專利名稱：作為黃體酮拮抗劑的二氫吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為黃體酮受體拮抗劑的化合物、它們的制備和用途。
背景技術(shù)：
細(xì)胞內(nèi)受體(IR)形成一類結(jié)構(gòu)相關(guān)的基因調(diào)節(jié)劑，稱為“配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。類固醇受體家族是IR家族的一個(gè)亞類，包括黃體酮受體(PR)、雌激素受體(ER)、雄激素受體(AR)、糖皮質(zhì)類固醇受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)。
對(duì)PR而言天然激素或配體是類固醇黃體酮，但也合成了化合物如醋酸甲羥孕酮或左炔諾孕酮作為配體。一旦細(xì)胞周圍的液體中存在配體，配體就通過被動(dòng)擴(kuò)散穿過膜，并與IR結(jié)合產(chǎn)生受體/配體復(fù)合體。這種復(fù)合體與細(xì)胞DNA中存在的特異性基因啟動(dòng)子結(jié)合。一旦結(jié)合于DNA，復(fù)合體就調(diào)節(jié)mRNA和該基因編碼的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。
結(jié)合IR且模擬天然激素作用的化合物稱為激動(dòng)劑，而抑制該激素作用的化合物稱為拮抗劑。
PR拮抗劑可用于避孕。在這種情況下，它們可以單獨(dú)給予(Ulmann等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，261，248，1995)，可與PR激動(dòng)劑聯(lián)用(Kekkonen等人，F(xiàn)ertility and Sterility，60，610，1993)或與部分ER拮抗劑(如他莫昔芬)聯(lián)用(WO 96/19997 A1 1996年7月4日)。
PR拮抗劑還可以用于治療激素依賴性乳癌(Horwitz等人，Horm.Cancer，283，pubBirkhaeuser，Boston，Mass編輯Vedeckis)和子宮和卵巢癌。PR拮抗劑還可用于治療非惡性慢性病如纖維瘤(Murphy等人，J Clin.Endo.Metab.，76，513，1993)和子宮內(nèi)膜異位(Kettel等人，F(xiàn)ertility and Sterility，56，402，1991)。
PR拮抗劑還可用于激素替代療法，與部分ER拮抗劑(如他莫昔芬)聯(lián)用治療絕經(jīng)期后患者(美國(guó)專利No.5,719,136)。
已顯示在激素依賴性前列腺癌模型中，PR拮抗劑(如米非司酮和奧那司酮)是有效的，表明它們可用于治療男性的這類疾病(Michna等人，Ann.N.Y Acad.Sci.，761，224，1995)。
本發(fā)明的化合物也表現(xiàn)出可作為結(jié)合于PR的黃體酮的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，且無論在體外和體內(nèi)的功能性模型中都作為拮抗劑起作用。這些化合物可用于避孕和纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位、乳房癌、子宮癌、卵巢癌和前列腺癌的治療中，且還可用于絕經(jīng)期后激素代替的治療中。
Jones等人(美國(guó)專利No.5,688,810)描述的化合物是PR拮抗劑二氫喹啉A。 Jones等人(美國(guó)專利No.5,693,646)描述了作為PR配體的烯醇型醚B。 Jones等人(美國(guó)專利No.5,696,127)描述了作為PR配體的化合物C。 Zhi等人(J.Med.Chem.，41，291，1998)描述了作為PR拮抗劑的內(nèi)酯D、E和F。 Zhi等人描述了作為PR拮抗劑的醚G(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Combs等人公開了作為PR配體的酰胺H(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。 Perlman等人描述了作為PR配體的維生素D類似物I(Tet.Letters，35，2295，1994)。 Hamann等人描述了PR拮抗劑J(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995)。 Chen等人描述了PR拮抗劑K(Chen等人POI-37，16th Int.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。 Kurihari等人描述了PR配體L(J.Antibiotics，50，360，1997)。 Kuhla等人公開了具有強(qiáng)心活性的羥吲哚(oxindole，即1，3-二氫吲哚-2-酮)M(WO86/03749)。 Weber提出了用于心血管適應(yīng)癥的羥吲哚N(WO 91/06545)。 Fischer等人描述了制備包含通式結(jié)構(gòu)O的化合物的制備方法(美國(guó)專利No.5,453,516)
R＝各種Singh等人描述了PDE III型抑制劑P(J.Med.Chem.，37，248，1994)。 Andreani等人描述了細(xì)胞毒性劑Q(Acta.Pharn.Nord.，2，407，1990)。 Binder等人描述了作為制備COX II抑制劑中間體的結(jié)構(gòu)R(WO 97/13767)。 Walsh描述了作為中間體的羥吲哚S(美國(guó)專利No.4,440,785，美國(guó)專利No.4,670,566)。 R1＝F，Cl，Br，烷基，NH2
R2＝烷基，烷氧基，F(xiàn)，Cl，NH2，CF3Bohm等人要求保護(hù)作為心血管藥物的羥吲哚T(WO 91/06545)。 Bohm等人提出了通式結(jié)構(gòu)U(WO 91/04974)。 JP 63112584 A有通式結(jié)構(gòu)V Boar等人描述了作為制備乙酰膽堿酯酶抑制劑中間體的二氧戊環(huán)W(WO93/12085 A1)。 Kende等人描述了制備3，3-取代的羥吲哚(如X)的方法(該方法用于本發(fā)明)(Synth.Commun.，12，1，1982)。 發(fā)明詳述本發(fā)明包含式(I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2獨(dú)立選自H、烷基、取代的烷基；OH；O(烷基)；O(取代的烷基)；OAc；芳基；任意取代的芳基；雜芳基；任意取代的雜芳基；烷芳基；烷基雜芳基；1-丙炔基；或3-丙炔基；或R1和R2連接成環(huán)，該環(huán)包含下列中的一個(gè)-CH2(CH2)nCH2-；-CH2CH2CMe2CH2CH2-；-O(CH2)mCH2-；O(CH2)pO；-CH2CH2OCH2CH2-；或-CH2CH2N(H或烷基)CH2CH2-；或R1和R2包含與CMe2，C(環(huán)烷基)，O或C(環(huán)醚)相連的雙鍵；n是整數(shù)0-5；
m是整數(shù)1-4；p是整數(shù)1-4；R3選自H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，炔基或取代的炔基或CORA；RA選自H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基或取代的C1-C3氨烷基；R4選自H，鹵素，CN，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨烷基或取代的C1-C6氨烷基；R5選自a)，b)或c)a)R5是三取代的苯環(huán)，它含有如下所示的取代基X，Y和Z 其中X選自鹵素，OH，CN，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，取代的C1-C3烷硫基，S(O)烷基，S(O)2烷基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3個(gè)雜原子的5或6元雜環(huán)，CORB，OCORB或NRCCORB；RB是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基或取代的C1-C3氨烷基；RC是H，C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；Y和Z獨(dú)立選自H，鹵素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基或C1-C3烷硫基；或b)R5是5或6元雜環(huán)，具有1，2或3個(gè)選自O(shè)，S，SO，SO2或NR6的雜原子，且含有1或2個(gè)選自下列的獨(dú)立的取代基H，鹵素，CN，NO2和C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，CORD或NRECORD；RD是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基或取代的C1-C3氨烷基；RE是H，C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；R6是H或C1-C3烷基；或c)R5是吲哚-4-基，吲哚-7-基或苯并-2-噻吩部分，該部分可被1-3個(gè)選自鹵素，低級(jí)烷基，CN，NO2，低級(jí)烷氧基或CF3的取代基任選的取代。
本發(fā)明較佳的一組化合物用下面的結(jié)構(gòu)2，2a表示 其中R5是二取代的苯環(huán)，它含有如下所示的取代基X和Y X選自鹵素，CN，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3個(gè)雜原子的5元雜環(huán)或C1-C3硫代烷氧基；Y是在二取代的苯環(huán)的4′或5′位上的取代基，它選自H，鹵素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基或C1-C3烷硫基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明另一較佳的組包括式a和2a的化合物，其中R5是具有如下所示結(jié)構(gòu)的5元環(huán) U是O，S或NR6，R6是H或C1-C3烷基，C1-C4CO2烷基，X′選自鹵素，CN，NO2，C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；條件是當(dāng)X′是CN時(shí)，U不是NR6；Y′選自H，F(xiàn)，CN，NO2或C1-C4烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式2和2a的另一較佳的組是其中R5是具有下示結(jié)構(gòu)的6元環(huán)的化合物 其中X1是N或CX2，X2是鹵素，CN或NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物可含有不對(duì)稱碳原子，且本發(fā)明的一些化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，并因此可以有光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映體。雖然式1和2并未以立體化學(xué)表示，但本發(fā)明包括這些光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映體；以及外消旋和拆解的對(duì)映體純R和S立體異構(gòu)體；以及R和S立體異構(gòu)體的其他混合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”指含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和脂族烴類基團(tuán)；“鏈烯基”包括含有1或2個(gè)碳碳雙鍵和2-8個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基；“炔基”包括含有至少1個(gè)或2個(gè)碳碳三鍵和2-8個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基。
術(shù)語(yǔ)“取代的烷基”、“取代的鏈烯基”和“取代的炔基”指具有一個(gè)或多個(gè)下述取代基的上述烷基、鏈烯基和炔基鹵素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、雜環(huán)、取代的芳基、取代的雜環(huán)、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳硫基。這些取代基可連接于烷基、鏈烯基或炔基的任何碳原子上，但條件是這種連接構(gòu)成穩(wěn)定的化學(xué)部分。
本文的術(shù)語(yǔ)“芳基”指芳族體系，可以是單環(huán)或稠合或連接在一起多芳環(huán)，稠合或連接的環(huán)的至少一部分形成共軛的芳族體系。芳基基團(tuán)可包括(但不限制于)苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、菲基。
術(shù)語(yǔ)“取代的芳基”指具有1-4個(gè)選自以下取代基的上述芳基鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”指穩(wěn)定的4-到7-元單環(huán)或穩(wěn)定的多雜環(huán)，可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的，且由碳原子和1-4個(gè)選自N、O和S原子的雜原子構(gòu)成。N和S原子可以被氧化。雜環(huán)還可包括任何多環(huán)，其中上述雜環(huán)可稠合于芳環(huán)。雜環(huán)還可連接于任何雜原子或碳原子，條件是得到的結(jié)構(gòu)必須是化學(xué)穩(wěn)定的。這些雜環(huán)基團(tuán)包括，但不局限于，四氫呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧哌啶基、吖庚因基(azepinyl)、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜和異喹啉基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“取代的雜環(huán)”指具有1-4個(gè)選自下列的取代基的上述雜環(huán)鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、或芳硫基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷硫基”指SR基團(tuán)，其中R是含有1-8個(gè)碳原子、較佳有1-6個(gè)碳原子的烷基或取代的烷基。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指OR基團(tuán)，其中R是含有1-8個(gè)碳原子、較佳有1-6個(gè)碳原子的烷基或取代的烷基。術(shù)語(yǔ)“芳氧基”指OR基團(tuán)，其中R是上述芳基或取代的芳基。本文的術(shù)語(yǔ)“烷基羰基”指RCO基團(tuán)，其中R是含有1-8個(gè)碳原子、較佳有1-6個(gè)碳原子的烷基或取代的烷基。本文的術(shù)語(yǔ)“烷基羧基”指COOR基團(tuán)，其中R是含有1-8個(gè)碳原子、較佳有1-6個(gè)碳原子的烷基或取代的烷基。術(shù)語(yǔ)“氨烷基”指仲胺和叔胺，其中烷基或取代的烷基含有1-8個(gè)碳原子，較佳的有1-6個(gè)碳原子，它們可以相同或不同，且連接點(diǎn)在一個(gè)氮原子上。術(shù)語(yǔ)“鹵素”指Cl、Br、F或I。
本發(fā)明化合物可根據(jù)下述方法來制備。
方案1 根據(jù)方案1，在氮?dú)獾蜏?約-20℃)下，用惰性溶劑(如THF，二乙醚)中的有機(jī)金屬?gòu)?qiáng)堿(如丁基鋰、二異丙基酰胺鋰、六甲基二硅氮烷鉀(potassium hexamethyldisilazide))混合物處理市售的羥吲哚5(Kende，等人，Synth.Commun.，12，1，1982)。然后用過量的親電子物質(zhì)(如烷基鹵，較佳的是烷基碘)處理所得的二陰離子物。如果要連接R1和R2，如產(chǎn)物6的3位有螺環(huán)，那么親電子物質(zhì)應(yīng)是雙官能的，即是二碘化物。隨后在乙酸鈉存在下在乙酸(可根據(jù)需要加入有機(jī)助溶劑如二氯甲烷)中用溴使6平穩(wěn)地溴化，得到芳基溴7。在惰性氣氛(氬氣、氮?dú)?、室溫下，使溴化物7在合適的溶劑(例如，THF、二甲氧基乙烷、乙醇、甲苯)中與鈀鹽(如四(三苯膦)合鈀(O))反應(yīng)。然后在水中用芳基硼酸或硼酸酯和堿(碳酸鈉、三乙胺、磷酸鉀)或在無水條件下用氟化物(氟化銫)處理該混合物。然后用標(biāo)準(zhǔn)方法分離純化所需產(chǎn)物8。
如果R1和R2不同，則可使5的二陰離子與1當(dāng)量的親電子性R1-X(X是離去基團(tuán)如I)反應(yīng)來制得中間體6。然后可分離所得單烷基化化合物，再用R2-X進(jìn)行反應(yīng)，或原位用R2-X進(jìn)行第二次烷基化?；蛘?，如果所需產(chǎn)物8要含有R2＝H，那么通過下列步驟取出分離的單烷基化中間體。
方案2 也可用其它方法來連接側(cè)接的芳基Ar與羥吲哚平臺(tái)，例如在鈀或鎳催化劑存在下使化合物7與芳基錫烷、芳基鋅或芳基鹵化鎂反應(yīng)(方案2)。上述所需的芳基金屬物質(zhì)通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來制成。
根據(jù)方案3，可方便地將其它官能團(tuán)加到二氫吲哚平臺(tái)的3位上。使未取代的二氫吲哚9氧化(較佳的在中性或酸性條件下(例如回流下無水二噁烷中的二氧化硒))，得到靛紅10?；衔?0可進(jìn)一步官能化，通過在脫水條件下用醇和酸催化劑處理得到縮酮11?；蛘撸诤线m的條件(回流下甲苯中的哌啶；或回流下THF中的TiCl4/Zn)下，10與第二種酮反應(yīng)得到亞烷基衍生物12。靛紅10與格利雅試劑或有機(jī)鋰反應(yīng)，得到叔醇13(R＝H)。這些醇可通過烷基化或?；襟E進(jìn)一步官能化。
方案3 方案4 在無水溶劑(如THF，二乙醚)中用強(qiáng)堿(優(yōu)選氫化鈉，六甲基二硅氮烷鉀、氫化鉀)處理溴化物7，然后在低溫(-50至-20℃)下和正丁基鋰和N，N，N，N′-四甲基乙二胺反應(yīng)，適當(dāng)時(shí)間后與硼酸三烷酯(硼酸三甲酯或三異丙酯)反應(yīng)，酸處理后得到硼酸14(方案4)。然后，化合物14可在鈀催化的條件(四(三苯膦)合鈀(O)，堿(碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、CsF)溶劑(甲苯/乙醇/水，THF/水，二甲氧基乙烷/水，無水二甲氧基乙烷))下與芳基溴、芳基碘、三氟甲磺酸芳酯或氟代磺酸芳酯反應(yīng)，得到所需化合物8。
另一方法是從化合物7制得有機(jī)鋅或鎂試劑，使其原位在鈀催化劑條件下與芳基溴、芳基碘、三氟甲磺酸芳酯或氟代磺酸芳酯反應(yīng)，得到化合物8。這些有機(jī)鋅或鎂物質(zhì)可這樣制得，在無水溶劑(如THF，二乙醚)中用強(qiáng)堿(優(yōu)選氫化鈉，六甲基二硅氮烷鈉、氫化鉀)處理溴化物7，然后在低溫(-50至-20℃)下與正丁基鋰和N，N，N，N′-四甲基乙二胺反應(yīng)，在適當(dāng)時(shí)間后與無水氯化鋅或溴化鎂反應(yīng)。
本發(fā)明的化合物可以藥學(xué)上或生理學(xué)上可接受的酸或堿衍生的鹽形式使用。這些鹽包括(但不限于)與如下酸形成的鹽無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸，有機(jī)酸如乙酸、草酸、琥珀酸和馬來酸。其他鹽包括與堿金屬或堿土金屬(如鈉、鉀、鈣或鎂)形成的鹽，以酯、氨基甲酸酯或其他常規(guī)的“前體藥物”的形式(當(dāng)以這種形式給藥時(shí)，它可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性部分)。
本發(fā)明包括藥物組合物和治療方法，該治療方法包括將藥效上有效量的作為黃體酮受體拮抗劑的一種或多種上述化合物給予哺乳動(dòng)物。
單用或聯(lián)用本發(fā)明的黃體酮受體拮抗劑，可用于避孕和治療和/或預(yù)防良性和惡性腫瘤疾病。本發(fā)明化合物和藥物組合物的具體用途包括治療和/或預(yù)防子宮肌層纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位、良性前列腺肥大；子宮內(nèi)膜、卵巢、乳房、結(jié)腸、前列腺、垂體的癌和腺癌，腦膜瘤和其他激素依賴性腫瘤。本發(fā)明黃體酮受體拮抗劑的其他用途包括家畜同期發(fā)情。
當(dāng)化合物用于上述用途時(shí)，它們可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，如溶劑、稀釋劑等混合，而且可以如下形式口服給藥片劑、膠囊、分散的粉末、顆粒劑或懸浮液(例如含有約0.05-5％懸浮劑)、糖漿(例如含有10-50％糖)、和酏劑(例如含有大約20-50％乙醇)等，或以無菌可注射溶液或懸浮液的形式(等滲介質(zhì)中含有大約0.05-5％的懸浮劑)腸胃外給藥。這些藥物制劑可含有與載體混合的約25-90％活性成分，通常在大約5％-60％(重量)之間。
所用活性成分的有效劑量可根據(jù)所用的具體化合物、給藥模式和待治療疾病的嚴(yán)重程度而不同。但通常當(dāng)本發(fā)明化合物每天以約0.5-500mg/kg動(dòng)物體重的劑量給予時(shí)能得到令人滿意的效果，較佳地每天以2-4次分開的劑量給予，或以緩釋形式給藥。對(duì)大部分大的哺乳動(dòng)物而言，每天的總劑量約為1-100mg，較佳地約為2-80mg。適用于內(nèi)服的劑量形式包括約0.5-500mg的活性化合物，與固態(tài)或液態(tài)藥學(xué)上可接受的載體充分混合?？烧{(diào)節(jié)此給藥方案以得到最佳治療反應(yīng)。例如，由治療狀況的需要可每天分若干次給藥，或?qū)┝堪幢壤販p少。
可通過口服以及靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑給予這些活性化合物。固態(tài)載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液態(tài)載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要適合活性成分的特性和所需的給藥形式。在制備藥物組合物中通常使用的佐劑宜包括例如調(diào)味劑、著色劑、防腐劑和抗氧化劑如維生素E、維生素C、BHT和BHA。
從易于制備和給藥來看，優(yōu)選的藥物組合物是固態(tài)組合物，尤其是片劑和硬填充的膠囊或充液體的膠囊?；衔锏目诜o藥是優(yōu)選的。
這些活性化合物也可腸胃外或腹膜內(nèi)給藥。也可在適當(dāng)混合有表面活性劑(如羥丙基纖維素)的水中制備這些活性化合物(游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽)的溶液或懸浮液。還可在甘油、液體、聚乙二醇和它們?cè)谟椭械幕旌衔镏兄苽浞稚⒁骸Ｔ谄胀▋?chǔ)存和使用條件下，這些制劑中含有防腐劑以防止微生物生長(zhǎng)。
適合注射用的藥物形式包括無菌水溶液或分散液和無菌粉(用于臨時(shí)制備無菌注射溶液或分散液)。在所有情況中，這些形式必須是無菌的且必須是流體以易于注射器的使用。它在制造和儲(chǔ)存條件下必須是穩(wěn)定的，且必須能抵抗微生物(如細(xì)菌和真菌)的污染作用。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，含有如水、乙醇(如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、它們的適當(dāng)混合物和植物油。
通過下列非限制性的實(shí)施例來進(jìn)一步理解本發(fā)明。
實(shí)施例15-(3-硝基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮5-溴-1，3-二氫-吲哚-2-酮.
用氯仿(10cm3)中的溴(2.4克，15.0毫摩爾)處理羥吲哚(2.0克，15.0毫摩爾)和乙酸鈉(2.1克，25.5毫摩爾)的氯仿(20cm3)溶液。30分鐘后，使化合物溫至室溫，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(500毫升)稀釋，倒入水中。水層用乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)層，用水、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(3.1克，14.6毫摩爾，96％)，它是灰白色固體，可不作純化直接使用熔點(diǎn)221-223℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.51(s，2H)，6.76(d，1H，J＝8.1Hz)，7.33(dd，1H，J＝8.1，1.7Hz)，7.37(s，1H)，10.49(brs，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ36.10(t)，111.21(d)，113.16(s)，127.54(d)，128.3(s)，130.40(d)，143.34(s)，176.24(s)；MS(EI)m/z 211，213(M)+。
在氮?dú)鈿夥障?，在乙二醇二甲?35毫升)中攪拌5-溴-2-二氫吲哚酮(1.08克，5.09毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.273克)。15分鐘后，加入3-硝基苯基硼酸(1.70克，10.2毫摩爾)，然后加入含碳酸鉀(4.24克，30.7毫摩爾)的水(15毫升)。使反應(yīng)物加熱回流過夜，冷卻至室溫，然后過濾。加入飽和氯化銨。用乙酸乙酯萃取水層(3×20毫升)。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾，真空除去溶劑。產(chǎn)物用快速硅膠色譜純化(3∶2己烷；乙酸乙酯)，得到5-(3-硝基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.084克，65％)，熔點(diǎn)＝269℃；1H NMR(DMSO)δ10.5(s，1H)，8.38-8.36(m，1H)8.17-8.14(m，1H)，8.10-8.07(m，1H)，7.75-7.60(m，3H)，6.95(d，1H，J＝8.1Hz)，3.57(s，2H)；IR(KBr)3420，3190，1700cm-1；MS(EI)m/z 253(M-H)-；C14H10N2O的CHN計(jì)算值C，66.14；H，3.96；N，11.02；實(shí)測(cè)值C，64.59；H，4.16；N，9.43。
實(shí)施例23-甲基-5-(3-硝基苯基)-1，3-二氫吲哚-2-酮5-溴-3-甲基-吲哚-2-酮在氮?dú)鈿夥障拢瑢⒑?0.96克，6.0毫摩爾)的乙酸(5cm3)滴加入含3-甲基-2-二氫吲哚酮(0.8749克，6.0毫摩爾)(Kende，等人，Synth.Commun.，12，1，1982)和乙酸鈉(0.50克，6.0毫摩爾)的乙酸(10cm3)溶液中。室溫下攪拌反應(yīng)物3.5小時(shí)。加入飽和碳酸鈉淬滅反應(yīng)。水層用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(1.26克，93％)，熔點(diǎn)＝119-120℃；1H NMR(DMSO)δ1.32(d，3H，J＝7.66Hz)，3.45(q，1H，J＝7.62Hz)，6.77(d，1H，J＝8.23Hz)，7.46(s，1H)，7.36-7.33(m，1H)，10.4(s，1H)；IR(KBr)3200，1725cm-1；MS(EI)m/z 224/226(M-H)-；C9H8BrNO的CHN計(jì)算值C，47.82；H，3.57；N，6.20；實(shí)測(cè)值C，47.44；H，3.42；N，6.04。
在氮?dú)鈿夥障?，在二甲氧基乙?18cm3)中攪拌5-溴-3-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.50克，2.22毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.15克)。15分鐘后，加入3-硝基苯基硼酸(0.74克，4.45毫摩爾)，然后加入含碳酸鉀(1.86克，13.5毫摩爾)的水(7cm3)。使反應(yīng)物加熱回流8小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。加入飽和氯化銨，水層用乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶2)；洗脫2∶1己烷；乙酸乙酯，得到標(biāo)題化合物(0.30克，47％)，熔點(diǎn)200-203℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.41(d，3H，J＝7.61Hz)，3.50(q，1H，J＝7.60Hz)，6.96(d，1H，J＝8.08Hz)，7.62(d，1H，J＝8.06Hz)，7.75-7.70(m，2H)，8.18-8.10(m，2H)，8.41-8.39(m，1H)，10.5(s，1H)；IR(KBr)3450，1700cm-1；MS(EI)m/z 267(M-H)；C15H12N2O3+0.2C4H8O2計(jì)算分析值C，66.61；H，4.46；N，9.83；實(shí)測(cè)值C，66.26；H，4.59；N，10.06。
實(shí)施例35-(3-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮5-溴-1，3-二氫-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮在乙酸(5cm3)中攪拌3，3-二甲基-吲哚-2-酮(0.65克，4.03毫摩爾)和乙酸鈉(0.33克，4.07毫摩爾)，然后在反應(yīng)混合物中滴加入含溴(0.66克，4.13毫摩爾)的乙酸(5cm3)。攪拌反應(yīng)物50分鐘，然后倒入水中。混合物用碳酸鈉堿化，然后用乙酸乙酯萃取(x3)，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)成標(biāo)題化合物(0.89克，92％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.21(s，6H)，6.76(d，1H，J＝8.22Hz)，7.29(dd，1H，J＝2.12Hz，8.23Hz)，7.49(d，1H，J＝2.03Hz)，10.4(s，1H)。
在氮?dú)鈿夥障拢诙籽趸彝?12cm3)中，攪拌5-溴-1，3-二氫-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮(0.33克，1.38毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.094克)。15分鐘后，加入3-甲氧基苯基硼酸(0.42克，2.76毫摩爾)，然后加入含碳酸鉀(1.15克，8.34毫摩爾)的水(5cm3)。反應(yīng)物加熱回流5小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯，過濾該混合物。水層用乙酸乙酯萃取(x2)，合并有機(jī)層并干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶3)得到標(biāo)題化合物(0.11g，31％)，熔點(diǎn)＝157-158℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.34(s，6H)，3.82(s，3H)，6.87-6.93(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，7.37-7.32(m，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.63(d，1H，J＝1.14Hz)，10.4(s，1H)；MS(EI)m/z 266(M-H)-；C17H17NO2的計(jì)算分析值C，76.38；H，6.41；N，5.24；實(shí)測(cè)值C，76.02；H，6.49；N，5.02。
實(shí)施例45-(3-氯-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮在氮?dú)鈿夥障略诙籽趸彝?35cm3)中攪拌5-溴-1，3-二氫-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮(0.98克，4.07摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.239克)。15分鐘后，加入3-氯苯基硼酸(1.27克，8.13摩爾)，然后加入含碳酸鉀(3.40克，45毫摩爾)的水(15cm3)。反應(yīng)物加熱回流2小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜?；旌衔镉蔑柡吐然@稀釋，然后用乙酸乙酯萃取(x3)。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶3)得到標(biāo)題化合物(0.284克，25％)熔點(diǎn)188-189℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.34(s，6H)，6.93(d，1H，J＝8.04Hz)，7.38-7.35(m，1H)，7.53-7.43(m，2H)，7.61(d，1H，J＝7.68Hz)，7.70(s，2H)，10.40(s，1H)；IR(KBr)3420，3150，3050，1700cm-1；MS(EI)m/z 270(M-H)-；C16H14ClNO+0.1C4H8O2的計(jì)算分析值C，70.21；H，5.32；N，4.99；實(shí)測(cè)值C，70.3；H，5.44；N，4.93。
實(shí)施例53，3-二甲基-5-(3-硝基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮在氮?dú)鈿夥障拢诙籽趸彝?35cm3)中，攪拌5-溴-1，3-二氫-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮(1.02克，4.26毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.244克)。15分鐘后，加入3-硝基苯基硼酸(1.43克，2.56毫摩爾)，然后加入含碳酸鉀(3.54克，2.56毫摩爾)的水(15cm3)。使反應(yīng)物加熱回流2小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。加入飽和氯化銨和乙酸乙酯，然后過濾該混合物。水層用乙酸乙酯萃取(x2)，然后干燥合并的有機(jī)層(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脫)得到標(biāo)題化合物(0.86克，67％)熔點(diǎn)234-235℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.33(s，6H)，6.98(d，1H，J＝8.06Hz)，7.61(dd，1H，J＝1.85，8.03Hz)，7.73(t，1H，J＝7.98Hz)，7.81(d，1H，J＝1.63Hz)，8.11-8.18(m，2H)，8.42-8.43(m，1H)，10.5(s，1H)；MS(EI)m/z 281；C16H14N2O3.0.2H2O的計(jì)算分析值C，67.51；H，4.92；N，9.37；實(shí)測(cè)值C，67.48；H，5.17；N，9.48。
實(shí)施例65-(3-氯-苯基)-3-乙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮3-乙基-吲哚-2-酮在氮?dú)庀?，將含羥吲哚(40克，0.3摩爾)的無水THF(400毫升)溶液冷卻至-25℃，滴加入正丁基鋰(2.5M在己烷增加，240毫升，0.6摩爾)進(jìn)行處理。在所得溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(90.4毫升，0.6摩爾)。30分鐘后，加入碘乙烷(48毫升，0.6摩爾)，使反應(yīng)混合物溫至室溫，攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取(2x)，合并有機(jī)層，用稀鹽酸、水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。用己烷研制殘余的油，得到粗品(24.5克，51％)。取3克樣品從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到小標(biāo)題化合物(1.4克)，熔點(diǎn)100-101℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.76(t，3H，J＝7.5Hz)，1.8-2.0(m，2H)，3.38(t，3H，J＝5.7Hz)，6.8(dt，1H，J＝7.69，0.45Hz)，6.93(dt，1H，J＝7.45，1.10Hz)，7.15(m，1H)，7.22(m，1H)，10.3(s，1H)；MS(ESI)m/z 270[M+H]。
5-溴-3-乙基羥吲哚用溴(6.4克，40毫摩爾)處理含3-乙基羥吲哚(6.0克，40毫摩爾)和乙酸鈉(4克，48毫摩爾)的乙酸(100毫升)溶液。30分鐘后，用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取(2x)；合并有機(jī)層，用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到粗品(9.2克，96％)。從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶樣品，得到小標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)130-132 C；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.74(t，3H，J＝7.5Hz)，1.8-2.0(m，2H)，3.45(t，1H，J＝5.5Hz，)，6.76(d，1H，J＝8.35Hz)，7.42(m，1H)，10.43(s，1H)；MS(-ESI)m/z 238/240(M-H)。
使5-溴-3-乙基-羥吲哚(3.5克，14.6毫摩爾)，3-氯苯基硼酸(2.4克，15毫摩爾)，碳酸鉀(4.5克，33毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.87克，0.75毫摩爾)在二甲氧基乙烷(160毫升)，乙醇(40毫升)和水(40毫升)中加熱回流6小時(shí)。冷卻至室溫后，用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取(3x)。用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層萃取物，干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶3)得到標(biāo)題化合物(0.46克，12％)，熔點(diǎn)118-120℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.78(t，3H，J＝7.25Hz)1.8-2.02(m，2H)，3.47(t，1H，J＝5.71Hz)，6.89(d，3H，J＝8.1Hz)，7.35(m，1H)，7.44(t，1H，J＝7.91Hz)，7.51(m，1H)，7.58(m，2H)，7.67(t，1H，J＝1.76Hz)，10.5(s，1H)；MS(-ESI)m/z 270(M-H)。
實(shí)施例75-(3-氯-苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮在氮?dú)庀?，將?-乙基吲哚-2-酮(16克，0.1摩爾)的無水THF(200毫升)冷卻至-25℃，滴加正丁基鋰(2.5M在己烷中，80毫升，0.2摩爾)進(jìn)行處理。在所得溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(30毫升，0.2摩爾)。30分鐘后，加入碘乙烷(8毫升，0.1摩爾)，使反應(yīng)混合物溫至室溫并攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取(2x)，和用稀鹽酸、水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，硫酸鎂干燥并濃縮。用己烷研制殘余的油，得到標(biāo)題所示的產(chǎn)物(9克，45％)，熔點(diǎn)156-159℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，7.70-7.69(t，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.58(d，1H J＝1.7Hz)，7.53-7.50(m，1H)，7.45-7.41(t，1H)，7.36-7.35(m，1H)，7.34-7.33(m，1H)，6.91-6.89(d，1H J＝8.2Hz)，1.87-1.80(m，2H)，1.77-1.70(m，2H)，0.54-0.50(t，6H)；MS(+ESI)m/z 190(M+H)。
5-溴-1，3-二氫-3，3-二乙基-[2H]-吲哚-2-酮用溴(6.4克，40毫摩爾)處理含3，3-二乙基吲哚-2-酮(8克，40毫摩爾)和乙酸鈉(4克，48毫摩爾)的乙酸(100毫升)溶液。30分鐘后，用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取(2x)；用水、飽和碳酸氫鈉溶液然后鹽水洗滌合并的有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到粗品(7.6克，75％)。樣品從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到小標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)164-165℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，7.41-7.40(d，1H，J＝2.2Hz)，7.34-7.31(m，1H)，6.78-6.76(d，1H J＝8.2Hz)，1.78-1.65(m，4H)，0.50-0.46(m，6H)；MS(-ESI)m/z266/268(M-H)。
使5-溴-1，3-二氫-3，3-二乙基-[2H]-吲哚-2-酮(2.7克，10毫摩爾)，3-氯苯基硼酸(1.6克，10毫摩爾)，碳酸鉀(4克，30毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.5克，0.4毫摩爾)在二甲氧基乙烷(100毫升)，乙醇(25毫升)和水(25毫升)中加熱回流6小時(shí)。冷卻至室溫后，用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取(2x)。用水、然后鹽水洗滌合并的有機(jī)層萃取物，干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶3)得到標(biāo)題化合物(0.8克，27％)，熔點(diǎn)195-197℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.70(t，1H，J＝2Hz)，7.62-7.60(m，1H)，7.58(d，1H，J＝1.7Hz)，7.52，(dd，1H，J＝8.1，2Hz)，7.43(t，1H，7.9 Hz)，7.36-7.33(m，1H)，6.90(d，1H，J＝8.1Hz)，1.87-1.70(m，4H)和0.52(t，6H，J＝7.4Hz)；MS(+APCI)m/z300/302(M-H)。
實(shí)施例85-(3-氯-苯基)-3-甲氧基-3-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮在氮?dú)庀?，將?-溴靛紅(5.0克，22毫摩爾)的無水THF(50cm3)溶液冷卻至0℃，滴加甲基溴化鎂(3M在二乙醚中，14.7cm3，44毫摩爾)進(jìn)行處理，使混合物溫至室溫。將反應(yīng)物倒入飽和氯化銨溶液，然后萃取到乙酸乙酯(x3)中。然后用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。然后殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脫)，得到5-溴-3-羥基-3-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(1.53克，6.32毫摩爾，29％)1HNMR(DMSO-d6)δ1.38(s，3H)，5.99(s，1H)，6.77(d，1H，J＝1.7Hz)，7.38(s，1H，br)；MS((-)ESI)m/z 240/242(M)-。
將5-溴-3-羥基-3-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(1.0克，4.1毫摩爾)溶解在無水DMF(15cm3)中冷卻至0℃，用叔丁醇鉀(1M在THF中，4.5cm3，4.5毫摩爾)處理。15分鐘后，加入對(duì)甲苯磺酸甲酯(0.93克，5毫摩爾)，使混合物溫至室溫。2小時(shí)后，將混合物倒入飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取(x2)，然后用水，氫氧化鈉(1N，x2)，水(x3)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。然后用柱色譜純化殘余物(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脫)得到5-溴-3-甲氧基-3-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.56克，2.2毫摩爾，53％)1HNMR(CDCl3)δ1.59(s，3H)，3.18(s，3H)，6.73(d，1H，J＝8.2Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.2，2Hz)，7.52(d，1H，J＝2 Hz)；MS(EI)m/z 225(M)+。
將5-溴-3-甲氧基-3-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.52克，2.0毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.12克，0.1毫摩爾)溶解在二甲氧基乙烷(22cm3)中。15分鐘后，加入含3-氯苯基硼酸(0.63克，4.1毫摩爾)和含碳酸鈉(1.0克)的水(10cm3)，使反應(yīng)物加熱回流。2小時(shí)后冷卻混合物，倒入水中并用乙酸乙酯萃取(x2)，合并有機(jī)萃取物用氫氧化鈉溶液(1N，x2)水，鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。然后用柱色譜純化殘余物(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，5∶1)得到5-(3-氯-苯基)-3-甲氧基-3-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.17克，0.58毫摩爾，29％)1H NMR(CDCl3)δ1.65(s，3H)，2.91(s，1H)，3.24(s，3H)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，7.26-7.38(m，2H)，7.43-7.46(m，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.62(d，1H，J＝1.8Hz)；MS((+)APCI)m/z 288(M+H)+。
實(shí)施例95-(3-氯-苯基)-3-甲氧基-3-丙-1-炔基-1，3-二氫-吲哚-2-酮在氮?dú)庀?，?10℃的含5-溴靛紅(2.5克，11毫摩爾)的無水THF(100cm3)溶液中加入1-丙炔基溴化鎂(0.5M在THF中，47cm3，23.5毫摩爾)。1小時(shí)后，將混合物倒入飽和氯化銨，用乙酸乙酯萃取(x3)，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到5-溴-3-羥基-3-丙-1-炔基-1，3-二氫吲哚-2-酮(2.83克，10.6毫摩爾，97％)，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用(CDCl3)δ1.83(s，3H)，6.79(d，1H，J＝8.0Hz)，6.90(s，1H)，7.41-7.44(m，2H)，10.59(s，1H)；MS((-)ESI)m/z 264(M-H)-。
在0℃含5-溴-3-羥基-3-丙-1-炔基-1，3-二氫吲哚-2-酮(1.0克，3.75毫摩爾)的無水DMF(15cm3)溶液中加入叔丁醇鉀(1M在THF中，4.1cm3，4.1毫摩爾)。15分鐘后，加入對(duì)甲苯磺酸甲酯(0.85克，4.6毫摩爾)和使混合物溫至室溫。16小時(shí)后，將混合物倒入飽和氯化銨中，用乙酸乙酯萃取(x3)，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶3)得到5-溴-3-甲氧基-3-丙-1-炔基-1，3-二氫吲哚-2-酮(0.62克，2.21毫摩爾，59％)(CDCl3)δ其中1.87(s，3H)，3.19(s，3H)，3.35(s，1H)，6.72(d，1H，J＝8.3Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.3，2Hz)，7.63(d，1H，J＝2Hz)MS(EI)m/z 279(M)+。
在室溫下，在二甲氧基乙烷(22cm3)中攪拌5-溴-3-甲氧基-3-丙-1-炔基-1，3-二氫吲哚-2-酮(0.56克，2.0毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.12克，0.10毫摩爾)。15分鐘后，加入含3-氯苯基硼酸(0.63克，4.0毫摩爾)和含碳酸鈉(1.06克，10毫摩爾)的水(11cm3)，使混合物加熱回流。16小時(shí)后，冷卻混合物，倒入水中并用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有機(jī)層用氫氧化鈉(1N，x2)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物進(jìn)行柱色譜(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脫)，產(chǎn)物用己烷研制，得到固體狀標(biāo)題化合物(0.095克，0.30毫摩爾，15％)熔點(diǎn)＞190℃(分解)；(CDCl3)δ1.88(s，3H)，3.25(s，3H)，3.30(s，1H)，6.91(d，1H，J＝8.1Hz)，7.29-7.39(m，2H)，7.44-7.47(m，1H)，7.54-7.57(m，2H)，7.74(d，1H，J＝1.7Hz)；MS(EI)m/z 311(M+)。
實(shí)施例105-(3-氯-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮在氮?dú)庀?，攪拌?-溴羥吲哚(0.5克，2.4毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0.14克，0.12毫摩爾)的二甲氧基乙烷(10cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入含3-氯苯基硼酸(0.44克，2.83毫摩爾)和含碳酸鈉(0.75克，7.1毫摩爾)的水(4cm3)。使溶液回流6小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入水中用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有機(jī)萃取物用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶3)得到褐色固體標(biāo)題化合物(0.49克，2.0毫摩爾，86％)熔點(diǎn)169-171℃，1H NMR(THF-d8)δ3.45(s，2H)，6.85(d，1H J＝8.1Hz)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.59(dd，J＝1.78，1.78Hz，1H)，9.5(brs，1H)；13C NMR(THF-d8)δ36.39(t)，109.80，123.97，125.55，127.19(d)，127.68(s)，130.89(d)，133.73，135.29，144.23，145.09，176.45(s)；MS(EI)m/z 243，245(M)+；分析值(C14H10ClNO)C，H，N。
實(shí)施例115′-(3-氯苯基)螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮5-[3-氯-苯基]-1H-吲哚-2，3-二酮使含5-(3-氯-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(10.0克，41毫摩爾)的二噁烷(200cm3)和SeO2(22.8克，205毫摩爾)的溶液回流2小時(shí)，然后冷卻至室溫，在Florisil(硅酸鎂載體)上濃縮。用(丙酮∶CHCl31∶9)洗滌該硅酸鎂載體，蒸發(fā)合并的有機(jī)萃取物。殘余物用柱色譜純化(SiO2，丙酮∶CHCl31∶8)得到小標(biāo)題化合物(8克，31毫摩爾，76％)褐色固體熔點(diǎn)256-258℃，1H NMR(THF-d8)δ6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.4(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.84，1.84Hz，1H)，7.83-7.86(m，2H)，10.05(br s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ113.30(d)，119.08(s)，123.44，125.57，126.65，127.92，131.41(d)，133.88，134.47(s)，137.25(d)，141.51，150.99，160.15，184.83(s)；MS(EI)m/z 256(M-H)+；分析值(C14H8ClNO2-0.1H2O)C，H，N。
使含5-[3-氯-苯基]-1H-吲哚-2，3-二酮(0.5克，1.9毫摩爾)的甲苯(30cm3)溶液和乙二醇(1.1cm3，19.4毫摩爾)和pTsOH(0.04克，0.2毫摩爾)共沸回流除水12小時(shí)，然后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100cm3)稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到油狀殘余物。殘余物用柱色譜純化(SiO2，CH2Cl2)得到標(biāo)題化合物(0.47克，1.6毫摩爾，80％)褐色固體熔點(diǎn)159-161℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.29-4.39(M，4H)，6.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.4(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.7(d，J＝7.7Hz，1H)，7.68-7.71(m，3H)，10.55(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ65.53(t)，110.89，123.25，124.81(d)，125.65(s)，125.83，126.79，130.09，130.61(d)，132.96，133.64，141.53，14267，174.36(s)；MS(EI)m/z 301/303(M)+；分析值(C16H12ClNO3)C，H，N。
實(shí)施例125′-(3-氯苯基)螺[1，3-二噁烷-2，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根據(jù)實(shí)施例11的步驟制得標(biāo)題化合物熔點(diǎn)242-244℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.7(M，1H)，2.2(M，1H)，3.95(m，2H)，4.78(t，2H)，6.9(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.59-7.68(m，3H)，10.59(br s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ25.19，60.68(t)，93.58(s)，110.94，122.93，125.29，126.29，127.19(d)，128.65(s)，129.92，131.07(d)，133.16，134.08，141.61，142.15，173.29(s)；MS(EI)m/z315/317(M)+；分析值(C17H14ClNO3)C，H，N。
實(shí)施例135′-(3-硝基苯基)螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮?dú)庀?，?25℃、含羥吲哚(2.0克，15.0毫摩爾)的40(cm3)無水THF中滴加入正丁基鋰(1.6M在己烷中，19.7cm3，31.5毫摩爾)。在所得乳狀溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(4.75cm3，31.5毫摩爾)。30分鐘后，加入含1，4-二碘丁烷(21.9克，70.6毫摩爾)的THF(3cm3)，使反應(yīng)混合物溫至室溫，攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x2)，然后，合并的有機(jī)層用稀鹽酸(pH1)，水(x2)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶4)得到小標(biāo)題化合物(1.4克，7.5毫摩爾，50％)褐色固體1H NMR(CDCl3)δ1.8-2.2(m，8H)，6.94(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.01(dd，J7.5，1.0Hz，1H)，7.14-7.25(m，2H)，9.30(br s，1H)。
5-溴-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮用含溴(0.24克，1.51毫摩爾)的乙酸(2cm3)處理含螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.27克，1.4毫摩爾)和乙酸鈉(0.12克，1.46毫摩爾)的乙酸(10cm3)。30分鐘后，將混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取(x2)，合并的有機(jī)層用水，飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物(0.37克，1.47毫摩爾，96％)灰白色固體，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用1H NMR(CDCl3)δ1.8-2.27(m，8H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，7.30-7.39(m，2H)，8.63(br s，1H)。
在氮?dú)庀聰嚢韬?-溴-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.3克，1.1毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.07克，0.06毫摩爾)的二甲氧基乙烷(8cm3)溶液20分鐘。然后，在該混合物中加入3-硝基苯基硼酸(0.23克，1.4毫摩爾)和含碳酸鈉(0.36克，3.4毫摩爾)的水(3cm3)。使該溶液回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入水中用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有機(jī)萃取物用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶3)得到標(biāo)題化合物(0.21克，0.68毫摩爾，62％)黃色固體熔點(diǎn)238-240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-1.99(m，8H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，8.13(dd，J＝7.0，1.0Hz，2H)，8.4(d，J＝1.8Hz，1H)，10.42(br s，1H)；13C NMR(二噁烷-d8)δ26.31，38.13(t)，53.85(s)，108.9，121.15，121.33，126.23，129.38，132.11(d)，132.6，138.32，141.84，142.74，149.14，1 82.68(s)；MS(EI)m/z 308(M)+。
實(shí)施例143-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(1′H)酮將含羥吲哚(25克，0.19摩爾)的無水四氫呋喃(800cm3)冷卻至-20℃，然后緩慢加入正丁基鋰(2.5M在己烷中，152cm3，0.38摩爾)，然后加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(51cm3，0.38摩爾，)。15分鐘后，緩慢加入1，5-二碘戊烷(174克，0.54摩爾)，使混合物溫至室溫。攪拌16小時(shí)后，加入飽和氯化銨水溶液(1升)和乙酸乙酯(1升)。15分鐘后，分層，水層用乙酸乙酯萃取(x2)。合并的有機(jī)層用鹽酸(1N)萃取，然后用鹽水(500cm3)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到油。用己烷(200cm3)和苯(20cm3)研制該油。收集沉淀和真空干燥，獲得小標(biāo)題化合物(26.3克，69.6％)無色晶體熔點(diǎn)110-114℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.67(m，10H)，6.84(d，1H，J＝8Hz)6.94(t，1H，J＝8Hz)，7.17(t，1H，J＝8Hz)，7.44(d，1H，J＝8Hz)，10.3(s，1H)。
5′-溴螺[環(huán)己烷-1.3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在含螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(17.6克，0.09摩爾)的乙酸(300cm3)中邊攪拌邊加入乙酸鈉(8.0克，0.1摩爾)和溴(14.6克，0.091摩爾)。30分鐘后，在室溫下，使反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。水相用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，用己烷研制殘余物。收集沉淀，真空干燥獲得小標(biāo)題化合物(16.5克，67％)灰白色晶體熔點(diǎn)196-199℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.62(m，10H)，6.8(d，1H，J＝6.8Hz)，7.36(d，1H，J＝8.2，1.8Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.2，1.8Hz)，10.44(s，1H)。
在氮?dú)庀?，在?′-溴螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(1.00克，3.57毫摩爾)的二甲氧基乙烷(20 cm3)中加入四(三苯膦)合鈀(0.20克，0.17毫摩爾)。15分鐘后，加入3-甲?；交鹚?1.00克，6.93克)，然后加入含碳酸鉀(2.90克，21毫摩爾)的水(10cm3)?；亓?0小時(shí)后，冷卻混合物，倒入水中用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有機(jī)萃取物用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脫)得到標(biāo)題化合物(0.66克，2.15毫摩爾，60％)白色固體，1H NMR(CDCl3)δ1.65-1.85(m，6H)，1.86-2.08(m，4H)，7.22(d，1H，J＝8Hz)，7.48(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.61(t，1H，J＝8Hz)，7.66(d，1H，J＝2Hz)，7.81-7.88(m，2H)，8.06(t，1H，J＝2Hz)，8.30(s，1H，br)；MS((+)ESI)m/z 306(M+H)+。
實(shí)施例15
3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟在含3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛(0.59克，1.95毫摩爾)的乙醇∶水(10cm3，8∶2)溶液中加入鹽酸羥胺(0.17克，2.5毫摩爾)和乙酸鈉(0.20克，2.5毫摩爾)。20分鐘后，濃縮該混合物，加入水，用乙酸乙酯萃取(x2)。合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液、水、飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到標(biāo)題所示的肟(0.63克，1.95毫摩爾，100％)，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用，1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.84(m，6H)，1.85-2.00(m，4H)，6.86(d，1H，J＝8Hz)，7.36(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.43-7.50(m，1H)，7.57-7.67(m，2H)，7.85(s，1H，br)，8.25(s，1H)，8.68(s，1H，br)，8.94(s，1H，br)；MS((-)ESI)m/z 319(M-H)-。
實(shí)施例163-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛甲基肟醚在含3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛(0.24克，0.79毫摩爾)和乙酸鈉(0.083克，1.00毫摩爾)的乙醇∶水(5cm3，8∶2)中加入鹽酸甲氧基胺(0.083克，1.00毫摩爾)。30分鐘后，過濾分離沉淀，用乙醇∶水(8∶2，x2)洗滌，得到標(biāo)題化合物(0.027克，0.08毫摩爾，10％)白色固體熔點(diǎn)198-200(分解)1.58-2.07(m，10H)，4.00(s，3H)，6.98(d，1H，J＝8Hz)，7.42-7.49(m，2H)，7.53-7.58(m，2H)，7.64(d，1H，J＝2Hz)，7.75(s，1H)，8.07(s，1H，br)，8.15(s，1H)；MS((+)-ESI)m/z 335(M+H)+實(shí)施例173-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)吡啶甲腈在氮?dú)庀?，使?-溴吡啶-5-甲腈(2.79克，15.26毫摩爾)，六甲基二錫(hexamethylditin)(5.00克，15.26毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.20克，0.17毫摩爾)的無水二甲氧基乙烷(30cm3)的溶液加熱回流。16小時(shí)后，濃縮該混合物，用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 5∶95)得到3-氰基吡啶-5-三甲基錫烷(2.82克，10.55毫摩爾，69％)1H NMR(CDCl3)δ0.40(s，9H)，8.01(m，1H)，8.80(m，2H)；MS((+)APCI)m/z269(M+H)+。
使5′-溴螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(1.97克，7.05毫摩爾)，3-氰基吡啶-5-三甲基錫烷(2.26克，8.46毫摩爾)，二(三苯膦)氯化鈀(II)(0.33克，0.47毫摩爾)和氯化鋰(1.48克，35毫摩爾)在無水甲苯(30cm3)中的溶液加熱回流。16小時(shí)后，冷卻該混合物，在乙酸乙酯和水之間分配，水層再用乙酸乙酯萃取(x2)，合并的有機(jī)萃取物用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物進(jìn)行柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶2)，然后用制備性LC進(jìn)一步純化(Primesphere C18，10微米，50×250mm，MeCN∶水 1∶1，100cm3/分鐘，RT 7.92分鐘)，得到標(biāo)題化合物白色晶體(0.56克，1.84毫摩爾，26％)熔點(diǎn)232-234℃，1H NMR(CDCl3)δ1.68-1.89(m，6H)，1.93-2.13(m，4H)，7.12(d，1H，J＝8Hz)，7.49(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.66(d，1H，2Hz)，8.15(t，1H，J＝2Hz)，8.39(s，1H，br)，8.89(d，1H，J＝2Hz)，9.06(d，1H，J＝2Hz)；MS((+)-ESI)m/z 304(M+H)+。
實(shí)施例185′-(嘧啶-5-基)-螺[環(huán)己烷]-1，3′-[3H]吲哚-2′(1H)-酮在含5′-溴螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(1′H)-酮(11克，0.04摩爾)的無水四氫呋喃(200cm3)中加入氫氧化鈉(60％分散液，在礦物油中，1.6克，0.04摩爾)。室溫下攪拌30分鐘后，將混合物冷卻至-78℃，緩慢加入丁基鋰(1.7M在己烷中，23.2cm3，0.04摩爾)。30分鐘后，加入硼酸二異丙酯(25cm3，0.11摩爾)，使混合物溫至室溫。2小時(shí)后，加入鹽酸(1N，500cm3)和乙酸乙酯(500cm3)。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用己烷研制，真空干燥沉淀，獲得(2′-氧代-2，3-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(8.3克，86％)灰白色固體，它不作進(jìn)一步純化而直接使用。用乙酸乙酯研制的樣品具有以下性質(zhì)熔點(diǎn)255-260℃分解；1HNMR(DMSO-d6)δ 1.50(m，2H)，1.73(m，8H)，6.82(d，1H，J＝7.72Hz)7.66(d，1H，J＝7.72Hz)7.91(s，3H，br)，10.36(s，1H)；MS((-)ESI)m/z 244[M-H]。
使含5-溴嘧啶(3.2克，20毫摩爾)的甲苯(20cm3)，含2′-氧代-2，3-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(0.49克，2.2毫摩爾)的乙醇(10cm3)，含碳酸鉀(0.28克，2.0毫摩爾)的水(10cm3)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.15克，0.13摩爾)的攪拌混合物在氮?dú)鈿夥障录訜峄亓鬟^夜。用20毫升碳酸氫鈉溶液處理該反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯萃取(2×50毫升)。合并的有機(jī)相用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。從乙醇重結(jié)晶，得到0.13克純的產(chǎn)物，熔點(diǎn)227-228℃。IR(KBr)1700 cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，9.13(s，1H)，9.11(s，2H)，7.86(s，1H)7.63(dd，1H；J＝1.5Hz和8.1Hz)，6.98(d，1H J＝8.1Hz)，6.98(d，1H，J＝8.1)1.75(m，10)；MS(ESI)m/z 278(M-H)。
實(shí)施例195-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根據(jù)實(shí)施例14的步驟制備熔點(diǎn)164-165℃，1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.78(m，6H)，1.81-1.99(m，4H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22-7.47(m，4H)，7.53(s，1H)，7.61(s，1H)，9.28(brs，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ20.17，24.12，31.92(t)，47.22(s)，109.21，121.94，124.06，125.50，125.79，125.97，126.38，128.96(d)，132.88，133.59，135.60，139.14，142.17，182.89(s)；MS(EI)m/z 310，312(M-H)+。
實(shí)施例205′-(3-氯-4-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)188-189℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.20(t，1H，J＝8.7Hz)，9.96(d，1H，J＝8.1Hz)，2.04-1.65(m，10H)；MS((+)APCI)m/z 330[M+H]+。
實(shí)施例215′-(3-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟制備熔點(diǎn)171-172℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.62(d，1H，J＝1.8Hz)，7.42(dt，1H，J＝6.2，2.0Hz)，7.39-7.37(m，1H)，7.33(dt，1H，J＝5.1，1.3Hz)，7.26(dq，1H，J＝5.9，2.1Hz)，7.05-6.99(m，2H)，2.03-1.64(m，10H)；MS((+)APCI)m/z 296[M+H]+。
實(shí)施例225′-(3，5-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)180-183℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.59(d，1H，J＝2.0Hz)，7.40(dd，1H，J＝6.2，2.0Hz)，7.10-7.03(m，2H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，7.76(tt，1H，J＝4.3，2.3Hz)，2.05-1.62(m，10H)；MS((+)APCI)m/z 314[M+H]+。
實(shí)施例235-(3，4-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根據(jù)實(shí)施例14的步驟制備熔點(diǎn)187-189℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.5-2.0(m，10H)，6.9(d，J＝8.13Hz，1H)，7.40-7.51(m，3H)，7.66-7.76(m，2H)，10.4(s，1H)；MS(-ESI)m/z 312(M-H)-。
實(shí)施例245-[3-(甲硫基)苯基]螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得1H NMR(CDCl3)δ1.62-2.06(m，10H)，2.54(s，3H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.2-7.5(m，5H)，7.62(s，1H)，7.75(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ16.37(q)，21.62，25.58，33.37(t)，48.67(s)，110.55，123.56，124.36，125.68，126.94，129.64(d)，135.31，136.91，139.33，140.27，142.49，184.29(s)；MS(EI) m/z 324(M+H)+。
實(shí)施例255′-[3-(甲基亞磺酰苯基]螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮用NaIO4(0.11克，0.51毫摩爾)處理含5-[3-(甲硫基)苯基]螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(0.15克，0.46毫摩爾)的甲醇(6cm3)。使反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)除去甲醇，殘余物放在乙酸乙酯(50cm3)和水中。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，CH2Cl2∶甲醇，8∶2)得到標(biāo)題化合物(0.11克，0.32毫摩爾，70％)白色固體熔點(diǎn)190-191℃1H NMR(CDCl3)δ1.65-2.05(m，10H)，2.80(s，3H)，7.02(dd，J＝8.0，3.1Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.75(m，4H)，7.0(s，1H)，8.7(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.59，25.54，33.44(t)，44.38(q)，48.46(s)，110.53，12.05，123.31，127.08，129.94，130.15(d)，134.17，137.2，140.73，143.27，146.61，183.71(s)；MS(EI)m/z 339(M)+。
實(shí)施例265-[3-(甲磺?；?苯基]螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮在室溫下，在含5-[3-(甲硫基)苯基]螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]-吲哚]-2(1H)-酮(0.15克，0.46毫摩爾)的CH2Cl2(2cm3)中加入含mCPBA(0.4克，2.3毫摩爾)的CH2Cl2(5cm3)溶液。使反應(yīng)物攪拌過夜?；旌衔镉肅H2Cl2(50cm3)稀釋，用飽和碳酸氫鹽溶液，水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。使殘余物結(jié)晶(己烷-乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(0.132克，0.8毫摩爾，80％)灰白色固體熔點(diǎn)240℃；1H NMR(CDCl3)δ1.55-2.1(m，10H)，3.15(s，3H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.6-7.7(m，2H)，7.82-7.97(m，3H)，8.12(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.54，25.50，33.45(t)，44.97(q)，48.44(s)，110.60，123.28，125.92，127.20，128.52，130.31(d)，132.46，133.65，137.34，140.70，141.53，143.25，1 83.63(s)；MS(EI)m/z 356(M+H)+。
實(shí)施例275′-(3-氯-5-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)178-180℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.57(d，1H，J＝1.8Hz)，7.39(dd，1H，J＝6.2，1.9Hz)，7.33-7.32(m，1H)，7.15(dq，1H，J＝5.7，1.7，0.7Hz)，7.06(dq，1H，J＝4.2，1.9，0.4Hz)，7.00(d，1H，J＝8.1Hz)，2.05-1.64(m，10H)；MS((-)ESI)[M-H]-@m/z 328。
實(shí)施例285-(3-溴-5-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)194-196℃；1H NMR(CDCl3)δ1.66-2.04(m，10H)，7.00(d，1H，J＝8.0Hz)，7.17-7.28(m，2H)，7.41(dd，1H，J＝8，1.8Hz)，7.49(t，1H，J＝1.4Hz)，7.58(d，1H，J＝1.5Hz)和8.24(s，1H，br)；MS((+)-EI)m/z 373/375[M+]。
實(shí)施例295′-(3-氟-5-甲基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮?dú)庀?，攪拌?-氟-5-甲氧基苯三氟甲磺酸酯(1.6克，5.8毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.33克，286毫摩爾)的二甲氧基乙烷(50毫升)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入溴化鋰(1.5克，172毫摩爾)。在氮?dú)庀聰嚢柙撊芤?0分鐘。然后在該混合物中加入含(2′-氧代-2，3-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(1.3克，5.7毫摩爾)和碳酸鈉(1.2克，11.5毫摩爾)的蒸餾水(5毫升)。使溶液回流6小時(shí)，冷卻至室溫，倒入蒸餾水，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有機(jī)萃取物用2N NaOH，水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷2∶5)得到標(biāo)題化合物(0.6克，32％)灰白色固體熔點(diǎn)180-182℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.60(d，1H，J＝1.8Hz)，7.41(dd，1H，J＝6.2，1.9Hz)，6.97(d，1H，J＝7.9Hz)，6.88-6.86(m，1H)，6.84(t，1H，J＝1.8Hz)，6.59(dt，1H，J＝6.2，2.2Hz)，3.86(s，3H)，2.00-1.62(m，10H)；MS((-ESI)[M-H]-@m/z 324。
實(shí)施例305′-(3-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根據(jù)實(shí)施例14的步驟制備熔點(diǎn)196-198℃，1H NMR(CDCl3)δ1.67-1.81(m，6H)，1.82-2.05(m，4H)，7.04(d，1H，J＝8Hz)，7.48(dd，1H，J＝8和1 Hz)，7.59(d，1H，J＝8Hz)，7.63-7.65(m，1H)，7.87-7.90(m，1H)，8.16-8.20(m，1H)，8.38(s，br，1H)，8.41(t，1H，J＝2Hz)；MS((-)ESI)m/z 321(M-H)-。
實(shí)施例313-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)苯胺在40psi的氫氣下，使含5′-(3-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(3.6克，11毫摩爾)的甲醇(150毫升)和10％ 鈀-炭(1g)一起振搖。過濾除去催化劑，濃縮溶液得到殘余物。將殘余物溶解在醚中，加入乙醇鹽酸。從甲醇/乙醚中重結(jié)晶如此獲得的固體，獲得標(biāo)題化合物(1.7克，47％)熔點(diǎn)275-278℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.5-2.0(m，10H)，6.98(d，J＝8.05Hz，1H)，7.26(d，J＝7.90 Hz，1H)，7.45-7.62(m，4H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，9.0-11.0(s，2H，br)，10.5(s，1H)，MS((+)APC1)m/z 293(M+H)。
實(shí)施例325-(3-氟-5硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)191-193℃；1H NMR(CDCl3)δ1.66-2.07(m，10H)，7.07(d，1H，J＝8Hz)，7.49(dd，1H，J＝8，1.8Hz)，7.59-7.64(m，2H)，7.89(dt，1H，J＝8.1，2.1Hz)，8.25(s，1H)和8.54(s，1H)；MS((+)-APCI)m/z 341[M+H]+。
實(shí)施例335′-(3-羥基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)213-216℃；1H NMR(CDCl3)δ 1.60-1.96(m，10H)，6.78-6.82(m，1H)，6.94(d，1H，J＝8Hz)，7.01-7.04(m，2H)，7.23(t，1H，J＝7.7Hz)，7.38(d，1H，J＝8Hz)，7.61(s，1H)，8.91(s，1H)和9.73(s，1H，br)；MS((+)-APCI)m/z 294[M+H]+。
實(shí)施例344-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩甲腈3-(三甲基甲錫烷基)-2-噻吩甲腈使含3-溴-2-噻吩甲腈(0.8克，4.3毫摩爾)，四(三苯膦)合鈀(O)(0.25克，0.2毫摩爾)和六甲基二錫(1.4克，4.3毫摩爾)的二甲氧基乙烷(5cm3)加熱回流14小時(shí)，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物吸附到硅酸鎂載體上，用柱色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶己烷 1∶9)得到標(biāo)題化合物(1.04克，3.8毫摩爾，90％)澄清粘稠的油1H NMR(CDCl3)δ0.35(s，9H)，7.56(d，J＝0.9Hz，1H)，7.66(d，J＝0.9Hz，1H)。
在氮?dú)庀聰嚢韬?′-溴螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.53克，1.9毫摩爾)，二氯二(三苯膦)合鈀(II)(0.1克，0.14毫摩爾)和三苯基胂(0.14克，0.47毫摩爾)的二甲氧基乙烷(8cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入3-(三甲基甲錫烷基)-2-噻吩甲腈(0.64克，2.35毫摩爾)。使溶液回流32小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物吸附到硅酸鎂載體上，用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷2∶3)得到標(biāo)題化合物(0.43克，1.39毫摩爾，74％)灰白色固體1H NMR(CDCl3)δ1.56-2.1(m，10H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.03，1.45Hz，1H)，7.57(d，J＝1.45Hz，1H)，7.59(d，J＝1.4Hz，1H)，7.84(d，J＝1.4Hz，1H)，8.32(brs，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ2.07，26.56，34.4(t)，48.13(s)，110.18(d)，111.3，114.75(s)，122.92，126.76(d)，128.44(s)，137.55(d)，138.11，142.71，144.49，182.13(s)；MS(EI)m/z 307(M-H)+。
實(shí)施例355-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基-2-噻吩甲腈5-溴-2-噻吩甲腈。使5-溴-2-噻吩甲醛(carboxaldehyde)(96.0克，500毫摩爾)，鹽酸羥胺(111.9克，500毫摩爾)，吡啶(500毫升)和乙醇(500毫升)的混合物在氮?dú)庀录訜峄亓?小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空濃縮得到油。粗品用冰水研制兩次，將所得固體收集在濾膜上。使上述固體的一部分(44.31克，215毫摩爾)，含單水合乙酸銅(II)(4.2克，21毫摩爾)的乙腈(1.4L)的混合物加熱回流3小時(shí)。真空除去溶劑，將殘余物溶解在乙酸乙酯。溶液用5％硫酸水溶液(2×30毫升)，水(2×30毫升)和鹽水(20毫升)洗滌，干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，將殘余物溶解在最少量的氯仿(1L)中，使其結(jié)晶。在濾膜上收集所得晶體，濃縮濾液，用柱色譜純化(硅膠，氯仿)，得到小標(biāo)題化合物灰白色固體(31.5g合并，58％)IR(膜)cm-12200；1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.38(d，1H，J＝4.1Hz)，7.10(d，1H，J＝4.0Hz)；MS(EI)m/z 187(M+，98％)189(M+，100％)。
根據(jù)實(shí)施例18的步驟，用5-溴-2-噻吩甲腈和(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸制得標(biāo)題化合物熔點(diǎn)225-228℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.63(m，8H)，1.90(m，2H)6.91(d，1H，J＝8.13Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.13，1.76Hz)，7.60(d，1H，J＝4.17Hz)，7.75(d，1H，J＝1.76Hz)，7.93(d，1H，J＝4.17Hz)，10.51(s，1H)；MS((+)APC1)m/z309[M+H]+。
實(shí)施例364-甲基-5-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)-2-噻吩甲腈根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)200-203℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.63(m，8H)，1.87(m，2H)，2.27(s，3H)，6.95(d，1H，J＝8.13Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.13，1.98Hz)7.54(d，1H，J＝1.98Hz)，7.82(s，1H)10.50(s，1H)；MS((+)APC1)m/z 323[M+H]+。
實(shí)施例374-乙基-5-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-2-噻吩甲腈根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)214-217℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，7.95(s，1H)，7.51(s，1H)，7.33-7.30(m，1H)，6.98-6.96(d，2H J＝8.0Hz)，2.67-2.62(m，2H)，1.89-1.86(m，2H)，1.69-1.55(m，8H)，1.20-1.15(t，3H)；MS((+)APCI)m/z 337[M+H]+。C20H20N2OS.1/2H2O的分析計(jì)算值C，69.54；H，6.13；N，8.11。實(shí)測(cè)值C，69.51；H，6.06；N，7.57。
實(shí)施例385-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-3-甲腈根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)188-190℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.5-2.0(m，10H)，6.89(d，J＝7.91Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.91，1.98 Hz，1H)，7.75(d，J＝1.76Hz，1H)，7.86(d，J＝1.32Hz，1H)，8.44(d，J＝1.32Hz，1H)；MS(-ESI)m/z 307(M-H)。
實(shí)施例392-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-甲腈根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)207-9℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.4-2.0(m，10H)，7.0(d，J＝8.13Hz，1H)，7.48(d，J＝5.27Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.13Hz，1.98Hz，1H)，7.71(d，J＝5.49Hz，1H)，7.85(d，J＝1.76Hz，1H)，10.6(s，1H)；MS(-ESI)m/z 307(M-H)。
實(shí)施例405-(1′，2′-二氫2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)3-呋喃甲腈根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)243-245℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.62(d，1H J＝0.7Hz)，7.76(d，1H J＝1.5Hz)，7.58-7.55(dd，1H)，7.33(d，1H J＝0.7Hz)，6.92-6.90(d，1H J＝8.1Hz)，1.87-1.83(m，2H)，1.73-1.53(m，8H).MS((+)EI)m/z292(M+)。
實(shí)施例415-(5-氯-2-噻吩基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)191-192℃；1H NMR(CDCl3)δ1.6-2.1(m，10H)，6.85-6.95(m，2H)，6.98(d，J＝4.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝0.9Hz，1H)，7.80(br s，1H)，；13C-NMR(THF-d8)δ21.35，25.33，33.12(t)，48.32(s)，110.40，121.66，121.96，125.44，127.25(d)，128.17，128.43，136.92，140.20，143.43，183.72(s)；MS(EI)m/z318(M+H)+。
實(shí)施例425-(5-乙?；?2-噻吩基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)195-196℃，1H NMR(CDCl3)δ1.6-2.1(m，10H)，2.58(s，3H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝4.0Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.66(d，J＝4.0Hz，1H)，7.7(d，J＝1.7Hz，1H)，7.9(brs，1H)，；13C NMR(CDCl3)δ22.24，26.19(t)，27.59(q)，33.99(t)，49.02(s)，111.39，123.45，124.12，127.02(d)，128.59(s)，134.79(d)，137.92，142.23，143.41，154.47，184.51，191.76(s)；MS(EI)m/z 326(M+H)+。
實(shí)施例435-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基-2-硝基-噻吩根據(jù)實(shí)施例11的步驟制得熔點(diǎn)242℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.67(m，6H)，1.90-1.99(m，2H)，6.94(d，1H，J＝8.1Hz)，7.64(d，1H，J＝4.5Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.2，1.8Hz)，7.86(d，1H，J＝1.5Hz)，8.15(d，1H，J＝4.5Hz)，10.62(s，1H)；MS(EI)m/z 328(M)-。
實(shí)施例445′-(5-硝基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3]吲哚-2′(1′H)-酮2-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯在氮?dú)庀?，在?′-溴-螺[環(huán)己烷-1，3′-二氫吲哚]-2′-酮(3.4克，12毫摩爾)的1，2-DME(100毫升)中加入四(三苯膦)合鈀(O)(70毫克，5摩爾％)。15分鐘后，依次加入2-二羥硼基-1H-吡咯-1-羧酸1-叔丁酯(1.3當(dāng)量，3.31克，15.6毫摩爾)和K2CO3(2.3當(dāng)量，3.83克，27.6毫摩爾)的水(5毫升)溶液。80℃加熱該溶液3小時(shí)，使其冷卻。將反應(yīng)混合物倒入水(200毫升)中，用乙酸乙酯萃取(2×100毫升)。合并有機(jī)層，用鹽水(150毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾該溶液，真空濃縮，殘余物在硅膠上用快速柱色譜純化(用30％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到小標(biāo)題化合物(3.4克，76％)白色粉末，熔點(diǎn)177℃。1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.38(s，9H)，1.59-1.93(m，10H)，6.18(m，1H)，6.23(′t′，1H，3Hz)，6.91(d，1H，J＝8Hz)，7.21(d，1H，J＝8Hz)，7.34(m，1H)，7.44(s，1H)，8.33(br s，1H，D2Oex)。MS((+)-APCI)m/z 367[(M+H)+]。C22H26N2O3的分析計(jì)算值C，72.11；H，7.15；N，7.64。實(shí)測(cè)值C，71.7；H，7.16；N，7.5。
2-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-硝基-1H-吡咯-1-羧酸，氨基甲酸叔丁酯在室溫下，在含2-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(72毫克，0.2毫摩爾)的MeCN(5毫升)溶液中加入硝酸銀(1.05當(dāng)量，35毫克，0.2毫摩爾)。5分鐘后，加入含乙酰氯(1.0當(dāng)量，15毫克，0.2毫摩爾)的MeCN(5毫升)，攪拌該溶液16小時(shí)。加入二氯甲烷(10毫升)，使該溶液過濾通過硅藻土，隨后用水、飽和碳酸氫鈉、水和鹽水(各10毫升)洗滌。用硫酸鎂干燥溶液，過濾并真空濃縮。殘余物在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化(用40％乙酸乙酯/己烷洗脫)，從丙酮/己烷中結(jié)晶得到小標(biāo)題化合物(56毫克，70％)黃色油，熔點(diǎn)163℃(分解)。
將2-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-硝基-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.31克，0.85毫摩爾)加入塞有橡膠隔片并裝有氮?dú)馊肟诤褪箽怏w排出的針眼的5毫升圓底燒瓶中。當(dāng)燒瓶置于油浴中加熱至200℃時(shí)，維持劇烈的氮?dú)饬?。在該溫度?分鐘后，從油浴中取出燒瓶，使其冷卻。用丙酮將黑色殘余物洗入較大的燒瓶中，吸附到少量硅膠上。在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化(用40％乙酸乙酯/己烷洗脫)，從丙酮/己烷中結(jié)晶得到標(biāo)題所示的氨基甲酸酯(0.20克，85％)黃色油，熔點(diǎn)278℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ1.55-1.87(m，10H)，6.80(d，1H，J＝4Hz)，6.91(d，1H，J＝8Hz)，7.27(d，1H，J＝4Hz)，7.77(dd，1H，J＝8，1Hz)，8.04(d，1H，J＝1Hz)，10.51(s，1H)，13.21(br s，1H).MS((+)-APCI)m/z 312[(M+H)+]。C17H17N3O3的分析計(jì)算值C，65.58；H，5.5；N，13.5。實(shí)測(cè)值C，65.57；H，5.54；N，13.44。
實(shí)施例455′-(5-硝基-1-甲基-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮5′-(1-甲基-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在室溫下，用碘甲烷(3當(dāng)量，0.32克，5.1毫摩爾)的DMF(1毫升)溶液處理5′-(1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.46克，1.7毫摩爾)和碳酸鉀(5當(dāng)量，1.18克，8.6毫摩爾)在DMF(2毫升)中的混合物。室溫下攪拌該溶液16小時(shí)，然后倒入水中(10毫升)。加入乙酸乙酯(15毫升)，分層，水層用乙酸乙酯萃取(2×100毫升)。合并有機(jī)層，用鹽水(15毫升)洗滌并用硫酸鎂干燥。過濾該溶液，真空濃縮，殘余物在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化(用40％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到小標(biāo)題化合物(0.44克，76％)白色粉末，熔點(diǎn)148-9℃。1H NMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.50-1.62(m，3H)，1.62-1.82(m，5H)，1.83-1.94(m，2H)，3.11(s，3H)，6.08(m，1H)，6.42(m，1H)，6.79(m，1H)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，7.70(d.1H，J＝1.7Hz)，11.20(br s，1H).C18H20N2O1的分析計(jì)算值C，77.11；H，7.19；N，9.98。實(shí)測(cè)值C，76.44；H，7.21；N，9.96。
在室溫下，用乙酰氯(1.1當(dāng)量，0.1毫升，1.4毫摩爾)處理5′-(1-甲基-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.36克，1.3毫摩爾)和硝酸銀(1.1當(dāng)量，0.24克，1.4毫摩爾)在乙腈(10毫升)中的混合物。室溫下攪拌該混合物1小時(shí)，然后加入二氯甲烷(30毫升)，使混合物過濾通過硅藻土。有機(jī)相依次用水(20毫升)，飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)和鹽水(20毫升)洗滌。用硫酸鎂干燥溶液，過濾并真空濃縮。殘余物在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化(用40％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(21毫克，5％)黃色粉末，熔點(diǎn)210C。1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ1.55-1.97(m，10H)，3.15(s，3H)，6.77(dd，1H，J＝4.2，2.3Hz)，7.05(d，1H，J＝8.2Hz)，7.21(dd，1H，J＝4.2，2.3Hz)，7.83(dd，1H，J＝1.8，8.2Hz)，8.0(d，1H，J＝1.8Hz)，13.0(br s，1H).MS((+)-APCI)m/z 326[(M+H)+]。C18H19N3O3的分析計(jì)算值C，65.45；H，5.89；N，12.91。實(shí)測(cè)值C，64.66；H，5.76；N，12.52。
實(shí)施例465′-(1H-吲哚4-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)211-213℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.32(s，1H)，7.84(s，1H)，7.81(d，1H，J＝1.8Hz)，7.55(dd，1H，J＝6.2，1.8Hz)，7.40(dt，1H，J＝6.2，1.0Hz)，7.29-7.28(m，1H)，7.27(t，1H，J＝3.1Hz)，7.18(dd，1H，J＝6.4，0.9Hz)，7.00(dd，1H，J＝7.5，0.4Hz)，6.72-6.71(m，1H)，2.00-1.59(m，10H)；MS((+)APCI)[M+H]+@m/z 317。
實(shí)施例473-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)芐腈用二氧化硒(0.38克，3.50毫摩爾)處理3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟(0.48克，1.49毫摩爾)的氯仿(10cm3)溶液，加熱回流。16小時(shí)后，濃縮該混合物，殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶4)，產(chǎn)物從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.161克，0.53毫摩爾，35％)白色固體熔點(diǎn)190-191℃；1H NMR(CDCl3)δ1.59-1.87(m，6H)，1.88-2.09(m，4H)，7.03(d，1H，J＝8Hz)，7.42(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.54(t，1H，J＝8Hz)，7.58-7.65(m，2H)，7.78(dt，1H，J＝7，2Hz)，7.83(m，1H)，8.26(s，1H，br)；MS((+)ESI)m/z 303(M+H)+。
實(shí)施例483-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟芐腈在-78℃的3，5-二溴氟苯的二乙醚(100cm3)溶液中滴加入正丁基鋰(2.5M，8cm3，20毫摩爾)。30分鐘后，用DMF(20cm3)的二乙醚(10cm3)處理該混合物，-78℃下繼續(xù)攪拌。30分鐘后，用稀鹽酸水溶液淬滅該混合物，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到3-氟-5-溴苯甲醛(4.0克，19.7毫摩爾，100％)油1H NMR(CDCl3)δ其中7.50-7.53(m，2H)，7.82(s，1H)和9.93(m，1H)；MS(EI)m/z 202，204[M+]。
在最后所述的化合物(4.0克，19.7毫摩爾)的乙醇∶水(8∶2，50cm3)中加入乙酸鈉(1.72克，21毫摩爾)和鹽酸羥胺(1.45克，21毫摩爾)，使該混合物加熱回流。30分鐘后，冷卻該混合物，蒸發(fā)，使殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。水層再用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)層用水，飽和碳酸氫鈉溶液，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到3-氟-5-溴苯甲醛肟(3.76克，17.24毫摩爾，87％)，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用1HNMR(CDCl3)δ7.24-7.27(m，2H)，7.50(s，1H)，7.68(s，1H)和8.04(s，1H)；MS(EI)m/z 217[M+]。
在氮?dú)庀拢瑢⑸鲜鲭?3.76克，17.24毫摩爾)和乙酸銅(II)(370毫克)溶解在乙腈(100cm3)中并加熱回流。5小時(shí)后，蒸發(fā)混合物，將殘余物加入乙酸乙酯，用硫酸(1N)，水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到3-氟-5-溴芐腈(3.08克，15.39毫摩爾，89％)，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用。
在氮?dú)庀?，將上述溴化?3.0克，15毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.86克，0.75毫摩爾)溶解在二甲氧基乙烷(130cm3)中。15分鐘后，加入(2′-氧代-2，3-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(2.82克，11.5毫摩爾)和碳酸鈉(3.1克，29.3毫摩爾)(溶解在水(40cm3)中)，使混合物加熱回流。8小時(shí)后，冷卻該混合物，倒入水中用乙酸乙酯萃取(x3)。然后，合并的有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。然后用柱色譜純化殘余物(乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脫)，產(chǎn)物從甲醇重結(jié)晶，得到3-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟芐腈(1.78克，5.55毫摩爾，48％)熔點(diǎn)199-205℃；1HNMR(CDCl3)δ1.64-2.03(m，10H)，7.03(d，1H，J＝8Hz)，7.3 1(dt，1H，J＝7.7和1.6Hz)，7.41(dd，1H，J＝8，1.7Hz)，7.49(dt，1H，J＝9.6，2Hz)，7.58(d，1H，J＝2Hz)，7.64(s，1H)和8.37(s，1H)MS(EI)m/z 320[M+]。
實(shí)施例493-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-氟芐腈根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)205-206℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，8.08-8.06(dd，1H)，7.89-7.85(m，1H)，7.65(s，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.43-7.40(tt，1H)，6.95-6.93(d，1H J＝7.9Hz)，1.97-1.83(m，2H)，1.69-1.55(m，8H)；MS(EI)m/z 320(M+)
實(shí)施例503-(1′-二乙氧基甲基-1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟芐腈使含3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟芐腈(1.0當(dāng)量，0.27克，0.84毫摩爾)的原甲酸三乙酯(2毫升，12毫摩爾)于150℃加熱1小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，真空除去過量原甲酸三乙酯，殘余物在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化(用10％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(0.2克，56％)白色粉末，熔點(diǎn)146℃。1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.13(t，6H，J＝7Hz)，1.60-1.96(m，10H)，3.48(m，2H)，3.66(m，2H)，6.17(s，1H)，7.35(d，1H，J＝8.3Hz)，7.68(dd，1H，J＝2.0，8.3Hz)，7.77(ddd，1H，J＝1.3，2.4Hz)，7.89(d，1H，J＝2.0Hz)，7.92(dt，1 H，J＝2.4，10.5Hz)8.08(dd，1H，J＝1.3，2.9Hz).MS((+)-EI)m/z 422[M+]。C25H27FN2O3的分析計(jì)算值C，71.07；H，6.44；N，6.63。實(shí)測(cè)值C，70.75；H，6.48；N，6.52。
實(shí)施例513-(7′-溴-1′，2′-二氫2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-芐腈在室溫下，用含溴(1.05當(dāng)量，0.21克，1.3毫摩爾)的冰醋酸(3毫升)處理3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟芐腈(0.40克，1.23毫摩爾)和乙酸鉀(0.13克，1.3毫摩爾)在冰醋酸(3毫升)中的混合物。攪拌1小時(shí)后，將混合物倒在冰(20克)上。分層，水層用二氯甲烷(2×10毫升)萃取。合并有機(jī)層，依次用10％硫代硫酸鈉(20毫升)水溶液，水(2×10毫升)，飽和碳酸氫鈉(10毫升)和鹽水(15毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。過濾該溶液，真空濃縮，殘余物在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化(用30％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到油狀標(biāo)題化合物(0.21克，43％)，它在加入10％乙酸乙酯/己烷后結(jié)晶，熔點(diǎn)217℃。1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.56-2.04(m，10H)，7.33(dddd，1H，J＝1.25，2.3，3.6和9.0Hz)，7.45(m，1H)，7.47(m，2H)，7.54(m，1H)，7.60(m，1H).MS((-)-ESI)m/z 399[M-].C20H16BrFN2O1的分析計(jì)算值C，60.17；H，4.04；N，7.02.實(shí)測(cè)值C，60.03；H，4.08；N，6.83。
實(shí)施例523-(7′-硝基-1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-芐腈使3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟芐腈(0.19克，0.6毫摩爾)和硝酸銀0.11克，0.6毫摩爾)在三氟乙酸(5毫升)中的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后倒在冰(20克)上。加入乙醚(15毫升)，分層，水層用乙醚萃取(3×10毫升)。合并有機(jī)層，依次用水(2×20毫升)，飽和NaHCO3(20毫升)和鹽水(15毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。過濾該溶液，真空濃縮，殘余物在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化(用20％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(0.2克，94％)白色粉末，熔點(diǎn)196℃。1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.46-1.58(m，1H)，1.62-1.77(m，5H)，1.83(m，2H)，1.92-2.20(m，2H)，7.85(dddd，1H，J＝1.3，2.4，3.7和8.6Hz)，8.12(dddd，1H，J＝1.8，2.4，4.2和10.5Hz)，8.23(m，2H)，8.36(d，1H，J＝2.0Hz)，11.17(bs，1 H).MS((-)-APCI)m/z 365[M-]。C20H16FN3O3的分析計(jì)算值C，65.75；H，4.41；N，11.5。實(shí)測(cè)值C，65.4；H，4.54；N，11.3。
實(shí)施例533-(7′-氨基-1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-芐腈在室溫下，在含3-(7′-硝基-1′，2′-二氫-2′-氧代螺-[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟芐腈(1.0當(dāng)量，0.16克，0.4毫摩爾)的冰醋酸(4毫升)中加入氯化錫(II)二水合物(0.25克，1.1毫摩爾)的鹽酸(2毫升)。使黃色混合物沸騰30分鐘，此時(shí)黃色消失。冷卻至室溫后，加入1N HCl(10毫升)和乙醚(20毫升)。分層，水層用乙醚萃取(2×20毫升)。合并有機(jī)層，依次用水(2×20毫升)，飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)和鹽水(20毫升)洗滌。用硫酸鎂干燥該溶液，過濾并真空濃縮。殘余物在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化(用40％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到油狀標(biāo)題化合物(70毫克，50％)，該油在加入10％乙酸乙酯/己烷后結(jié)晶，熔點(diǎn)241-3℃。1H NMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.50-1.75(m，8H)，1.82-1.95(m，2H)，4.98(s，2H)，6.90(d，1H，J＝1.8Hz)，7.09(d，1H，J＝1.5Hz)，7.75(m，2H)，7.90(′s′，1H)，9.96(bs，1H).MS((+)-APCI)m/z 336[(M+H)+]。C20H18FN3O的分析計(jì)算值C，71.63；H，5.41；N，12.18。實(shí)測(cè)值C，71.16；H，5.58；N，12.18。
實(shí)施例545-(3-氰基4-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)239-242℃；1H NMR(CDCl3)δ1.64-1.82(m，6H)，1.88-2.04(m，2H)，7.00(d，1H，J＝8Hz)，7.29-7.31(m，1H)，7.36(dd，1H，J＝8.8，2Hz)，7.54(d，1H，J＝1.5Hz)，7.73-7.78(m，2H)和8.19(s，1H，br)；MS((+)-APCI)m/z 321[M+H]+。
實(shí)施例555′-(3-氯苯基)螺[4，4-二甲基環(huán)己烷-1′，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮?dú)狻?℃下，在30分鐘內(nèi)將含3，3-二甲基戊二酸酐的無水THF(60cm3)溶液加入含氫化鋁鋰的無水THF(300cm3)中。然后使該混合物逐漸升溫至回流。3小時(shí)后，冷卻該混合物，用水(3.3cm3)，氫氧化鈉溶液(15％，3.3cm3)和水(9.9cm3)處理。然后過濾該混合物，沉淀用乙酸乙酯萃取(x3)，將合并的有機(jī)物蒸發(fā)，得到3，3-二甲基-1，5-戊二醇(定量的得率)；1H NMR(CDCl3)δ0.95(s，6H)，1.57(t，4H，J＝6.3Hz)，3.75(t，4H，J＝6.3Hz)。
在氮?dú)庀?，將?，3-二甲基-1，5-戊二醇(8.4克，63.5毫摩爾)的無水吡啶(180cm3)冷卻至0℃，用含對(duì)甲苯磺酰氯(26.7克，140毫摩爾)的無水吡啶(100cm3)處理5小時(shí)以上。然后使混合物溫至室溫。16小時(shí)后，將混合物倒入冰/水中，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有機(jī)物用稀鹽酸(30％)、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到1，5-二-(3，3-二甲基戊烷)-對(duì)甲苯磺酸酯(19.8克，45毫摩爾)，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用1H NMR(CDCl3)δ其中0.85(s，6H)，1.56.(t，4H，J＝7.0Hz)，2.45(s，6H)，4.02(t，4H，J＝7.0Hz)，7.35(d，4H，J＝8.0Hz)，7.77(d，4H，J＝8.0Hz)；MS((+)APCI)m/z441(M+H)+。
將1，5-二-(3，3-二甲基戊烷)-對(duì)甲苯磺酸酯(53.0克，120毫摩爾)和碘化鈉(72.0克，480毫摩爾)的溶液攪拌溶解在干丙酮(500cm3)中?；亓?6小時(shí)后，冷卻該混合物，倒入水中，用二乙醚萃取(x3)。合并有機(jī)萃取物，用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到3，3-二甲基-1，5-二碘戊烷(41.3克，117毫摩爾)黃色油，它不作進(jìn)一步純化而直接使用1H NMR(CDCl3)δ其中0.90(s，6H)，1.87-1.91(m，4H)，3.09-3.15(m，4H)。
在氮?dú)庀?，將溶解在干THF((50cm3)中的羥吲哚(2.0克，15毫摩爾)冷卻至-60℃，用正丁基鋰(2.5 M在己烷中，15cm3，37.5毫摩爾)處理，然后用N，N，N′，N′，-四甲基乙二胺(5.66克，37.5毫摩爾)處理。20分鐘后，加入含3，3-二甲基-1，5-二碘戊烷(15.8克，45毫摩爾)的無水THF(10cm3)，使混合物溫至室溫。16小時(shí)后，將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x3)，用水、稀鹽酸(10％)、水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。然后，對(duì)殘余物進(jìn)行柱色譜(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶6)，得到螺[4，4-二甲基環(huán)己烷-1′，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.37克，1.62毫摩爾，11％)1H NMR(CDCl3)δ 1.08(s，3H)，1.10(s，3H)，1.23-1.30(m，2H)，1.54-1.68(m，4H)，1.94-2.04(m，2H)，6.94(d，1H，J＝7.7Hz)，7.01(t，1H，J＝7.6Hz)，7.20(t，1H，J＝7.7Hz)，7.42(d，1H，J＝7.4Hz)，8.76(s，1H，br)；MS(EI)m/z229(M)+。
在含最后所述化合物(0.37克，1.62毫摩爾)和乙酸鈉(0.14克，1.7毫摩爾)的乙酸(5cm3)中加入含溴(0.27克，1.7毫摩爾)的乙酸(2cm3)。30分鐘后，將混合物倒入氫氧化鈉溶液(2N)中，用二氯甲烷(x2)萃取。有機(jī)萃取物用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到5′-溴螺[4，4-二甲基環(huán)己烷-1′，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.435克，1.41毫摩爾，87％)，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用1H NMR(CDCl3)δ1.08(s，3H)，1.49-1.64(m，4H)，1.69-1.74(m，2H)，1.89-1.98(m，2H)，6.77(d，1H，J＝8.2Hz)，7.33(dd，1H，J＝8.2，1.8Hz)，7.48(d，1H，J＝1.7Hz)，7.71(s，1H，br)；MS((+)APCI)m/z 308(M+H)+。
在氮?dú)庀?，將最后所述的化合?0.56克，1.81毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.1克，0.08毫摩爾)溶解在二甲氧基乙烷(20cm3)中。20分鐘后，加入3-氯苯基硼酸(0.57克，3.64毫摩爾)和碳酸鈉(0.97克，9.15毫摩爾)，使混合物加熱回流。16小時(shí)后，冷卻該混合物，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x2)。合并有機(jī)層，用氫氧化鈉(2N)，水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。然后，對(duì)殘余物進(jìn)行柱色譜(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶5)，得到標(biāo)題化合物，用己烷研制該化合物，得到固體(0.26克，0.77毫摩爾，43％)熔點(diǎn)184-185℃；1H NMR(CDCl3)δ1.11(s，6H)，1.57-1.80(m，6H)，1.45-2.03(m，2H)，6.98(d，1H，J＝8.0Hz)，7.29-7.44(m，4H)，5.52-7.55(m，2H)，8.12(s，1H，bR)；MS((+)APCI)m/z340(M+H)+。
實(shí)施例565′-(3-硝基苯基)螺[4，4-二甲基環(huán)己烷-1′，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在含5′-溴螺[4，4-二甲基環(huán)己烷-1′，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.29克，0.95毫摩爾)的二甲氧基乙烷(15cm3)中加入四(三苯膦)合鈀(O)(0.053克，0.046毫摩爾)。20分鐘后，加入含3-硝基苯基硼酸(0.32克，1.9毫摩爾)和碳酸鈉(0.5克，4.75毫摩爾)的水(7.5cm3)，使該混合物加熱回流。16小時(shí)后，冷卻該混合物，倒入水中用乙酸乙酯萃取(x2)。合并有機(jī)層，用氫氧化鈉溶液(2N)，水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。然后對(duì)殘余物進(jìn)行柱色譜(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脫)，然后用己烷研制該產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(0.12克，0.35毫摩爾，37％)黃色固體熔點(diǎn)230-231℃；1H NMR(CDCl3)δ1.18-1.24(m，6H)，1.57-1.86(m，6H)，1.94-2.03(m，2H)，7.03(d，1H，J＝8.0Hz)，7.48(d，1H，J＝8.0Hz)，7.59-7.64(m，2H)，7.87(d，1H，J＝7.7Hz)，8.06(s，1H，br)，8.19(d，1H，J＝7.7Hz)，8.40(s，1H)；MS((+)APCI)m/z 351(M+H)+。
實(shí)施例572，3，5，6-四氫-5-(3-硝基苯基)螺[3H-吲哚-3，4-[4H]吡喃]-2(1H)-酮在氮?dú)庀?，在含碘化鈉(64克，0.43摩爾)的丙酮中加入2-溴乙醚(20克，0.086摩爾)，產(chǎn)生白色固體沉淀。16小時(shí)后，過濾該混合物，濃縮濾液。將二氯甲烷加入殘余物中，過濾，用二氯甲烷進(jìn)一步洗滌濾餅，用硫酸鎂干燥合并有機(jī)層，蒸發(fā)得到2-碘乙醚(26.61克，0.0816摩爾，95％)無色油1H NMR(CDCl3)δ3.26(t，2H，J＝7Hz)，3.78(t，2H，J＝7Hz)。
在氮?dú)庀?，將含羥吲哚(5.00克，37.5毫摩爾)的無水THF冷卻至-20℃。滴加入正丁基鋰(2.5M在己烷中，30cm3，75.1毫摩爾)，然后加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(11.4cm3)。20分鐘后，緩慢加入2-碘乙醚(36克，112毫摩爾)的無水THF(20cm3)。使混合物溫至室溫，然后16小時(shí)后使其回流。5小時(shí)后，使該混合物冷卻，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x2)，合并的有機(jī)層用稀鹽酸(pH1)，水(x2)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，丙酮∶己烷1∶5)，得到標(biāo)題化合物(0.78克，3.82毫摩爾，10％)白色固體1H NMR(CDCl3)δ1.84-1.95(m，4H)，3.91-3.96(m，2H)，4.21-4.27(m，2H)，6.89-6.92(m，1H)，7.06(t，1H，J＝7，1Hz)，7.22(t，1H，J＝7，1Hz)，7.35-7.38(m，1H)。
用含溴(0.64克，4.02毫摩爾)的乙酸(2cm3)處理上述產(chǎn)物(0.78克，3.82毫摩爾)和乙酸鈉(0.32克，4.02毫摩爾)的乙酸(10cm3)溶液。30分鐘后，將混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取(x2)，用水、飽和碳酸氫鈉溶液，水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.59克，2毫摩爾，54％)灰白色固體，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用1H NMR(CDCl3)δ1.83-2.00(m，4H)，3.91-4.03(m，2H)，4.22-4.32(m，2H)，6.86(d，1H，J＝7Hz)，7.38-7.45(m，1H)，7.52(d，1H，J＝1Hz)，8.36(s，1H，br)；MS((+)ESI)m/z282(M+H)+。
在氮?dú)庀?，攪拌上述產(chǎn)物(0.58克，2.04毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0.11克，0.09毫摩爾)的二甲氧基乙烷(16cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入含3-硝基苯基硼酸(0.63克，4.06毫摩爾)和碳酸鉀(1.68克)的水(7cm3)。回流3小時(shí)后，冷卻該混合物，倒入水中，用乙酸乙酯(x3)萃取。合并有機(jī)萃取物，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。然后對(duì)殘余物進(jìn)行柱色譜(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶2)，得到標(biāo)題化合物(0.19克，0.58毫摩爾，28％)。用制備性LC進(jìn)一步純化(Primesphere C18，10微米，50×250mm，MeCN∶水46∶54，100cm3/分鐘，室溫，7.57分鐘)的樣品具有以下性質(zhì)熔點(diǎn)＞250℃，1H NMR(丙酮-d6)δ1.78-1.88(m，2H)，1.92-2.01(m，2H)，3.85-3.94(m，2H)，4.12-4.23(2H)，7.08-7.13(m，1H)，7.62-7.69(m，1H)，7.70-7.79(m，1H)，7.92-7.97(m，1H)，8.13-8.23(m，2H)，8.45-8.51(m，1H)，9.55(s，1H，br)；MS(EI)m/z 341(M)+。
實(shí)施例585′(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮?dú)庀聰嚢?-溴-5-氯-3-甲基苯并[b]-噻吩(0.28克，1.1毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0.13克，0.1毫摩爾)的二甲氧基乙烷(8cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入(2′-氧代-2，3-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(0.32克，1.3毫摩爾)和含碳酸鈉(0.35克，3.3毫摩爾)的水(4cm3)。使該溶液回流12小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3×50cm3)。合并有機(jī)萃取物，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，CH2Cl2)得到標(biāo)題化合物(0.18克，0.47毫摩爾，45％)為白色固體熔點(diǎn)256-258℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.47-1.97(m，10H)，2.42(s，3H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝1.6Hz，1H)，7.42(d，J＝1.2Hz，1H)，7.6(s，1H)，7.85(d，J＝1.9Hz，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，10.53(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ12.84(q)，20.96，25.08，32.88(t)，47.23(s)，109.98，121.99，124.25，124.71，125.01(d)，126.47，126.59，129.17，130.01，136.51，140.42，141.79，142.76，181.74(s)；MS(EI)m/z 380(M-H)+。
實(shí)施例595-(3-氟-4-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮如實(shí)施例18所述，從(2′-氧代-2，3-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(3.2克，12.5毫摩爾)和4-溴-2-氟-硝基苯(3克，13.6毫摩爾)制得標(biāo)題化合物(O.7克，16％)黃色固體熔點(diǎn)213-215℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.5-1.8(m，8H)，1.8-2.0(m，2H)，6.96(d，1H，J＝8.13Hz)，7.68(dd，1H，J＝8.13，1.76Hz)，7.74(dd，1 H，J＝8.68，1.76Hz)，7.86(d，1H，J＝1.98Hz)，7.92(dd，1H，J＝13.4，1.76Hz)，8.18(t，1H，J＝8.46Hz)和10.52(s，1H)；MS(EI)m/z＝340(M+)。
實(shí)施例604-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃甲腈在氮?dú)庀聰嚢韬?-溴-5-氰基-呋喃(0.75克，4.4毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.4克)的乙二醇二甲醚(20cm3)20分鐘。然后在該混合物中加入(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.6克，6.5毫摩爾)和含乙酸鈉(1.4克，13.1毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的萃取物用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到標(biāo)題化合物(0.45克，36％)灰白色固體。熔點(diǎn)240-242℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.5(s，1H)，8.2(s，1H)，7.7(s，1H)，7.5(dd，1H，J＝1.5 6.5Hz)，6.9(d，1H，J＝8.0Hz)，2.0-1.6(m，10H)；MS(ED M+@m/z 292。
實(shí)施例615-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮如實(shí)施例18所述，從(2′-氧代-2，3-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(2.5克，10毫摩爾)和5-溴-2-氟-三氟甲基苯(2克，8毫摩爾)制備標(biāo)題化合物，得到固體狀標(biāo)題化合物(0.87克，30％)熔點(diǎn)222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.5-1.8(m，8H)，1.8-2.0(m，2H)，6.92(d，1H，J＝8.13Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.13，1.76Hz)，7.55(dd，1H，J＝10.54，9.01Hz)7.72(d，1H，J＝1.76Hz)，7.90(dd，1H，J＝7.03，2.20Hz)，7.98(m，1H)和10.39(s，1H)；MS(EI)m/z 363(M+)。
實(shí)施例625-[4-氟-3-硝基苯基]螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮如實(shí)施例18所述，從(2′-氧代-2，3-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(2.8克，11毫摩爾)和5-溴-2-氟-硝基苯(2.7克，12.2毫摩爾)制備標(biāo)題化合物，得到固體狀標(biāo)題化合物(2.5克，66％)熔點(diǎn)243-245℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.8-2.0(m，2H)，1.5-1.8(m，8H)，6.94(d，1H，J＝8.13Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.01，1.87Hz)，7.63(dd，J＝10.98，8.79Hz)，8.07(m，1H)，8.30(dd，1H，J＝7.14，2.53Hz)和10.43(s，1H)；MS(ESI(neg))m/z 339(M-H)-。
實(shí)施例635′-(4-氰基-3氟苯基)-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮?dú)庀聰嚢韬?-氰基-3-氟-溴苯(0.76克，3.8毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.3克)的乙二醇二甲醚(15cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.4克，5.7毫摩爾)和含乙酸鈉(1.2克，11.4毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水、鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.45克，37％)熔點(diǎn)258-260℃；1HNMR(DMSO-d6)δ8.8(s，1H)，7.7-7.6(m，2H)，7.5(td，2H，J＝0.9.1.5，5.7Hz)，7.4(dd，1H，J＝1.5，8.8Hz)，7.0(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.6(m，10H)；MS(-)APCI[M-H]-@ m/z 319。
實(shí)施例642-氟-4-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟在氮?dú)庀聰嚢韬?-氟-4-溴苯甲醛肟(0.5克，2.2毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.2克)的乙二醇二甲醚(10cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(0.8克，3.3毫摩爾)和乙酸鈉(0.7克，6.5毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水、鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.25克，34％)熔點(diǎn)240-242℃；1HNMR(DMSO-d6)δ11.6(s，1H)，10.4(s，1H)，8.2(s，1H)，7.8-7.7(m，2H)，7.6-7.5(m，3H)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.6(m，10H)；MS(EI)M+@ m/z 338。
實(shí)施例655-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基-2-硝基噻吩在氮?dú)庀聰嚢韬?-溴-5-硝基噻吩(0.6克，2.9毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入(螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.0克，4.3毫摩爾)和含乙酸鈉(1.0克，10.0毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入2NNaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水、鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.87克，96％)熔點(diǎn)264-266℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.6(s，1H)，8.1(d，1H，J＝4.5Hz)，7.7(d，1H，J＝1.8Hz)7.6(m，2H)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.9(m，8H)；MS(EI)M+@ m/z 314。
實(shí)施例665-(3-氯4-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚2-酮在氮?dú)庀聰嚢韬?-溴-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.35克，1.46毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0.13克，0.11毫摩爾)的二甲氧基乙烷(10cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入3-氯-4-氟苯硼酸(0.26克，1.49毫摩爾)和碳酸鉀(0.62克，4.5毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流16小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入飽和氯化銨中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶3)，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.124克，0.43毫摩爾，30％)熔點(diǎn)206.5-207.8℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.3(s，6H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.9，8.9Hz，1H)，7.5(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.6(ddd，J＝8.9，7.1，2.2Hz，1H)，7.7(d，J＝1.8Hz，1H)，7.8(dd，J＝7.1，2.2Hz，1H)，10.5(s，1H)；MS(EI)m/z 289/291(M)+。
實(shí)施例673-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-芐腈(2′-氧代-[2，3-二氫-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)硼酸在含5′-溴-3，3-二甲基-[1，3′-[3H]吲哚]-2′-(1′H)-酮(3.5克，14.6毫摩爾)的無水四氫呋喃(60cm3)溶液中加入氫氧化鈉(60％分散液，在礦物油中，0.59克，14.6毫摩爾)。在室溫下攪拌30分鐘后，將混合物冷卻至-78℃，緩慢加入正丁基鋰(2.5M在己烷中，5.9cm3，14.6毫摩爾)。30分鐘后，加入硼酸三異丙酯(9cm3，38.9毫摩爾)，使混合物溫至室溫。8小時(shí)后，加入鹽酸(1N，200cm3)和乙酸乙酯(200cm3)，攪拌該混合物20分鐘。水相用乙酸乙酯萃取，然后用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。用己烷研制殘余物，真空干燥沉淀，獲得(2′-氧代-[2，3-二氫-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(1.8克，8.8毫摩爾，60％)，它是黃-白色固體，可不作進(jìn)一步純化直接使用。1H NMR(DMSO-d6)δ1.23(s，6H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)7.63(d，J＝7.8Hz，1H)7.66(s，1H)，7.84(s，2H)，8.69(s，1H)。
在氮?dú)庀聰嚢韬?-溴芐腈(0.30克，1.65毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0.13克，0.11毫摩爾)的二甲氧基乙烷(10cm3)20分鐘。然后在該混合物中加入(2′-氧代-[2，3-二氫-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(0.41克，2.0毫摩爾)和含碳酸鉀(0.86克，6.2毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流16小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入飽和氯化銨中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶2.5)，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.22克，0.68毫摩爾，51％)熔點(diǎn)200.2-202.0℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(s，6H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.1，1.8，1H)，7.63(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.75-7.78(m，2H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，10.49(s，1H)；MS(EI)m/z 263(M+H)+。
實(shí)施例682-氟-3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟在氮?dú)庀拢迷姿崛柞?0.22毫升，2毫摩爾)和對(duì)甲苯磺酸(催化量)處理含3-溴-2-氟苯甲酸(0.219克，1毫摩爾)的無水甲醇(5毫升)，然后加熱回流。16小時(shí)后，蒸發(fā)該混合物，使殘余物在水和乙醚之間分配。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到3-溴-2-氟苯甲酸甲酯(0.195克，0.84毫摩爾，84％)1HNMR(CDCl3)δ7.90-7.85(m，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.10(dt，1H，J＝8.0，1.0Hz)和3.94(s，3H)；MS(EI)232(M+)。
在氮?dú)狻?78℃下，用含氫化二異丁基鋁(di-iso-butylaluminum hydride)的甲苯(1M，15.7毫升，15.7毫摩爾)處理含最后所述化合物(3.077克，13.2毫摩爾)的無水甲苯(80毫升)。-78℃下1小時(shí)后，用鹽酸水溶液(3M，16毫升)淬滅該混合物。將混合物溫至室溫，在乙酸乙酯/水之間分配，水層再用乙酸乙酯萃取，用水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到3-溴-2-氟苯甲醛(2.63克，12.9毫摩爾，98％)，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用1H NMR(CDCl3)δ10.35(s，1H)，7.82(m，2H)，7.18(t，7.8Hz)。
將上述化合物(2.63克，12.9毫摩爾)，鹽酸羥胺(1.0克，14毫摩爾)和乙酸鉀(1.37克，14毫摩爾)的混合物放入乙醇/水(60毫升，8∶2)中，使該混合物加熱回流。30分鐘后，冷卻該混合物，蒸發(fā)在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到3-溴-2-氟苯甲醛肟，它未作進(jìn)一步特性分析而直接使用。
如實(shí)施例18所述，從3-溴-2-氟苯甲醛肟(0.40克，1.83毫摩爾)和(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸制備標(biāo)題化合物，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.094克，0.27毫摩爾，15％得率)熔點(diǎn)213-217℃；1H NMR(CDCl3)δ10.95(s，1H)，9.65(s，1H)，8.41(s，1H)，7.76(t，1H，J＝7.1Hz)，7.59(s，1H)，7.43-7.33(m，3H)，7.19(t，1H，J＝7.7Hz)，6.98(d，1H，J＝8 Hz)和1.91-1.60(m，10H)；MS((+)ESI)m/z＝339[M+H]+。
實(shí)施例695-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-4-甲基噻吩-2-甲腈5-溴-4-甲基-2-噻吩甲醛。在氮?dú)狻?40℃下，在含二乙胺(28克，0.383摩爾)的無水THF(400毫升)中加入含正丁基鋰(2.5M，153毫升，0.383摩爾)的己烷。加入后，在氮?dú)狻?40℃下攪拌該溶液30分鐘，冷卻至-78℃，滴加入含2-溴-3-甲基噻吩(45克，0.254摩爾)的無水THF(450毫升)溶液進(jìn)行處理。-78℃下攪拌該反應(yīng)溶液30分鐘，用無水DMF(100毫升)處理。使混合物溫至室溫，用1N鹽酸水溶液(1升)淬滅。溶液用乙酸乙酯萃取(3×450毫升)。用水、鹽水洗滌萃取物，并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑后，獲得白色固體狀小標(biāo)題化合物(46克，88.3％)。從己烷中結(jié)晶出產(chǎn)物樣品熔點(diǎn)63-65℃；IR(KBr)1654cm-1。1H-NMR(CDCl3)δ9.75(s，1H)，7.45(s，1H)，2.26(s，3H)；MS(EI)m/z 204/206(M+)。C6H5BrOS的分析計(jì)算值C，35.14；H，2.46。實(shí)測(cè)值C，35.00；H，2.44。
5-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈。用實(shí)施例35的步驟從5-溴-4-甲基-2-噻吩甲醛制得。白色固體熔點(diǎn)40-42℃；IR(KBr)2200cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.29(s，1H)，2.21(s，3H)。MS(EI)m/z 201/203(M+，98％/100％)；C6H4BrNS的計(jì)算分析值C，35.66；H，1.99；N，6.93。實(shí)測(cè)值C，36.00；H，2.14；N，6.76。
根據(jù)實(shí)施例18的步驟，用(2′-氧代-[2，3-二氫-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(357毫克，1.7毫摩爾)和5-溴-4-甲基噻吩-2-甲腈(295毫克，1.5毫摩爾)制得白色固體狀標(biāo)題化合物(227毫克，0.8毫摩爾，55％)熔點(diǎn)192.3-193℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.29(s，6H)，2.29(s，3H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.49(d，J＝1.7Hz，1H)，7.84(s，1H)，10.57(s，1H)；MS(EI)m/z 282(m)+。
實(shí)施例705-(3-氯-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚2-酮，根據(jù)實(shí)施例18的步驟，用(2′-氧代-[2，3-二氫-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(345毫克，1.7毫摩爾)和1-溴-3-氯-5-氟苯(295毫克，1.4毫摩爾)制得白色固體狀標(biāo)題化合物(245毫克，0.85毫摩爾，60％)熔點(diǎn)205.9-206.8℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(s，6H)，6.93(d，J＝8.1Hz)，7.35(d，J＝8.6Hz，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.6(s，1H)，7.78(d，J＝1.4Hz，1H)，10.49(s，1H)；MS(EI)m/z 290(M+H)+。
實(shí)施例715-(3-氟-5-硝基-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮，根據(jù)實(shí)施例18的步驟，用(2′-氧代-[2，3-二氫-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(272毫克，1.3毫摩爾)和1-氟-3-碘-5-硝基苯(299毫克，1.1毫摩爾)制得黃色固體狀標(biāo)題化合物(192毫克，0.64毫摩爾，57％)熔點(diǎn)231.2-232.7℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(s，6H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.88(d，J＝1.6Hz，1H)，8.0-8.1(m，2H)，8.32(s，1H)，10.55(s，1H)，MS(ESI)m/z 301(M+H)+。
實(shí)施例724-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-甲腈根據(jù)實(shí)施例18的步驟，用(2′-氧代-[2，3-二氫-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(354毫克，1.7毫摩爾)和4-溴-呋喃-2-甲腈(200毫克，1.2毫摩爾)制得白色固體狀標(biāo)題化合物(76毫克，0.3毫摩爾，26％)熔點(diǎn)199.6-201.4℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(s，6H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.65(d，J＝1.5Hz，1H)，8.1(s，1H)，8.5(s，1H)，10.46(s，1H)；MS(ESI)m/z 251(M-H)-。
實(shí)施例734-甲基-5-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)-2-噻吩甲腈(螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸在氮?dú)庀?，在?-溴-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(13.1克，53毫摩爾)的無水THF(300cm3)中加入氫氧化鈉(60％在礦物油中，2.1克，53毫摩爾)。30分鐘后，將混合物冷卻至-78℃，緩慢加入丁基鋰(2.5M在己烷中，22cm3，53毫摩爾)。30分鐘后，加入硼酸三異丙酯(34cm3，146毫摩爾)，使反應(yīng)混合物緩慢至室溫，攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入1N HCl中，用乙酸乙酯萃取(x3)。收集有機(jī)層，用1N HCl、水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到褐色固體狀小標(biāo)題化合物(7.8克，64％)，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用。1H NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.9(s，1H)，7.7-7.6(m，2H)，6.8(d，1H，J＝7.7Hz)，3.4(s，1H)，2.0-1.7(m，8H)；MS(FI-POS)m/z @ 231。
在氮?dú)庀聰嚢韬?-溴-5-氰基-3-甲基噻吩(0.63克，3.1毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分鐘。在該混合物中加入(螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.0克，4.7毫摩爾)和含碳酸鈉(1.0克，9.4毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水、鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.6克，62％)。熔點(diǎn)135-136℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，7.8(s，1H)，7.4-7.3(m，2H)，7.0(d，1H，J＝8.0Hz)，2.3(s，3H)，2.0-1.8(m，8H)；MS[M-H]-＝307。
實(shí)施例745′-(4-氰基-3-氟苯基)-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮?dú)庀聰嚢韬?-氰基-3-氟-溴苯(0.63克，3.1毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入(螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.0克，4.7毫摩爾)和碳酸鈉(1.0克，9.4毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水、鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.35克，36％)。熔點(diǎn)在235℃分解；1HNMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，7.9(t，1H，J＝7.6Hz)，7.9(dd，1H，J＝1.4，10.2Hz)，7.3(td，2H，J＝1.6，6.5Hz)，7.6(dd，1H，J＝1.9，6.3Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.9(m，8H)；MS[M-H]-＝305。
實(shí)施例755′-(3-氰基-4-氟苯基)-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮?dú)庀聰嚢韬?-氰基-4-氟-溴苯(0.63克，3.1毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入(螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.0克，4.7毫摩爾)和含乙酸鈉(1.0克，9.4毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水、鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到白色晶體狀標(biāo)題化合物(0.10克，10％)。熔點(diǎn)264-266℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.3(dd，1H，J＝2.4，3.7Hz)，8.1-8.0(m，1H)，7.6-7.5(m，2H)，7.5(dd，1H，J＝1.9，6.3Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.9(m，8H)；MS[M-H]-＝305。
實(shí)施例765′-(3-氯4-氟苯基)-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮?dú)庀聰嚢韬?-氯-4-氟-溴苯(0.4cm3，0.66克，3.1毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入(螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.0克，4.7毫摩爾)和含碳酸鈉(1.0克，9.4毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水、鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.65克，66％)。熔點(diǎn)202-204℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.9(dd，1H，J＝2.3，4.9Hz)，7.7-7.6(m，1H)，7.6(d，1H，J＝1.5Hz)，7.5(s，1H)，7.4(d，1H，J＝1.8Hz)，6.9(d，1H，J＝8.0Hz)，2.0-1.9(m，8H)；MS[M-H]-＝314。
實(shí)施例775′-(3-氰基苯基)-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮?dú)庀聰嚢韬?-溴芐腈(0.5克，2.6毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入(螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(0.9克，3.9毫摩爾)和含碳酸鈉(0.8克，7.8毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水、鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.30克，40％)。熔點(diǎn)217-219℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.2(s，1H)，8.0(d，1H，J＝8.1Hz)，7.8(d，1H，J＝7.7Hz)，7.6(m，2H)，7.5(dd，1H，J＝1.8，6.3Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1 Hz)，2.0-1.9(m，8H)；MS[M-H]-＝287。
實(shí)施例785-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩甲腈在氮?dú)庀聰嚢韬?-溴-5-氰基噻吩(0.5克，2.6毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入(螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(0.9克，3.9毫摩爾)和含碳酸鈉(0.8克，7.8毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水、鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.3克，40％)。熔點(diǎn)248℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.5(d，1H，J＝1.4Hz)，8.3(d，1H，J＝1.4 Hz)，7.6(s，1H)，7.5(dd，1H，J＝1.7，6.4Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.8(m，8H)；MS[M-H]-＝293。
實(shí)施例795-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-甲腈在氮?dú)庀聰嚢韬?-氰基-2-溴呋喃(0.5克，2.6毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入(螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(0.9克，3.9毫摩爾)和含碳酸鈉(0.8克，7.8毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水、鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.35克，49％)熔點(diǎn)193-194℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.6(s，1H)，7.7(d，2H，J＝3.3Hz)，7.6(dd，1H，J＝1.6，6.6Hz)，7.1(d，1H，J＝3.8Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.8(m，8H)；MS[M-H]-＝277。
實(shí)施例805′-(3-氰基-5-氟苯基)-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮?dú)庀聰嚢韬?-氰基-5-氟-溴苯(0.5克，2.6毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入(螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(0.9克，3.9毫摩爾)和含碳酸鈉(0.8克，7.8毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水、鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到白色針狀標(biāo)題化合物(0.35克，44％)。熔點(diǎn)235-237℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，8.1(s，1H)，8.0(dt，1H，J＝1.7，2.0，7.0Hz)，7.8-7.7(m，2H)，7.6(dd，1H，J＝1.8，6.4Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.9(m，8H)；MS(EI)M+@ m/z 306。
實(shí)施例81
3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯乙腈根據(jù)實(shí)施例18的步驟，從3-溴苯乙腈和2′-氧代-2′，3，-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸制得白色粉末狀標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)190-193℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，7.67(d，1H，J＝1.39Hz)，7.58(d，2H J＝6.87Hz)，7.46(m，2H)，7.31(d，1H J＝7.6Hz)，6.94(d，1H，J＝8.05)4.10(s，2H)2.04-1.50(m，10H)；MS m/z 316(M+.).C21H20N2O20.2H2O的計(jì)算分析值C，78.82，H，6.42，N，8.75.實(shí)測(cè)值C，78.73，H，6.44，N，8.52。
實(shí)施例823-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-5-氟-芐腈根據(jù)實(shí)施例18的步驟，用(2′-氧代-[2，3-二氫-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(640毫克，3.1毫摩爾)和5-溴-3-氰基-氟苯(423毫克，21.2毫摩爾)得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(261毫克，0.93毫摩爾，44％)熔點(diǎn)231.2-232.3℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(s，6H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝1.6Hz，1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，10.52(s，1H)；MS(EI)m/z280(M)+。
實(shí)施例833，3-二甲基-5-(5-硝基-噻吩-2-基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮，根據(jù)實(shí)施例18的步驟，用(2′-氧代-[2，3-二氫-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(384毫克，1.9毫摩爾)和2-溴-5-硝基噻吩(300毫克，1.4毫摩爾)制得黃棕色固體狀標(biāo)題化合物(270毫克，0.9毫摩爾，65％)熔點(diǎn)223-225℃，1H NMR(CDCl3)δ 1.5(s，6H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝4.3Hz，1H)，7.44 d，J＝1.7 Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.91(d，J＝4.3Hz，1H)，8.07(br s，1H)；MS(EI)m/z 288(M)+。
實(shí)施例842-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例18的步驟，用5′-溴-3，3-二甲基-[1，3′-[3H]吲哚]-2′-(1′H)-酮(1.24克，5.2毫摩爾)和N-叔丁氧羰基(BOC)-吡咯-2-硼酸(1.5克，5.93毫摩爾)制得灰白色固體狀標(biāo)題化合物(506毫克，1.5毫摩爾，30％)熔點(diǎn)168.4-170.2℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(s，6H)，1.28(s，9H)，6.1(dd，J＝3.2，1.8Hz，1H)，6.2(dd，J＝3.2，3.2Hz，1H)，6.8(d，J＝7.9Hz，1H)，7.1(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.2(d，J＝1.6Hz，1H)，7.3(dd，J＝3.2，1.8Hz，1H)，10.4(s，1H)；MS(APCI)m/z 327(M+H)+。
實(shí)施例852-(3，3-二甲基-2氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-硝基-吡咯在-15℃、含2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.90克，2.8毫摩爾)的乙腈(無水，40毫升)中加入硝酸銀(0.49克，，2.9毫摩爾)，然后加入乙酰氯(0.21毫升，2.95毫摩爾)。使反應(yīng)物溫至室溫，攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷(250毫升)，通過硅藻土過濾，用水，飽和碳酸氫鈉，水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。在硅膠上用快速柱色譜純化(2∶3 乙酸乙酯/己烷)，得到2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-硝基-吡咯-1-羧酸叔丁酯黃色固體1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，6H)，1.48(s，9H)，6.3(d，J＝4.1Hz，1H)，7.0(d，J＝8.0Hz，1H)，7.2(d，J＝4.1Hz，1H)，7.34(d，J＝1.7Hz，1H)，7.4(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，8.2(s，1H)。
在氮?dú)庀拢瑢?-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-硝基-吡咯-1-羧酸叔丁酯放入50毫升圓底燒瓶中。當(dāng)燒瓶置于油浴中加熱至160℃時(shí)，維持劇烈的氮?dú)饬鳌Ｔ谠摐囟认?0分鐘后，從油浴中取出燒瓶，使其冷卻。用丙酮將黑色殘余物洗入較大的燒瓶，吸附到少量硅酸鎂載體上。在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化(1∶2乙酸乙酯∶己烷)，得到標(biāo)題化合物(76毫克，15％)，用乙醚/己烷研制，得到綠-黃色固體，熔點(diǎn)293.9-294.2℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.3(s，6H)，6.77(d，J＝4.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1HZ，1H)，7.26(d，J＝4.3Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.1，1.8 Hz，1H)，7.96(d，J＝1.8Hz，1H)，10.55(s，1H)，13-12(s，1H)；MS(ESI)m/z 270(M-H)-。
實(shí)施例865-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-甲腈根據(jù)實(shí)施例18的步驟，用(2′-氧代-[2，3-二氫-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(570毫克，2.8毫摩爾)和5-溴-噻吩-2-甲腈(350毫克，1.9毫摩爾)制得灰白色固體狀標(biāo)題化合物(299毫克，1.1毫摩爾，60％)熔點(diǎn)255-256℃，1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，6H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝3.9Hz，1H)，7.39(d，J＝1.3Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.58(d，J＝3.9Hz，1H)，8.14(s，1H)；MS(EI)m/z 268(M)+。
實(shí)施例873-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)2-氟-芐腈根據(jù)實(shí)施例18的步驟，用(2′-氧代-[2，3-二氫-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(300毫克，1.5毫摩爾)和4-溴-2-氟-芐腈(240毫克，1.2毫摩爾)制得灰白色固體狀標(biāo)題化合物(185毫克，0.66毫摩爾，55％)熔點(diǎn)270-272℃，1H NMR(DMSO-d6)δ 1.31(s，6H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.89(d，J＝1.3Hz，1H)，7.96(dd，J＝7.5，7.5，1H)，10.56(s，1H)；MS(ESI)m/z279(M-H)-。
實(shí)施例88-藥理學(xué)在下述體外和體內(nèi)試驗(yàn)中評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的生物活性。體外效力在0.01nM-10,000nM范圍內(nèi)，體內(nèi)效力在1微克/千克-100毫克/千克范圍內(nèi)。
A.體外生物學(xué)通過下列試驗(yàn)測(cè)定體外生物學(xué)(1)競(jìng)爭(zhēng)性放射性配體結(jié)合用帶有黃體酮作為放射性配體的A型人黃體酮受體；(2)共轉(zhuǎn)染試驗(yàn)，提供以激動(dòng)劑EC50和拮抗劑IC50值表示的功能性活力；(3)T47D細(xì)胞增殖，這是提供激動(dòng)劑和拮抗劑數(shù)據(jù)的另一功能性試驗(yàn)；和(4)T47D細(xì)胞堿性磷酸酶試驗(yàn)，它也是提供激動(dòng)劑和拮抗劑數(shù)據(jù)的功能性試驗(yàn)。
1.hPR結(jié)合試驗(yàn)參考Pathirana，C.；Stein，R.B.；Berger，T.S.；Fenical，W.；Ianiro，T.；Mais，D.E.；Torres，A.；Glodman，M.E.，“非甾類人黃體酮受體調(diào)節(jié)海藻cymopliabarbata”，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，1992，41，733-738進(jìn)行。
2.在CV-1細(xì)胞中的PRE-熒光素酶試驗(yàn)本試驗(yàn)的目的是根據(jù)化合物對(duì)PRE-熒光素酶報(bào)道分子在經(jīng)人PR和PRE-熒光素酶質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染的CV-1細(xì)胞中的活性的影響來確定化合物的促孕或抗孕效果。本試驗(yàn)中所用的材料和方法如下a.培養(yǎng)基以下為生長(zhǎng)培養(yǎng)基DMEM(BioWhittaker)，它含有10％(v/v)胎牛血清(熱失活)、0.1mM非必需氨基酸的MEM、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)。以下為試驗(yàn)培養(yǎng)基DMEM(BioWhittaker)無酚紅，含有10％(v/v)活性炭解吸的胎牛血清(熱滅活)的、0.1mM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)。
b.細(xì)胞的培養(yǎng)、轉(zhuǎn)染、處理和熒光素酶試驗(yàn)將CV-1細(xì)胞原液維持在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。用1.2×107個(gè)細(xì)胞、5mg pLEM質(zhì)粒(在Sph1和BamH1位點(diǎn)插入hPR-B)、10mg熒光素酶序列上游有兩個(gè)PRE的pGL3質(zhì)粒，和50mg超聲處理過的小牛胸腺DNA(作為載體DNA)(250m1)共轉(zhuǎn)染。用BioradGene Pulser II在260V和1,000mF下進(jìn)行電穿孔。電穿孔后，將細(xì)胞重懸浮于生長(zhǎng)培養(yǎng)基，并在96-孔平板上以40,000個(gè)細(xì)胞/孔(200μl)培養(yǎng)。培養(yǎng)過夜后，將培養(yǎng)基換成試驗(yàn)培養(yǎng)基。然后在試驗(yàn)培養(yǎng)基中用對(duì)照或測(cè)試化合物處理這些細(xì)胞。在3nM黃體酮存在下測(cè)定化合物的避孕活性。處理24小時(shí)后，棄去培養(yǎng)基，用D-PBS(GIBCO，BRL)洗滌這些細(xì)胞3次。各孔加入50μl細(xì)胞裂解緩沖液(Promega，Madison，WI)，平板在滴定板振搖儀(Lab line Instrument，Inc.)上振搖15分鐘。用Promega的熒光素酶試劑測(cè)定熒光素酶活性。
c.結(jié)果分析各種處理重復(fù)至少4次。用對(duì)數(shù)換算的數(shù)據(jù)分析擬合激動(dòng)劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應(yīng)答曲線。用Huber加權(quán)法降低非正常值(outlier)的影響。在方差和非線性應(yīng)答分析的兩個(gè)單向分析中用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
d.對(duì)照化合物對(duì)照孕激素是黃體酮和曲美孕酮(trimegestone)，對(duì)照抗孕激素是RU486。將所有化合物都標(biāo)在全劑量應(yīng)答曲線，并計(jì)算EC50或IC50值。
表1三個(gè)獨(dú)立研究中對(duì)照孕激素的EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)的估計(jì)值EC5095％ CI化合物實(shí)施例. (nM) SE 下限上限黃體酮 10.616 0.0260.509 0.74620.402 0.0190.323 0.50130.486 0.0280.371 0.637曲美孕酮10.0075 0.0002 0.0066 0.008520.0081 0.0003 0.0070 0.009430.0067 0.0003 0.0055 0.0082表2.三個(gè)獨(dú)立研究中抗孕激素RU486的IC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)的估計(jì)值
IC 50 95％CI化合物實(shí)施例 (nM)SE 下限上限RU486 1 0.028 0.002 0.019 0.0422 0.037 0.002 0.029 0.0483 0.019 0.001 0.013 0.027促孕活性與對(duì)照載體相比，使PRE-熒光素酶活性明顯增加(p＜0.05)的化合物認(rèn)為是有活性的。
抗孕活性化合物明顯降低了3nM黃體酮誘導(dǎo)的PRE-熒光素酶活性(p＜0.05)。
EC50使PRE-熒光素酶活性(默認(rèn)為-nM)有最大增加值一半時(shí)的化合物濃度及標(biāo)準(zhǔn)偏差。
IC50使3nM黃體酮誘導(dǎo)的PRE-熒光素酶活性(默認(rèn)為-nM)有最大減少值一半時(shí)的化合物濃度及標(biāo)準(zhǔn)偏差。
3.T47D細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)的目的是用T47D細(xì)胞的增殖實(shí)驗(yàn)來確定促孕和抗孕的效力。測(cè)定化合物對(duì)T47D細(xì)胞中DNA合成的影響。以下為本實(shí)驗(yàn)所用的材料和方法a.生長(zhǎng)培養(yǎng)基補(bǔ)充有10％(v/v)胎牛血清(未加熱失活)、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DEME∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.處理培養(yǎng)基補(bǔ)充有0.5％活性炭解吸的胎牛血清、100U/ml青霉素、200mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的無酚紅極限必需培養(yǎng)基(MEM)(#51200-038 GIBCO，BRL)。
c.細(xì)胞培養(yǎng)將T47D細(xì)胞原液維持在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。對(duì)BrdU摻入實(shí)驗(yàn)而言，將細(xì)胞以10,000個(gè)細(xì)胞/孔的量置于96-孔板(Falcon，Becton Dickinson Labware)的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。培養(yǎng)過夜后，將培養(yǎng)基換成處理培養(yǎng)基，在處理前再培養(yǎng)這些細(xì)胞24小時(shí)。將化合物原料溶解于適當(dāng)?shù)妮d體(100％乙醇或50％乙醇/50％DMSO)中，然后用處理培養(yǎng)基稀釋，加給細(xì)胞。黃體酮和抗孕激素對(duì)照化合物實(shí)驗(yàn)值均標(biāo)在全劑量-應(yīng)答曲線中。載體終濃度為0.1％。在對(duì)照孔中，細(xì)胞僅接受載體。在0.03nM曲美孕酮存在下，測(cè)定抗孕激素。處理24小時(shí)后，棄去培養(yǎng)基，用10mM BrdU(Amersham Life Science，Arlington Heights，IL)在處理培養(yǎng)基中標(biāo)記這些細(xì)胞4小時(shí)。
d.細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)當(dāng)BrdU標(biāo)記結(jié)束時(shí)，棄去培養(yǎng)基，按供應(yīng)商的說明，用細(xì)胞增殖ELISA試劑盒((#RPN 250，Amersham Life Science)測(cè)定BrdU的摻入。簡(jiǎn)單地說，使細(xì)胞在含有固定劑的乙醇中固定30分鐘，然后在封阻緩沖液中培養(yǎng)30分鐘以降低本底。將標(biāo)記有過氧化物酶標(biāo)記的抗BrdU抗體加到孔中，培養(yǎng)60分鐘。用PBS漂洗細(xì)胞3次，用3，3’，5，5’-四甲基聯(lián)苯胺(TMB)底物培養(yǎng)10-20分鐘(取決于所測(cè)試的化合物的效力)。然后在各孔中加入25μl 1M硫酸以終止顯色反應(yīng)，5分鐘內(nèi)用平板讀數(shù)儀讀取450nm光密度。
e.結(jié)果分析用平方根換算的數(shù)據(jù)分析擬合激動(dòng)劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應(yīng)答曲線。用Huber weighting法降低非正常值效果的權(quán)重(downweight)。由轉(zhuǎn)化回的值計(jì)算EC50或IC50。在方差和非線性應(yīng)答分析的單劑量和劑量應(yīng)答分析中采用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
f.對(duì)照化合物曲美孕酮和乙酸甲羥孕酮(MPA)作為對(duì)照孕激素，RU486作為對(duì)照抗孕激素。將所有對(duì)照化合物的實(shí)驗(yàn)值都標(biāo)記在全劑量應(yīng)答曲線上，計(jì)算EC50或IC50值。表3.獨(dú)立研究中EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)的估計(jì)值EC5095％ CI化合物實(shí)施例 (nM) SE 下限 上限曲美孕酮1 0.017 0.003 0.007 0.0402 0.014 0.001 0.011 0.0173 0.019 0.001 0.016 0.024MPA 1 0.019 0.001 0.013 0.0272 0.017 0.001 0.011 0.024表4.抗孕激素RU486的IC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)估計(jì)值IC5095％ CI化合物實(shí)施例 (nM)SE下限 上限RU486 10.011 0.001 0.008 0.01420.016 0.001 0.014 0.02030.018 0.001 0.014 0.022EC50使BrdU摻入達(dá)到最大增加值一半時(shí)的化合物濃度及標(biāo)準(zhǔn)偏差；IC50使0.1曲美孕酮誘導(dǎo)的BrdU摻入達(dá)到最大減少值一半時(shí)的化合物濃度及標(biāo)準(zhǔn)偏差。
4.T47D細(xì)胞堿性磷酸酶實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)的目的是通過測(cè)定化合物對(duì)T47D細(xì)胞堿性磷酸酶活性的影響來鑒定黃體酮或抗孕激素。以下為本實(shí)驗(yàn)所用的材料和方法。
a.培養(yǎng)基補(bǔ)充有5％(v/v)活性炭解吸的胎牛血清(未加熱失活)、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEM∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.堿性磷酸酶實(shí)驗(yàn)緩沖液I.0.1M Tris-HCl，pH9.8，含有0.2％Triton X-100II.0.1M Tris-HCl，pH 9.8，含有4mM對(duì)-硝基苯磷酸酯(Sigma)c.細(xì)胞培養(yǎng)和處理將冷凍的T47D細(xì)胞在37℃水浴中解凍，并用培養(yǎng)基稀釋至280,000個(gè)細(xì)胞/毫升。在96-孔平板(Falcon，Becton Dickinson Labware)的各孔中加入180微升稀釋的細(xì)胞懸浮液。然后在各孔中加入20微升以培養(yǎng)基稀釋的對(duì)照或測(cè)試化合物。當(dāng)測(cè)試黃體酮拮抗劑活性時(shí)，在1nM黃體酮存在下加入對(duì)照抗孕激素或測(cè)試化合物。37℃5％CO2/濕潤(rùn)氣氛中培養(yǎng)這些細(xì)胞24小時(shí)。
d.堿性磷酸酶實(shí)驗(yàn)在處理結(jié)束時(shí)，棄去平板中的培養(yǎng)基，在各孔中加入50μl實(shí)驗(yàn)緩沖液。將這些平板在滴定板振搖儀上振搖15分鐘。然后將150微升實(shí)驗(yàn)緩沖液II加到各孔中。在405nM測(cè)試波長(zhǎng)下，以5分鐘為間隔測(cè)定光密度共30分鐘。
e.結(jié)果分析分析劑量應(yīng)答數(shù)據(jù)對(duì)對(duì)照和測(cè)試化合物，以劑量(X-軸)對(duì)酶反應(yīng)速度(斜率)(Y-軸)繪制劑量應(yīng)答曲線。用平方根換算的數(shù)據(jù)分析擬合激動(dòng)劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應(yīng)答曲線。用Huber weighting法降低非正常值效果的權(quán)重(downweight)。由轉(zhuǎn)化回的值計(jì)算EC50或IC50。在方差和非線性應(yīng)答分析的單劑量和劑量應(yīng)答分析中使用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
f.對(duì)照化合物黃體酮和曲美孕酮作為對(duì)照孕激素，RU486作為對(duì)照抗孕激素。將所有化合物都標(biāo)記在全劑量應(yīng)答曲線上，計(jì)算EC50或IC50值。表5.三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中對(duì)照孕激素的EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)估計(jì)值EC50 95％ CI化合物 實(shí)施例 (nM)SE 下限上限黃體酮10.839 0.0300.706 0.99620.639 0.0060.611 0.66931.286 0.0291.158 1.429
曲美孕酮1 0.084 0.002 0.076 0.0912 0.076 0.001 0.072 0.0803 0.160 0.004 0.141 0.181表6.三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中對(duì)照抗孕激素RU486的EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)估計(jì)值IC 50 95％ CI化合物 實(shí)施例 (nM) SE 下限 上限RU4861 0.103 0.002 0.092 0.1152 0.120 0.001 0.115 0.1263 0.094 0.007 0.066 0.134B.體內(nèi)生物學(xué)最初的體內(nèi)試驗(yàn)是大鼠蛻膜化模型，它可用于測(cè)定激動(dòng)劑和拮抗劑的促孕作用。第二個(gè)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)是用大鼠排卵抑制模型，該模型尚還處于開發(fā)階段因此未提供流程。
1.大鼠蛻膜化實(shí)驗(yàn)本流程的目的是評(píng)估黃體酮和抗孕激素對(duì)大鼠子宮蛻膜化的作用并與各種測(cè)試化合物的相對(duì)效力進(jìn)行比較。以下為所用的材料和方法a.方法將測(cè)試化合物溶解于100％乙醇中，并與玉米油(載體)混合。然后通過加熱(～80℃)此混合物蒸發(fā)乙醇來制備在油(MazolaTM)中的測(cè)試化合物原液。隨后在處理動(dòng)物之前，用100％玉米油或含10％乙醇的玉米油稀釋測(cè)試化合物。當(dāng)這兩種載體相比時(shí)，未發(fā)現(xiàn)蛻膜應(yīng)答間有差異。
b.動(dòng)物(RACU流程#5002)從Taconic(Taconic Farms，NY)得到切除卵巢的成熟雌性Sprague-Dawley大鼠(～60天齡和230g)。在處理前至少10天切除卵巢，以減少循環(huán)的性類固醇。將這些動(dòng)物關(guān)養(yǎng)在12小時(shí)有光/黑暗周期的房間內(nèi)，并喂以標(biāo)準(zhǔn)大鼠飼料并任意給水。
c.處理在處理前，對(duì)大鼠進(jìn)行稱重，隨機(jī)分為4或5組。通過皮下注射將含測(cè)試化合物的0.2毫升載體給予頸背，或用0.5毫升進(jìn)行管飼。每日處理動(dòng)物一次，持續(xù)7天。對(duì)于測(cè)試的抗孕激素，在處理的前三天給予動(dòng)物測(cè)試化合物和EC50劑量的黃體酮(5.6毫克/千克)。在蛻膜刺激后，動(dòng)物繼續(xù)接受黃體酮直至四天后尸體解剖。
d.劑量根據(jù)mg/kg組平均體重制備劑量。在所有研究中，有一接受載體的對(duì)照組。用半對(duì)數(shù)增加值確定劑量應(yīng)答曲線(如0.1、0.3、1.0、3.0mg/kg…)。
e.蛻膜培養(yǎng)第三次注射后約24小時(shí)，通過用鈍的21G針刮擦子宮肌層(antimesometrial)腔上皮，使一個(gè)子宮角發(fā)生蛻膜。對(duì)角不作刮擦，作為未受刺激的對(duì)照。在最終處理約24小時(shí)后，通過CO2窒息處死大鼠，測(cè)量體重。取出子宮，清理掉脂肪。分別稱重蛻膜子宮角(D-角)和對(duì)照子宮角(C-角)。
f.結(jié)果分析由D-角/C-角計(jì)算蛻膜化子宮角重量的增加，用對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換使方差的正態(tài)性和同質(zhì)性最大化。用Huber M-估計(jì)算法來降低(downweight)劑量應(yīng)答曲線擬合和方差單向分析中非正常的轉(zhuǎn)換觀察值的影響。在單向ANOVA和非線性劑量應(yīng)答分析中使用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
g.對(duì)照化合物將所有黃體酮對(duì)照化合物都標(biāo)記在全劑量應(yīng)答曲線上，計(jì)算EC50或IC50值。表7.獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)估計(jì)值EC5095％ CI化合物實(shí)施例 (mg/kg.s.c.)SE 下限 上限黃體酮 1 5.50 0.77 4.21 7.202 6.21 1.12 4.41 8.763-酮去氧孕烯1 0.11 0.02 0.07 0.16(3-Ketodesogestrel) 2 0.10 0.05 0.11 0.253 0.06 0.03 0.03 0.14左炔諾孕酮 1 0.08 0.03 0.04 0.162 0.12 0.02 0.09 0.173 0.09 0.02 0.06 0.134 0.09 0.02 0.06 0.14MPA 1 0.42 0.03 0.29 0.602 0.39 0.05 0.22 0.673 0.39 0.04 0.25 0.61表8.三種對(duì)照化合物的劑量應(yīng)答曲線中平均EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差和95％置信區(qū)間估計(jì)值EC5095％ CI化合物 (mg/kg，s.c)SE 下限上限黃體酮5.62 0.62 4.557.003-酮去氧孕烯 0.10 0.02 0.070.14左炔諾孕酮0.10 0.01 0.080.12表9.抗孕激素RU486的IC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差和95％置信區(qū)間估計(jì)值IC5095％ CI化合物 實(shí)施例 (mg/kg，p.o.)SE下限上限RU486 1 0.21 0.07 0.05 0.962 0.14 0.02 0.08 0.27濃度實(shí)驗(yàn)中化合物的濃度(默認(rèn)為mg/kg體重)給藥途徑給予動(dòng)物化合物的途徑。
體重動(dòng)物的平均總體重(默認(rèn)為kg)。
D-角蛻膜化子宮角的濕重(默認(rèn)為mg)。
C-角對(duì)照子宮角的濕重(默認(rèn)為mg)。
蛻膜應(yīng)答[(D-C)/C]×100％促孕活性與對(duì)照載體相比明顯誘導(dǎo)蛻膜化(p＜0.05)的化合物認(rèn)為是有活性的。
抗孕活性使EC50黃體酮誘導(dǎo)的蛻膜化明顯減少的(p＜0.05)化合物。
子宮重量的EC50使蛻膜應(yīng)答達(dá)到最大增加值一半時(shí)的化合物濃度(默認(rèn)為mg/kg)。
子宮重量的IC50使EC50黃體酮誘導(dǎo)的蛻膜應(yīng)答達(dá)到最大降低值一半時(shí)的化合物濃度(默認(rèn)為mg/kg)。
代表性化合物的數(shù)據(jù)實(shí)施例#Ki/nMCV-1IC50/nM 蛻膜.IC50mg/kg34 19 14 50％@1035 22 19 50％@1080 70％#377 60％@344 123 20 50％@373 50％@336 4.8 9 50％@1032 91 60％@1047 18 7 50％@10
實(shí)施例894-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-氟苯乙腈根據(jù)實(shí)施例18的步驟，從4-溴-2-氟苯乙腈和(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸制得白色固體狀標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)180-183℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.7(s，1H)，7.6-7.7(m.4H)6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，4.1(s，2H)，1.9(m，2H)，1.7-1.6(m，8H)。MS(APCI(-))m/z 333[M-H]-C21H19FN2O.0.5H2O的計(jì)算分析值C，73.49，H，5.87，N，8.20；實(shí)測(cè)值C，73.55，H，5.50，N，7.36。
實(shí)施例905-(3-氟-4-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟，從4-溴-2-氟苯甲醚和(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸制得白色固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)178-180℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.65(d，1H，J＝1.1Hz)，7.5-7.4(m，3H)，7.2(t，1H，J＝8.9Hz)，6.9(d，1H，J＝8Hz)，3.9(s，3H)，1.9(m，2H)1.7-1.6(m，8H)；MS(APCI(-))m/z 324[M-H]-；C20H20FNO2的計(jì)算分析值C，73.83，H，6.20，N，4.30.實(shí)測(cè)值C，73.55，H，6.23，N，4.40。
實(shí)施例915-(3-氯苯基)螺[環(huán)丁烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮5-溴螺[環(huán)丁烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮。在含螺[環(huán)丁烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(J.Med.Chem.1987，824-9)(1.0克，6毫摩爾)的冰醋酸(10毫升)攪拌溶液中在室溫下滴加入含溴(0.30毫升，6毫摩爾)的冰醋酸(6毫升)溶液。攪拌10分鐘后，加入無水乙酸鈉(0.47克，6毫摩爾)，使溶液真空濃縮。將殘余物溶解在乙醚(50毫升)中，依次用水(50毫升)，飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)，水(50毫升)和鹽水(30毫升)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。從乙醚結(jié)晶得到白色絨毛狀固體產(chǎn)物(1.1克，73％)，熔點(diǎn)235-7℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.15-2.41(m，6H)，6.74(d，1H，J＝8.2Hz)，7.33(dd，1H，J＝2，8.2Hz)，7.75(d，1H，J＝2Hz)，10.36(bs，1H)；MS(EI)m/z 251[M+]；C11H10BrNO的分析計(jì)算值C，52.41；H，4.00；N，5.56；實(shí)測(cè)值C，51.98；H，4.24；N，5.42。
在氮?dú)庀?，在?-溴螺[環(huán)丁烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(0.6克，2毫摩爾)的乙二醇二甲醚(50毫升)中加入四(三苯膦)合鈀(O)(140毫克，0.1毫摩爾)。在該溶液中依次加入3-氯苯基硼酸(0.48克，3毫摩爾)和含碳酸鉀(0.76克，5毫摩爾)的水(5毫升)。使混合物于80℃加熱3小時(shí)，然后使其冷卻。將反應(yīng)混合物倒入水(100毫升)中，用乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌(50毫升)，用硫酸鎂干燥。過濾該溶液，真空濃縮，殘余物用HPLC純化(Zorbax PRO，C18，10u，15A，50×250mm；35％水/65％AcCN；254NM；室溫)，得到白色粉末狀標(biāo)題化合物(200毫克，35％)，熔點(diǎn)199.5-201℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2(m，2H)，2.40-2.45(m，4H)，6.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.37(‘d′，1H)，7.44-7.52(m，2H)，7.65(bd，1H，J＝7.8Hz)，7.76(bs，1H)，7.92(bs，1H)，10.35(s，1H)。MS(EI)m/z 283[M+]。C17H14ClNO的分析計(jì)算值C，71.96；H，4.97；N，4.94.實(shí)測(cè)值C，70.75；H，5.07；N，4.68。
實(shí)施例925-(3-氯苯基)螺[環(huán)丙烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮在-20℃下，在含5-(3-氯-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(1.2克，5毫摩爾)的四氫呋喃(25毫升，無水)中緩慢加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液，3.93毫升，9.8毫摩爾)，然后加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(1.48毫升，9.8毫摩爾)。15分鐘后，緩慢加入1，2-二溴乙烷(1.27毫升，15毫摩爾)，使混合物到達(dá)室溫。5天后，加入飽和氯化銨水溶液(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)。分層，水相用乙酸乙酯萃取(2×25毫升)。合并有機(jī)層，用1N HCl(25毫升)和鹽水(25毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾該溶液并真空濃縮。殘余物在硅膠板上用快速柱色譜純化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到白色晶體產(chǎn)物(40毫克)，熔點(diǎn)212-214℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.59-1.63(m，2H)，1.80-1.84(m，2H)，7.00-7.03(m，2H)，7.28-7.42(m，4H)，7.51(‘t′，1H)，7.85(bs，1H)。MS(EI)m/z 269[M+]。C16H12ClNO分析計(jì)算值C，71.25；H，4.48；N，5.19。實(shí)測(cè)值C，70.78；H，4.88；N，5.10。
實(shí)施例932-硝基-5-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)丁烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯1-叔丁氧羰基吡咯-2-硼酸。在-78℃含吡咯羧酸1-叔丁酯(Aldrich，25克，0.15摩爾，1.0當(dāng)量)的THF(無水，250毫升)中加入LDA(2M溶液，在庚烷/THF/乙苯中，82毫升，1.1當(dāng)量)。-78℃攪拌30分鐘后，加入硼酸三甲酯(85毫升，0.750摩爾，5.0當(dāng)量)。-78℃攪拌1小時(shí)后，移去干冰浴，使反應(yīng)物回至室溫過夜。在反應(yīng)物中加入鹽酸(0.25N，200毫升)，真空除去THF。水層用乙醚(3×300毫升)萃取。合并的乙醚層用水(2×200毫升)洗滌，然后是鹽水(200毫升)洗滌，硫酸鎂干燥。過濾該溶液并真空濃縮。當(dāng)產(chǎn)物開始在旋轉(zhuǎn)儀器上結(jié)晶時(shí)，移去燒瓶，使其靜置。過濾晶體，用冰冷的乙醚洗滌，得到白色固體狀產(chǎn)物(14克，44％)。使濾液從冷乙醚中數(shù)次結(jié)晶，得到更多的產(chǎn)物(4.5克，14％)。
5-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)丁烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯。在氮?dú)庀?，在?-溴螺[環(huán)丁烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(WAY-163202)(0.6克，2.4毫摩爾)的乙二醇二甲醚(50毫升)溶液中加入四(三苯膦)合鈀(O)(140毫克，0.1毫摩爾)。在該溶液中依次加入1-叔丁氧羰基吡咯-2-硼酸(0.65克，3.1毫摩爾)和碳酸鉀(0.75克，5.4毫摩爾)的水(5毫升)。使該混合物于80℃加熱3小時(shí)，然后使其冷卻。將反應(yīng)混合物倒入水(100毫升)中，用乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。合并有機(jī)層，用鹽水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾該溶液，真空濃縮，殘余物用快速柱色譜純化，得到褐色粉末狀產(chǎn)物(0.7克，86％)，熔點(diǎn)163-165℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.3(s，9H)，2.16-2.49m，6H)，6.19(dd，1H，J＝1.8，3.2Hz)，6.24(t，1H，J＝3.3Hz)，6.76(d，1H，J＝8.1Hz)，7.09(dd，1H，J＝1.8，8.0Hz)，7.30(dd，1H，J＝1.8，3.3)，7.48(d，1H，J＝1.8Hz)，10.24(s，1H)。MS(APCI)m/z 339[M+H]+。C20H22N2O3分析計(jì)算值C，70.99；H，6.55；N，8.28.實(shí)測(cè)值C，69.51；H，6.38；N，7.69。
在-20℃的含5-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)丁烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.97克，2.9毫摩爾)的乙腈(50毫升)和二氯甲烷(5毫升)溶液中加入硝酸銀(0.51克，3.0毫摩爾)。20分鐘后，加入含乙酰氯(0.20毫升，2.9毫摩爾)的乙腈(3毫升)，使該溶液溫至室溫。24小時(shí)后，用二氯甲烷(100毫升)稀釋該反應(yīng)混合物，通過硅藻土過濾。將濾液倒入水(100毫升)中并分層。用鹽水(50毫升)洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥。過濾該溶液，真空濃縮，殘余物在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到黃色粉末狀標(biāo)題化合物(415毫克，37％)，熔點(diǎn)265℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.45(s，9H)，2.17-2.48(m，6H)，6.60(d，1H，J＝4.2Hz)，6.90(d，1H，J＝8.1Hz)，7.35(dd，1H，J＝2.0，8.1Hz)，7.46(d，1H，J＝4.2Hz)，7.70(‘d′，1H，J＝1.8Hz)，10.50(s，1H)。MS(ESI)m/z 382[M-H]-。C20H21N3O5分析計(jì)算值C，62.65；H，5.52；N，10.96。實(shí)測(cè)值C，62.58；H，5.60；N，10.91。
實(shí)施例94硝基-5-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯在-20℃的含5-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.5克，4.0毫摩爾)的乙腈(50毫升)和二氯甲烷(5毫升)溶液中加入硝酸銀(0.76克，4.5毫摩爾)。20分鐘后，加入含乙酰氯(0.30毫升，4.0毫摩爾)的乙腈(3毫升)，使該溶液溫至室溫。24小時(shí)后，用二氯甲烷(100毫升)稀釋反應(yīng)混合物，通過硅藻土過濾。將濾液倒入水(100毫升)中，分層。用鹽水(50毫升)洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥。過濾該溶液，真空濃縮，殘余物在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到黃色粉末狀標(biāo)題化合物(650毫克，41％)，熔點(diǎn)150-153℃。1H NMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.42(s，9H)，1.77-2.00(m，8H)，6.55(d，1H，J＝4.2Hz)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz)，7.33(dd，1H，J＝1.7，8.0Hz)，7.37(‘d′，1H，J＝1.7Hz)，7.43(d，1 H，J＝4.2Hz)，10.53(s，1H)。MS((-)APCI)m/z 396[M-H]-。C21H23N3O5分析計(jì)算值C，63.47；H，5.83；N，10.57。實(shí)測(cè)值C，62.95；H，5.52；N，10.32。
實(shí)施例955-(5-硝基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)丁烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮將2-硝基-5-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)丁烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(350毫克，0.91毫摩爾)加入塞有橡膠隔片并裝有氮?dú)馊肟诤褪箽怏w排出的針眼的25毫升圓底燒瓶中。當(dāng)燒瓶置于油浴中加熱至150℃時(shí)，維持劇烈的氮?dú)饬?。在該溫度?0分鐘后，從油浴中取出燒瓶，使其冷卻。將殘余物溶解在丙酮中，在硅膠板上用快速柱色譜純化(40％乙酸乙酯/己烷)。用HPLC作進(jìn)一步純化，得到亮黃色粉末狀標(biāo)題化合物(100毫克，39％)，熔點(diǎn)250℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.18-2.48(m，6H)，6.77(dd，1H，J＝2.4，4.4Hz)，6.83(d，1H，J＝8.1Hz)，7.25(dd，1H，J＝2.4，4.3Hz)，7.73(dd，1H，J＝2.0，8.1Hz)，8.23(‘d′，1H，J＝1.8Hz)，10.41(bs，1H)，13.13(s，1H)；MS(ESI)m/z 282[M-H]。C15H13N3O3分析計(jì)算值C，63.60；H，4.63；N，14.83。實(shí)測(cè)值C，62.59；H，4.58；N，14.28。
實(shí)施例965-(5-硝基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮將2-硝基-5-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(580毫克，1.5毫摩爾)加入塞有橡膠隔片并裝有氮?dú)馊肟诤褪箽怏w排出的針眼的25毫升圓底燒瓶中。當(dāng)燒瓶置于油浴中加熱至150℃時(shí)，維持劇烈的氮?dú)饬?。在該溫度?0分鐘后，從油浴中取出燒瓶，使其冷卻。將殘余物溶解在丙酮中，在硅膠板上用快速柱色譜純化(40％乙酸乙酯/己烷)。用HPLC作進(jìn)一步純化，得到黃色粉末狀標(biāo)題化合物(300毫克，67％)，熔點(diǎn)275℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.78-2.07(m，8H)，6.77(dd，1H，J＝2.4，4.2Hz)，6.86(d，1H，J＝8.2Hz)，7.24(dd，1H，J＝2.4，4.2Hz)，7.71(dd，1H，J＝1.8，8.2Hz)，7.87(‘d′，1H，J＝1.8Hz)，10.47(bs，1H)，13.12(s，1H)。MS(ESI)m/z 296[M-H]-。C16H15N3O3分析計(jì)算值C，64.64；H，5.09；N，14.13。實(shí)測(cè)值 C，63.82；H，5.20；N，13.73。
實(shí)施例975-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯在氮?dú)饬飨拢瑪嚢韬?′-溴螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1H)-酮(2.0克，7.5毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(O)(430毫克，0.3毫摩爾)的乙二醇二甲醚(50毫升)溶液15分鐘。在該溶液中依次加入1-叔丁氧羰基吡咯-2-硼酸(2.1克，9.7毫摩爾)和含碳酸鉀(2.4克，17毫摩爾)的水(10毫升)。使該混合物于80℃加熱3小時(shí)，然后使其冷卻。將反應(yīng)混合物倒入水中(50毫升)，用乙酸乙酯萃取(3×50毫升)。合并有機(jī)層，用鹽水(30毫升)洗滌，硫酸鎂干燥。過濾該溶液，真空濃縮。從20％乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得到白色粉末狀產(chǎn)物(2.2克，83％)，熔點(diǎn)179-180.5℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.30(s，9H)，1.75-1.98(m，8H)，6.16(dd，1H，J＝1.8，3.3Hz)，6.22(‘t′，1 H，J＝3.3，3.3Hz)，6.79(d，1H，J＝7.9Hz)，7.08(dd，1H，J＝1.8，7.9Hz)，7.14(‘d′，1H，J＝1.5Hz)，7.28(dd，J＝1.9，3.3Hz)，10.30(s，1H)；MS(EI)m/z 352[M+]；C21H24N2O3分析計(jì)算值C，71.57；H，6.86；N，7.95。實(shí)測(cè)值C，71.08；H，6.83；N，7.74。
在-78℃下，在含5-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(WAY-163755)(2.2克，6.0毫摩爾)的THF(無水，25毫升)中加入異氰酸氯磺酰酯(0.63毫升，7.0毫摩爾)。90分鐘后，加入二甲基甲酰胺(11毫升，140毫摩爾)，使反應(yīng)物溫至室溫。將反應(yīng)混合物倒入水(50毫升)中，用乙酸乙酯萃取(2×50毫升)。合并有機(jī)層，用鹽水(50毫升)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。在硅膠上用快速柱色譜純化純化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到白色晶體狀標(biāo)題化合物(1.7克，75％)，熔點(diǎn)167-9℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.34(s，9H)，1.75-1.98(m，8H)，6.39(d，1H，J＝3.7Hz)，6.84(d，1H，J＝7.9Hz)，7.17(dd，1H，J＝1.8，7.9Hz)，7.28(‘t′，2H)，10.41(s，1H)；MS(ESI)m/z 376[M-H]-。C22H23N3O3分析計(jì)算值C，70.01；H，6.14；N，11.13。實(shí)測(cè)值C，69.67；H，6.38；N，11.04。
實(shí)施例985-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-丙基-2-噻吩甲腈用類似于實(shí)施例69的方式，從5-溴-4-正丙基噻吩-2-甲腈(1.17克，5毫摩爾)、(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚)-5-硼酸(1.24克，5毫摩爾)、四(三苯膦)合鈀、碳酸鉀(2.75克，21毫摩爾)，水(10毫升)和二甲氧基乙烷(50毫升)加熱回流，制得標(biāo)題化合物(0.7克，40％)熔點(diǎn)168-171℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，7.93(s，1H)7.52-7.51(d，1H，J＝1.5Hz)，7.33-7.29(dd，1H，J＝1.6Hz)，7.00-6.96(d，1H，J＝8.0Hz)，2.62-2.57(t，2H)，1.86(m，2H)，1.70-1.56(m，11H)，0.88-0.84(t，H)；MS m/z(APCI(+))351[M+H]+.IR(KBr)1620，1700，2200cm-1；C21H22N2OS1/2H2O計(jì)算分析值C，70.2；H，6.39；N，7.79.實(shí)測(cè)值C，70.67；H，6.34；N，7.62。
實(shí)施例995-(1，2-二氫2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)4-正丁基-2-噻吩甲腈用類似于69的方法，制備標(biāo)題化合物，從5-溴-4-正丁基噻吩甲腈(1.24克，5.1毫摩爾)、(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚)-5-硼酸(1.24克，5.05毫摩爾)、四(三苯膦)合鈀(0.25克)、碳酸鉀(2.75克，21毫摩爾)、水(10毫升)和二甲氧基乙烷(50毫升)加熱回流5小時(shí)，得到標(biāo)題化合物(1克，54％)，熔點(diǎn)130-132℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，7.92(s，1H)，7.52-7.51(d，1H，J＝1.2Hz)，7.32-7.29(dd，1H，J＝1.5Hz)，6.98-6.96(d，1H，J＝8.0Hz)，2.64-2.59(t，2H)，1.99-1.86(m，2H)，1.70-1.50(m，11H)，1.32-1.22(m，2H)，0.86-0.82(t，3H)；MS(APCI(+))m/z 365[M+H]+；IR(KBr)1620，1700；2200cm-1；C22H24N2OS1/4H2O計(jì)算分析值。C，71.61；H，6.69；N，7.59.實(shí)測(cè)值C，71.13；H，6.61；N，6.91。
實(shí)施例1005-(3-氯苯基)-4-甲基螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮在氮?dú)庀?，?25℃、含4-甲基-2-羥吲哚(3.0克，20.2毫摩爾)(Tett，1966，22，10，3337-43)的無水THF(100毫升)溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(8.0毫升，51.0毫摩爾)，然后滴加入正丁基鋰(10.0M在己烷中，5.1毫升，51.0毫摩爾)。30分鐘后，加入含1，5-二碘戊烷(9.2毫升，61.0毫摩爾)的3(毫升)THF，使反應(yīng)混合物溫至室溫，攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x2)，合并有機(jī)層，用稀鹽酸(pH1)和水(x2)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶4)得到褐色固體狀產(chǎn)物(3.2克，15毫摩爾，74％)1H NMR(CDCl3)δ1.2-1.45(m，1H)，1.55-1.75(m，4H)，1.85-1.95(d，J＝13Hz，1H)，2.05-2.35(m，4H)，2.47(s，3H)，6.72(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.1，8.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，8.6(brs，1H)。
5-溴-4-甲基螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮。將含有上述羥吲哚(0.44克，2.0毫摩爾)的CHCl3(10毫升)和乙酸鈉(0.28克，3.4毫摩爾)冷卻至0℃，用含溴(0.11毫升，2.0毫摩爾)的CHCl3(4毫升)處理。30分鐘后，將混合物溫至室溫，再攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取(x2)，合并有機(jī)層，用水、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到灰白色固體，用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷2∶4)該固體，得到產(chǎn)物(0.2克，0.7毫摩爾，35％)1H NMR(CDCl3)δ1.2-1.45(m，1H)，1.55-1.75(m，4H)，1.85-1.95(d，J＝13Hz，1H)，2.05-2.35(m，4H)，2.47(s，3H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.4(d，J＝8.0，Hz，1H)，8.47(br s，1H)。
5-(3-氯苯基)-4-甲基螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮.在氮?dú)庀聰嚢韬鲜?-溴-4-甲基-羥吲哚(0.1克，0.34毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0.05克，0.04毫摩爾)的二甲氧基乙烷(10毫升)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入含3-氯苯基硼酸(0.065克，0.41毫摩爾)和含碳酸鈉(0.1克，1.0毫摩爾)的水(3毫升)。使溶液回流6小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并有機(jī)萃取物，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶3)，得到黃色固體狀小標(biāo)題化合物(0.077克，0.2毫摩爾，70％)熔點(diǎn)164-165℃；1H NMR(CDCl3)δ 1.25-1.4(m，1H)，1.6-1.7(m，3H)，1.78(d，J＝12.0Hz，2H)，)，1.9(d，J＝13.0Hz，1H)，2.1-2.35(m，3H)，2.49(s，3H)，6.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.1(d，J＝7.9，Hz，1H)，7.15-7.18(m，1H)，7.26-7.35(m，3H)，7.88(br s，1H)；13C-NMR(CDCl3)16.71(q)，20.7，25.5，29.9(t)，48.5(s)，107.1，127.0，128.0，129.4，129.5，130(d)，132.2，133.0，134.0，136.6，140.1，144，182.6(s)；MS(EI)m/z 326，(M+H)+w/1 Cl。
實(shí)施例1015-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-3-硝基吡咯-2-甲腈在0℃的含2-氰基-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.11克，2.6毫摩爾)的TFA(5毫升)溶液中加入硝酸銀(1.1當(dāng)量，49毫克，2.86毫摩爾)。5分鐘后，將反應(yīng)物倒在冰上，加入DCM(5毫升)并分層。用DCM(3×5毫升)萃取水層，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到5-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-3-硝基吡咯-2-甲腈(20毫克，21％)白色固體。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.4-1.9(10H，m)，6.94(d，1H，J＝8.1Hz)，7.47(dd，1H，J＝8.1，1.75Hz)，7.73(s，1H)，7.75(d，1H，J＝1.75Hz)，10.6(s，1H)，13.4(s，1H).M/z(ES)335(M-H)-。C18H16N4O3分析計(jì)算值，C，64.3，H，4.79，N，16.7。實(shí)測(cè)值，C，62.2，H，5.20，N，15.1。
實(shí)施例1025-(2-硝基-1H-吡咯-3-基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮。
根據(jù)J Med.Chem.1983，26，800頁(yè)中描述的步驟，從琥珀酸酐(2.0克，20毫摩爾)和螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(4.03克，20毫摩爾)得到4-氧代-4-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)丁酸(100％)。1H NMR(d6-DMSO，300 MHz)δ1.5-2.0(m，10H)，2.56(t，1H，J＝6Hz)，3.20(t，1H，J＝6Hz)，6.95(d，1H，J＝8.1Hz)，7.91(d，1H，J＝8.1Hz)，8.0(s，1H)，10.7(s，1H)，12.1(s，1H).MS(EI)m/z 300(M-H)-。
根據(jù)J.Org.Chem.1984，3840頁(yè)中描述的步驟，從4-氧代-4-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)丁酸(5.64克，18毫摩爾)和硝酸鉈得到2-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)琥珀酸二甲酯(7.95克，18毫摩爾)白色粉末(71％).1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.44-1.84(m，1H)，2.68(dd，1H，J＝4.97，16.9Hz)，3.06(dd，1H，J＝16.9，10.5Hz)，3.5(s，6H)，4.03(dd，1H，J＝4.9，10.5Hz)，6.78(d，1H，J＝7.9Hz)，7.07(d，1H，J＝7.9Hz)，7.39(s，1H)，10.31(s，1H).MS(EI)m/z 346(M+H)+。
在含2-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)琥珀酸二甲酯(2.0克，6.0毫摩爾)的THF(30毫升)中加入LiBH4(2.5當(dāng)量，0.33克，15毫摩爾)。使該溶液回流1.5小時(shí)，冷卻并仔細(xì)加入N HCl淬滅。用DCM(3×10毫升)萃取水層，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到2-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1，4-丁二醇(78克，47％)白色固體。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.53-1.60(m，1H)，1.72(m，2H)，1.93(m，7H)，2.69(m，1H)，3.26(m，2H)，3.46(t，2H，J＝5.8Hz)，4.35(t，1H，J＝5.2Hz)，4.55(t，1H，J＝5.2Hz)，6.70(d，1H，J＝7.8Hz)，6.94(d，1H，J＝7.8Hz)，7.03(s，1H)，10.2(s，1H)。M/z(ES)276(M+H)+。C16H21NO3分析計(jì)算值，C，96.79，H，7.69，N，5.09。實(shí)測(cè)值，C，70.02，H，7.64，N，5.02。
在-78℃下，用DMSO(8當(dāng)量，1.62毫升，22毫摩爾)處理含草酰氯(4當(dāng)量，1.0毫升，11毫摩爾)的DCM(40毫升)。2分鐘后，加入含2-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1，4-丁二醇(1當(dāng)量，0.78克，2.9毫摩爾)的DMSO∶DCM(1∶3，5毫升)，15分鐘后加入三乙胺(18當(dāng)量，7.2毫升，52毫摩爾)。從冷卻浴中移出溶液，使其溫至室溫。使溶液通過硅藻土過濾，真空濃縮并重新溶解在甲醇(10毫升)中。加入大大過量乙酸銨，使該溶液于60℃加熱1小時(shí)，然后在冰箱中儲(chǔ)藏16小時(shí)。使溶液在DCM和水之間分配。分層，用DCM(3×10毫升)萃取水層，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化，用60％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到5-(1H-吡咯-3-基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(0.12克，19％)白色固體。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.79-1.83(m，2H)，1.95(m，6H)，6.37(s，1H)，6.73(m，2H)，7.13(s，1H)，7.29(d，1H，J＝8Hz)，10.17(s，1H)，10.83(s，1H).M/z(ES)253(M+H)+.
在-40℃、含5-(1H-吡咯-3-基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(45毫克，0.17毫摩爾)的DCM∶MeCN(1∶1，5毫升)中依次加入硝酸銀(1.1當(dāng)量，32毫克，0.19毫摩爾)和含乙酰氯(1.1當(dāng)量，.01毫升，0.19毫摩爾)的MeCN(0.5毫升)溶液。1小時(shí)后，移去冷卻浴，攪拌反應(yīng)物16小時(shí)。加入DCM(20毫升)，將懸浮液通過硅藻土過濾，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘余物在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到5-(2-硝基-1H-吡咯-3-基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(20毫克，40％)黃色粉末。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 1.63-1.95(m，10J)，6.44(t，1H，J＝2.69Hz)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz)，7.22(t，1H，J＝2.9Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.1，1.7Hz)，7.79(d，1H，J＝1.4Hz)，9.39(s，1H)，11.85(s，1H)。M/z 310(M-H)-。
實(shí)施例1035-(4-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的方法，從CAT-817819(1.9克，7.8毫摩爾)和4-溴氯苯(1.0克，5.2毫摩爾)制備標(biāo)題化合物，得到灰白色固體狀產(chǎn)物(0.68克，42％)熔點(diǎn)226-229℃；1HNMR(DMSO-d6)δ 10.41(br s，1H)，7.68-7.63(m，3H)，7.49-7.46(m，3H)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz)，1.99-1.82(m，2H)，1.76-1.51(m，8H)；MS(EI)m/z 311/313[M]+；C19H18ClON需要C，73.19；H，5.82；N，4.49；實(shí)測(cè)值C，73.13；H，5.68；N，4.40。
實(shí)施例1045-(2-氯苯基基)螺環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的方法從CAT-817819(1.9克，7.8毫摩爾)和2-溴氯苯(1.0克，5.2毫摩爾)制備標(biāo)題化合物，得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.68克，42％)熔點(diǎn)174-175℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.43(brs，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.43-7.33(m，3H)，7.25(dd，1H，J＝8.0和1.7Hz)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz)，1.92-1.79(m，2H)和1.77-1.43(M，8H)；MS(EI)m/z 311/313[M]+；C19H18ClON計(jì)算分析值C，73.19；H，5.82；N，4.49；實(shí)測(cè)值C，73.10；H，5.86；N，4.30。
實(shí)施例1055-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃甲腈根據(jù)實(shí)施例18的方法，從CAT-830083(0.9克，3.9毫摩爾)和5-氰基-呋喃甲腈(0.5克，2.6毫摩爾)制備標(biāo)題化合物，得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.35，49％)熔點(diǎn)193-194℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.55(brs，1H)，7.69-7.63(m，3H)，7.15(d，1H，J＝3.8Hz)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，2.00-1.83(m，8H)；MS(ESI(-))m/z 277[M-H]-.C17H14N2O2計(jì)算分析值C，73.73；H，5.07；N，10.07；實(shí)測(cè)值C，73.01；H，4.98；N，9.69。
本說明書所有引用的出版物都納入本文作為參考。雖然本發(fā)明是以優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行描述的，但可以理解不脫離本發(fā)明的精神還可以作一些改進(jìn)。這些改進(jìn)是在本發(fā)明所附的權(quán)利要求范圍內(nèi)的。
權(quán)利要求
1.一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2獨(dú)立選自H、烷基、取代的烷基；OH；O(烷基)；O(取代的烷基)；OAc；芳基；任意取代的芳基；雜芳基；任意取代的雜芳基；烷芳基；烷基雜芳基；1-丙炔基；或3-丙炔基；或R1和R2連接成環(huán)，該環(huán)包含下列中的一個(gè)-CH2(CH2)nCH2-；-CH2CH2CMe2CH2CH2-；-O(CH2)mCH2-；O(CH2)pO；-CH2CH2OCH2CH2-；或-CH2CH2N(H或烷基)CH2CH2-；或R1和R2包含與CMe2，C(環(huán)烷基)，O或C(環(huán)醚)相連的雙鍵；n是整數(shù)0-5；m是整數(shù)1-4；p是整數(shù)1-4；R3選自H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，炔基或取代的炔基或CORA；RA選自H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基或取代的C1-C3氨烷基；R4選自H，鹵素，CN，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨烷基或取代的C1-C6氨烷基；R5選自a)，b)或c)a)R5是三取代的苯環(huán)，它含有如下所示的取代基X，Y和Z 其中X選自鹵素，OH，CN，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，取代的C1-C3烷硫基，S(O)烷基，S(O)2烷基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3個(gè)雜原子的5或6元雜環(huán)，CORB，OCORB或NRCCORB；RB是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基或取代的C1-C3氨烷基；RC是H，C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；Y和Z獨(dú)立選自H，鹵素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基或C1-C3烷硫基；或b)R5是5或6元雜環(huán)，具有1，2或3個(gè)選自O(shè)，S，SO，SO2或NR6的雜原子，且含有1或2個(gè)選自下列的獨(dú)立的取代基H，鹵素，CN，NO2和C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，CORD或NRECORD；RD是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基或取代的C1-C3氨烷基；RE是H，C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；R6是H或C1-C3烷基；或c)R5是吲哚-4-基，吲哚-7-基或苯并-2-噻吩部分，該部分可被1-3個(gè)選自鹵素，低級(jí)烷基，CN，NO2，低級(jí)烷氧基或CF3的取代基任選取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它具有以下結(jié)構(gòu) 或 其中R5是二取代的苯環(huán)，它含有如下所示的取代基X和Y X選自鹵素，CN，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3個(gè)雜原子的5元雜環(huán)或C1-C3硫代烷氧基；和Y是在二取代的苯環(huán)的4′或5′位上的取代基，它選自H，鹵素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基或C1-C3烷硫基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它具有以下結(jié)構(gòu) 或 其中R5是具有以下結(jié)構(gòu)的5元環(huán) U是O，S或NR6，R6是H或C1-C3烷基，C1-C4CO2烷基，X′選自鹵素，CN，NO2，C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；條件是當(dāng)X′是CN時(shí)，U不是NR6；Y′選自H，F(xiàn)，CN，NO2或C1-C4烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它具有以下結(jié)構(gòu) 或 其中R5是具有下示結(jié)構(gòu)的6元環(huán) 其中X1是N或CX2，X2是鹵素，CN或NO2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它選自i)5-(3-硝基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮；ii)3-甲基-5-(3-硝基苯基)-1，3-二氫吲哚-2-酮；iii)5-(3-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；iv)5-(3-氯-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；v)3，3-二甲基-5-(3-硝基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮；vi)5-(3-氯-苯基)-3-乙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；vii)5-(3-氯-苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氫-吲哚-2-3，3-二乙基-吲哚-2-酮；vii)5-(3-氯-苯基)-3-甲氧基-3-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；viii)5-(3-氯-苯基)-3-甲氧基-3-丙-1-炔基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；或ix)5-(3-氯-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它選自i)3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛；ii)3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟；iii)3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛甲基肟醚；iv)3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)吡啶甲腈；v)3-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)苯胺；vi)4-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩甲腈；vii)5-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-3-甲腈；viii)2-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-甲腈；或ix)5-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-3-呋喃甲腈。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它選自i)3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)芐腈；ii)3-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟芐腈；iii)3-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-氟芐腈；iv)3-(1′-二乙氧基甲基-1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟芐腈；v)3-(7′-溴-1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-芐腈；vi)3-(7′-硝基-1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-芐腈；vii)3-(7′-氨基-1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-芐腈；viii)4-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃甲腈；ix)2-氟-4-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟；或x)3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯乙腈。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它選自i)5-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；ii)5′-(3-氯-4-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；iii)5′-(3-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；iv)5′-(3，5-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；v)5-(3，4-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；vi)5-[3-(甲硫基)苯基]螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；vii)5′-[3-(甲基亞磺酰基苯基]螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；viii)5-[3-(甲磺?；?苯基]螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；ix)5′-(3-氯-5-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；x)5′-(5-硝基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；或xi)5-(3-氟-4-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它選自i)5-(3-溴-5-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；ii)5′-(3-氟-5-甲基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；iii)5′-(3-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；iv)5-(3-氟-5-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；v)5′-(3-羥基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；vi)5-[4-氟-3-硝基苯基]螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；vii)5-(3-氰基-4-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；viii)5′-(4-氰基-3-氟苯基)-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；ix)2，3，5，6-四氫-5-(3-硝基苯基)螺[3H-吲哚-3，4-[4H]吡喃]-2(1H)-酮；x)5′-(嘧啶-5-基)-螺[環(huán)己烷]-1，3′-[3H]吲哚-2′(1H)-酮；xi)5′-(1H-吲哚-4-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；xii)5-(5-氯-2-噻吩基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；xiii)5-(5-乙?；?2-噻吩基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；或xiv)5′-(5-硝基-1-甲基-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它選自i)5-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基-2-噻吩甲腈；ii)4-甲基-5-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)-2-噻吩甲腈；iii)4-乙基-5-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-2-噻吩甲腈；iv)5-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基-2-硝基-噻吩；v)5′-(3-氯苯基)螺[4，4-二甲基環(huán)己烷-1′，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；vi)5′-(3-硝基苯基)螺[4，4-二甲基環(huán)己烷-1′，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；vii)2-氟-3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟；viii)5′-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；或ix)5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它選自i)5′-(4-氰基-3-氟苯基)-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；ii)5′-(3-氰基-4-氟苯基)-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；iii)5′-(3-氯-4-氟苯基)-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；iv)5′-(3-氰基苯基)-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；v)4-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩甲腈；vi)5′-(3-氰基-5-氟苯基)-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；vii)4-甲基-5-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)-2-噻吩甲腈；viii)5-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基-2-硝基噻吩；或ix)5′-(3-硝基苯基)螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它選自i)5-(3-氯-4-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；ii)3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-芐腈；iii)5-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-4-甲基噻吩-2-甲腈；iv)5-(3-氯-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；v)5-(3-氟-5-硝基-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；vi)4-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-甲腈；vii)5-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-甲腈；viii)3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-5-氟-芐腈；ix)2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-硝基-吡咯；x) 5-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-甲腈；xi)3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氟-芐腈；xii)2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯；或xiii)3，3-二甲基-5-(5-硝基-噻吩-2-基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它選自i)5′-(3-氯苯基)螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；或ii)5′-(3-氯苯基)螺[1，3-二噁烷-2，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮。
14.一種藥物組合物，它包含權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
15.一種誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物避孕的方法，該方法包括給予有此需要的哺乳動(dòng)物藥物有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.一種治療或預(yù)防良性或惡性腫瘤疾病的方法，該方法包括給予有此需要的哺乳動(dòng)物藥物有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中良性或惡性腫瘤疾病選自子宮肌層纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位、良性前列腺肥大；子宮內(nèi)膜、卵巢、乳房、結(jié)腸、前列腺、垂體的癌和腺癌，腦膜瘤或其它激素依賴型腫瘤。
全文摘要
本發(fā)明包含式(I)化合物,它是黃體酮受體的拮抗劑,及其制備和用途。
文檔編號(hào)C07D403/02GK1350523SQ00807141
公開日2002年5月22日 申請(qǐng)日期2000年5月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月4日
發(fā)明者A·芬森, L·L·米勒, J·W·烏爾里克, R·H·W·本德, 張普文, J·E·弗羅貝爾, 智林, T·K·瓊斯, J·P·愛德華茲, C·M·特格利 申請(qǐng)人:美國(guó)家庭用品有限公司, 萊加制藥公司