，6.84(d，1H，J＝8Hz)6.94(t，1H，J＝8Hz)，7.17(t，1H，J＝8Hz)，7.44(d，1H，J＝8Hz)，10.3(S，1H)。
5′-溴螺[環(huán)己烷-13′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在含螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(17.6克，0.09摩爾)的乙酸(300cm3)溶液中加入乙酸鈉(8.0克，0.1摩爾)和溴(14.6克，0.091摩爾)并攪拌。室溫下30分鐘后，使反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。水相用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，用己烷研制殘余物。收集沉淀，并真空干燥，獲得灰白色晶體狀小標(biāo)題化合物(16.5克，67％)熔點(diǎn)196-199℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.62(m，10H)，6.8(d，1H，J＝6.8Hz)，7.36(d，1H，J＝8.2，1.8Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.2，1.8Hz)，10.44(S，1H)。
5-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮在氮?dú)庀?，攪拌?′-溴螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.32克，1.14毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.14克，0.12毫摩爾)的二甲氧基乙烷(6cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入含3-氯苯基硼酸(0.21克，1.37毫摩爾)和碳酸鈉(0.36克，3.4毫摩爾)的水(3cm3)。使溶液回流6小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并有機(jī)萃取物，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶3)，得到黃色固體狀小標(biāo)題化合物(0.28克，0.89毫摩爾，80％)熔點(diǎn)164-165℃，1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.78(m，6H)，1.81-1.99(m，4H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22-7.47(m，4H)，7.53(s，1H)，7.61(s，1H)，9.28(br s，1H)；13C-NMR((CDCl3)20.17，24.12，31.92(t)，47.22(s)，109.21，121.94，124.06，125.50，125.79，125.97，126.38，128.96(d)，132.88，133.59，135.60，139.14，142.17，182.89(s)；MS(EI)m/z 310，312(M-H)+；分析值(C19H18ClNO)C，H，N。
在氮?dú)庀?，在?′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.63克，2.0毫摩爾)的干二甲苯(20cm3)中加入2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜環(huán)丁烷(diphosphetane)-2，4-二硫化物(0.89克，2.2毫摩爾)，使混合物加熱回流。72小時(shí)后，蒸發(fā)該混合物，對殘余物進(jìn)行柱色譜(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脫)，得到一固體，從二異丙醚/己烷重結(jié)晶，得到黃色晶體狀標(biāo)題化合物(0.17克，0.51毫摩爾，26％)熔點(diǎn)223-227C；d(CDCl3)1.53-1.66(m，8H)，1.83-2.05(m，4H)，2.07-2.17(m，2H)，7.11(d，1H，J＝8.0Hz)7.31-7.53(m，3H)，7.54(s，1H)，7.86(S，1H)，9.93(s，1H，br)MS((+APCI)m/z 328(M+H)+。
實(shí)施例23-(1′，2′-二氫-2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)芐腈在含5′-溴螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(1.00克，3.57毫摩爾)的二甲氧基乙烷(20cm3)溶液中加入四(三苯膦)合鈀(0.20克，0.17毫摩爾)。15分鐘后，加入3-甲酰基苯基硼酸(1.00克，6.93克)，然后加入含碳酸鉀(2.90克，21毫摩爾)的水(10cm3)?；亓飨?0小時(shí)后，冷卻混合物，倒入水中并用乙酸乙酯萃取(x3)。合并有機(jī)萃取物，用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脫)，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.66克，2.15毫摩爾，60％)，1H NMR(CDCl3)δ1.65-1.85(m，6H)，1.86-2.08(m，4H)，7.22(d，1H，J＝8Hz)，7.48(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.61(t，1H，J＝8Hz)，7.66(d，1H，J＝2Hz)，7.81-7.88(m，2H)，8.06(t，1H，J＝2Hz)，8.30(s，1H，br)；MS((+)ESI)m/z 306(M+H)+。
3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟在含3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛(0.59克，1.95毫摩爾)的乙醇∶水(10cm3，8∶2)中加入鹽酸羥胺(0.17克，2.5毫摩爾)和乙酸鈉(0.20克，2.5毫摩爾)。20分鐘后，濃縮該混合物，加入水，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物(x2)。合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到小標(biāo)題所示的肟(0.63克，1.95毫摩爾，100％)，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用，1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.84(m，6H)，1.85-2.00(m，4H)，6.86(d，1H，J＝8Hz)，7.36(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.43-7.50(m，1H)，7.57-7.67(m，2H)，7.85(s，1H，br)，8.25(s，1H)，8.68(s，1H，br)，8.94(s，1H，br)；MS((-)ESI)m/z 319(M-H)-。
3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)芐腈用二氧化硒(0.38克，3.50毫摩爾)處理含3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟(0.48克，1.49毫摩爾)的氯仿(10cm3)溶液，加熱回流。16小時(shí)后，濃縮混合物，殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶4)，產(chǎn)物從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到白色固體狀小標(biāo)題化合物(0.161克，0.53毫摩爾，35％)熔點(diǎn)190-191℃；1H NMR(CDCl3)δ1.59-1.87(m，6H)，1.88-2.09(m，4H)，7.03(d，1H，J＝8Hz)，7.42(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.54(t，1H，J＝8Hz)，7.58-7.65(m，2H)，7.78(dt，1H，J＝7，2Hz)，7.83(m，1H)，8.26(s，1H，br)；MS((+)ESI)m/z 303(M+H)+。
根據(jù)實(shí)施例1的步驟使3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)芐腈和Lawesson′s試劑反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物熔點(diǎn)＞231℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.38-1.55(m，3H)，1.82-1.99(m，7H)，7.16(d，1H，J＝8.1Hz)，7.63-7.69(m，2H)，7.80(d，1H，J＝7.7Hz)，8.01(d，1H，J＝8Hz)和12.76(s，1H)；MS((-)-APCI)m/z 317[M-H]-。
實(shí)施例34-(1′，2′-二氫-2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-2-噻吩甲腈
3-(三甲基甲錫烷基)-2-噻吩甲腈。使含3-溴-2-噻吩甲腈(0.8克，4.3毫摩爾)，四(三苯膦)合鈀(0)(0.25克，0.2毫摩爾)和六甲基二錫(1.4克，4.3毫摩爾)的二甲氧基乙烷(5cm3)加熱回流14小時(shí)，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物吸附在硅酸鎂載體上，并用柱色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶己烷 1∶9)，得到澄清粘稠油狀小標(biāo)題化合物(1.04克，3.8毫摩爾，90％)1H NMR(CDCl3)δ0.35(s，9H)，7.56(d，J＝0.9Hz，1H)，7.66(d，J＝0.9Hz，1H)。
4-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩甲腈在氮?dú)庀聰嚢韬?′-溴螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.53克，1.9毫摩爾)，二氯二(三苯膦)鈀(II)(0.1克，0.14毫摩爾)和三苯砷(0.14克，0.47毫摩爾)的二甲氧基乙烷(8cm3)溶液20分鐘。然后，在該混合物中加入3-(三甲基甲錫烷基)-2-噻吩甲腈(0.64克，2.35毫摩爾)。使溶液回流32小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物吸附在硅酸鎂載體上，并用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 2∶3)得到灰白色固體狀小標(biāo)題化合物(0.43克，1.39毫摩爾，74％)1H NMR(CDCl3)δ1.56-2.1(m，10H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.03，1.45Hz，1H)，7.57(d，J＝1.45Hz，1H)，7.59(d，J＝1.4Hz，1H)，7.84(d，J＝1.4Hz，1H)，8.32(br s，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ22.07，26.56，34.4(t)，48.13(s)，110.18(d)，111.3，114.75(s)，122.92，126.76(d)，128.44(s)，137.55(d)，138.11，142.71，144.49，182.13(s)；MS(EI)m/z 307(M-H)+；分析值(C18H16N2OS)C，H，N。
使含4-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩甲腈(1.0克，3.2毫摩爾)和Lawesson′s試劑(1.3克，3.2毫摩爾)的鄰二甲苯(20毫升)加熱2.5小時(shí)。用蒸餾水洗滌反應(yīng)混合物(5×100毫升)，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。產(chǎn)物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶5)，得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.2克，20％)熔點(diǎn)230-232℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.72(s，1H)，8.52(d，1H，J＝1.5Hz)，8.36(d，1H，J＝1.5Hz)，8.00(d，1H，J＝1.5Hz)，7.69(dd，1H，J＝6.4，1.8Hz)，7.10(d，1H，J＝8.3Hz)，1.98-1.77(m，7H)，1.43-1.33(m，3H)；MS(EI)M+@m/z 324。
實(shí)施例43-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟芐腈在含5′-溴螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(1′H)-酮(11克，0.04摩爾)的干四氫呋喃(200cm3)溶液中加入氫化鈉(60％分散液，在礦物油中，1.6克，0.04摩爾)。室溫下攪拌30分鐘后，將混合物冷卻至-78℃，緩慢加入丁基鋰(1.7M在己烷中，23.2cm3，0.04摩爾)。30分鐘后，加入硼酸二異丙酯(25cm3，0.11摩爾)，使混合物溫至室溫。2小時(shí)后，加入鹽酸(1N，500cm3)和乙酸乙酯(500cm3)。水相用乙酸乙酯萃取，然后合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。用己烷研制殘余物，真空干燥沉淀，獲得(2′-氧代-2，3-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(8.3克，86％)灰白色固體，它可不作進(jìn)一步純化而使用。用乙酸乙酯作進(jìn)一步研制得到的樣品具有以下性質(zhì)熔點(diǎn)255-260℃ dec.；1H NMR(DMSO-d6)δ1.50(m，2H)，1.73(m，8H)，6.82(d，1H，J＝7.72Hz)7.66(d，1H，J＝7.72Hz)7.91(s，3H，br)，10.36(s，1H)；MS((-)ESI)m/z244[M-H]。
3-(1，2-二氧-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟芐腈在-78℃、含3，5-二溴氟苯的二乙醚(100cm3)中滴加入正丁基鋰(2.5M，8cm3，20毫摩爾)。30分鐘后，用含DMF(20cm3)的二乙醚(10cm3)處理該混合物，并在-78℃下繼續(xù)攪拌。30分鐘后，用稀鹽酸水溶液淬滅混合物，分層，用乙酸乙酯萃取水層。合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到油狀3-氟-5-溴苯甲醛(4.0克，19.7毫摩爾，100％)1H NMR(CDCl3)δ其中7.50-7.53(m，2H)，7.82(s，1H)和9.93(m，1H)；MS(EI)m/z 202，204[M+]。
在含最后一次描述的化合物(4.0克，19.7毫摩爾)的乙醇∶水(8∶2，50cm3)溶液中，加入乙酸鈉(1.72克，21毫摩爾)和鹽酸羥胺(1.45克，21毫摩爾)，使混合物加熱回流。30分鐘后，冷卻混合物，蒸發(fā)，使殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。用乙酸乙酯重新萃取水層，合并有機(jī)層，用水，飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到3-氟-5-溴苯甲醛肟(3.76克，17.24毫摩爾，87％)，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用1H NMR(CDCl3)δ7.24-7.27(m，2H)，7.50(s，1H)，7.68(s，1H)和8.04(s，1H)；MS(EI)m/z 217[M+]。
在氮?dú)庀拢瑢⑸鲜鲭?3.76克，17.24毫摩爾)和乙酸銅(II)(370mg)溶解在乙腈(100cm3)中，并加熱回流。5小時(shí)后，蒸發(fā)混合物，用乙酸乙酯吸收殘余物，用硫酸(1N)，水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到3-氟-5-溴芐腈(3.08克，15.39毫摩爾，89％)，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用。
在氮?dú)庀?，將上述溴化?3.0克，15毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.86克，0.75毫摩爾)溶解在二甲氧基乙烷(130cm3)中。15分鐘后，加入溶解在水(40cm3)中的(2′-氧代-2，3-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(2.82克，11.5毫摩爾)和碳酸鈉(3.1克，29.3毫摩爾)，使混合物加熱回流。8小時(shí)后，冷卻該混合物，倒入水中并用乙酸乙酯萃取(x3)。合并有機(jī)層，然后用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。然后用柱色譜純化殘余物(乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脫)，從甲醇中重結(jié)晶產(chǎn)物，得到3-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟芐腈(1.78克，5.55毫摩爾，48％)熔點(diǎn)199-205℃；1H NMR(CDCl3)δ1.64-2.03(m，10H)，7.03(d，1H，J＝8Hz)，7.31(dt，1H，J＝7.7和1.6Hz)，7.41(dd，1H，J＝8，1.7Hz)，7.49(dt，1H，J＝9.6，2Hz)，7.58(d，1H，J＝2Hz)，7.64(s，1H)和8.37(s，1H)MS(EI)m/z 320[M+]。
在氮?dú)庀?，在?-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟芐腈(0.32克，1.0毫摩爾)的二甲苯(10cm3)溶液中加入Lawesson′s試劑(0.89克，2.22毫摩爾)，使反應(yīng)物加熱回流。4小時(shí)后，冷卻該混合物，蒸發(fā)，對殘余物進(jìn)行柱色譜(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脫)得到(0.143克，0.42毫摩爾，42％)白色固體熔點(diǎn)236-250℃；1H NMR(CDCl3)δ1.54-1.66(m，3H)，1.86-2,18(m，7H)，7.16(d，1H，J＝8.1Hz)，7.33-7.36(m，1H)，7.46-7.52(m，2H)，7.65(s，1H)，7.85(d，1H，J＝1Hz)，10.05(s，1H)；MS((+)-APCI)m/z 337[M+H]+。
實(shí)施例54-甲基-5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基)-2-噻吩硫代酰胺將2′-氧代-2′，3＇-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(2.45克，10毫摩爾)，2-溴-5-氰基-3-甲基噻吩(2.4克，12毫摩爾)，鉀(4克，29毫摩爾)，和四(三苯膦)合鈀(0)(0.6克，0.5毫摩爾)的二甲氧基乙烷∶水∶乙醇(130cm3，10∶2∶1)中加熱至80℃，加熱16小時(shí)，然后倒入1升水中，并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并濃縮。對粗品進(jìn)行進(jìn)行柱色譜(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶1)，得到標(biāo)題化合物(0.9克，28％)熔點(diǎn)200-203℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.63(m，8H)，1.87(m，2H)，2.27(s，3H)，6.95(d，1H，J＝8.13Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.13，1.98Hz)7.54(d，1H，J＝1.98Hz)，7.82(S，1H)10.50(S，1H)；MS((+)APC1)m/z 323[M+H]+。
將含4-甲基-5-[2′-氧代-2′3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-2-噻吩甲腈(0.61克，1.9毫摩爾)和五硫化二磷(0.92克，2.1毫摩爾)的二噁烷(17毫升)溶液加熱至85℃，加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入蒸餾水中，用碳酸氫鈉水溶液和蒸餾水洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干。殘余物用柱色譜純化(2.5％MeOH/CH2Cl2)得到橙-棕色固體狀標(biāo)題化合物(0.05克，8％)熔點(diǎn)244-249℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.75(s，1H)，9.54(s，1H)，9.34(s，1H)，7.76(d，1H，J＝1.5Hz)，7.58(s，1H)，7.45(dd，1H，J＝6.4，1.8Hz)，7.14(d，1H，J＝7.9Hz)，2.26(s，3H)，1.98-1.89(m，7H)，1.83-1.81(m，3H)；MS((+)APCI)[M+H]+@m/z 373。
實(shí)施例6-藥理學(xué)在下述體外和體內(nèi)試驗(yàn)中評價(jià)本發(fā)明化合物的促孕活性。體外效力在0.01nM-10,000nM范圍內(nèi)，體內(nèi)效力在1微克/千克-30毫克/千克范圍內(nèi)。
A.體外生物學(xué)通過下列試驗(yàn)測定體外生物學(xué)(1)競爭性放射性配體結(jié)合用帶有黃體酮作為放射性配體的A型人黃體酮受體；(2)共轉(zhuǎn)染試驗(yàn)，提供以激動(dòng)劑EC50和拮抗劑IC50值表示的功能性活力；(3)T47D細(xì)胞增殖，這是提供激動(dòng)劑和拮抗劑數(shù)據(jù)的另一功能性試驗(yàn)；和(4)T47D細(xì)胞堿性磷酸酶試驗(yàn)，它也是提供激動(dòng)劑和拮抗劑數(shù)據(jù)的功能性試驗(yàn)。
1.hPR結(jié)合試驗(yàn)參考Pathirana，C.；Stein，R.B.；Berger，T.S.；Fenical，W.；Ianiro，T.；Mais，D.E.；Torres，A.；Glodman，M.E.，“非甾類人黃體酮受體調(diào)節(jié)海藻cymopliabarbata”，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，1992，41，733-738進(jìn)行。
2.在CV-1細(xì)胞中的PRE-熒光素酶試驗(yàn)本試驗(yàn)的目的是根據(jù)化合物對PRE-熒光素酶報(bào)道分子在經(jīng)人PR和PRE-熒光素酶質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染的CV-1細(xì)胞中的活性來確定化合物的促孕或抗孕效果。本試驗(yàn)中所用的材料和方法如下a.生長培養(yǎng)基DMEM(BioWhittaker)，它含有10％(v/v)胎牛血清(熱失活)、0.1mMMEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mMGlutaMax(GIBCO，BRL)。試驗(yàn)培養(yǎng)基DMEM(BioWhittaker)，無酚紅，含有10％(v/v)活性炭解吸的胎牛血清(熱失活)的、0.1mM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)。
b.細(xì)胞的培養(yǎng)、轉(zhuǎn)染、處理和熒光素酶試驗(yàn)將CV-1細(xì)胞原液維持在生長培養(yǎng)基中。用1.2×107個(gè)細(xì)胞、5mg pLEM質(zhì)粒(在Sph1和BamH1位點(diǎn)插入hPR-B)、10mg熒光素酶序列上游有兩個(gè)PRE的pGL3質(zhì)粒，和50mg超聲處理過的小牛胸腺DNA(作為載體DNA)(250ml)共轉(zhuǎn)染。用BioradGene Pulser II在260V和1,000mF下進(jìn)行電穿孔。電穿孔后，將細(xì)胞重懸浮于生長培養(yǎng)基，并在96-孔平板上以40,000個(gè)細(xì)胞/孔(200μl)培養(yǎng)。培養(yǎng)過夜后，將培養(yǎng)基換成試驗(yàn)培養(yǎng)基。然后在試驗(yàn)培養(yǎng)基中用對照或測試化合物處理這些細(xì)胞。在3nM黃體酮存在下測定化合物的避孕活性。處理24小時(shí)后，棄去培養(yǎng)基，用D-PBS(GIBCO，BRL)洗滌這些細(xì)胞3次。各孔加入50μl細(xì)胞裂解緩沖液(Promega，Madison，WI)，平板在滴定板振搖儀(Lab line Instrument，Inc.)上振搖15分鐘。用Promega的熒光素酶試劑測定熒光素酶活性。
c.結(jié)果分析各種處理重復(fù)至少4次。用對數(shù)換算的數(shù)據(jù)分析激動(dòng)劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應(yīng)答曲線擬合。用Huber加權(quán)法降低非正常值(outlier)的影響。用重新?lián)Q算的數(shù)值計(jì)算EC50或IC50。在方差的單向分析和非線性應(yīng)答分析中用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
d.對照化合物對照孕激素是黃體酮和曲美孕酮(trimegestone)，對照抗孕激素是RU486。將所有化合物都進(jìn)行全劑量應(yīng)答曲線測定，并計(jì)算EC50或IC50值。
表1三個(gè)獨(dú)立研究中對照孕激素的EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)的估計(jì)值EC5095％CI化合物實(shí)施例. (nM) SE下限 上限黃體酮 1 0.616 0.026 0.5090.7462 0.402 0.019 0.3230.5013 0.486 0.028 0.3710.637曲美孕酮 1 0.00750.0002 0.0066 0.00852 0.00810.0003 0.0070 0.00943 0.00670.0003 0.0055 0.0082表2.三個(gè)獨(dú)立研究中抗孕激素RU486的EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)的估計(jì)值IC50 95％CI化合物實(shí)施例 (nM) SE 下限 上限RU486 1 0.0280.002 0.0190.0422 0.0370.002 0.0290.0483 0.0190.001 0.0130.027促孕活性與對照載體相比，使PRE-熒光素酶活性顯著增加(p＜0.05)的化合物認(rèn)為是有活性的。
抗孕活性化合物顯著降低了3nM黃體酮誘導(dǎo)的PRE-熒光素酶活性(p＜0.05)。
EC50產(chǎn)生PRE-熒光素酶活性(默認(rèn)為-nM)半最大增加值的化合物濃度及標(biāo)準(zhǔn)偏差。
IC50產(chǎn)生3nM黃體酮誘導(dǎo)的PRE-熒光素酶活性(默認(rèn)為-nM)半最大減少值的化合物濃度及標(biāo)準(zhǔn)偏差。
3.T47D細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)的目的是用T47D細(xì)胞的細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)來測定促孕和抗孕的效力。測定化合物對T47D細(xì)胞中DNA合成的影響。以下為本實(shí)驗(yàn)所用的材料和方法a.生長培養(yǎng)基補(bǔ)充有10％(v/v)胎牛血清(未加熱失活)、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DEME∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.處理培養(yǎng)基補(bǔ)充有0.5％活性炭解吸的胎牛血清、100U/ml青霉素、200mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的無酚紅極限必需培養(yǎng)基(MEM)(#51200-038 GIBCO，BRL)。
c.細(xì)胞培養(yǎng)將T47D細(xì)胞原液維持在生長培養(yǎng)基中。對BrdU摻入實(shí)驗(yàn)而言，將細(xì)胞以10,000個(gè)細(xì)胞/孔的量置于96-孔板(Falcon，Becton Dickinson Labware)的生長培養(yǎng)基中。培養(yǎng)過夜后，將培養(yǎng)基換成處理培養(yǎng)基，在處理前再培養(yǎng)這些細(xì)胞24小時(shí)。將化合物原液溶解于適當(dāng)?shù)妮d體(100％乙醇或50％乙醇/50％DMSO)中，然后用處理培養(yǎng)基稀釋，加給細(xì)胞。促孕激素和抗孕激素對照化合物均標(biāo)在全劑量-應(yīng)答曲線中。載體終濃度為0.1％。在對照孔中，細(xì)胞僅接受載體。在0.03nM曲美孕酮(作為對照孕激素激動(dòng)劑)存在下，測定抗孕激素。處理24小時(shí)后，棄去培養(yǎng)基，用10mM BrdU(Amersham Life Science，Arlington Heights，IL)在處理培養(yǎng)基中標(biāo)記這些細(xì)胞4小時(shí)。
d.細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)當(dāng)BrdU標(biāo)記結(jié)束時(shí)，棄去培養(yǎng)基，按供應(yīng)商的說明，用細(xì)胞增殖ELISA試劑盒((#RPN 250，Amersham Life Science)測定BrdU的摻入。簡單地說，使細(xì)胞在含有固定劑的乙醇中固定30分鐘，然后在封阻緩沖液中培養(yǎng)30分鐘以降低本底。將標(biāo)記有過氧化物酶標(biāo)記的抗BrdU抗體加到孔中，培養(yǎng)60分鐘。用PBS漂洗細(xì)胞3次，用3，3’，5，5’-四甲基聯(lián)苯胺(TMB)底物培養(yǎng)10-20分鐘(取決于所測試的化合物的效力)。然后在各孔中加入25μl 1M硫酸以終止顯色反應(yīng)，5分鐘內(nèi)用平板讀數(shù)儀讀取450nm光密度。
e.結(jié)果分析用平方根換算的數(shù)據(jù)分析匹配激動(dòng)劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應(yīng)答曲線。用Huber weighting法降低非正常值效果的權(quán)重影響(downweight)。由重新?lián)Q算的值計(jì)算EC50或IC50。在方差單向分析和非線性劑量應(yīng)答分析的單劑量和劑量應(yīng)答分析中采用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
f.對照化合物曲美孕酮和乙酸甲羥孕酮(MPA)作為對照孕激素，RU486作為對照抗孕激素。將所有對照化合物都以全劑量應(yīng)答曲線方式進(jìn)行測定，并計(jì)算EC50或IC50值。表3.獨(dú)立研究中EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)的估計(jì)值EC5095％CI化合物 實(shí)施例 (nM) SE 下限 上限曲美孕酮1 0.017 0.003 0.0070.0402 0.014 0.001 0.0110.0173 0.019 0.001 0.0160.024MPA 1 0.019 0.001 0.0130.0272 0.017 0.001 0.0110.024表4.抗孕激素RU486的EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)估計(jì)值IC5095％CI化合物 實(shí)施例(nM)SE 下限 上限RU486 1 0.011 0.001 0.0080.0142 0.016 0.001 0.0140.0203 0.018 0.001 0.0140.022EC50使BrdU摻入達(dá)到半最大增加值時(shí)的化合物濃度及標(biāo)準(zhǔn)偏差；IC50使0.1曲美孕酮誘導(dǎo)的BrdU摻入達(dá)到半最大減少值的化合物濃度及標(biāo)準(zhǔn)偏差。
4.T47D細(xì)胞堿性磷酸酶實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)的目的是通過測定化合物對T47D細(xì)胞堿性磷酸酶活性的影響來鑒定孕激素或抗孕激素。以下為本實(shí)驗(yàn)所用的處理和方法。
a.培養(yǎng)基補(bǔ)充有5％(v/v)活性炭解吸的胎牛血清(未加熱失活)、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEM∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.堿性磷酸酶實(shí)驗(yàn)緩沖液I.0.1M Tris-HCl，pH 9.8，含有0.2％Triton X-100；II.0.1M Tris-HCl，pH9.8，含有4mM磷酸對硝基苯酯(Sigma)c.細(xì)胞培養(yǎng)和處理將冷凍的T47D細(xì)胞在37℃水浴中解凍，并用培養(yǎng)基稀釋至280,000個(gè)細(xì)胞/毫升。在96-孔平板(Falcon，Becton Dickinson Labware)的各孔中加入180微升稀釋的細(xì)胞懸浮液。然后在各孔中加入20微升以培養(yǎng)基稀釋的對照或測試化合物。當(dāng)測試孕激素拮抗劑活性時(shí)，在1mM黃體酮存在下加入對照抗孕激素或測試化合物。37℃5％CO2/濕潤氣氛中培養(yǎng)這些細(xì)胞24小時(shí)。
d.堿性磷酸酶實(shí)驗(yàn)在處理結(jié)束時(shí)，棄去平板中的培養(yǎng)基，在各孔中加入50μl實(shí)驗(yàn)緩沖液I。將這些平板在滴定板振搖儀上振搖15分鐘。然后將150微升實(shí)驗(yàn)緩沖液II加到各孔中。在405nM測試波長下，以5分鐘為間隔測定光密度共30分鐘。
e.結(jié)果分析分析劑量應(yīng)答數(shù)據(jù)對對照和測試化合物，以劑量(X-軸)對酶反應(yīng)速度(斜率)(Y-軸)繪制劑量應(yīng)答曲線。將平方根換算的數(shù)據(jù)用于激動(dòng)劑和拮抗劑模式的方差分析和非線性劑量應(yīng)答曲線擬合。用Huber加權(quán)法降低非正常值的影響。由重新?lián)Q算的數(shù)值計(jì)算EC50或IC50。在方差的單向分析和非線性應(yīng)答分析的單劑量和劑量應(yīng)答研究中使用JMP軟件(SASInstitute，Inc.)。
f.對照化合物黃體酮和曲美孕酮作為對照孕激素，RU486作為對照抗孕激素。將所有對照化合物都以全劑量應(yīng)答曲線進(jìn)行測定，計(jì)算EC50或IC50值。表5.三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中對照孕激素的EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)估計(jì)值EC5095％CI化合物 實(shí)施例 (nM)SE 下限 上限黃體酮1 0.839 0.030 0.7060.9962 0.639 0.006 0.6110.6693 1.286 0.029 1.1581.429曲美孕酮 1 0.084 0.002 0.076 0.0912 0.076 0.001 0.0720.0803 0.160 0.004 0.1410.181表6.三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中對照孕激素的EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)估計(jì)值IC50 95％CI化合物 實(shí)施例(nM) SE 下限上限RU48610.103 0.002 0.092 0.11520.120 0.001 0.115 0.12630.094 0.007 0.066 0.134B.體內(nèi)生物學(xué)最初的體內(nèi)試驗(yàn)是大鼠蛻膜化模型，它可用于測定激動(dòng)劑和拮抗劑的促孕作用。第二個(gè)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)是用大鼠排卵抑制模型，該模型尚還處于開發(fā)階段因此未提供流程。
1.大鼠蛻膜化實(shí)驗(yàn)本流程的目的是評估孕激素和抗孕激素對大鼠子宮蛻膜化的作用并與各種測試化合物的相對效力進(jìn)行比較。以下為所用的材料和方法a.方法將測試化合物溶解于100％乙醇中，并與玉米油(載體)混合。然后通過加熱(～80℃)此混合物蒸發(fā)乙醇來制備在油(MazolaTM)中的測試化合物原液。隨后在處理動(dòng)物之前，用100％玉米油或含10％乙醇的玉米油稀釋測試化合物。當(dāng)這兩種載體相比時(shí)，未發(fā)現(xiàn)蛻膜應(yīng)答間有差異。
b.動(dòng)物(RACUC流程#5002)從Taconic(Taconic Farms，NY)得到切除卵巢的雌性Sprague-Dawley大鼠(～60天齡和230g)。在處理前至少10天切除卵巢，以減少循環(huán)的性類固醇。將這些動(dòng)物關(guān)養(yǎng)在12小時(shí)有光/黑暗周期的房間內(nèi)，并喂以標(biāo)準(zhǔn)大鼠飼料并任意給水。
c.處理在處理前，對大鼠進(jìn)行稱重，隨機(jī)分為4或5組。通過皮下注射將含測試化合物的0.2毫升載體給予頸背，或用0.5毫升進(jìn)行填喂。每日處理動(dòng)物一次，持續(xù)7天。對于測試的抗孕激素，在處理的頭三天給予動(dòng)物測試化合物和EC50劑量的黃體酮(5.6毫克/千克)。在蛻膜刺激后，動(dòng)物繼續(xù)接受黃體酮直至四天后尸體解剖。
d.劑量根據(jù)mg/kg組平均體重制備劑量。在所有研究中，有一接受載體的對照組。用對數(shù)增加的半值確定劑量應(yīng)答曲線(如0.1、0.3、1.0、3.0mg/kg…)。
e.蛻膜誘導(dǎo)第三次注射后約24小時(shí)，通過用21G針刮擦子宮肌層(antimesometrial)腔上皮，使一個(gè)子宮角發(fā)生蛻膜。對角不作刮擦，作為未受刺激的對照。在最終處理約24小時(shí)后，通過CO2窒息處死大鼠，測量體重。取出子宮，清理掉脂肪。分別稱重蛻膜子宮角(D-角)和對照子宮角(C-角)。
f.結(jié)果分析由D-角/C-角計(jì)算蛻膜子宮角重量的增加，用對數(shù)轉(zhuǎn)化使方差的正態(tài)性和同質(zhì)性最大化。用Huber M-估計(jì)算法來降低(downweight)劑量應(yīng)答曲線擬合和方差單向分析中所觀察到的非正常轉(zhuǎn)換值的影響。在單向ANOVA和非線性應(yīng)答分析中使用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
g.對照化合物將所有孕激素對照化合物都以全劑量應(yīng)答曲線方式進(jìn)行試驗(yàn)，計(jì)算子宮濕重的EC50。表7.獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)估計(jì)值EC5095％CI化合物 實(shí)施例 (mg/kg，s.c.)SE下限 上限黃體酮 15.50 0.77 4.21 7.2026.21 1.12 4.41 8.763-酮去氧孕烯10.11 0.02 0.07 0.16(3-Ketodesogestrel) 20.10 0.05 0.11 0.2530.06 0.03 0.03 0.14左炔諾孕酮 10.08 0.03 0.04 0.1620.12 0.02 0.09 0.1730.09 0.02 0.06 0.1340.09 0.02 0.06 0.14MPA 10.42 0.03 0.29 0.6020.39 0.05 0.22 0.6730.39 0.04 0.25 0.61表8.三種對照化合物的劑量應(yīng)答曲線中平均EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差和95％置信區(qū)間估計(jì)值EC50 95％CI化合物 (mg/kg，s.c.)SE下限 上限黃體酮 5.62 0.62 4.55 7.003-酮去氧孕烯 0.10 0.02 0.07 0.14左炔諾孕酮 0.10 0.01 0.08 0.12表9.抗孕激素RU486的EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差和95％置信區(qū)間估計(jì)值IC5095％CI化合物 實(shí)施例 (mg/kg，p.o.) SE 下限上限RU486 10.21 0.07 0.050.9620.14 0.02 0.080.27濃度實(shí)驗(yàn)中化合物的濃度(默認(rèn)為mg/kg體重)給藥途徑給予動(dòng)物化合物的途徑。
體重動(dòng)物的平均總體重(默認(rèn)為kg)。
D-角蛻膜化子宮角的濕重(默認(rèn)為mg)。
C-角對照子宮角的濕重(默認(rèn)為mg)。
蛻膜應(yīng)答[(D-C)/C]×100％促孕活性與對照載體相比顯著誘導(dǎo)蛻膜化(p＜0.05)的化合物認(rèn)為是有活性的。
抗孕活性使EC50黃體酮誘導(dǎo)的蛻膜化顯著減少的(p＜0.05)化合物。
子宮重量的EC50使蛻膜應(yīng)答達(dá)到半最大增加值的化合物濃度(默認(rèn)為mg/kg)。
子宮重量的IC50使EC50黃體酮誘導(dǎo)的蛻膜應(yīng)答達(dá)到半最大降低值的化合物濃度(默認(rèn)為mg/kg)。
表10.代表性化合物的數(shù)據(jù)實(shí)施例# Ki/nM CV-1 IC50/nM排卵抑制IC100mg/kg5 0.33 0.1 0.21 0.2 0.84 0.06 0.1 0.1實(shí)施例75-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-甲腈5-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基-2-氰基吡咯在氮?dú)饬飨聰嚢韬?′-溴螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(2.0克，7.5毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(430毫克，0.3毫摩爾)的乙二醇二甲醚(50毫升)溶液15分鐘。在該溶液中依次加入1-叔丁氧羰基吡咯-2-硼酸(2.1克，9.7毫摩爾)和含碳酸鉀(2.4克，17毫摩爾)的水(10毫升)。將混合物加熱至80℃并加熱3小時(shí)，然后使其冷卻。將反應(yīng)混合物倒入水(50毫升)中，用乙酸乙酯萃取(3×50毫升)。合并有機(jī)層，用鹽水(30毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。過濾溶液并真空濃縮。從20％乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶得到2-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(2.2克，83％)白色粉末，熔點(diǎn)179-180.5℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.30(s，9H)，1.75-1.98(m，8H)，6.16(dd，1H，J＝1.8，3.3Hz)，6.22(‘t’，1H，J＝3.3，3.3Hz)，6.79(d，1H，J＝7.9Hz)，7.08(dd，1H，J＝1.8，7.9Hz)，7.14(‘d’，1H，J＝1.5Hz)，7.28(dd，J＝1.9，3.3Hz)，10.30(s，1H)。MS(EI)m/z 352[M+]。C21H24N2O3的分析計(jì)算值C，71.57；H，6.86；N，7.95。實(shí)測值C，71.08；H，6.83；N，7.74。
在-78℃下，在含2-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(2.2克，6.0毫摩爾)的THF(無水，25毫升)中加入異氰酸氯磺酰酯(0.63毫升，7.0毫摩爾)。90分鐘后，加入二甲基甲酰胺(11毫升，140毫摩爾)，使反應(yīng)物溫至室溫。將反應(yīng)混合物倒入水(50毫升)中，用乙酸乙酯萃取(2×50毫升)。合并有機(jī)層，用鹽水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。在硅膠上經(jīng)快速柱色譜純化(30％乙酸乙酯/己烷)得到白色晶體狀5-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基-2-氰基吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.7克，75％)，熔點(diǎn)167-9℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.34(s，9H)，1.75-1.98(m，8H)，6.39(d，1H，J＝3.7Hz)，6.84(d，1H，J＝7.9Hz)，7.17(dd，1H，J＝1.8，7.9Hz)，7.28(‘t’，2H)，10.41(s，1H)。MS(ESI)m/z 376[M-H]-。C22H23N3O3的分析計(jì)算值C，70.01；H，6.14；N，11.13。實(shí)測值C，69.67；H，6.38；N，11.04。
將5-(2＇-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基-2-氰基吡咯-1-羧酸叔丁酯(1克，2.7毫摩爾)加入塞有橡膠隔片并裝有氮?dú)馊肟诤褪箽怏w排出的針眼的25毫升圓底燒瓶中。在燒瓶置于油浴中并加熱至165℃時(shí)，維持劇烈的氮?dú)饬?。該溫度?0分鐘后，從油浴中取出燒瓶使其冷卻。從乙醚中結(jié)晶得到黃色粉末狀標(biāo)題化合物(600毫克，79％)，熔點(diǎn)285-286℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.75-2.03(m，8H)，6.60(dd，1H，J＝2.4，3.7Hz)，6.84(d，1H，J＝8.1Hz)，6.94(dd，1H，J＝2.4，3.7Hz)，7.52(dd，1H，J＝1.8，8.1Hz)，7.60(d，1H，J＝1.8Hz)，10.38(s，1H)，12.45(s，1H)。MS(ESI)m/z 276[M-H]-。C17H15N3O的分析計(jì)算值C，73.63；H，5.45；N，15.15。實(shí)測值C，73.24；H，5.34；N，14.96。
在5-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-甲腈(0.18克，0.7毫摩爾，1當(dāng)量)的對二甲苯(20毫升)中加入Lawesson′s試劑(0.14克，0.36毫摩爾，0.5當(dāng)量)，使反應(yīng)物加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，并吸附在硅膠上。在硅膠上用快速柱色譜純化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到橙色粉末狀產(chǎn)物。用HPLC作進(jìn)一步純化，得到綠色固體狀標(biāo)題化合物(0.144克，70％)，熔點(diǎn)275-276℃(分解)。1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.81-2.16(m，8H)，6.69(dd，1H，J＝2.3，3.7Hz)，6.98(dd，1H，J＝1.8，3.7Hz)，7.04(d，1H，J＝8.2Hz)，7.63(dd，1H，J＝1.6，8.2Hz)，7.72(d，1H，J＝1.3Hz)，12.57(s，1H)，12.65(s，1H)。MS(ESI)[M-H]-＝292。C17H15N3S的計(jì)算分析值C，69.6；H，5.15；N，14.32。實(shí)測值C，69；H，5.31；N，13.81。
實(shí)施例85-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1-(叔丁氧羰基)-吡咯-2-甲腈在氮?dú)庀?，在?′-溴-螺[環(huán)己烷-1，3′-二氫吲哚]-2′-酮(3.4克，12毫摩爾)的1，2-DME(100毫升)溶液中加入四(三苯膦)合鈀(O)(70毫克，5摩爾％)。15分鐘后，依次加入2-硼(borono)-1H-吡咯-1-羧酸1-叔丁酯(1.3eq，3.31克，15.6毫摩爾)和含K2CO3(2.3當(dāng)量，3.83克，27.6毫摩爾)的水(5毫升)溶液。將溶液加熱至80℃加熱3小時(shí)，然后使其冷卻。將反應(yīng)混合物倒入水(200毫升)中，用乙酸乙酯萃取(2×100毫升)。合并有機(jī)層，用鹽水(150毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。過濾溶液，真空濃縮，殘余物在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化(用30％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到2-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(3.4克，76％)白色粉末，熔點(diǎn)177℃。1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.38(s，9H)，1.59-1.93(m，10H)，6.18(m，1H)，6.23(＇t＇，1H，3Hz)，6.91(d，1H，J＝8Hz)，7.21(d，1H，J＝8Hz)，7.34(m，1H)，7.44(s，1H)，8.33(br s，1H，D2Oex)。MS((+)-APCI)m/z 367[(M+H)+]。 C22H26N2O3的分析計(jì)算值C，72.11；H，7.15；N，7.64。實(shí)測值C，71.7；H，7.16；N，7.5。
在-78℃下，在含2-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.75克，2毫摩爾)的THF(無水，20毫升)溶液中加入加入異氰酸氯磺酰酯(1.15當(dāng)量，0.23毫升，2.3毫摩爾)。90分鐘后，加入DMF(20當(dāng)量，3.6毫升，46毫摩爾)，使反應(yīng)物溫至室溫。將反應(yīng)混合物倒入水(50毫升)中，用乙酸乙酯萃取(2×50毫升)。合并有機(jī)層，用鹽水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。在硅膠上經(jīng)快速柱色譜純化(30％乙酸乙酯/己烷)得到油狀5-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基-2-氰基吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.5克，63％)，該油從丙酮中結(jié)晶，得到白色晶體，熔點(diǎn)156℃。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ1.32(s，9H)，1.50(m，3H)，1.60-1.70(m，5H)，1.75-1.85(m，2H)，6.38(d，1H，J＝3.7Hz)，6.87(d，1H，J＝7.9Hz)，7.18(dd，1H，J＝1.5，7.9Hz)，7.27(d，1H，J＝3.7Hz)，7.48(d，1H，J＝1.8Hz)，10.42(bs，1H)。MS(EI)m/z 391(M+)。C23H25N3O3的分析計(jì)算值C，70.57；H，6.44；N，10.73。實(shí)測值C，69.82；H，6.46；N，10.43。
在含2-氰基-5-(1，2-二氫2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.7克，1.8毫摩爾，1當(dāng)量)的甲苯(70毫升)中加入Lawesson′s試劑(0.47克，1.1毫摩爾，0.65當(dāng)量)，使反應(yīng)物加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，倒入水(100毫升)中，用乙酸乙酯萃取(2×100毫升)。合并有機(jī)層，用鹽水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。在硅膠上用快速柱色譜純化(20-30％乙酸乙酯/己烷)，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.7克，96％)。1H NMR(d6-DMSO，500MHz)δ1.30-1.98(m，19H)，6.45(d，1H，J＝3.7Hz)，7.09(d，1H，J＝7.9Hz)，7.31-7.34(m，2H)，7.81(d，1H，J＝1.4Hz)，12.74(s，1H)。MS(ESI)[M-H]-＝406。C23H25N3O2S的分析計(jì)算值C，67.79；H，6.18；N，10.31。實(shí)測值C，67.86；H，5.99；N，10.25。
實(shí)施例95-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1-H-吡咯-2-甲腈在含5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1-(叔丁氧羰基)-吡咯-2-甲腈(0.5克，1.2毫摩爾，1當(dāng)量)的THF(5毫升)溶液中加入含乙醇鈉(0.25克，3.6毫摩爾，3當(dāng)量)的乙醇(5毫升)，使反應(yīng)物于80℃加熱24小時(shí)。真空除去溶劑，使殘余物在乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)之間分配。分層，用乙酸乙酯萃取(50毫升)水層。合并有機(jī)層，用鹽水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。在硅膠上用快速柱色譜純化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到黃色粉末狀標(biāo)題化合物(0.27克，68％)。1HNMR(d6-DMSO，500MHz)δ1.32-1.99(m，10H)，6.71(d，1H，J＝3.7Hz)，7.00(d，1H，J＝3.7Hz)，7.09(d，1H，J＝8.4Hz)，7.70(dd，1H，J＝1.6，8.4Hz)，8.05(d，1H，J＝1.1Hz)，12.67(s，1H)，12.73(s，1H)。MS(ESI)[M-H]-＝306。C18H17N3S的分析計(jì)算值C，70.33；H，5.57；N，13.67。實(shí)測值C，69.64；H，5.79；N，13.04。
實(shí)施例105-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-吡咯-2-甲腈在含5-(2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-吡咯-2-甲腈(0.55克，1.8毫摩爾，1當(dāng)量)的甲苯(50毫升)溶液中加入Lawesson′s試劑(0.47克，1.1毫摩爾，0.65當(dāng)量)，使反應(yīng)物于80加熱1小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，倒入水(100毫升)中，用乙酸乙酯萃取(2×100毫升)。合并有機(jī)層，用鹽水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。在硅膠上用快速柱色譜純化，得到黃色固體狀產(chǎn)物(0.32克，55％)。1H NMR(d6-DMSO，500MHz)δ1.36-1.99(m，10H)，3.7(s，3H)，6.35(d，1H，J＝4.2Hz)，7.05(d，1H，J＝4.2Hz)，7.16(d，1H，J＝7.9Hz)，7.44(dd，1H，J＝1.6，8.1Hz)，7.83(d，1H，J＝1.6Hz)，12.75(s，1H)。MS(ESI)[M-H]-＝320。C19H19N3S的分析計(jì)算值C，70.99；H，5.96；N，13.07。實(shí)測值C，68.69；H，5.36；N，12.27。
實(shí)施例115-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-噻吩甲腈5-溴-2-噻吩甲腈在氮?dú)庀拢?-溴-2-噻吩甲醛(96.0克，500毫摩爾)、鹽酸羥胺(111.9克，500毫摩爾)、吡啶(500毫升)和乙醇(500毫升)的混合物加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空濃縮得到油。用冰水研制該粗品，在濾膜上收集所得固體。使一部分上述固體(44.31克，215毫摩爾)，單水合乙酸銅(II)(4.2克，21毫摩爾)的乙腈(1.4L)的混合物，加熱回流3小時(shí)。真空除去溶劑，將殘余物溶解在乙酸乙酯中。用5％硫酸水溶液(2×30毫升)，水(2×30毫升)，鹽水(20毫升)洗滌該溶液，然后干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，將殘余物溶解在最少量的氯仿(1L)中，使其結(jié)晶。在濾膜上收集所得晶體，濃縮濾液并色譜純化(硅膠，氯仿)，得到灰白色固體狀小標(biāo)題化合物(31.5克，合并物，58％)。IR(film)cm-12200。1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.38(d，1H，J＝4。1Hz)，7.10(d，1H，J＝4.0Hz)；MS(EI)m/z 187(M+，98％)189(M+，100％)。
根據(jù)實(shí)施例5的步驟，用5-溴-2-噻吩甲腈和(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸制得5-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-噻吩甲腈熔點(diǎn)225-228℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.63(m，8H)，1.90(m，2H)6.91(d，1H，J＝8.13Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.13，1.76Hz)，7.60(d，1H，J＝4.17Hz)，7.75(d，1H，J＝1.76Hz)，7.93(d，1H，J＝4.17Hz)，10.51(s，1H)；MS((+)APC1)m/z 309[M+H]+。
在80℃下攪拌含5-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-噻吩甲腈(0.66克，2.4毫摩爾)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4-二磷雜環(huán)丁烷-2，4-二硫化物(0.97克，2.4毫摩爾)的甲苯(250毫升)溶液2小時(shí)。真空濃縮該溶液。用乙酸乙酯萃取殘余物，用水洗滌乙酸乙酯溶液，用硫酸鎂干燥，并濃縮。殘余物用柱色譜純化(硅膠，乙酸乙酯，己烷20/80)得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)269-272℃(0.24克，32％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.09(m，8H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.7(d，J＝1.7Hz，1H)，7.95(d，J＝1.3Hz，1H)，8.49(d，J＝1.3Hz，1H)，8.49(d，J＝1.3Hz，1H)，12.68(s，1H)；MS(EI NEG)m/z 309(M-H)-。
實(shí)施例125-(1，2-二氫-硫代螺(環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚)-5-基)-2-噻吩甲腈從在甲苯(150毫升)中加熱回流3小時(shí)的5-(1，2-二氫-氧代螺(環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚)-5yl)-2-噻吩甲腈(2g，6.8毫摩爾)和Lawesson′s試劑(3.32g，8.2毫摩爾)制得標(biāo)題化合物。得率為1.5克(48.3％).熔點(diǎn)250-253℃。1H NMR(DMSO-d6)δ12.75(S，1H)，7.98-7.97(d，1H，J＝3.9Hz)，7.71-7.70(d，1H，J＝5.2Hz)，7.65-7.62(d，1小時(shí)J＝8.1Hz)，7.09-7.07(d，1小時(shí)，J＝8.1 Hz)2.13 2.08(m，6H，)，1.99-1.85(m，2H，)；MS.[M-H]-＝309.IR(SP ATR)1430，1620，2220cm-1.C17H14N2S2的計(jì)算分析值C，65.77；H，4.55 N，9.02。obs′d C65.27；H，4.41；N，8.84。
實(shí)施例135-(3-氟-4-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根據(jù)實(shí)施例5的步驟，從4-溴-2-氟苯甲醚和(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸制得白色固體狀小標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)178-180℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.65(d，1H，J＝1.1Hz)，7.5-7.4(m，3H)，7.2(t，1H，J＝d J＝8.8Hz)，3.9(s，3H)，1.9(m，2H)1.7-1.6(m，8H)；MS(APCI(-))m/z 324[M-H]-；C20H20FNO2的分析計(jì)算值。C，73.83，H，6.20，N，4.30。實(shí)測值C，73.55，H，6.23，N，4.40。
使5-(3-氟-4-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮和含相同重量的五硫化二磷的吡啶的混合物回流過夜而制得標(biāo)題化合物。真空除去吡啶，然后用5N鹽酸溶液處理殘余物，隨后在乙醇中重結(jié)晶，得到灰色固體，熔點(diǎn)228-229℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.7(s，1H)，7.9(s，1H)，7.6-7.5(m，2H)，7.5-7.4(m，1H)，7.2(t，1H，J＝8.8Hz)，7.1(d，1H，J＝8.1Hz)，3.9(s，3H)，1.9-1.8(m，7H)，1.4-1.3(m，3H)；MS(APCI(-))[M-H]-m/z 324。C20H20FNOS的分析計(jì)算值。0.25水 C，69.44；H，5.97；N，4.05。實(shí)測值C，69.43；H，5.75；N，4.32。
實(shí)施例145-(2-氨基-5-嘧啶基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮通過5-(2-氨基-5-嘧啶基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]-吲哚]-2(1H)-酮和含相同重量五硫化二磷的吡啶的混合物回流過夜制得。真空除去吡啶，然后用5N鹽酸溶液處理殘余物，隨后在乙醇中重結(jié)晶，得到灰色固體；熔點(diǎn)274-277℃(分解)；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.7(s，1H)，8.6(s，2H)，7.9(s，1H)，7.5(d，1H，J＝8.1Hz)，7.1(d，1H，J＝8.1Hz)，6.8(s，2H)，1.9-1.8(m，7H)，1.4-1.3(m，3H)。MS(APCI(-))[M-H]-m/z 309。
實(shí)施例153-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟芐腈螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮?dú)庀?，?25℃的含羥吲哚(2.0克，15.0毫摩爾)的40(cm3)無水THF溶液中滴加入正丁基鋰(1.6M在己烷中，19.7cm3，31.5毫摩爾)。在所得乳狀溶液中加入N，N，N＇，N＇-四甲基乙二胺(4.75cm3，31.5毫摩爾)。30分鐘后，加入含1，4-二碘丁烷(21.9克，70.6毫摩爾)的THF(3cm3)溶液，使反應(yīng)混合物溫至室溫，攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x2)，合并有機(jī)層，用稀鹽酸(pH1)和水(x2)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶4)得到褐色固體狀小標(biāo)題化合物(1.4克，7.5毫摩爾，50％)1H NMR(CDCl3)δ1.8-2.2(m，8H)，6.94(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.01(dd，J7.5，1.0Hz，1H)，7.14-7.25(m，2H)，9.30(brs，1H)。
5-溴-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮用含溴(0.24克，1.51毫摩爾)的乙酸(2cm3)處理含螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.27克，1.4毫摩爾)和乙酸鈉(0.12克，1.46毫摩爾)的乙酸(10cm3)溶液。30分鐘后，將混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取(x2)，合并有機(jī)層，用水，飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到灰白色固體狀小標(biāo)題化合物(0.37克，1.47毫摩爾，96％)，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用1H NMR(CDCl3)δ1.8-2.27(m，8H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，7.30-7.39(m，2H)，8.63(br s，1H)。
5′-(3-氰基-5-氟苯基)-螺[環(huán)戊烷-1，3＇-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮?dú)庀?，攪拌?-氰基-5-氟-溴苯(0.5克，2.6毫摩爾)四(三苯膦)合鈀(0)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分鐘。然后，在該混合物中加入(螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(0.9克，3.9毫摩爾)和含碳酸鈉(0.8克，7.8毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并萃取物，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)得到白色針狀小標(biāo)題化合物(0.35克，44％)。熔點(diǎn)235-237℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，8.1(s，1H)，8.0(dt，1H，J＝1.7，2.0，7.0Hz)，7.8-7.7(m，2H)，7.6(dd，1H，J＝1.8，6.4Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.9(m，8H)；MS(EI)M+@m/z 306。
通用步驟A在密封試管內(nèi)回流含5′-(3-氰基-5-氟苯基)-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(40毫克)和Lawesson′s試劑(50毫克)的甲苯(10毫升)16小時(shí)制得標(biāo)題化合物。濃縮該混合物，將殘余物溶解在最少量的THF中，然后用HPLC(SiO2，30cm×2.5cm，乙酸乙酯-己烷 2∶8，20毫升/分鐘)純化，得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.022克)熔點(diǎn)236-238℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.66(br s，1H)，8.11(s，1H)，7.97(dt，1H，J＝10.1和2.2Hz)，7.79-7.76(m，2H)，7.68(dd，1H，J＝8.1和1.7Hz)，7.07(d，1H，J＝8.1Hz)，2.10-2.05(m，6H)和1.97-1.88(m，2H)；MS(EI)m/z 322[M]+。
實(shí)施例165-(3-氯苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮5-(3-氯-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮。在氮?dú)庀拢瑪嚢韬?-溴-1，3-二氫-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮(0.98克，4.07摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.239克)的二甲氧基乙烷(35cm3)溶液。15分鐘后，加入3-氯苯基硼酸(1.27克，8.13摩爾)，然后加入含碳酸鉀(3.40克，45毫摩爾)的水(15cm3)。使反應(yīng)物加熱回流2小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。用飽和氯化銨稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶3)，得到小標(biāo)題化合物(0.284克，25％)熔點(diǎn)188-189℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.34(s，6H)，6.93(d，1H，J＝8.04Hz)，7.38-7.35(m，1H)，7.53-7.43(m，2H)，7.61(d，1H，J＝7.68Hz)，7.70(s，2H)，10.40(s，1H)；IR(KBr)3420，3150，3050，1700cm-1；MS(EI)m/z 270(M-H)-；CHN計(jì)算值為C16H14ClNO+0.1C4H8O2C，70.21；H，5.32；N，4.99；實(shí)測值C，70.3；H，5.44；N，4.93。
根據(jù)通用步驟A，在甲苯(10毫升)中回流5-(3-氯-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(100毫克)和Lawesson＇s試劑(120毫克)制備標(biāo)題化合物，得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.031克)熔點(diǎn)158-160℃；1H NMR(CDCl3)δ9.67(br s，1H)，7.55(s，1H)，7.47-7.43(m，3H)，7.40-7.30(m，2H)，7.08(d，1H，J＝8.7Hz)和1.50(s，6H)；MS(EI)m/z 287/289[M]+。
實(shí)施例173-芐基-5-(3-氯苯基)-3-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮根據(jù)通用步驟A，在甲苯(10毫升)中回流3-芐基-5-(3-氯-苯基)-3-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(100毫克)和Lawesson′s試劑(120毫克)制備標(biāo)題化合物，得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.022克)熔點(diǎn)168-170℃；1H NMR(CDCl3)δ9.23(br s，1H)，7.49(s，1H)，7.49-7.30(m，4H)，7.21(s，1H)，7.15-7.09(m，3H)，6.96-6.94(m，2H)，6.89(d，1H，J＝8.0Hz)，3.19(dd，2H，J＝40.5和13Hz)和1.57(s，3H)；MS(EI)m/z 363/365[M]+。
實(shí)施例184-(3，3-二甲基-2-硫代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-呋喃基甲腈4-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-甲腈。
根據(jù)實(shí)施例5的步驟，用(2′-氧代-[2，3-二氫-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(354毫克，1.7毫摩爾)和4-溴-呋喃-2-甲腈(200毫克，1.2毫摩爾)制得白色固體狀小標(biāo)題化合物(76毫克，0.3毫摩爾，26％)熔點(diǎn).199.6-201.4℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(s，6H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.65(d，J＝1.5Hz，1H)，8.1(s，1H)，8.5(s，1H)，10.46(s，1H)；MS(ESI)m/z 251(M-H)-；Anal。C15H12N2O2.0.6H2O
根據(jù)通用步驟A，在甲苯(10毫升)中回流4-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-甲腈(73毫克)和Lawesson′s試劑(120毫克)制備標(biāo)題化合物，制得灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.003克)熔點(diǎn)188-191℃；1H NMR(CDCl3)δ9.63(br s，1H)，7.83(s，1H)，7.36-7.33(m，3H)，7.06(d，1H，J＝7.9Hz)和1.48(s，6H)；MS(EI)m/z268[M]+。
實(shí)施例195-(3-甲氧基苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮5-溴-1，3-二氫-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮攪拌含3，3-二甲基-吲哚-2-酮(0.65克，4.03毫摩爾)和乙酸鈉(0.33克，4.07毫摩爾)乙酸(5cm3)，然后在反應(yīng)混合物中滴加入含溴(0.66克，4.13毫摩爾)的乙酸(5cm3)。攪拌反應(yīng)物50分鐘，然后倒入水中。用碳酸鈉使混合物堿化，用乙酸乙酯萃取(x3)，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，得到小標(biāo)題化合物(0.89克，92％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.21(s，6H)，6.76(d，1H，J＝8.22Hz)，7.29(dd，1H，J＝2.12Hz，8.23Hz)，7.49(d，1H，J＝2.03Hz)，10.4(s，1H)。
在氮?dú)庀拢瑪嚢韬?-溴-1，3-二氫-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮(0.33克，1.38毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.094克)的二甲氧基乙烷(12cm3)。15分鐘后，加入3-甲氧基苯基硼酸(0.42克，2.76毫摩爾)，然后加入含碳酸鉀(1.15克，8.34毫摩爾)的水(5cm3)。使反應(yīng)物加熱回流5小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯，過濾混合物。用乙酸乙酯萃取(x2)水層，合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶3)，得到5-(3-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.11克，31％)，熔點(diǎn)＝157-158℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.34(s，6H)，3.82(s，3H)，6.87-6.93(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，7.37-7.32(m，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.63(d，1H，J＝1.14Hz)，10.4(s，1H)；MS(EI)m/z 266(M-H)-；C17H17NO2的CHN分析值C，76.38；H，6.41；N，5.24；實(shí)測值C，76.02；H，6.49；N，5.02。
根據(jù)通用步驟A，在甲苯(10毫升)中回流5-(3-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(100毫克)和Lawesson′s試劑(120毫克)制備標(biāo)題化合物，制得灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.022克)熔點(diǎn)149-150℃；1H NMR(CDCl3)δ9.69(br s，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.37(t，1H，J＝8.0Hz)，7.16(d，1H，J＝7.7Hz)，7.09-7.06(m，2H)，6.90(dd，1H，J＝8.2和2.3Hz)3.88(s，3H)和1.50(s，6H)；MS(EI)m/z 283[M]+。
實(shí)施例20
3-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-氟芐腈3-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-氟芐腈根據(jù)實(shí)施例5的步驟制備熔點(diǎn)205-206℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，8.08-8.06(dd，1H)，7.89-7.85(m，1H)，7.65(s，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.43-7.40(tt，1H)，6.95-6.93(d，1HJ＝7.9Hz)，1.97-1.83(m，2H)，1.69-1.55(m，8H)；MS(EI)m/z320(M+)。
根據(jù)通用步驟A，在甲苯(10毫升)中回流3-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-氟芐腈(100毫克)和Lawesson＇s試劑(120毫克)制備標(biāo)題化合物，制得灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.037克)熔點(diǎn)230-233℃；1H NMR(CDCl3)δ9.82(br s，1H)，7.86(s，1H)，7.77(dd，1H，J＝7.0和1.8Hz)，7.68-7.63(m，1H)，7.45(d，1H，J＝8.0Hz)，7.31(d，1H，J＝9.0Hz)，7.15(d，1H，J＝8.1Hz)，2.17-1.84(m，7H)和1.60-1.54(m，3H)；MS(EI)m/z 336[M]+。
實(shí)施例215-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-吡啶甲腈使含3-溴吡啶-5-甲腈(2.79克，15.26毫摩爾)，六甲基二錫(5.00克，15.26毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.20克，0.17毫摩爾)的無水二甲氧基乙烷(30cm3)溶液在氮?dú)庀录訜峄亓鳌?6小時(shí)后，濃縮該混合物，并用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 5∶95)，得到3-氰基吡啶-5-三甲基錫烷(2.82克，10.55毫摩爾，69％)1H NMR(CDCl3)δ0.40(s，9H)，8.01(m，1H)，8.80(m，2H)；MS((+)APCI)m/z 269(M+H)+。
使含5′-溴螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(1.97克，7.05毫摩爾)，3-氰基吡啶-5-三甲基錫烷(2.26克，8.46毫摩爾)，氯化二(三苯膦)合鈀(II)(0.33克，0.47毫摩爾)和氯化鋰(1.48克，35毫摩爾)的無水甲苯(30cm3)溶液加熱回流。16小時(shí)后，冷卻該混合物，使其在乙酸乙酯和水之間分配。用乙酸乙酯重新萃取水層(x2)，合并有機(jī)萃取物，用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。對殘余物進(jìn)行柱色譜(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶2)，然后進(jìn)一步用制備性LC純化(Primesphere C18，10micron，50×250mm，MeCN∶水 1∶1，100cm3/分鐘，室溫7.92分鐘)，得到3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)吡啶甲腈白色晶體(0.56克，1.84毫摩爾，26％)熔點(diǎn)232-234℃，1HNMR(CDCl3)δ1.68-1.89(m，6H)，1.93-2.13(m，4H)，7.12(d，1H，J＝8Hz)，7.49(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.66(d，1H，2Hz)，8.15(t，1H，J＝2Hz)，8.39(s，1H，br)，8.89(d，1H，J＝2Hz)，9.06(d，1H，J＝2Hz)；MS((+)-ESI)m/z 304(M+H)+；分析值C19H17N3OCHN。
根據(jù)通用步驟A，在甲苯(10毫升)中回流3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)吡啶甲腈(100毫克)和Lawesson′s試劑(120毫克)制備標(biāo)題化合物，制得黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.004克)熔點(diǎn)237-238℃；1H NMR(CDCl3)δ9.56(br s，1H)，9.03(d，1H，J＝1.9Hz)，8.87(d，1H，J＝1.4Hz)，8.12(s，1H)，7.87(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.1Hz)，7.17(d，1H，J＝8.1Hz)，2.19-1.85(m，7H)和1.59-1.54(m，3H)；MS((-)-APCI)m/z 318[M-H]-。
實(shí)施例225-(3，4-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮5′-(3，5-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1.3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根據(jù)實(shí)施例5的步驟制得熔點(diǎn)180-183℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.59(d，1H，J＝2.0Hz)，7.40(dd，1H，J＝6.2，2.0Hz)，7.10-7.03(m，2H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，7.76(tt，1H，J＝4.3，2.3Hz)，2.05-1.62(m，10H)；MS((+)APCI)m/z 314[M+H]+。
根據(jù)通用步驟A，在甲苯(10毫升)中回流5′-(3，5-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(100毫克)和Lawesson′s試劑(120毫克)制備標(biāo)題化合物，制得黃色固體狀產(chǎn)物(0.020克)熔點(diǎn)232-233℃；1H NMR(CDCl3)δ10.05(br s，1H)，7.83(s，1H)，7.44(dd，1H，J＝8.1和1.4Hz)，7.38-7.30(m，1H)，7.26-7.19(m，3H)，7.11(d，1H，J＝8.1Hz)，2.17-1.82(m，7H)和1.66-1.53(m，3H)；MS((-)-APCI)m/z 328[M-H]-。
實(shí)施例235-(5-氯-2-噻吩基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮5-(5-氯-2-噻吩基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根據(jù)實(shí)施例5的步驟制得熔點(diǎn)191-192℃，1H NMR(CDCl3)δ1.6-2.1(m，10H)，6.85-6.95(m，2H)，6.98(d，J＝4.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝0.9Hz，1H)，7.80(brs，1H)；13C-NMR(THF-d8)δ21.35，25.33，33.12(t)，48.32(s)，110.40，121.66，121.96，125.44，127.25(d)，128.17，128.43，136.92，140.20，143.43，183.72(s)；MS(EI)m/z 318(M+H)+；分析值(C17H16ClNOS)C，H，N。
根據(jù)通用步驟A，在甲苯(10毫升)中回流5-(5-氯-2-噻吩基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(100毫克)和Lawesson′s試劑(120毫克)制備標(biāo)題化合物，制得黃色固體狀產(chǎn)物(0.041克)熔點(diǎn)231-232℃；1H NMR(CDCl3)δ9.75(br s，1H)，7.82(d，1H，J＝1.2Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.1和1.6Hz)，7.04-7.02(m，2H)，6.89(d，1H，J＝3.8)，2.15-1.84(m，7H)和1.59-1.52(m，3H)；MS((-)-APCI)m/z 332/334[M-H]-。
實(shí)施例245-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-呋喃甲腈5-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-3-呋喃甲腈根據(jù)實(shí)施例5的步驟制得熔點(diǎn)243-245℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.62(d，1H J＝0.7Hz)，7.76(d，1H J＝1.5Hz)，7.58-7.55(dd，1H)，7.33(d，1H J＝0.7Hz)，6.92-6.90(d，1H J＝8.1Hz)，1.87-1.83(m，2H)，1.73-1.53(m，8H)。 MS((+)EI)m/z292(M+)。
根據(jù)通用步驟A，在甲苯(10毫升)中回流5-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5＇-基)-3-呋喃甲腈(100毫克)和Lawesson′s試劑(120毫克)制備標(biāo)題化合物，制得黃色固體狀產(chǎn)物(0.020克)熔點(diǎn)264-268℃；1H NMR(CDCl3)δ9.66(br s，1H)，7.98(s，2H)，7.59(dd，1H，J＝8.2和1.5Hz)，7.08(d，1H，J＝8.2Hz)，6.78(s，1H)，2.16-1.85(m，7H)和1.56-1.52(m，2H)MS((-)-APCI)m/z 307[M-H]-。
實(shí)施例255-(3-氯4-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮5′-(3-氯-4-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮。根據(jù)實(shí)施例5的步驟制得熔點(diǎn)188-189℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.20(t，1H，J＝8.7Hz)，9.96(d，1H，J＝8.1Hz)，2.04-1.65(m，10H)；MS((+)APCI)m/z 330[M+H]+。
根據(jù)通用步驟A，在甲苯(10毫升)中回流5′-(3-氯4-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(100毫克)和Lawesson′s試劑(100毫克)制備標(biāo)題化合物，制得灰白色固體狀產(chǎn)物(0.036克)1H NMR(DMSO-d6)δ12.74(br s，1H)，7.92(d，1H，J＝1.4Hz)，7.87(dd，1H，J＝7.1和2.3Hz)，7.70-7.65(m，1H)，7.61(dd，1H，J＝7.1和1.5Hz)，7.49(t，1H，J＝8.9Hz)，7.14(d，1H，J＝8.1Hz)，1.99-1.82(m，7H)和1.40-1.37(m，3H)MS((-)-APCI)m/z 344/346[M-H]-。
實(shí)施例265-(3-氯-5-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮5′-(3-氯-5-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根據(jù)實(shí)施例5的步驟制得熔點(diǎn)178-180℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.57(d，1H，J＝1.8Hz)，7.39(dd，1H，J＝6.2，1.9Hz)，7.33-7.32(m，1H)，7.15(dq，1H，J＝5.7，1.7，0.7Hz)，7.06(dq，1H，J＝4.2，1.9，0.4Hz)，7.00(d，1H，J＝8.1Hz)，2.05-1.64(m，10H)；MS((-)ESI)[M-H]-@m/z 328。
根據(jù)通用步驟A，在甲苯(10毫升)中回流5′-(3-氯-5-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(100毫克)和Lawesson′s試劑(100毫克)制備標(biāo)題化合物，制得灰白色固體狀產(chǎn)物(0.039克)1H NMR(DMSO-d6)δ12.76(br s，1H)，7.97(d，1H，J＝1.1Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.1和1.4Hz)，7.60-7.54(m，2H)，7.40(dt，1H，J＝8.65和2.0Hz)，7.14(d，1H，J＝8.1Hz)，1.99-1.83(m，7H)和1.41-1.38(m，3H)MS((-)-APCI)m/z344/346[M-H]-。
實(shí)施例275-(3，5-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮5′-(3，5-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根據(jù)實(shí)施例5的步驟制得熔點(diǎn)180-183℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.59(d，1H，J＝2.0Hz)，7.40(dd，1H，J＝6.2，2.0Hz)，7.10-7.03(m，2H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，7.76(tt，1H，J＝4.3，2.3Hz)，2.05-1.62(m，10H)；MS((+)APCI)m/z314[M+H]+。
根據(jù)通用步驟A，在甲苯(10毫升)中回流5′-(3，5-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(100毫克)和Lawesson′s試劑(100毫克)制備標(biāo)題化合物，制得灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.029克)1H NMR(DMSO-d6)δ12.76(br s，1H)，7.84(s，1H)，7.64-7.56(m，1H)，7.46(d，1H，J＝8.1Hz)，7.40-7.32(m，1H)，7.22-7.15(m，2H)，1.99-1.80(m，7H)和1.38-1.35(m，3H)；MS((-)-APCI)m/z 328[M-H]-。
實(shí)施例285-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-丙基-2-噻吩甲腈5-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-丙基-2-噻吩甲腈。用類似于實(shí)施例5的方式制得標(biāo)題化合物，使5-溴-4-n-丙基噻吩-2-甲腈(1.17克，5毫摩爾)、(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚)-5-硼酸(1.24克，5毫摩爾)、四(三苯膦)合鈀、碳酸鉀(2.75克，21毫摩爾)，水(10毫升)和二甲氧基乙烷(50毫升)加熱回流過夜，得到產(chǎn)物(0.7克，40％)熔點(diǎn)168-171℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，7.93(s，1H)7.52-7.51(d，1H，J＝1.5Hz)，7.33-7.29(dd，1H，J＝1.6Hz)，7.00-6.96(d，1H，J＝8.0Hz)，2.62-2.57(t，2H)，1.86(m，2H)，1.70-1.56(m，11H)，0.88-0.84(t，H)；MSm/z(APCI(+))351[M+H]+。IR(KBr)1620，1700，2200cm-1C21H22N2OS·1/2H2O的計(jì)算值C，70.2；H，6.39；N，7.79。實(shí)測值C，70.67；H，6.34；N，7.62。
根據(jù)通用步驟A，在甲苯(10毫升)中回流5-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)4-丙基-2-噻吩甲腈(90毫克)和Lawesson′s試劑(90毫克)制備標(biāo)題化合物，制得橙色固體狀標(biāo)題化合物(0.037克)1H NMR(DMSO-d6)δ12.83(br s，1H)，7.96(s，1H)，7.77(s，1H)，7.44(d，1H，J＝7.7Hz)，7.19(d，1H，J＝8.0Hz)，2.60(t，2H，J＝8.0Hz)，1.98-1.79(m，7H)，1.64-1.56(m，2H)，1.39-1.35(m，2H)和0.87(t，3H，J＝7.3Hz)MS((-)-APCI)m/z 365[M-H]-。
實(shí)施例295-(3-氟4-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮5-(3-氟-4-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮如實(shí)施例5所述，從(2′-氧代-2，3-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(3.2克，12.5毫摩爾)和4-溴-2-氟-硝基苯(3克，13.6毫摩爾)得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.7克，16％)熔點(diǎn)213-215℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.5-1.8(m，8H)，1.8-2.0(m，2H)，6.96(d，1H，J＝8.13Hz)，7.68(dd，1H，J＝8.13，1.76Hz)，7.74(dd，1H，J＝8.68，1.76Hz)，7.86(d，1H，J＝1.98Hz)，7.92(dd，1H，J＝13.4，1.76Hz)，8.18(t，1H，J＝8.46Hz)和10.52(s，1H)；MS(EI)m/z＝340(M+)。
根據(jù)通用步驟A，在甲苯(10毫升)中回流5-(3-氟-4-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(90毫克)和Lawesson′s試劑(90毫克)制備標(biāo)題化合物，得到黃色固體狀產(chǎn)物(0.021克)1H NMR(DMSO-d6)δ12.82(br s，1H)，8.21(t，1H，J＝8.4Hz)，8.07(d，1H，J＝1Hz)，7.98(dd，1H，J＝13.1Hz)，7.79(dt，1H，J＝8.1和2.6Hz)，7.19(1H，J＝8.2Hz)，1.99-1.83(m，7H)和1.42-1.39(m，3H)MS((-)-APCI)m/z 355[M-H]-。
實(shí)施例304-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃甲腈4-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃甲腈在氮?dú)庀聰嚢韬?-溴-5-氰基-呋喃(0.75克，4.4毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.4克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分鐘。然后，在該混合物中加入(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.6克，6.5毫摩爾)和含乙酸鈉(1.4克，13.1毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并萃取物，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到灰白色固體狀產(chǎn)物(0.45克，36％)。熔點(diǎn)240-242℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.5(s，1H)，8.2(s，1H)，7.7(s，1H)，7.5(dd，1H，J＝1.5 6.5Hz)，6.9(d，1H，J＝8.0Hz)，2.0-1.6(m，10H)；MS(EI)M+@m/z292。
根據(jù)通用步驟A，在甲苯(10毫升)中回流4-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃甲腈(67毫克)和Lawesson′s試劑(67毫克)制備標(biāo)題化合物，制得黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.018克)1H NMR(DMSO-d6)δ12.74(s，1H)，8.68(s，1H)，8.26(s，1H)，7.96(s，1H)，7.62(dd，1H，J＝8.0和1.0Hz)，7.10(s，1H，J＝8.1Hz)，1.94-1.78(m，7H)和1.35-1.32(m，3H)MS((-)-APCI)m/z 307[M-H]-。
實(shí)施例315＂-(3-氯苯基)螺[環(huán)丁烷-1，3＂-[3H]吲哚]-2＂(1＂H)-硫酮5-溴螺[環(huán)丁烷-1.3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮在含螺[環(huán)丁烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(J.Med.Chem.1987，824-9)(1.0克，6毫摩爾)的冰醋酸(10毫升)攪拌溶液中，在室溫下滴加入含溴(0.30毫升，6毫摩爾)的冰醋酸(6毫升)溶液。攪拌10分鐘后，加入無水乙酸鈉(0.47克，6毫摩爾)，使溶液真空濃縮。將殘余物溶解在乙醚(50毫升)中，依次用水(50毫升)，飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)，水(50毫升)和鹽水(30毫升)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。從乙醚中結(jié)晶得到白色絨毛狀固體產(chǎn)物(1.1克，73％)，熔點(diǎn)235-7℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)2.15-2.41(m，6H)，6.74(d，1H，J＝8.2Hz)，7.33(dd，1H，J＝2，8.2Hz)，7.75(d，1H，J＝2Hz)，10.36(bs，1H)。MS(EI)m/z 251[M+]。C11H10BrNO的分析計(jì)算值C，52.41；H，4.00；N，5.56。實(shí)測值C，51.98；H，4.24；N，5.42。
在氮?dú)庀?，在?-溴螺[環(huán)丁烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(0.6克，2毫摩爾)的乙二醇二甲醚(50毫升)溶液中加入四(三苯膦)合鈀(0)(140毫克，0.1毫摩爾)。在該溶液依次加入3-氯苯基硼酸(0.48克，3毫摩爾)和含碳酸鉀(0.76克，5毫摩爾)的水(5毫升)?；旌衔镉?0℃加熱3小時(shí)，然后使其冷卻。將反應(yīng)混合物倒入水(100毫升)中，用乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。合并有機(jī)層，用鹽水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾溶液，真空濃縮，殘余物用HPLC純化(Zorbax PRO，C18，10u，15A，50×250mm；35％H2O/65％AcCN；254NM；室溫)，得到白色粉末狀5-(3-氯苯基)螺[環(huán)丁烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(200毫克，35％)，熔點(diǎn)199.5-201℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)2.21-2.28m，2H)，2.40-2.45(m，4H)，6.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.37(‘d′，1H)，7.44-7.52(m，2H)，7.65(bd，1H，J＝7.8Hz)，7.76(bs，1H)，7.92(bs，1H)，10.35(s，1H)。MS(EI)m/z 283[M+]。C17H14CINO的分析計(jì)算值C，71.96；H，4.97；N，4.94。實(shí)測值C，70.75；H，5.07；N，4.68。
根據(jù)通用步驟A，在甲苯(10毫升)中回流5-(3-氯苯基)螺[環(huán)丁烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(55毫克)和Lawesson′s試劑(55毫克)制備標(biāo)題化合物，制得橙色固體狀標(biāo)題化合物(0.016克)1H NMR(DMSO-d6)δ12.58(br s，1H)，8.07(d，1H，J＝1.5Hz)，7.82(t，1H，J＝1.7Hz)，7.70(d，1H，J＝7.74Hz)，7.60(dd，1H，J＝8.12和1.71Hz)，7.49(t，1H，7.9Hz)，7.41(d，1H，J＝8.32Hz)，7.05(d，1H，J＝8.14Hz)和2.57-2.27(m，6H)；MS((-)-APCI)m/z298/300[M-H]-。
實(shí)施例325＂-(2-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3＂-[3H]吲哚]-2＂(1＂H)-硫酮根據(jù)通用步驟A，在甲苯(10毫升)中回流5＂-(2-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3＂-[3H]吲哚]-2＂(1＂H)-硫酮(90毫克)和Lawesson′s試劑(90毫克)制得0.042克灰白色固體狀產(chǎn)物1H NMR(DMSO-d6)δ12.75(br s，1H)，7.80(d，1H，J＝1.1Hz)7.58-7.55(m，1H)，7.48-7.36(m，4H)，7.16(d，1H，J＝8.0Hz)；MS((-)-APCI)m/z 326/328[M-H]-。
實(shí)施例335＂-(4-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3＂-[3H]吲哚-2＂(1＂H)-硫酮根據(jù)通用步驟A，在甲苯(10毫升)中回流5-(4-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(90毫克)和Lawesson′s試劑(90毫克)制得0.035克灰白色固體狀產(chǎn)物1H NMR(DMSO-d6)δ12.74(br s，1H)，7.91(d，1H，J＝1.3Hz)，7.69(d，2H，J＝5.5Hz)，7.60(dd，1H，J＝8.1和1.4Hz)，7.50(d，2H，J＝8.5Hz)，7.15(d，1H，J＝8.1Hz)，1.99-1.83(m，7H)和1.50-1.36(m，3H)；MS((-)-APCI)m/z 326/328[M-H]-。
實(shí)施例345-(1＂，2＂-二氫-2＂-硫代螺[環(huán)己烷-1，3＂-[3H]吲哚]-5＂-基)-4-甲基-2-噻吩甲腈5-溴-4-甲基-2-噻吩甲醛在-40℃、氮?dú)庀拢诤野?28克，0.383摩爾)的無水THF(400毫升)溶液中加入含正丁基鋰(2.5M，153毫升，0.383摩爾)的己烷溶液。加完后，在-40℃、氮?dú)庀聰嚢柙撊芤?0分鐘，冷卻至-78℃，滴加入含2-溴-3-甲基噻吩(45克，0.254摩爾)的無水THF(450毫升)溶液進(jìn)行處理。在-78℃下攪拌該反應(yīng)溶液30分鐘，用無水DMF(100毫升)處理。使混合物溫至室溫，用1N鹽酸水溶液(1升)淬滅。用乙酸乙酯萃取該溶液(3×450毫升)，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。真空除去溶劑后，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物(46克，88.3％)。從己烷中結(jié)晶出產(chǎn)物樣品熔點(diǎn)63-65℃；IR(KBr)1654cm-1。1H-NMR(CDCl3)δ9.75(S，1H)，7.45(S，1H)，2.26(S，3H)；MS(EI)m/z 204/206(M+)。C6H5BrOS的分析計(jì)算值C，35.14；H，2.46。實(shí)測值C，35.00；H，2.44。
5-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈用實(shí)施例5的步驟從5-溴-4-甲基-2-噻吩甲醛制得。白色固體熔點(diǎn)40-42℃；IR(KBr)2200cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.29(S，1H)，2.21(S，3H)。MS(EI)m/z 201/203(M+，98％/100％)；C6H4BrNS的分析計(jì)算值C，35.66；H，1.99；N，6.93。實(shí)測值C，36.00；H，2.14；N，6.76。
根據(jù)實(shí)施例5的步驟，用(2′-氧代-[2，3-二氫-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(357毫克，1.7毫摩爾)和5-溴-4-甲基噻吩-2-甲腈(295毫克，1.5毫摩爾)得到5-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-4-甲基噻吩-2-甲腈(227毫克，0.8毫摩爾，55％)白色固體熔點(diǎn)192.3-193℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.29(s，6H)，2.29(s，3H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.49(d，J＝1.7Hz，1H)，7.84(s，1H)，10.57(s，1H)；MS(EI)m/z 282(m)+；分析值C16H14N2OS。
在甲苯(20毫升)中回流5-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-4-甲基噻吩-2-甲腈(0.77克，2.39毫摩爾)和五硫化二磷(0.42克，0.96毫摩爾)的制得標(biāo)題化合物。3小時(shí)后，冷卻反應(yīng)物，在水和乙酸乙酯之間分配，分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯-己烷梯度洗脫)，得到橙色固體狀產(chǎn)物(0.25克，0.73毫摩爾，30％)1H NMR(DMSO-d6)δ12.82(br s，1H)，7.88(s，1H)，7.82(d，1H，2Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.1，1.6Hz)，7.18(d，1H，J＝8.1Hz)，1.99-1.80(m，7H)和1.40-1.36(m，3H)；MS((-)-APCI)m/z 321[M-H]-。
實(shí)施例355-(1＂，2＂-二氫-2＂-硫代螺[環(huán)己烷-1，3＂-[3H]吲哚]-5＂-基)-2-噻吩甲腈5-溴-2-噻吩甲腈在氮?dú)庀?，?-溴-2-噻吩甲醛(96.0克，500毫摩爾)，鹽酸羥胺(111.9克，500毫摩爾)，吡啶(500毫升)，和乙醇(500毫升)的混合物加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并真空濃縮得到油。粗品用冰水研制兩次，過濾收集所得固體。使上述固體的一部分(44.31克，215毫摩爾)，乙酸銅(II)單水合物(4.2克，21毫摩爾)在乙腈(1.4L)中的混合物加熱回流3小時(shí)。真空除去溶劑，將殘余物溶解在乙酸乙酯中。用5％硫酸水溶液(2×30毫升)，水(2×30毫升)，鹽水(20毫升)洗滌該溶液，并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，將殘余物溶解在最少量的氯仿(1L)中，使其結(jié)晶。在濾膜上收集所得晶體，濃縮濾液，用色譜純化(硅膠，氯仿)，得到灰白色固體狀小標(biāo)題化合物(31.5克合并物，58％)。IR(film)cm-12200。1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.38(d，1H，J＝4。1Hz)，7.10(d，1H，J＝4.0Hz)；MS(EI)m/z 187(M+，98％)189(M+，100％)。
根據(jù)實(shí)施例5的步驟，用5-溴2-噻吩甲腈和(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸制得5-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′基-2-噻吩甲腈熔點(diǎn)225-228℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.63(m，8H)，1.90(m，2H)6.91(d，1H，J＝8.13Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.13，1.76Hz)，7.60(d，1H，J＝4.17Hz)，7.75(d，1H，J＝1.76Hz)，7.93(d，1H，J＝4.17Hz)，10.51(s，1H)；MS((+)APC1)m/z 309[M+H]+。
在甲苯(20毫升)中回流5-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′基-2-噻吩甲腈(0.69克)和五硫化二磷(0.4克)制得標(biāo)題化合物。3小時(shí)后，冷卻反應(yīng)物，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯-己烷梯度洗脫)，得到橙色固體狀標(biāo)題化合物(0.215克)1H NMR(DMSO-d6)δ12.82(br s，1H)，8.00-7.98(m，2H)，7.74(d，1H，J＝4.1Hz)，7.69(dd，1H，J＝8.2和1.6Hz)，7.14(d，1H，J＝8.1Hz)，1.99-1.83(m，7H)和1.40-1.37(m，3H)；MS((-)-APCI)m/z 323[M-H]-。
實(shí)施例365＂-(3-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3＂-[3H]吲哚]-2＂(1＂H)-硫酮5′-(3-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根據(jù)實(shí)施例5的步驟制得熔點(diǎn)171-172℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.62(d，1H，J＝1.8Hz)，7.42(dt，1H，J＝6.2，2.0Hz)，7.39-7.37(m，1H)，7.33(dt，1H，J＝5.1，1.3Hz)，7.26(dq，1H，J＝5.9，2.1Hz)，7.05-6.99(m，2H)，2.03-1.64(m，10H)；MS((+)APCI)m/z 296[M+H]+.
在甲苯(20毫升)中回流5′-(3-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.70克)和五硫化二磷(0.4克)制得標(biāo)題化合物。3小時(shí)后，冷卻反應(yīng)物，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯萃取，分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯-己烷梯度洗脫)，得到灰白色固體狀產(chǎn)物(0.42克)1HNMR(DMSO-d6)δ12.75(br s，1H)，7.95(d，1H，J＝1.5Hz)，7.64(dd，1H，J＝8.13和1.5Hz)，7.53-7.48(m，3H)，7.21-7.14(m，2H)，1.99-1.83(m，7H)和1.40-1.37(m，3H)；MS((-)-APCI)m/z 310[M-H]-。
實(shí)施例37
5-(3-羥基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮5′-(3-羥基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根據(jù)實(shí)施例5的步驟制得熔點(diǎn)213-216℃；1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.96(m，10H)，6.78-6.82(m，1H)，6.94(d，1H，J＝8Hz)，7.01-7.04(m，2H)，7.23(t，1H，J＝7.7Hz)，7.38(d，1H，J＝8Hz)，7.61(s，1H)，8.91(s，1H)和9.73(s，1H，br)；MS((+)-APCI)m/z 294[M+H]+。
根據(jù)通用步驟A，在甲苯(10毫升)中回流下從含5′-(3-羥基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(100毫克)和Lawesson′s試劑(110毫克)制得灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.0045克)1H NMR(CDCl3)δ9.59(br s，1H)，7.89(s，1H)，7.49(dd，1H，J＝8.1和1.5Hz)，7.33(t，1H，J＝7.9Hz)，7.15-7.10(m，3H)，6.84(dd，1H，J＝8.0和2.2Hz)，2.17-2.05(m，2H)，1.98-1.88(m，5H)和1.57-1.53(m，3H)MS((-)-APCI)m/z 308[M-H]-。
實(shí)施例385-(3-氯苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮在氮?dú)庀拢瑢⒑u吲哚(40克，0.3摩爾)的干THF(400毫升)溶液冷卻至-25℃，滴加入正丁基鋰(2.5M在己烷中，240毫升，0.6摩爾)進(jìn)行處理。在所得溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(90.4毫升，0.6摩爾)。30分鐘后，加入碘乙烷(48毫升，0.6摩爾)，使反應(yīng)混合物溫至室溫，攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入NH4Cl水溶液中，用乙酸乙酯萃取(2x)，合并有機(jī)層，用稀鹽酸、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。用己烷研制油狀殘余物，得到粗品(24.5克，51％)。對3克樣品進(jìn)行乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到3-乙基-吲哚-2-酮(1.4克)，熔點(diǎn)100-101℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.76(t，3H，J＝7.5Hz)，1.8-2.0(m，2H)，3.38(t，3H，J＝5.7Hz)，6.8(dt，1H，J＝7.69，0.45Hz)，6.93(dt，1H，J＝7.45，1.10Hz)，7.15(m，1H)，7.22(m，1H)，10.3(s，1H)；MS(ESI)m/z 270[M+H]。
在氮?dú)庀拢瑢?-乙基-吲哚-2-酮(16克，0.1摩爾)的干THF(200毫升)冷卻至-25℃，滴加入正丁基鋰(2.5M在己烷中，80毫升，0.2摩爾)進(jìn)行處理。在所得溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(30毫升，0.2摩爾)。30分鐘后，加入碘乙烷(8毫升，0.1摩爾)，使反應(yīng)混合物溫至室溫和攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入NH4Cl水溶液中，用乙酸乙酯萃取(2x)，合并有機(jī)層，用稀鹽酸、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。用己烷研制油狀殘余物，得到3，3-二乙基吲哚-2-酮(9克，45％)，熔點(diǎn)156-159℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，7.70-7.69(t，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.58(d，1HJ＝1.7Hz)，7.53-7.50(m，1H)，7.45-7.41(t，1H)，7.36-7.35(m，1H)，7.34-7.33(m，1H)，6.91-6.89(d，1HJ＝8.2Hz)，1.87-1.80(m，2H)，1.77-1.70(m，2H)，0.54-0.50(t，6H)；MS(+ESI)m/z190(M+H)。
用溴(6.4克，40毫摩爾)處理含3，3-二乙基吲哚-2-酮(8克，40毫摩爾)和乙酸鈉(4克，48毫摩爾)的乙酸(100毫升)溶液。30分鐘后，用水稀釋該混合物，用乙酸乙酯萃取(2x)；合并有機(jī)層，用水、飽和碳酸氫鈉溶液以及鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到粗品(7.6克，75％)。對樣品進(jìn)行乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到5-溴-1，3-二氫-3，3-二乙基-[2H]-吲哚-2-酮，熔點(diǎn)164-165℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，7.41-7.40(d，1H，J＝2.2Hz)，7.34-7.31(m，1H)，6.78-6.76(d，1H J＝8.2Hz)，1.78-1.65(m，4H)，0.50-0.46(m，6H)；MS(-ESI)m/z 266/268(M-H)。
使含5-溴-1，3-二氫-3，3-二乙基-[2H]-吲哚-2-酮(2.7克，10毫摩爾)，3-氯苯基硼酸(1.6克，10毫摩爾)，碳酸鉀(4克，30毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.5克，0.4毫摩爾)的二甲氧基乙烷(100毫升)，乙醇(25毫升)，和水(25毫升)溶液加熱回流6小時(shí)。冷卻至室溫后，用水稀釋該混合物，并用酸乙酯萃取(2x)。合并有機(jī)萃取物，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶3)，得到5-(3-氯-苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮化合物(0.8克，27％)，熔點(diǎn)195-197℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.70(t，1H，J＝2Hz)，7.62-7.60(m，1H)，7.58(d，1H，J＝1.7Hz)，7.52，(dd，1H，J＝8.1，2Hz)，7.43(t，1H，7.9Hz)，7.36-7.33(m，1H)，6.90(d，1H，J＝8.1Hz)，1.87-1.70(m，4H)和0.52(t，6H，J＝7.4Hz)；MS(+APCI)m/z 300/302(M-H)。
根據(jù)通用步驟A，在甲苯(10毫升)中回流5-(3-氯-苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮化合物(100毫克)和Lawesson′s試劑(100毫克)制得黃色固體狀產(chǎn)物(0.023克)1H NMR(DMSO-d6)δ12.73(br s，1H)，7.77(t，1H，J＝1.8Hz)，7.75(d，1H，J＝1.6Hz)，7.68-7.62(m，2H)，7.48(t，1H，J＝7.9Hz)，7.40(d，1H，J＝8.3Hz)，7.09(d，1H，J＝8.1Hz)，2.07-2.00(m，2H)，1.86-1.79(m，2H)和0.37(t，6H，J＝7.3Hz)MS((-)-APCI)m/z 314/316[M-H]-。
實(shí)施例395-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮如實(shí)施例5所述，從(2′-氧代-2，3-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(2.5克，10毫摩爾)和5-溴-2-氟-三氟甲基苯(2克，8毫摩爾)制得5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮，得到固體狀標(biāo)題化合物(0.87克，30％)熔點(diǎn)222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.5-1.8(m，8H)，1.8-2.0(m，2H)，6.92(d，1H，J＝8.13Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.13，1.76Hz)，7.55(dd，1H，J＝10.54，9.01Hz)7.72(d，1H，J＝1.76Hz)，7.90(dd，1H，J＝7.03，2.20Hz)，7.98(m，1H)和10.39(s，1H)；MS(EI)m/z 363(M+)。
根據(jù)通用步驟A，在甲苯(10毫升)中回流5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(90毫克)和Lawesson′s試劑(90毫克)的得到黃色固體狀產(chǎn)物(0.016克)1H NMR(DMSO-d6)δ12.75(br s，1H)，8.06-8.00(m，1H)，7.96-7.92(m，2H)，7.66-7.56(m，2H)，7.16(d，1H，J＝8.1Hz)，1.99-1.83(m，7H)和1.41-1.38(m，3H)MS((-)-APCI)m/z 378[M-H]-。
實(shí)施例404-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-氟芐腈根據(jù)通用步驟A，在甲苯(10毫升)中回流4-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-氟芐腈(90毫克)和Lawesson′s試劑(90毫克)得到橙色固體狀標(biāo)題化合物(0.050克)1H NMR(DMSO-d6)δ12.80(br s，1H)，8.04(d，1H，J＝1.3Hz)，7.98(t，1H，J＝7.5Hz)，7.92(dd，1H，J＝11.3和1.3Hz)，7.76(d，2H，J＝8.0Hz)，7.18(d，1H，J＝8.2Hz)，1.99-1.82(m，7H)和1.40-1.38(m，3H)；MS((-)-APCI)m/z 335[M-H]-。
實(shí)施例415-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)4-正丁基-2-噻吩甲腈用類似于實(shí)施例5的方式制得標(biāo)題化合物，使5-溴-4-正丁基噻吩腈(1.24克，5.1毫摩爾)，(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚)-5-硼酸(1.24克，5.05毫摩爾)，四(三苯膦)合鈀(0.25克)，碳酸鉀(2.75克，21毫摩爾)，水(10毫升)和二甲氧基乙烷(50毫升)加熱回流5小時(shí)，得到5-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)4-正丁基-2-噻吩甲腈(1克，54％)，熔點(diǎn)130-132℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，7.92(s，1H)，7.52-7.51(d，1H，J＝1.2Hz)，7.32-7.29(dd，1H，J＝1.5Hz)，6.98-6.96(d，1H，J＝8.0Hz)，2.64-2.59(t，2H)，1.99-1.86(m，2H)，1.70-1.50(m，11H)，1.32-1.22(m，2H)，0.86-0.82(t，3H)；MS(APCI(+))m/z 365[M+H]+；IR(KBr)1620，1700；2200cm-1；分析為C22H24N2OS·1/4H2O。計(jì)算值C，71.61；H，6.69；N7.59。實(shí)測值C，71.13；H，6.61；N，6.91。
根據(jù)通用步驟A，在甲苯(10毫升)中回流5-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)4-正丁基-2-噻吩甲腈(90毫克)和Lawesson′s試劑(90毫克)制得標(biāo)題化合物，得到橙色固體狀產(chǎn)物(0.050克)1H NMR(DMSO-d6)δ12.83(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.77(s，1H)，7.44(d，1H，J＝8.1Hz)，7.18(d，1H，J＝8.1Hz)，2.63(t，1H，J.79＝8.0Hz)，1.99-1.77(m，7H)，1.60-1.50(m，2H)，1.39-1.35(m，3H)，1.29-1.22(m，2H)和0.81(t，3H，7.3Hz)MS((-)-APCI)m/z 379[M-H]-。
實(shí)施例425-(3-氟-5-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮根據(jù)通用步驟A，在甲苯(10毫升)中回流5-(3-氟-5-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(90毫克)和Lawesson′s試劑(90毫克)的制備標(biāo)題化合物，得到灰白色固體狀產(chǎn)物(0.043克)1H NMR(DMSO-d6)δ12.74(br s，1H)，7.90(s，1H)，7.63(dd，1H，J＝8.1和1.2Hz)，7.13(d，1H，J＝8.1Hz)，7.08(d，1H，J＝10Hz)，7.01(s，1H)，6.83(dt，1H，J＝11和2.0Hz)，1.99-1.83(m，7H)和1.40-1.37(m，3H)MS((-)-APCI)m/z 340[M-H]-。
實(shí)施例435-(3-氯苯基)-N-羥基螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-胺在室溫下，在含5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-硫酮(0.74克，2.25毫摩爾)的干THF(15毫升)中加入氫化鈉(60％，在油中，0.1克，2.5毫摩爾)。15分鐘后，加入甲基碘(0.18毫升，2.88毫摩爾)。1小時(shí)后，使反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配，用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到5-(3-氯苯基)-2-(甲硫基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚](0.80克，100％)，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用在含最后一次描述的化合物(1.96克，5.73毫摩爾)的DMSO(20毫升)溶液中加入羥胺(60％的H2O，5毫升)，將混合物加熱至120℃。1小時(shí)后，冷卻反應(yīng)物，在二乙醚和飽和氯化銨水溶液之間分配。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，然后干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。然后使粗品在甲醇中結(jié)晶，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(1.67克，5.08毫摩爾，89％)1HNMR(CDCl3)δ7.52(t，1H，J＝1.7Hz)，7.43-7.28(m，7H)，6.83(d，1H，J＝8Hz)和1.98-1.51(m，10H)；MS(ESI(+))m/z 327/329[M+H]+。
實(shí)施例43N-(乙酰氧基)-5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-胺在氮?dú)庀?，在?-(3-氯苯基)N-羥基螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-胺(0.23克，0.71毫摩爾)的二氯甲烷-甲醇(9∶1，10毫升)溶液中加入乙酸酐(0.08毫升，0.8毫摩爾)和4-二甲基氨基吡啶(催化量)。20分鐘后，蒸發(fā)反應(yīng)物，用柱色譜(SiO2，甲醇∶二氯甲烷5∶95)純化產(chǎn)物。然后，用二異丙醚研制產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(0.12克，0.32毫摩爾，45％)1H NMR(CDCl3)δ7.52-7.51(m，2H)，7.43-7.27(m，5H)，6.88(d，1H，J＝8Hz)，2.27(s，3H)，2.04-1.92(m，4H)，1.84-1.74(m，4H)和1.72-1.57(m，2H)；MS(ESI(+))m/z 369/371[M+H]+；C21H21ClN2O2。0.5H2O requires C 66.98H，5.64N 7.34。FoundC 66.74H，5.86N 7.41。
實(shí)施例455′-(3-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-2′(1′H)-酮肟根據(jù)實(shí)施例43的方法，從5′-(3-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-硫酮(0.59克，1.90毫摩爾)制得標(biāo)題化合物(0.053克，0.17毫摩爾，10％)1H NMR(DMSO-d6)δ9.59(s，1H)，9.40(s，1H)，7.57(d，1H，J＝1.5Hz)，7.46-7.39(m，4H)，7.11-7.05(m，1H)，6.80(d，1H，J＝8.1Hz)，2.04-1.97(m，2H)，1.82-1.74(m，2H)和1.66-1.42(m，6H)MS(ESI(-))m/z 309[M-H]-，C19H19FN2O需要C73.53，H6.17，N9.03。實(shí)測值C73.33，H6.07，N8.83。
實(shí)施例465′-(2-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-2′(1′H)-酮肟5′-溴螺{環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-芐基肟)。將5′-溴-2′-(甲硫基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚](9.0克，28.98毫摩爾)和鹽酸O-芐基羥胺(13.8克，86.9毫摩爾)合并入甲醇(150毫升)中，45℃加熱6小時(shí)。真空蒸發(fā)甲醇。在殘余物中加入乙酸乙酯，用氯化銨溶液洗滌混合物。用硫酸鎂干燥乙酸乙酯，收集乙酸乙酯，真空蒸發(fā)，在氧化鋁90上對殘余物作快速色譜(9∶1 己烷/乙酸乙酯)，得到所需產(chǎn)物(6.5克，60％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.38-1.70(m，8H)，1.92-2.06(m，2H)，5.06(s，2H)，6.71(d，1H，J＝8.26Hz)，7.22-7.43(m，7H)，9.62(s，1H)。
步驟A5′-(2-氟苯基)-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1H)-酮2(O-芐基肟)。在氮?dú)庀略谝叶级酌?23毫升)中攪拌5′-溴螺{環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-芐基肟)(1.0克，2.6毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.14克，0.12毫摩爾)。15分鐘后，加入2-氟苯基硼酸(0.72毫克，5.2毫摩爾)，然后加入含碳酸鈉(1.6克，15.6毫摩爾)的水(6.0毫升)。使反應(yīng)物加熱回流過夜，冷卻至室溫，通過硅藻土墊過濾。加入飽和氯化銨，水層用乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，真空除去溶劑。產(chǎn)物用快速硅膠色譜純化(洗脫劑10∶0.5 己烷∶乙酸乙酯)，得到所需的目標(biāo)化合物(0.75克，1.8毫摩爾，72％)，呈粘稠的油狀。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.44-1.73(8H，m)1.93-2.06(2H，q)5.00(2H，s)6.88(1H，d，J＝8.1Hz)7.24-7.38(6H，m)7.44-7.56(5H，m)9.64(1H，s)；MS(ESI(+ve))m/z 399(M-H)-。
步驟B將含5′-(2-氟苯基)-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1H)-酮2(O-芐基肟)(0.55克，1.37毫摩爾)的乙醇(15毫升)溶液加入含碳載鈀(10％，0.11克)的乙醇(10毫升)中。在室溫下，在氫氣(氣球瓶)氣氛下攪拌混合物24小時(shí)。使反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，真空濃縮濾液。產(chǎn)物用快速硅膠色譜純化(己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脫)，得到標(biāo)題化合物(0.45克，1.12毫摩爾，82％)，熔點(diǎn)200-203℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.73(8H，m)1.96-2.00(2H，q)6.83(1H，d，J＝7.9)7.23-7.50(6H，m)9.42(1H，s)9.58(1H，s)；MS(ESI(+ve))m/z 311(M+H)+。
實(shí)施例475′(4-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-2′(1′H)-酮肟5′-(4-氟苯基)-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-芐基肟)。根據(jù)實(shí)施例46的步驟A，從5′-溴螺{環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-芐基肟)(1.0克，2.6毫摩爾)和4-氟苯基硼酸(0.72克，5.2毫摩爾)制得。產(chǎn)物用快速硅膠色譜純化(洗脫劑10∶0.5己烷∶乙酸乙酯)，得到所需的粘稠油狀產(chǎn)物(0.70克，1.7毫摩爾，67％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.77(8H，m)1.95-1.99(2H，q)5.00(2H，s)6.84(1H，d，J＝8.1Hz)7.21-7.63(1H，m)9.58(1H，s)；MS(ESI(-ve))m/z 399(M-H)-。
根據(jù)實(shí)施例45的步驟B，用5′-(4-氟苯基)-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-芐基肟)(0.70克，1.74毫摩爾)合成產(chǎn)物。產(chǎn)物用快速硅膠色譜純化(己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脫)，得到標(biāo)題化合物(0.44克，1.4毫摩爾，81％)，熔點(diǎn)205-208℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.43-1.77(8H，m)2.00-2.05(2H，q)6.80(1H，d，J＝8.2Hz)7.21-7.24(2H，m)7.33-7.35(1H，dd，J＝1.9Hz)7.49(1H，s)7.60-7.63(2H，m)9.35(1H，s)9.56(1H，s)；MS(ESI(+ve))m/z 311(M+H)+。
實(shí)施例485′-(3，4-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-2′(1′H)-酮肟
5′-(3，4-二氟苯基)-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-芐基肟)。根據(jù)實(shí)施例46的步驟A，從5′-溴螺{環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-芐基肟)(1.0克，2.6毫摩爾)和3，4-二氟苯基硼酸(1.6克，5.2毫摩爾，含50％酸的THF/H2O溶液)。產(chǎn)物用快速硅膠色譜純化(洗脫劑10∶0.5 己烷∶乙酸乙酯)，得到所需的粘稠油狀產(chǎn)物(0.75克，1.7毫摩爾，69％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.41-1.78(8H，m)1.95-1.99(2H，q)5.00(2H，s)6.82(1H，d)7.28-7.46(8H，m)7.58(1H，q)7.67-7.71(1H，m)9.61(1H，s)；MS(ESI(-ve))m/z 417(M-H)-。
根據(jù)實(shí)施例46的步驟B，使最后所述的化合物(0.70克，1.6毫摩爾)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.44克，1.3毫摩爾，80％)，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.79(8H，m)2.01-2.05(2H，q)6.78-6.80(1H，d)7.39-7.46(3H，m)7.55(1H，s)7.70(1H，m)9.10(1H，s)9.59(1H，s)；MS(ESI(+ve))m/z 329(M+H)+。
實(shí)施例495′-(3-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-2′(1′H)-酮肟5′-(3-甲氧基苯基)-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-芐基肟)。根據(jù)實(shí)施例45的步驟A，從5′-溴螺{環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-芐基肟)(1.0克，2.6毫摩爾)和3-甲氧基苯基硼酸(0.79克，5.2毫摩爾)制得。產(chǎn)物用快速硅膠色譜純化(洗脫劑10∶0.5 己烷∶乙酸乙酯)，得到所需的粘稠油狀產(chǎn)物(0.80克，1.9毫摩爾，75％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.43-1.78(8H，m)1.95-2.00(2H，q)3.80(3H，s)5.00(2H，s)6.82-6.86(2H，m)7.10-7.16(2H，m)7.28-7.53(10H，m)9.57(1H，s)；MS(ESI(-ve))m/z411(M-H)-。
根據(jù)實(shí)施例46步驟B的方法，使最后一個(gè)描述的化合物(0.80克，1.9毫摩爾)反應(yīng)，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.48克，1.4毫摩爾，77％)。熔點(diǎn)101-104℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.44-1.78(8H，m)1.99-2.03(2H，q)3.81(3H，s)6.78(1H，d)6.85(1H，d)7.10-7.16(2H，m)7.30-7.38(2H，m)7.50(1H，d)9.35(1H，s)9.56(1H，s)；MS(ESI(+ve))m/z 323(M+H)+。
實(shí)施例505′-(3-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-2′(1′H)-酮肟5′-(3-硝基苯基)-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-芐基肟)。根據(jù)實(shí)施例45的步驟A，從5′-溴螺{環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-芐基肟)(1.0克，2.6毫摩爾)和3-硝基苯基硼酸(0.86克，5.2毫摩爾)制得。用快速硅膠色譜純化(洗脫劑10∶0.5己烷∶乙酸乙酯)，得到所需的粘稠油狀化合物(0.60克，1.4毫摩爾，55％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.82(8H，m)2.02-2.04(2H，q)5.01(2H，s)6.88(1H，d)7.28-7.71(8H，m)8.08-8.13(2H，m)8.38(1H，d)9.69(1H，s)；MS(ESI(-ve))m/z 426(M-H)-。
步驟C將最后一次描述的化合物(0.54克，1.26毫摩爾)溶解在干二氯甲烷(25毫升)中，氮?dú)庀吕鋮s至-78℃。在5分鐘內(nèi)滴加入三溴化硼(3.8毫升，3.8毫摩爾，1.0M在二氯甲烷中)。30分鐘后，用飽和碳酸氫鈉(5毫升)淬滅反應(yīng)。使反應(yīng)混合物溫至室溫，分層，用二氯甲烷萃取水層。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾并真空除去溶劑。產(chǎn)物用快速硅膠色譜純化(洗脫劑8∶1 己烷∶乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(0.33克，0.9毫摩爾，78％)。熔點(diǎn)221-224℃；1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.83(8H，m)1.99-2.07(2H，q)6.84-6.85(1H，dd)7.50-7.52(1H，m)7.67-7.71(2H，m)8.08-8.12(2H，m)8.37-8.38(1H，d)9.48(1H，s)9.64(1H，s)；MS(ESI(+ve))m/z 338(M+H)+。
實(shí)施例515′-(3-氰基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-2′(1′H)-酮肟3-[螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-(1′H)-酮-2′-(O-芐基肟)]芐腈[3H]吲哚]-5-基]芐腈。根據(jù)實(shí)施例46的步驟A，從5′-溴螺{環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-芐基肟)(1.0克，2.6毫摩爾)和3-氰基苯基硼酸(0.76克，5.2毫摩爾)制得。產(chǎn)物用快速硅膠色譜純化(洗脫劑10∶0.5 己烷∶乙酸乙酯)，得到所需的粘稠油狀產(chǎn)物(0.75克，1.8毫摩爾，71％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.41-1.81(8H，m)1.96-2.03(2H，q)5.01(2H，s)6.86(1H，d)7.28-7.33(9H，m)7.95-7.97(1H，d)8.12(1H，s)9.65(1H，s)；MS(ESI(-ve))m/z 406(M-H)-。
根據(jù)實(shí)施例50步驟C，使最后一次描述的化合物(0.17克，0.43毫摩爾)和三溴化硼(1.2毫升，1.2毫摩爾)反應(yīng)，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.06克，0.2毫摩爾，47％)，熔點(diǎn)198-200℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.41-1.80(8H，m)1.97-2.04(2H，q)6.80(1H，q)7.45-7.69(4H，m)7.93-7.95(1H，dd)8.10(1H，s)9.42(1H，s)9.59(1H，s)；(ESI(+ve))m/z 318(M+H)+。
實(shí)施例523-[1′，2′-二氫-2′-(羥基亞氨基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′基]-5-氟芐腈在含3-氟-5-氰基-溴苯(0.4克，2.0毫摩爾)的干DMF(10毫升)溶液中加入二硼頗哪醇酯(diboron pinacolate ester)(0.63克，2.5毫摩爾)、乙酸鉀(0.65克，6.7毫摩爾)和PdCl2(dppf)(0.2克)，在氮?dú)庀聦⒎磻?yīng)物加熱至80℃。8小時(shí)后，加入5′-溴螺{環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-芐基肟)(0.2克，0.5毫摩爾)，PdCl2(dppf)(0.05克)和碳酸鈉(1.30克，12.5毫摩爾)，繼續(xù)在80℃下加熱。8小時(shí)后，冷卻反應(yīng)物，在水和乙酸乙酯之間分配，用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶20)，得到所需的產(chǎn)物(0.14克，0.33毫摩爾，66％)。
根據(jù)實(shí)施例59的步驟C，使最后一次描述的化合物(0.14克，0.33毫摩爾)和三溴化硼(1.0毫升，1.0毫摩爾)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.019克，0.05毫摩爾，17％)1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.65(s，1H)，9.49(s，1H)，8.04(m，1H)，7.89(dt，1H，J＝10.5和2Hz)，7.72-7.68(m，2H)，7.54(d，1H，J＝8.1Hz)，6.80(d，1H，J＝8.1Hz)，2.05-1.99(m，2H)，1.84-1.76(m，2H)和1.65-1.44(m，6H)MS(ESI(+ve))m/z336(M+H)+。
實(shí)施例535-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(羥基亞氨基)-5′-基)-4-甲基-2-噻吩甲腈4-甲基-5-三甲基甲錫烷基-噻吩-2-甲腈。在氮?dú)庀?，?-溴4-甲基-噻吩-2-甲腈(3.08克，15.2毫摩爾)，四(三苯膦)合鈀(0)(0.82克，0.71毫摩爾)，六甲基二錫(5.0克，15.2毫摩爾)和乙二醇二甲醚(20毫升)制得。使混合物加熱回流14小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，用快速硅膠色譜純化(洗脫劑2％MeOH∶二氯甲烷)，回收得到所需的易流動(dòng)的油狀產(chǎn)物(2.8克，0.01毫摩爾，67％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.41(9H，s)，2.28(3H，s)，7.83(1H，s)。
在氮?dú)庀拢贒ME(8.0毫升)中攪拌最后一次描述的化合物(0.20克，0.50毫摩爾)，二氯二(三苯膦)合鈀(II)(0.02克，0.03毫摩爾)和三苯砷(0.03克，0.13毫摩爾)20分鐘。加入含5′-溴螺{環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-芐基肟)(0.18克，0.64毫摩爾)的DME(2.0毫升)溶液。使溶液加熱至回流過夜。真空濃縮反應(yīng)溶液，用快速硅膠色譜純化(洗脫劑 12∶1 己烷∶乙酸乙酯)，得到粗品(0.10克，0.25毫摩爾，50％)，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用。
-78℃下，將三溴化硼(2.6毫升，2.6毫摩爾，1.0M溶液，在二氯甲烷中)加入含最后一次描述的產(chǎn)物(0.37克，0.86毫摩爾)的干二氯甲烷(1.7毫升)溶液中。攪拌該溶液30分鐘，用飽和碳酸氫鈉(10毫升)淬滅。將混合物溫至室溫并分層。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮，得到粗制的產(chǎn)物，用快速硅膠色譜純化(洗脫劑6∶1 己烷∶乙酸乙酯)該產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(0.02克，24％)熔點(diǎn)173-176℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.44-1.73(8H，m)，1.96-2.00(2H，m)，2.28(3H，s)，6.82-6.84(1H，m)，7.24-7.26(1H，dd，J＝1.7Hz)，7.38(1H，m)7.82(1H，m)9.51(1H，m)9.66(1H，m)；MS(ESI(+ve))m/z 338(M+H)+。
實(shí)施例545-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(羥基亞氨基)-5′-基)-2-噻吩甲腈在-78℃、氮?dú)庀?，在?-氰基噻吩(1.0克，9.16毫摩爾)和硼酸三異丙酯(2.3毫升，10毫摩爾)的干THF(30毫升)溶液中滴加入六甲基二硅氮烷鋰(1M在THF中，10毫升，10毫摩爾)。30分鐘后，用1N HCl淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得到產(chǎn)物(1.25克，8.17毫摩爾，89％)，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.75(br s，2H)，7.97(d，1H，J＝8Hz)和7.73(d，1H，J＝8Hz)MS(ESI(-ve))m/z 152(M-H)-。
根據(jù)實(shí)施例46步驟A，從最后一次描述的產(chǎn)物(0.91克，5.95毫摩爾)和5′-溴螺{環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-芐基肟)(1.53克，3.97毫摩爾)制得。用快速硅膠色譜(洗脫劑5∶1 己烷∶THF)純化得到所需的產(chǎn)物(0.66克，1.59毫摩爾)，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用MS(ESI(-ve))m/z 412(M-H)-。
根據(jù)實(shí)施例50步驟C，使最后一次描述的化合物(0.60克，1.45毫摩爾)和三溴化硼(1M在二氯甲烷中，5毫升，5毫摩爾)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.036克，0.11毫摩爾，8％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.71(s，1H)，9.62(s，1H)，7.92(d，1H，J＝3.9Hz)，7.63(d，1H，J＝1.5Hz)，7.54(d，1H，J＝3.9Hz)，7.47(dd，1H，J＝8.1和1.6Hz)，6.78(d，1H，J＝8.1Hz)，2.13-1.90(m，2H)和1.78-1.60(m，6H)MS(ESI(+ve))m/z 324(M+H)+。
實(shí)施例554-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(羥基亞氨基)-5′-基)-2-噻吩甲腈4-(三甲基甲錫烷基)-2-噻吩甲腈使含3-溴-2-噻吩甲腈(0.8克，4.3毫摩爾)，四(三苯膦)合鈀(0)(0.25克，0.2毫摩爾)和六甲基二錫(1.4克，4.3毫摩爾)的二甲氧基乙烷(5cm3)溶液加熱回流14小時(shí)，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物吸附在硅酸鎂載體上，用柱色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶己烷 1∶9)，得到澄清粘稠油狀小標(biāo)題化合物(1.04克，3.8毫摩爾，90％)1H NMR(CDCl3)δ0.35(s，9H)，7.56(d，J＝0.9 Hz，1H)，7.66(d，J＝0.9Hz，1H)。
在氮?dú)庀?，在?′-溴螺{環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-芐基肟)(1.65克，4.28毫摩爾)，4-(三甲基甲錫烷基)-2-噻吩甲腈(1.48克，5.44毫摩爾)，三苯砷(330毫克)的干二甲氧基乙烷(20毫升)溶液中，加入氯化二(三苯膦)合鈀(II)，使混合物加熱回流16小時(shí)。冷卻至室溫后，蒸發(fā)混合物，殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脫)，得到所需的產(chǎn)物(0.61克，1.47毫摩爾，56％)。
根據(jù)實(shí)施例50步驟C，使最后一次描述的化合物(0.61克，1.47毫摩爾)和三溴化硼(1M的二氯甲烷，4.5毫升，4.5毫摩爾)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.084克，0.26毫摩爾，18％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.61(s，1H)，9.42(s，1H)，8.41(s，1H)，8.18(s，1H)，7.65(s，1H)，7.48(dd，1H，J＝8.1和0.9Hz)，6.76(d，1H，J＝8.1Hz)，2.03-1.96(m，2H)和1.78-1.42(m，6H)MS(ESI(+ve))m/z 324(M+H)+。
實(shí)施例565-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(羥基亞氧基)-5′-基)-1H-吡咯-1-甲基-2-甲腈2-{5′[螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-(1′H)-酮-2′(O-芐基肟)]}-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯。使5′-溴螺{環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚}-2′(1′H)-酮2′(O-芐基肟)(7.4克，19.17毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(2.5克，2.00毫摩爾)在DME(100毫升)溶液中在氮?dú)庀聰嚢?5分鐘。在該溶液中加入1-叔丁氧羰基吡咯硼酸(5.5克，26毫摩爾)和1M碳酸鈉(50毫升)。使混合物于80℃加熱6小時(shí)，然后使其冷卻。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。合并有機(jī)層并用硫酸鎂干燥。過濾溶液，真空濃縮，殘余物在硅膠上進(jìn)行快速色譜純化(4.5∶1 己烷/乙酸乙酯)，得到白色固體狀產(chǎn)物(7.7克，88％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.28(s，9H)，1.55-1.66(m，8H)，1.83-1.98(m，2H)，4.99(s，2H)，6.12-6.14(m，1H)，6.22(t，1H，J＝3.26Hz)，6.76(d，1H，J＝7.9Hz)，7.02(dd，1H，J＝7.98，1.4Hz)，7.19(s，1H)7.27-7.31(m，2H)，7.35(t，1H，J＝6.8Hz)，7.43(d，1H，J＝8Hz)，9.55(s，1H)。
5′-(1-叔丁氧羰基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(1′H)酮-2′-(O-芐基肟)-1′-羧酸叔丁酯。在含2-{5′[螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-(1′H)-酮-2′(O-芐基肟)]}-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(7.7克，16.38毫摩爾)的THF(無水，100毫升)溶液中加入氫化鈉(0.665克，17毫摩爾)，在氫氣放出停止后，加入二碳酸二叔丁酯(10.9克，50毫摩爾)和DMAP(0.20克)，65℃下攪拌反應(yīng)物18小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。過濾該溶液，真空濃縮，得到產(chǎn)物(9.0克，15.76毫摩爾)，將該產(chǎn)物直接用于下一步。
在-78℃下，在含5′-(1-叔丁氧羰基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(1′H)酮-2′-(O-芐基肟)-1′-羧酸叔丁酯(9.0克，15.76毫摩爾)的THF(無水，75毫升)中加入異氰酸氯磺酰酯(1.55毫升，17.54毫摩爾)。90分鐘后，加入DMF(21毫升，275毫摩爾)，使反應(yīng)物溫至室溫。將反應(yīng)物倒入水(200毫升)中，用乙酸乙酯萃取(2×100毫升)。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。在硅膠上用快速柱色譜純化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到5′-(5-氰基-1-叔丁氧羰基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)酮-2′(O-芐基肟)-1′-羧酸叔丁酯(7.6克，82％)白色粉末。1H NMR(DMSO-dy，300MHz)δ1.30(s，9H)，1.38(s，9H)，1.58-1.83(m，8H)，1.72-1.73(m，2H)，5.0(s，2H)，6.44-6.45(d，1H，J＝3.76)，7.25-1.46(m，10H)。
5′-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)酮-2′-(O-芐基肟)-1′-羧酸叔丁酯。在含5′-(5-氰基-1-叔丁氧羰基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)酮-2′(O-芐基肟)-1′-羧酸叔丁酯(7.6克，3.25克，48毫摩爾)的THF(無水，30毫升)溶液中，加入含乙醇鈉的乙醇(120毫升)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至80℃并攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫并真空濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到產(chǎn)物(6.1克，95％)。1H NMR(DMSO，500MHz)δ1.38(s，9H)，1.63-1.74(m，8H)，1.88-1.97(m，2H)，5.08(s，2H)6.69-6.7(d，1H，J＝.8Hz)，6.98-6.99(d，1H，J＝.7Hz)，7.29-7.37(m，1H)，7.35(m，2H)，7.42(m，3H)，7.63(dd，1H，J＝1.8，.3Hz)，7.76(d，1H，J＝.4Hz)。
5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(O-芐基肟)-1′-羧酸叔丁酯。在含5′-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)酮-2′-(O-芐基肟)-1′-羧酸叔丁酯(6.1克，12.29毫摩爾)的DMF(75毫升)溶液中加入碳酸鉀(6.5克，47毫摩爾)和甲基碘(1毫升，15.4毫摩爾)，使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，真空濃縮溶劑。得到所需產(chǎn)物(6.1克，12.29毫摩爾)，該產(chǎn)物可不作進(jìn)一步純化而直接用于下一步。1HNMR(DMSO，300MHz)δ1.38(s，9H)，1.62-1.98(m，10H)，3.71(s，3H)，5.08(s，2H)，6.34(d，1H，J＝4.1)，7.03(d，1H，J＝3.99)，7.30-7.53(m，8H)。
5-{5′-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-(1′H)-酮-2′-(O-芐基肟)]}-1H-吡咯-1-甲基-2-甲腈。將5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(O-芐基肟)-1′-羧酸叔丁酯(6.1g，12.29毫摩爾)溶解在二噁烷(5毫升)中，加入含4M HCl的二噁烷(10毫升)，使反應(yīng)物于45℃加熱3.5小時(shí)。仔細(xì)用飽和碳酸氫鈉中和混合物。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑。在硅膠上用柱色譜純化(5％乙酸乙酯/己烷)，得到產(chǎn)物(4.36克，94％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.57-1.7(m，8H)，1.9-2.05(m，2H)，3.68(s，3H)，5.00(s，2H)，6.25(d，1H，J＝3.92)，6.85(d，1H，J＝8.03)，7.00(d，1H，J＝4.08)，7.2-7.44(m，7H)，9.7(s，1H)。
在-78℃下，在含5-{5′-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-(1′H)-酮-2′-(O-芐基肟)]}-1H-吡咯-1-甲基-2-甲腈(4.36克，10.6毫摩爾)的二氯甲烷(50毫升)中加入1M三溴化硼(35毫升，在二氯甲烷中)。使反應(yīng)混合物溫至室溫。4小時(shí)后，用飽和碳酸氫鈉(100毫升)淬滅反應(yīng)混合物。收集有機(jī)層，用乙酸乙酯萃取(2×100毫升)水層，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑。在硅膠上用快速色譜純化殘余物(7∶3 己烷/乙酸乙酯)，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(1.35克，40％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.58-1.71(m，8H)，1.99-2.00(m，2H)，3.69(s，3H)6.24(d，1H，J＝4.07Hz)，6.8(d，1H，J＝8.05Hz)，6.99(d，1H，J＝4.01Hz)，7.20(dd，1H，J＝8.04，1.57Hz)，7.36(d，1H，J＝1.12Hz)，9.48(s，1H)，9.62(s，1H)。
實(shí)施例575-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(羥基亞氨基-5′-基)-1H-吡咯-2-甲腈5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3]吲哚]-2′(1H)-(O-芐基(benyl)肟))-1H-吡咯-2-甲腈。用制備5-{5′-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-(1′H)-酮-2′-(O-芐基肟)]}-1H-吡咯-1-甲基-2-甲腈的步驟，從溶解在2毫升THF和4M HCl二噁烷/水(10毫升)中的5′-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)酮-2′-(O-芐基肟)-1′-羧酸叔丁酯(0.395克，0.796毫摩爾)，獲得所需的產(chǎn)物(0.220克，0.745毫摩爾，95％)。1H，NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.44-1.50(m，1H)，1.61-1.70(m，7H)，1.94-1.99(m，2H)，5.0(s，2H)，6.55(d，1H，J＝4Hz)，6.79(d，1H，J＝8.0Hz)，6.95(d，1H，J＝4Hz)，7.27-7.31(m，1H)，7.34-7.37(m，2H)，7.42-7.43(m，2H)，7.47(dd，1H，J＝8.0，1.4Hz)，7.65(d，1H，J＝1.5Hz)，9.65(s，1H)，12.4(s，1H)。
按照5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(羥基亞氨基)-5′-基)-1H-吡咯-1-甲基-2-甲腈的步驟，從5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3]吲哚]-2′(1H)-(O-芐基肟))-1H-吡咯-2-甲腈(0.325克，0.82毫摩爾)和1M三溴化硼(6毫升，在二氯甲烷中)制得標(biāo)題化合物，所得產(chǎn)物為灰白色固體(0.110克，0.326毫摩爾，44％)。1H，NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.46-1.5(m，1H)，1.62-1.71(m，7H)，1.95-2.05(m，2H)，6.55(d，1H，J＝4.0Hz)，6.75(d，1H，J＝8.0Hz)，6.94(d，1H，J＝3.47Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.1，1.73Hz)，7.63(d，1H，J＝1.73)，9.42(s，1H)，9.59(s，1H)，12.39(s，1H)。
實(shí)施例584-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(乙酰氧基亞氨基)-5′-基)-2-噻吩甲腈在室溫下，在含4-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(羥基亞氨基)-5′-基)-2-噻吩甲腈(2.21克，6.83毫摩爾)和乙酸酐(1毫升)的二氯甲烷-吡啶(30毫升，9∶1)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(250毫克)。3小時(shí)后，用二氯甲烷稀釋混合物，用水、稀鹽酸和水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脫)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.84克，2.29毫摩爾，33％)MS(ESI(+ve))m/z 366[M+H]+。
實(shí)施例593-氟-N′-羥基-5-[2′-(羥基氨基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基]苯甲亞胺酸酰胺(carboximidamide)5′-(3-氰基-5-氟苯基)-2-(甲硫基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]。根據(jù)實(shí)施例43描述的步驟，從3-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟芐腈(0.451克，1.34毫摩爾)制得所需的產(chǎn)物(0.316克，0.90毫摩爾，67％)1H NMR(DMSO，300MHz)δ7.74(d，1H，J＝1.7Hz)，7.68(t，1H，J＝1.4Hz)，7.58(d，1H，J＝8.0Hz)，7.54(t，1H，J＝2.3Hz)，7.50(dd，1H，J＝8.0和1.9Hz)，7.33-7.29(m，1H)，2.67(s，3H)，2.04-1.78(m，7H)和1.58-1.50(m，3H)；MS(ESI(+ve))m/z 351(M+H)+。
在含最后一次所述的產(chǎn)物(0.30克，0.88毫摩爾)的DMSO(10毫升)溶液中加入羥胺(50％水溶液，1毫升)，將反應(yīng)物加熱至120℃。1小時(shí)后，冷卻該混合物，在飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯之間分配。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，5％MeOH在二氯甲烷中)，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(0.079克，0.23毫摩爾，26％)1H NMR(DMSO，300MHz)δ9.79(s，1H)，9.61(s，1H)，9.42(s，1H)，7.73(s，1H)，7.61(d，1H，J＝1.3Hz)，7.46(dd，1H，J＝8.3和1.5Hz)，7.34(d，1H，J＝10Hz)，6.81(d，1H，J＝8.0Hz)，6.01(s，2H)，2.11-2.02(m，2H)和1.81-1.56(m，8H)MS(ESI(+ve))m/z 369(M+H)+。
實(shí)施例60N′-羥基-5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(羥基亞氨基)-5′-基)-4-甲基-2-噻吩甲亞胺酸酰胺4-甲基-5-(螺[環(huán)己烷-1，3′[3H]吲哚]2′-(甲硫基)-5′-基]-2-噻吩甲腈。在含叔丁醇鉀(0.32克，2.6毫摩爾)的THF加入5-(1′，2′-二氫-2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-4-甲基-2-噻吩甲腈(0.84克，2.5毫摩爾)。15分鐘后，加入甲基碘(0.50克，3.48毫摩爾)。3小時(shí)后，將反應(yīng)物倒入飽和氯化銨中，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。過濾溶液，真空濃縮，殘余物在硅膠上進(jìn)行快速色譜純化(4∶1 己烷/乙酸乙酯)，得到所需的產(chǎn)物(0.530克，85％)。(DMSO，300MHz)δ1.48(m，3H)，1.70(m，2H)，1.81(m，5H)，2.32(s，3H)，2.62(s，3H)，7.48(dd，1H，J＝7.87Hz，1.46Hz)，7.5(d，1H，J＝8.05Hz)，7.77(d，1H，J＝1.46Hz)，7.88(s，1H)。
在含4-甲基-5-(螺[環(huán)己烷-1，3′[3H]吲哚]2′-(甲硫基)-5′-基]-2-噻吩甲腈(0.450克，1.3毫摩爾)的DMSO(1毫升)中加入鹽酸羥胺(2毫升，50％溶液，在水中)，100℃下加熱2.5小時(shí)。加入水直至溶液變得稍稍混濁，將該混合物冷卻至室溫。過濾出白色固體，收集并溶解在乙酸乙酯中，用硫酸鎂干燥。過濾溶液，真空濃縮，得到(0.320克，69％)。(DMSO-d6，500MHz)δ1.4-1.74(m，8H)，1.94-2.49m，2H)，2.54(s，3H)，5.8(s，1H)，6.79(d，1H，J＝8.0)，7.16(dd，1H，J＝8.12，1.83)，7.39(m，2H)，9.42(s，1H)，9.56(s，1H)，9.58(s，1H)。
實(shí)施例61N′-羥基-4-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(羥基亞氨基)-5′-基-2-噻吩甲亞胺酸酰胺按照實(shí)施例60的步驟，使4-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(甲硫基)-5′-基]-2-噻吩甲腈(0.077克，.237毫摩爾)與50％羥胺(1毫升)溶液反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.016克，0.044毫摩爾，20％)。MS(ESI，(+VE))m/z 357[M+H]+。
實(shí)施例62N′-羥基-5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(羥基亞氨基)-5′-基)-2-噻吩甲亞胺酸酰胺按照實(shí)施例60的步驟，從5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]2′-(甲硫基)-5′-基]-2-噻吩甲腈(0.500克，1.5毫摩爾)和50％羥胺溶液(2毫升，過量)制備標(biāo)題化合物，得到產(chǎn)物(0.200克，0.56毫摩爾，56％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.45-1.75(m，8H)，1.97-2.06(m，2H)，5.89(s，1H)，6.74(d，1H，J＝8Hz)，7.3(d，1H，J＝3.9Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.06，1.46Hz)，7.4(d，1H，J＝8.0Hz)，7.5(d，1H，1.95Hz)，9.44(s，1H)，9.58(s，1H)，9.6(s，1H)。
實(shí)施例635′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-氨腈5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-胺。在含5′-(3-氯苯基)-N-羥基螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2-胺(0.500克；1.53毫摩爾)的25毫升乙醇混濁溶液中加入水合肼(0.600毫升；12.24毫摩爾)。使該溶液溫至55℃，此時(shí)在反應(yīng)物中加入瑞尼鎳(50％，在水中)，維持恒定的氣體釋放。45分鐘后，使熱的反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，用大量熱甲醇清洗。真空濃縮濾液，得到0.890克不透明的固體。產(chǎn)物用快速硅膠色譜來純化(洗脫劑，2％-8％甲醇-二氯甲烷，含0.1％氫氧化銨)，得到0.310克(65％)白色固體狀所需產(chǎn)物。熔點(diǎn)118-120℃。1H NMR δ(300MHz，DMSO-d6)1.31-1.46(m，2H)，1.70-1.93(m，8H)，7.0(d，1H)，7.1(br，2H，2NH)，7.31-7.34(dt，1H，J＝8Hz)，7.41-7.46(t，2H)，7.55-7.58(d，1H)，7.62(s，1H)，7.72(s，1H)；MS(ECI(+ve))m/z 311(M+H)+。
1-叔丁氧羰基-5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-胺。在0℃下，在含5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2′-胺(0.310克；0.96毫摩爾)的干二氯甲烷中加入二碳酸二叔丁酯(0.252克；1.15毫摩爾)和4-二甲基氨基吡啶(0.117克；0.96毫摩爾)。將該溶液溫至室溫，攪拌24小時(shí)。用水(50毫升)稀釋反應(yīng)物溶液并分層。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮，得到0.355克黃色油。產(chǎn)物用快速硅膠色譜純化(洗脫劑，1％-3％甲醇-二氯甲烷)，得到所需的白色固體狀產(chǎn)物(0.081克，20％)。1H NMRδ(300MHz，DMSO-d6)1.58(m，2H)，1.63(s，9H，Boc)，1.77-1.79(m，8H)，7.42-7.48(m，2H)，7.64-7.68(m，3H)，7.70-7.80(m，2H)，9.72(s，1H，NH)。MS(ECI(+ve))m/z411(M+H)+。
在0℃下，將含1′-叔丁氧羰基-5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-胺(0.120克；0.29毫摩爾)的2.0毫升干DMF溶液加入含4-二甲基氨基吡啶(0.089克；0.73毫摩爾)和溴化氰(0.077克；0.73毫摩爾)的4.0毫升干DMF溶液中。將黃色溶液加熱至40℃，加熱16小時(shí)。處理包括將反應(yīng)溶液倒入0.1N NaHCO3(50毫升)中，和用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到0.091克黃色殘余物。產(chǎn)物用快速硅膠色譜純化(5∶1-3∶1 己烷∶乙酸乙酯的分步梯度)，得到0.031克(32％)亮黃色固體狀產(chǎn)物。熔點(diǎn)225℃(分解)。1H NMRδ(500MHz，DMSO-d6)1.46-1.73(m，8H)，1.89-1.90(m，2H)，7.13-7.16(d，1H)，7.38-7.41(dt，1H，J＝8Hz)，7.45-7.50(m，1H)，7.60-7.63(dd，2H，J＝6.4Hz)，7.71(s，1H)，7.85(s，1H)，12.1(s，1H，NH)；MS(ECI(-ve))m/z 336(M-H)-。
可根據(jù)本文描述的方法制得的其它所需化合物包括5′-(3-氰基-5-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-氨腈、5′-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-氨腈、5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-氨腈、5′-(5-氰基-噻吩-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-氨腈、5′-(5-氰基-3-甲基-噻吩-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-氨腈，5′-(5-氰基-噻吩-3-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-氨腈，3-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基])-5-氟-芐腈、5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基])-1H-吡咯-2-甲腈、5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基])-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈、5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基])-噻吩-2-甲腈、5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基])-4-甲基-噻吩-2-甲腈、4-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基])-噻吩-2-甲腈。
本說明書所有引用的出版物都納入本文作為參考。雖然本發(fā)明是以優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行描述的，但可以理解不脫離本發(fā)明的精神還可以作一些改進(jìn)。這些改進(jìn)是在本發(fā)明所附的權(quán)利要求范圍內(nèi)的。
權(quán)利要求
1.一種具有式1或2的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2獨(dú)立選自H、烷基、取代的烷基；OH；O(烷基)；O(取代的烷基)；OAc；芳基；任選取代的芳基；雜芳基；任選取代的雜芳基；烷芳基；烷基雜芳基；1-丙炔基；或3-丙炔基或R1和R2連接形成包含下列之一的環(huán)-CH2(CH2)nCH2-；-CH2CH2CMe2CH2CH2-；-O(CH2)mCH2-；O(CH2)pO-；-CH2CH2OCH2CH2-；或-CH2CH2N(H或烷基)CH2CH2-；m是整數(shù)1-4；n是整數(shù)1-5；p是整數(shù)1-4；或R1和R2一起組成與下列之一相連的雙鍵CMe2；C(環(huán)烷基)，O，C(環(huán)醚)；R3選自H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，炔基或取代的炔基，或CORA；RA選自H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；R4選自H，鹵素，CN，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨烷基，或取代的C1-C6氨烷基；R5選自a)，b)或c)a)R5是含有取代基X，Y和Z的如下所示的三取代的苯環(huán) X選自鹵素，OH，CN，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，取代的C1-C3烷硫基，S(O)烷基，S(O)2烷基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3個(gè)雜原子的5或6元雜環(huán)，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，CORB，OCORB，NRCCORB；RB選自H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RC是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基；Y和Z獨(dú)立選自H，鹵素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，或C1-C3烷硫基；或b)R5是含有1、2或3個(gè)選自O(shè)，S，SO，SO2或NR6的雜原子、且含有1或2個(gè)選自下列獨(dú)立取代基的5或6元雜環(huán)H，鹵素，CN，NO2和C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，CORD，或NRECORD；RD是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RE是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基；R6是H，或C1-C3烷基；或c)R5是吲哚-4-基，吲哚-7-基或苯并-2-噻吩基團(tuán)，該基團(tuán)可被1-3個(gè)選自鹵素，低級烷基，CN，NO2，低級烷氧基，或CF3的取代基任選地取代；Q1是S，NR7，CR8R9；R7選自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，?；〈孽；?，芳?；?，取代的芳?；?，SO2CF3，OR11或NR11R12；R8和R9是獨(dú)立選自下列的取代基H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，NO2，CN，或CO2R10，R10是C1-C3烷基；或CR8R9是以下結(jié)構(gòu)所示的6元環(huán) Q2選自下列基團(tuán) R11，R12和R13獨(dú)立選自H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，?；?，取代的酰基，芳?；蛉〈姆减；蚧酋；?br> 2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它具有下式 其中R5是具有下式的二取代的苯環(huán) X選自鹵素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3個(gè)雜原子的5元雜環(huán)，或C1-C3硫代烷氧基；和Y是在4′或5′位上的選自下列的取代基H，鹵素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，或C1-C3烷硫基；和Q1是S，NR7，CR8R9。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它具有下式 其中R5是具有下示結(jié)構(gòu)的5元環(huán) 其中U是O，S，或NR6；R6是H，或C1-C3烷基，或C1-C4CO2烷基；X′選自鹵素，CN，NO2，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基；Y′選自H，F(xiàn)或C1-C4烷基；和Q1是S，NR7，CR8R9。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它具有下式 其中R5是具有下示結(jié)構(gòu)的6元環(huán) 其中X1是N或CX2，X2是鹵素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2或NO2；Q1是S，NR7，CR8R9；R7選自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，或SO2CF3；R8和R9獨(dú)立為選自下列的取代基H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，NO2，CNCO2R10，R10是C1-C3烷基；CR8R9在具有下示結(jié)構(gòu)的6元環(huán)內(nèi)
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-硫酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是3-(1′，2′-二氫-2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)芐腈或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是4-(1′，2′-二氫-2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-2-噻吩甲腈或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是3-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟芐腈或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是4-甲基-5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基)-2-噻吩硫代酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.一種具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中各R5是含有取代基X和Y的二取代的苯環(huán) X選自鹵素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3個(gè)雜原子的5元雜環(huán)，或C1-C3硫代烷氧基；Y是在4′或5′位上的選自下列的取代基H，鹵素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，或C1-C3烷硫基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它具有下式 它是下列那些化合物，其中R5為具有以下結(jié)構(gòu)的6元環(huán) 其中X1是N或CX2，X2是鹵素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2或NO2；Q2選自下列基團(tuán) R7選自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，或SO2CF3；R8和R9獨(dú)立為選自下列的取代基H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，NO2，CNCO2R10，R10是C1-C3烷基；CR8R9在具有下示結(jié)構(gòu)所示的6元環(huán)內(nèi)
13.一種具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R14選自H，?；〈孽；?，芳酰基，取代的芳?；?，磺酰基，取代的磺?；?，其中R5是含有取代基X和Y的如下所示的二取代的苯環(huán) X選自鹵素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，CNHNHOH，CNH2NOH，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3個(gè)雜原子的5元雜環(huán)，或C1-C3硫代烷氧基；Y是在4′或5′位上的選自下列的取代基H，鹵素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，或C1-C3烷硫基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是具有下示結(jié)構(gòu)的5元環(huán) 其中U是O，S，或NR6；R6是H，或C1-C3烷基，或C1-C4CO2烷基；X′選自鹵素，CN，NO2，CONH2，CNHNHOH，CNH2NOH，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基；Y′選自H，F(xiàn)或C1-C4烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R5是被X′和Y′取代的噻吩或呋喃環(huán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是具有以下結(jié)構(gòu)的6元環(huán) 其中X1是N或CX2，X2是鹵素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2或NO2；R7選自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，或SO2CF3；R8和R9獨(dú)立為選自下列的取代基H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，NO2，CNCO2R10，R10是C1-C3烷基。
17.一種具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R5是含有取代基X和Y的如下所示的二取代的苯環(huán) X選自鹵素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，CNHNOH，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3個(gè)雜原子的5元雜環(huán)，或C1-C3硫代烷氧基；Y是在4′或5′位上的選自下列的取代基H，鹵素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，或C1-C3烷硫基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是具有下示結(jié)構(gòu)的5元環(huán) 其中U是O，S，或NR6；R6是H，或C1-C3烷基，或C1-C4CO2烷基；X′選自鹵素，CN，NO2，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基；Y′選自H，F(xiàn)或C1-C4烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中R5是被上述X′和Y′取代的噻吩或呋喃環(huán)。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是具有以下結(jié)構(gòu)的6元環(huán) 其中X1是N或CX2，X2是鹵素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2或NO2；R7選自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，或SO2CF3；R8和R9獨(dú)立為選自下列的取代基H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，NO2，CN CO2R10，R10是C1-C3烷基。
21.一種具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R15選自H，甲基，CO2R，?；?，取代的?；?，芳?；?，取代的芳酰基，烷基，取代的烷基，CN；其中R5是含有取代基X和Y的如下所示的二取代的苯環(huán) X選自鹵素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，CNHNOH，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3個(gè)雜原子的5元雜環(huán)，或C1-C3硫代烷氧基；Y是在4′或5′位上的選自下列的取代基H，鹵素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，或C1-C3烷硫基。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是具有下示結(jié)構(gòu)的5元環(huán) 其中U是O，S，或NR6；R6是H，或C1-C3烷基，或C1-C4CO2烷基；X′選自鹵素，CN，NO2，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基；Y′選自H，F(xiàn)或C1-C4烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R5是被X′和Y′取代的噻吩或呋喃環(huán)。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是具有以下結(jié)構(gòu)的6元環(huán) 其中X1是N或CX2，X2是鹵素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2或NO2；R7選自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，或SO2CF3R8和R9獨(dú)立為選自下列的取代基H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，NO2，CNCO2R10，R10是C1-C3烷基。
25.一種具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R5是含有取代基X和Y的如下所示的二取代的苯環(huán) X選自鹵素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，CNHNOH，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3個(gè)雜原子的5元雜環(huán)，或C1-C3硫代烷氧基；Y是在4′或5′位上的選自下列的取代基H，鹵素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，或C1-C3烷硫基。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是具有下示結(jié)構(gòu)的5元環(huán) 其中U是O，S，或NR6；R6是H，或C1-C3烷基，或C1-C4CO2烷基；X′選自鹵素，CN，NO2，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基；Y′選自H，F(xiàn)或C1-C4烷基。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中R5是被X′和Y′取代的噻吩或呋喃環(huán)。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是具有以下結(jié)構(gòu)的6元環(huán) 其中X1是N或CX2，X2是鹵素，CN，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2或NO2；R7選自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，或SO2CF3；R8和R9獨(dú)立為選自下列的取代基H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，NO2，CNCO2R10，R10是C1-C3烷基。
29.一種藥物組合物，它包含權(quán)利要求1-28任一項(xiàng)所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
30.一種誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物避孕的方法，該方法包括給予有此需要的哺乳動(dòng)物藥物有效量的權(quán)利要求1-28任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
31.一種治療哺乳動(dòng)物功能失調(diào)性出血的方法，該方法包括給予有此需要的哺乳動(dòng)物藥物有效量的權(quán)利要求1-28任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
32.一種治療哺乳動(dòng)物子宮內(nèi)膜、卵巢、乳房、結(jié)腸或前列腺的癌和腺癌的方法，該方法包括給予有此需要的哺乳動(dòng)物藥物有效量的權(quán)利要求1-28任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為黃體酮受體激動(dòng)劑的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,它具有右示的通式(1)或(2),其中取代基如文中定義;以及用這些化合物來誘導(dǎo)避孕或治療與黃體酮有關(guān)的癌和腺癌。
文檔編號C07D409/10GK1349499SQ00807133
公開日2002年5月15日 申請日期2000年5月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月4日
發(fā)明者A·芬森, 張普文, M·C·科科, J·E·弗羅貝爾, J·P·愛德華茲, T·K·瓊斯, C·M·特格利, 智林, E·G·梅倫斯基 申請人:美國家庭用品有限公司, 萊加制藥公司