專利名稱：硫代－羥吲哚衍生物在治療與激素有關(guān)的病癥中的用途的制作方法
發(fā)明
背景技術(shù)：
領(lǐng)域本發(fā)明一般地涉及使用含小分子的組合物治療與激素有關(guān)的病癥。
背景技術(shù)：
在治療與激素有關(guān)的病癥中，已經(jīng)找到許多成功的治療法，包括給予天然的和合成的激素。具體地說，由于雌激素的積極效果，已經(jīng)使用雌激素來維持骨密度、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能以及用來保護(hù)由于老化作用引起的器官系統(tǒng)。但是，給予雌激素也具有重大的缺點(diǎn)，包括患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。
在本領(lǐng)域中，還需要繼續(xù)提供可供選擇的方法，以便減輕癥狀和/或消除各種與激素有關(guān)的病癥。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供一種誘導(dǎo)避孕的方法，其包括給予一種式I的化合物以及一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，其中式I是 另一方面，本發(fā)明提供一種激素替代療法，其包括給予一種式I的化合物以及一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。
還一方面，本發(fā)明提供治療癌癥、功能障礙性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥以及多囊性卵巢綜合癥的方法，其包括給予一種式I的化合物以及一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點(diǎn)在其下面本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說明中進(jìn)行進(jìn)一步地描述。
發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明提供與激素有關(guān)的病癥的治療方法，包括給予哺乳動(dòng)物一種包含式I化合物的組合物，以一種用藥方案進(jìn)行給藥該方案包括給予哺乳動(dòng)物藥學(xué)有效量的一種或多種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明所治療的哺乳動(dòng)物患者是人，更優(yōu)選是女性。當(dāng)用來誘導(dǎo)避孕時(shí)，該哺乳動(dòng)物患者是處于生育年齡的女性。此外，當(dāng)用來提供激素替代療法時(shí)，該哺乳動(dòng)物患者優(yōu)選是絕經(jīng)前、絕經(jīng)或絕經(jīng)后的女性。
術(shù)語″選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑″或″SERM″是用來描述一種化合物，其作為雌激素受體的一種激動(dòng)劑或拮抗劑以一種組織依賴性的方法表現(xiàn)出活性。在某些組織中，SERM可以作為雌激素受體激動(dòng)劑，在其它類型的組織中，SERM可以作為拮抗劑。術(shù)語SERM還可以與術(shù)語″抗雌激素″相互交換。
術(shù)語雌激素是用來描述任何雌激素藥劑。優(yōu)選地，雌激素藥劑是一種結(jié)合的馬雌激素。
許多與激素有關(guān)的病癥可以根據(jù)本發(fā)明的方法進(jìn)行治療。優(yōu)選地，與雌激素有關(guān)的病癥可以使用本發(fā)明的組合物進(jìn)行治療。這些與雌激素有關(guān)的病癥可以包括，但不限于，誘導(dǎo)避孕，提供激素替代療法，治療肥胖癥、癌癥、骨質(zhì)疏松癥、子宮內(nèi)膜異位癥、更年期綜合征(包括絕經(jīng)前、絕經(jīng)或絕經(jīng)后綜合征)、頭發(fā)損失(脫發(fā))、糖尿病、阿爾茨海默氏病、尿失禁、關(guān)節(jié)炎、胃腸(GI)道病癥、粉刺、白內(nèi)障、多毛癥、多囊性卵巢綜合癥、子宮平滑肌瘤、多發(fā)性骨髓瘤、功能障礙性出血、淋巴瘤、痛經(jīng)，以及刺激食物攝取。可以根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行治療的癌癥的例子包括乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、黑色素瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)癌、子宮頸癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌和腎癌。
本發(fā)明提供誘導(dǎo)避孕的方法，包括給予生育年齡的女性一種包含式I化合物的組合物的步驟，以一種用藥方案給藥，該方案包括給予女性藥學(xué)有效量的一種或多種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明還提供激素替代療法，包括給予女性一種包含式I化合物的組合物的步驟，以一種用藥法方案給藥，該方案包括給予女性藥學(xué)有效量的一種或多種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。這種療法可以在絕經(jīng)期或者是絕經(jīng)期前或后進(jìn)行。
此外，本發(fā)明提供治療癌癥的方法，包括給予有此需要的哺乳動(dòng)物一種包含式I化合物的組合物的步驟，以一種用藥方案給藥，該方案包括給予哺乳動(dòng)物藥學(xué)有效量的一種或多種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。
此外，本發(fā)明提供治療功能障礙性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥或多囊性卵巢綜合征的方法，包括給予有此需要的女性一種包含式I化合物的組合物的步驟，以一種用藥方案給藥，該方案包括給予女性藥學(xué)有效量的一種或多種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。
I.在本發(fā)明方法中使用的組合物在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給予式I的化合物，其制備描述在US專利號(hào)6,355,648和國際專利公開號(hào)WO 00/66555中，這些文獻(xiàn)在此引入本文作為參考。適宜地，這些化合物是黃體酮-受體(PR)調(diào)節(jié)劑，當(dāng)用于本發(fā)明的方法中時(shí)，其作為PR激動(dòng)劑給予。式I的化合物具有結(jié)構(gòu) 其中R1和R2選自H、烷基、取代的烷基、OH、O(烷基)、O(取代的烷基)、O(乙?；?、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、烷芳基、取代的烷芳基、烷基雜芳基、取代的烷基雜芳基、1-丙炔基、取代的1-丙炔基、3-丙炔基以及取代的3-丙炔基；或者R1和R2連接在一起形成一個(gè)選自基團(tuán)-CH2(CH2)nCH2-、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-、-O(CH2)mCH2-、-O(CH2)pO-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N(H)CH2CH2-和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-的環(huán)；
m是1-4的整數(shù)；n是1-5的整數(shù)；p是1-4的整數(shù)；或者R1和R2形成一個(gè)與C(CH3)2、C(環(huán)烷基)、O或C(環(huán)醚)連接的雙鍵；R3選自H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C3-C6鏈烯基、炔基、取代的炔基和CORA；RA選自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基和取代的C1-C3氨基烷基；R4選自H、鹵素、CN、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基和取代的C1-C6氨基烷基；R5選自基團(tuán)a)、b)和c)a)具有下面結(jié)構(gòu)的取代的苯環(huán) X選自鹵素、OH、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、取代的C1-C3烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、取代的C1-C3全氟烷基、5或6元的含1-3個(gè)雜原子的雜環(huán)、CONH2、CSNH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CNHNOH、CORB、CSRB、OCORB和NRCCORB；RB選自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基和取代的C1-C3氨基烷基；RC選自H、C1-C3烷基和取代的C1-C3烷基；Y和Z獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C1-C3烷硫基、取代的C1-C3烷硫基；
b)5或6元的含1、2或3個(gè)選自O(shè)、S、SO、SO2和NR6的雜原子的雜環(huán)，并且該雜環(huán)具有一個(gè)或兩個(gè)選自下面的獨(dú)立取代基H、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、CORD、CSRD和NRECORD；RD選自H、NH2、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基或取代的C1-C3氨基烷基；RE是H、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；R6是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基或C1-C4CO2烷基；或c)吲哚-4-基、吲哚-7-基或苯并-2-噻吩部分，其中所述的部分是任選被1-3個(gè)選自鹵素、烷基、取代的烷基、CN、NO2、烷氧基、取代的烷氧基和CF3的取代基取代；Q1選自S、NR7和CR8R9；R7選自CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、?；?、取代的?；?、芳?；⑷〈姆减；?、SO2CF3、OR11和NR11R12；R8和R9是獨(dú)立的取代基，選自H、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳?；?、取代的芳?；?、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的的雜環(huán)、NO2、CN和CO2R10；R10是C1-C3烷基和取代的C1-C3烷基；或者CR8R9包含一個(gè)具有下列結(jié)構(gòu)的6元環(huán) R11和R12獨(dú)立地選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、?；?、取代的?；?、芳?；?、取代的芳?；⒒酋；腿〈幕酋；换蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。
在一些實(shí)施方案中，R8和R9選自取代的或未取代的C1-C6烷基。
在一種實(shí)施方案中，在式I的化合物中 R1和R2是烷基或取代的烷基；R3是H；R11和R12獨(dú)立地選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、酰基、取代的?；?、芳?；⑷〈姆减；?、磺?；腿〈幕酋；?；其它取代基如上所述，以及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。
在另一種實(shí)施方案中，在式I的化合物中 R1和R2形成一個(gè)選自基團(tuán)-CH2(CH2)nCH2-、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-、-O(CH2)mCH2-、-O(CH2)pO-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N(H)CH2CH2-和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-的環(huán)。在一些實(shí)施方案中，該環(huán)具有下面的結(jié)構(gòu) 在一種式I化合物的實(shí)施方案中，當(dāng)R1和R2連接在一起形成一個(gè)環(huán)時(shí)，R3是H；R8和R9是獨(dú)立的取代基，選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、NO2、CN和CO2R10；其它取代基如上所定義；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。
在另一種實(shí)施方案中，在式I的化合物中，R3是H；Q1是S或NR7；R7選自CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、酰基、取代的?；⒎减；?、取代的芳?；O2CF3、OR11和NR11R12；R11和R12獨(dú)立地選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、?；?、取代的?；?、芳酰基、取代的芳?；⒒酋；腿〈幕酋；?；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。
在另一種實(shí)施方案中，化合物是具有式II結(jié)構(gòu)的化合物 其中R11選自H、?；?、取代的?；?、芳酰基、取代的芳酰基、磺?；腿〈幕酋；?；R5是(i)、(ii)或(iii)(i)具有下面結(jié)構(gòu)的取代的苯環(huán) 其中X選自鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、CNHNHOH、CNH2NOH、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含1-3個(gè)雜原子的5元雜環(huán)和C1-C3烷硫基；Y選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基和C1-C3烷硫基；(ii)具有下面結(jié)構(gòu)的5元環(huán)
其中U是O、S或NR6；R6是H、C1-C3烷基或C1-C4CO2烷基；X’選自鹵素、CN、NO2、CONH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；Y’選自H、F和C1-C4烷基；或(iii)具有下面結(jié)構(gòu)的6元環(huán) 其中X1是N或CX2；X2是鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。
優(yōu)選地，R5是5元環(huán)(ii)以及U是O或S。
在還有一個(gè)實(shí)施方案中，化合物是式III 其中R5是(i)、(ii)或(iii)(i)具有下面結(jié)構(gòu)的取代的苯環(huán)
其中X選自鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、CNHNOH、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、具有1-3個(gè)雜原子的5元雜環(huán)以及C1-C3烷硫基；Y選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基以及C1-C3烷硫基；(ii)具有下面結(jié)構(gòu)的5元環(huán) 其中U是O、S或NR6；R6是H、C1-C3烷基或C1-C4CO2烷基；X’選自鹵素、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；Y’選自H、F和C1-C4烷基；或(iii)具有下面結(jié)構(gòu)的6元環(huán) 其中X1是N或CX2；X2是鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。
優(yōu)選地，R5是5元環(huán)(ii)以及U是O或S。
在另一種實(shí)施方案中，化合物是式IV 其中R8選自H、CO2R10、?；⑷〈孽；?、芳酰基、取代的芳?；⑼榛?、取代的烷基和CN；R10是C1-C3烷基；R5是(i)、(ii)或(iii)(i)具有下面結(jié)構(gòu)的取代的苯環(huán) 其中X選自鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、CNHNOH、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、具有1-3個(gè)雜原子的5元雜環(huán)和C1-C3烷硫基；Y選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基和C1-C3烷硫基；(ii)具有下面結(jié)構(gòu)的5元環(huán)
其中U是O、S或NR6；R6是H、C1-C3烷基或C1-C4CO2烷基；X’選自鹵素、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；Y’選自H、F和C1-C4烷基；或(iii)具有下面結(jié)構(gòu)的6元環(huán) 其中X1是N或CX2；X2是鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。
優(yōu)選地，R5是5元環(huán)(ii)以及U是O或S。
在另一種實(shí)施方案中，化合物是式V R5是(i)、(ii)或(iii)(i)具有下面結(jié)構(gòu)的取代的苯環(huán)
其中X選自鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、CNHNOH、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、具有1-3個(gè)雜原子的5元雜環(huán)以及C1-C3烷硫基；Y選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基以及C1-C3烷硫基；(ii)具有下面結(jié)構(gòu)的5元環(huán) 其中U是O、S或NR6；R6是H、C1-C3烷基或C1-C4CO2烷基；X’選自鹵素、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；Y’選自H、F和C1-C4烷基；或(iii)具有下面結(jié)構(gòu)的6元環(huán) 其中X1是N或CX2；X2是鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。優(yōu)選地，R5是5元環(huán)(ii)以及U是O或S。
在還有另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物選自5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-硫酮、3-(1′，2′-二氫-2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H ]吲哚]-5′-基)芐腈、4-(1′，2′-二氫-2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-2-噻吩腈、3-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H ]吲哚]-5-基)-5-氟芐腈、4-甲基-5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基)-2-噻吩硫代酰胺、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1-(叔丁氧羰基)-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1-H-吡咯-2-腈、5-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-噻吩腈、5-(1，2-二氫-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩腈、5-(3-氟-4-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(2-氨基-5-嘧啶基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H ]吲哚]-2(1H)-硫酮、3-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟芐腈、5-(3-氯苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-2 H-吲哚-2-硫酮、3-芐基-5-(3-氯苯基)-3-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮、4-(3，3-二甲基-2-硫代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-糠腈(furonitrile)、5-(3-甲氧基苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮、3-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-氟芐腈、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-吡啶腈、5-(3，4-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(5-氯-2-噻吩基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-呋喃腈、5-(3-氯-4-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯-5-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3，5-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-丙基-2-噻吩腈、5-(3-氟-4-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、4-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃腈、5″-(3-氯苯基)螺[環(huán)丁烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5″-(2-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5″-(4-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5-(1″，2″-二氫-2″-硫代螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-5″-基)-4-甲基-2-噻吩腈、5-(1″，2″-二氫-2″-硫代螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-5″-基)-2-噻吩腈、5″-(3-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5-(3-羥基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮、5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、4-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-氟芐腈、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-正丁基-2-噻吩腈、5-(3-氟-5-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯苯基)-N-羥基螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-胺、N-(乙酰氧基)-5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2″-胺、5′-(3-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(2-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(4-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3，4-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[ 3H ]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3-氰基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、3-(1′，2′-二氫-2′-(肟基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟芐腈、5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-4-甲基-2-噻吩腈、5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩腈、4-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩腈、5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-1H-吡咯-1-甲基-2-腈、5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-1H-吡咯-2-腈、4-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(乙酰氧基亞氨基)-5′-基)-2-噻吩腈、3-氟-N′-羥基-5-(2′-(羥氨基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)苯甲亞胺酸酰胺(carboximidamide)、N′-羥基-5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-4-甲基-2-噻吩甲亞胺酸酰胺、N′-羥基-4-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-肟基)-5′-基-2-噻吩甲亞胺酸酰胺、N′-羥基-5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩甲亞胺酸酰胺(carboxidamide)、5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈、5′-(3-氰基-5-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈、5′-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈、5′-(5-氰基-噻吩-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H ]吲哚]-2′-亞基氨腈、5′-(5-氰基-3-甲基-噻吩-2-基)螺]環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈、5′-(5-氰基-噻吩-3-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈、3-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-芐腈、5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H ]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-腈、5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈、5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H ]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-腈、5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-4-甲基-噻吩-2-腈和4-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-腈，或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。優(yōu)選地，該化合物是5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈，或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明使用的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此可以產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映體。雖然沒有以立體化學(xué)的形式顯示，但是化合物可以包括光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映體；外消旋和拆分的對(duì)映異構(gòu)純的R和S立體異構(gòu)體；R和S立體異構(gòu)體的其它混合物；以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在此使用的術(shù)語″烷基″是指直鏈和支鏈的具有約1-約8個(gè)碳原子，優(yōu)選具有約1-約6個(gè)碳原子的飽和脂族烴基。在此使用的術(shù)語″鏈烯基″是指直鏈和支鏈的具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵并含有約2-約8個(gè)碳原子的烷基。優(yōu)選地，術(shù)語鏈烯基是指具有1個(gè)或2個(gè)碳-碳雙鍵并具有2-約6個(gè)碳原子的烷基。在此使用的術(shù)語″炔基″是指直鏈和支鏈的具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵并具有2-約8個(gè)碳原子的烷基。優(yōu)選地，術(shù)語炔基是指具有1個(gè)或2個(gè)碳-碳三鍵并具有2-約6個(gè)碳原子的烷基。
術(shù)語″取代的烷基″、″取代的鏈烯基″和″取代的炔基″分別是指具有一個(gè)或多個(gè)取代基的烷基、鏈烯基和炔基，這些取代基包括，但不限于，鹵素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、雜環(huán)基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷基氧基、烷基羰基、烷基羧基、氨基和芳硫基，其中這些取代基可以任選被取代。
在此使用的術(shù)語″?；迨侵隔驶〈?，即，C(O)(R)基團(tuán)，其中R是直鏈或支鏈的飽和脂族烴基包括，但不限于，烷基、鏈烯基和炔基。優(yōu)選地，R基團(tuán)具有1-約8個(gè)碳原子，R基團(tuán)更優(yōu)選具有1-約6個(gè)碳原子。術(shù)語″取代的?；迨侵副灰粋€(gè)或多個(gè)基團(tuán)包括鹵素、CN、OH和NO2取代的?；?。
在此使用的術(shù)語″芳基″是指芳香族體系，其可以包括單環(huán)或稠合的或連接在一起的多芳環(huán)，其中稠合的或連接在一起的環(huán)的至少一個(gè)部分形成共軛芳香族體系。芳基包括，但不局限于，苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、菲基、茚、苯并萘基、芴基和咔唑基。
術(shù)語″取代的芳基″是指被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的芳基，其中取代基包括鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷基氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳硫基，其中這些取代基可以任選被取代。優(yōu)選地，取代的芳基是被1-約4個(gè)取代基所取代。
在此使用的術(shù)語″雜環(huán)″是指穩(wěn)定的4-到7-元單環(huán)或多環(huán)的雜環(huán)，其可以是飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的。雜環(huán)在它的骨架中具有碳原子和一個(gè)或多個(gè)包括氮、氧和硫原子的雜原子。優(yōu)選地，雜環(huán)在環(huán)骨架中具有約1-約4個(gè)雜原子。當(dāng)雜環(huán)在環(huán)的骨架中含有氮或硫原子時(shí)，氮或硫原子可以被氧化。術(shù)語″雜環(huán)″還指雜環(huán)與芳環(huán)稠合的多環(huán)。雜環(huán)可以通過一個(gè)雜原子或碳原子連接于芳環(huán)上，只要所得的雜環(huán)結(jié)構(gòu)是化學(xué)穩(wěn)定的。
各種雜環(huán)基團(tuán)在本領(lǐng)域中是已知的并且包括，但不限于，含氧環(huán)、含氮環(huán)、含硫環(huán)、含混合雜原子的環(huán)、含稠合雜原子的環(huán)、以及其組合。含氧環(huán)包括，但不局限于，呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、吡喃酮基和二噁烯基(dioxinyl)的環(huán)。含氮環(huán)包括，但不限于，吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哌啶基、2-氧代哌啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、吖庚因基、三嗪基、吡咯烷基和吖庚因基的環(huán)。含硫環(huán)包括，但不限于，噻吩基和二硫代環(huán)戊二烯基(dithiolyl)的環(huán)。含混合雜原子的環(huán)包括，但不局限于，oxathiolyl、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、二噁唑基、噁噻唑基、oxathiolyl、噁嗪基、噁噻嗪基、嗎啉基、硫雜嗎啉基、硫雜嗎啉基亞砜、噁庚因基(oxepinyl)、噻庚英基(thiepinyl)和二吖庚因基的環(huán)。含稠合雜原子的環(huán)包括，但不局限于，苯并呋喃基、硫茚、吲哚基、benazazolyl、purindinyl、吡喃并吡咯基、異吲唑基、吲哚噁嗪基(indoxazinyl)、苯并噁唑基、anthranilyl、苯并吡喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并重氮基(benzodiazonyl)、napthylridinyl、苯并噻吩基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、呫噸基、吖啶基和嘌呤基的環(huán)。
在此使用的術(shù)語″取代的雜環(huán)″是指具有一個(gè)或多個(gè)取代基的雜環(huán)基團(tuán)，其中取代基包括鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷基氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳硫基，其中這些取代基可以任選被取代。優(yōu)選地，取代的雜環(huán)基團(tuán)具有1-4個(gè)取代基。
在此使用的術(shù)語″芳?；迨侵概c苯基或雜環(huán)基連接的羰基取代基。優(yōu)選地，芳酰基雜環(huán)基團(tuán)包括2-吡啶基、3-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-噻吩基、2-嘧啶基和4-嘧啶基。術(shù)語″取代的芳?；迨侵副灰粋€(gè)或多個(gè)基團(tuán)包括，但不限于，鹵素、CN、OH和NO2取代的芳酰基。
在此使用的術(shù)語″烷硫基″可以與術(shù)語″硫代烷氧基″相互交換使用，兩者都指S(烷基)基團(tuán)，其中連接點(diǎn)是通過硫原子并且烷基可以任選被取代的。
在此使用的術(shù)語″芳硫基″是指S(芳基)基團(tuán)，其中連接點(diǎn)是通過硫原子該芳基可以任選被取代。
在此使用的術(shù)語″烷氧基″是指O(烷基)基團(tuán)，其中連接點(diǎn)是通過氧原子并且該烷基可以任選被取代。在此使用的術(shù)語″芳氧基″是指O(芳基)基團(tuán)，其中連接點(diǎn)是通過氧原子并且該芳基可以任選被取代。
在此使用的術(shù)語″烷基羰基″是指C(O)(烷基)基團(tuán)，其中連接點(diǎn)是通過羰基部分的碳原子并且該烷基可以任選被取代。
在此使用的術(shù)語″烷基羧基″是指C(O)O(烷基)基團(tuán)，其中連接點(diǎn)是通過羧基部分的碳原子并且該烷基可以任選被取代。
在此使用的術(shù)語″氨基烷基″是指仲胺和叔胺，其中連接點(diǎn)是通過氮原子并且該烷基可以任選被取代。烷基可以是相同的或不同的。
在此使用的術(shù)語″鹵素″是指Cl、Br、F或I基團(tuán)。
本發(fā)明的化合物包括本文所提供結(jié)構(gòu)的互變異構(gòu)形式，其特征在于其具有所畫結(jié)構(gòu)的生物活性。此外，本發(fā)明的化合物可以以鹽的形式使用，鹽來源于藥學(xué)上或生理上可接受的酸、堿、堿金屬和堿土金屬。
生理上可接受的酸包括來源于無機(jī)酸和有機(jī)酸的那些。許多無機(jī)酸在本領(lǐng)域中是已知的，包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸等等。類似地，各種有機(jī)酸在本領(lǐng)域中是已知的，包括，但不限于，乳酸、甲酸、乙酸、富馬酸、檸檬酸、丙酸、草酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡糖醛酸、馬來酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、水楊酸、酒石酸、丙二酸、mallic acid、苯乙酸、扁桃酸、雙羥萘酸、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸、甲苯磺酸、硬脂酸、磺胺酸、褐藻酸和半乳糖醛酸等等。
生理上可接受的堿包括來源于無機(jī)堿和有機(jī)堿的那些。許多無機(jī)堿在本領(lǐng)域中是已知的，包括鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅的硫酸鹽或磷酸鹽化合物等等。許多有機(jī)堿在本領(lǐng)域中是已知的，包括，但不限于，N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺和普魯卡因等等。
生理上可接受的堿金屬鹽和堿土金屬鹽可以包括，但不限于，以酯的形式，以及氨基甲酸酯形式的鈉、鉀、鈣和鎂鹽。還可以使用其它常規(guī)的″前體藥物″形式，當(dāng)以這種形式給予時(shí)，其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性部分。
這些鹽以及本發(fā)明的其它化合物可以以酯、氨基甲酸酯和其它常規(guī)的″前體藥物″的形式存在，當(dāng)以這種形式給予時(shí)，其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性部分。在一種當(dāng)前的優(yōu)選實(shí)施方案中，前藥是酯。例如參見B.TestaandJ.Caldwell，″Prodrugs RevisitedThe″Ad Hoc″Approach as aComplement to Ligand Design″，Medicinal Research Reviews，16(3)233-241，ed.，John Wiley & Sons(1996)。
如在此描述的那樣，在給藥方案中，在給予式I的化合物和/或其鹽、前藥或互變體的同時(shí)，還包括給予SERMS。
在此討論的化合物還包括″代謝物″，其是本發(fā)明的化合物經(jīng)過細(xì)胞或患者處理后生成的獨(dú)特產(chǎn)物。優(yōu)選地，代謝物在體內(nèi)生成。
在本發(fā)明的組合物和方法中使用的SERM可以根據(jù)已知的方法以化學(xué)方法合成，并且其包括化合物的鹽形式，包括它莫西芬(Nolvadex-AstraZeneca)；4-羥基-它莫西芬(AstraZeneca)；雷洛昔芬(Evista-Eli Lilly)；屈洛昔芬(Pfizer)；托瑞米芬(Fareston-Schering)；碘代它莫西芬(AstraZeneca)；碘昔芬(GSK)；ICI182780(Faslodex-AstraZeneca)；EM-800(Schering)；EM-652(Schering)；阿佐昔芬(EliLilly)；拉索昔芬(Pfizer)；克羅米芬(Clomid-Aventis)；pipendoxifene(Wyeth)；替勃龍(Livial)；左美洛昔芬(Takeda and NovoNordisk)；苯并二氫吡喃(centchroman)(Saheli-Hindustan Latex andCentron-Torrent)；bazedoxifene(Wyeth)；和ZK186619(Schering)。其它SERMS包括己二烯雌酚(雙烯雌酚)；萘氧啶；硝米芬檸檬酸鹽；13-乙基-17α-乙炔基-17β-羥基gona-4-9-11-三烯-3-酮；diphenolhydrochryscne；erythro-MEA；丙二烯酸(allenolic acid)；cyclofenyl；氯三芳乙烯(TACE)；乙胺氧三苯醇(MER-25)；三苯乙醇；CI-626；CI-680；U-11,555A；U-11,100A；ICI-46,669；ICI-46,474；以及如US專利號(hào)6,258,802中所述的CN-55,945。優(yōu)選地，SERM是雷洛昔芬鹽酸鹽、阿佐昔芬、拉索昔芬、屈洛昔芬、它莫西芬檸檬酸鹽、4-羥基它莫西芬檸檬酸鹽、氯芪酚胺、托瑞米芬檸檬酸鹽、pipendoxifene或bazedoxifene。
在本發(fā)明中使用的式I的化合物可以按照下面所示的路線進(jìn)行制備。
路線1 根據(jù)路線1，在惰性溶劑(例如THF、乙醚)中，在氮?dú)庵?，在低溫?約-20℃)(Kende等人，Synth.Commun.，12，1，1982)，在氯化鋰或N，N，N′，N′-四甲基乙二胺存在下，市場(chǎng)上可買到的羥吲哚3可以用強(qiáng)有機(jī)金屬堿(例如丁基鋰、二異丙基氨基鋰、六甲基二硅氮烷鉀鹽)進(jìn)行處理。然后，將所得的二-陰離子可以用過量的親電試劑例如烷基鹵化物優(yōu)選碘化物進(jìn)行處理。如果R1和R2連接在一起例如是產(chǎn)物4在3位上含有一個(gè)螺環(huán)，那么親電試劑應(yīng)該是雙官能團(tuán)的，即為二碘化物。隨后，在乙酸鈉存在下，在乙酸(根據(jù)需要，可以加入一種有機(jī)共溶劑例如二氯甲烷)中，用溴對(duì)4平穩(wěn)地進(jìn)行溴化，得到芳基溴5。在一種適宜的溶劑(例如THF、二甲氧基乙烷、丙酮、乙醇或甲苯)中，在室溫下，在惰性氣氛(氬氣，氮?dú)?中，溴化物5可以與鈀鹽(例如四(三苯基膦)鈀(0)或乙酸鈀)進(jìn)行反應(yīng)。然后，該混合物可以用芳基或雜芳基硼酸或硼酸酯和堿(碳酸鈉、三乙胺、磷酸鉀)在水中處理或氟化物源(氟化銫)在無水條件下進(jìn)行處理。然后，可以分離需要的產(chǎn)物6，并用標(biāo)準(zhǔn)的方法進(jìn)行提純。
在適宜的有機(jī)溶劑(吡啶、THF、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯)中，在室溫至溶劑的回流溫度之間的溫度下，二氫吲哚-2-酮衍生物6與Lawessen試劑或五硫化磷的反應(yīng)可以得到硫代羰基衍生物7。還可以使用添加劑例如碳酸氫鈉。
如果R1和R2是不同的，那么中間體4可以通過3的二價(jià)陰離子與1當(dāng)量的親電試劑R1-X(X＝離去基團(tuán)例如碘)的反應(yīng)進(jìn)行制備。然后，可以分離所得的單烷基化的化合物，再在反應(yīng)反應(yīng)條件下，使用R2-X，或者可選擇地就地用R2-X進(jìn)行第二次烷基化。做為可供選擇的方式，如果所需的產(chǎn)物7包含R2＝H，那么分離后的單烷基化中間體可以用于隨后的步驟。
路線2 其它方法也可以用于將側(cè)基芳基或雜芳基Ar與羥吲哚平臺(tái)進(jìn)行偶聯(lián)，例如化合物5與芳基或雜芳基錫烷、芳基或雜芳基鋅、或芳基或雜芳基鹵化鎂在鈀或鎳催化劑存在下的反應(yīng)(路線2)。如上所述的所需的芳基或雜芳基金屬物質(zhì)通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行形成。
根據(jù)路線3，在二氫吲哚平臺(tái)的3位上還可以有其它的官能團(tuán)。對(duì)未取代的二氫吲哚8進(jìn)行氧化，氧化優(yōu)選在中性或酸性條件(例如二氧化硒，在干燥的二噁烷中，在回流下)下進(jìn)行，可以得到靛紅9。此外，在脫水條件下，用醇和酸催化劑處理化合物9，可以對(duì)化合物9進(jìn)行進(jìn)一步官能化，得到酮縮醇11。做為選擇，9與第二種酮在適宜的條件(哌啶，在甲苯中，在回流下；或者TiCl4/Zn，在THF中，在回流下)下的反應(yīng)可以得到亞烷基衍生物11。靛紅9與格氏試劑或有機(jī)鋰的反應(yīng)得到叔醇12(R＝H)。然后，這些醇可以通過烷基化或酰化方法進(jìn)一步被官能化。
路線3 在適宜的有機(jī)溶劑(吡啶、THF、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯)中，在室溫至溶劑的回流溫度之間的溫度下，二氫吲哚-2-酮衍生物6與Lawessen試劑或五硫化磷的反應(yīng)可以得到硫代羰基衍生物7。還可以使用添加劑例如碳酸氫鈉。
路線4 另一種制備方法是在適宜的有機(jī)溶劑(吡啶、THF、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯)中，在室溫至溶劑的回流溫度之間的溫度下，在惰性氣氛(氮或氬)中化合物5與Lawessen試劑或五硫化磷的反應(yīng)，可以得到硫代羰基衍生物13。溴化物13在無水溶劑(例如THF，Et2O)中與強(qiáng)堿(優(yōu)選氫化鈉，六甲基二硅氮烷鈉鹽，氫化鉀)反應(yīng)，接著在低溫下(-50至-20℃)與正丁基鋰和N，N，N，N′-四甲基乙二胺反應(yīng)，一段適宜的時(shí)間后，與硼酸三烷基酯(硼酸三甲酯或硼酸三異丙酯)反應(yīng)，接著進(jìn)行酸性后處理，得到硼酸14(路線4)。然后，在鈀催化的條件下例如四(三苯基膦)鈀(0)或乙酸鈀催化條件下，在堿(NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、三乙胺、CsF)和溶劑(甲苯/EtOH/水、THF/水、二甲氧基乙烷/水、無水二甲氧基乙烷)中，化合物14可以與芳基或雜芳基溴化物、芳基或雜芳基碘化物、芳基或雜芳基三氟甲磺酸酯、或芳基或雜芳基氟磺酸酯反應(yīng)，得到所需的化合物7。
做為另一種供選擇的方式，在鈀催化條件下例如四(三苯基膦)鈀(0)或乙酸鈀存在下，在堿(NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、三乙胺、CsF)和溶劑(丙酮/水、甲苯/EtOH/水、THF/水、二甲氧基乙烷/水、無水二甲氧基乙烷)中，化合物13可以與芳基或雜芳基溴化物、芳基或雜芳基碘化物、芳基或雜芳基三氟甲磺酸酯、或者是芳基或雜芳基氟磺酸酯反應(yīng)，得到所需的化合物7。
路線5 溴化物5在無水溶劑(例如THF，Et2O)中用強(qiáng)堿(優(yōu)選氫化鈉，六甲基二硅氮烷鈉鹽，氫化鉀)處理，接著在低溫下(-50至-20℃)與正丁基鋰和N，N，N，N′-四甲基乙二胺反應(yīng)，一段適宜的時(shí)間后，與硼酸三烷基酯(硼酸三甲酯或硼酸三異丙酯)反應(yīng)，接著進(jìn)行酸性后處理，得到硼酸15(路線5)。然后，在鈀催化條件下例如在四(三苯基膦)鈀(0)存在下，在堿(NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、三乙胺、CsF)和溶劑(甲苯/EtOH/水、THF/水、二甲氧基乙烷/水、無水二甲氧基乙烷)中，化合物15可以與芳基或雜芳基溴化物、芳基或雜芳基碘化物、芳基或雜芳基三氟甲磺酸酯、或芳基或雜芳基氟磺酸酯反應(yīng)，得到所需的化合物6。
一種選擇性的策略是可以從化合物5中制備得到有機(jī)鋅或鎂試劑，然后在鈀催化條件下，將該有機(jī)鋅或鎂試劑就地與芳基或雜芳基溴化物、芳基或雜芳基碘化物、芳基或雜芳基三氟甲磺酸酯、或者是芳基或雜芳基氟磺酸酯反應(yīng)，得到化合物6。這樣一種有機(jī)鋅或鎂物質(zhì)可以通過下面方法制備將溴化物7在無水溶劑(例如THF，Et2O)中用強(qiáng)堿(優(yōu)選氫化鈉，六甲基二硅氮烷鈉鹽，氫化鉀)處理，接著在低溫(-50至-20℃)下與正丁基鋰和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺反應(yīng)，一段適宜的時(shí)間后，與無水氯化鋅或溴化鎂反應(yīng)。
在適宜的有機(jī)溶劑(吡啶、THF、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯)中，在室溫至溶劑的回流溫度之間的溫度下，在惰性氣氛(氮?dú)饣驓鍤?中，二氫吲哚-2-酮衍生物6與Lawesson試劑或五硫化磷的反應(yīng)可以得到硫代羰基衍生物15。還可以使用添加劑例如碳酸氫鈉。
路線6 根據(jù)路線6，硫代酰胺衍生物7可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄┌费苌?6(Wrobel等人，J.Med.Chem.，1989，2493)。
因此，硫代酰胺7(Pg＝H、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基、芐基等等)與三乙基氧鎓四氟硼酸鹽的反應(yīng)，然后與親核試劑(硝基甲烷、氨腈、三氟甲磺酰胺、梅爾德倫酸(Meldrum′s acid)等等)反應(yīng)，接著在合適的條件(例如對(duì)于Pg＝2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基的情況，四丁基氟化銨，在THF中)中除去保護(hù)基，得到烯胺衍生物16。這兩步的合適的溶劑選自二氯甲烷、THF、二噁烷、1，2-二氯乙烷，以及該反應(yīng)可以在-78℃到溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，在惰性氣氛(氮?dú)饣驓鍤?中進(jìn)行。
路線7 然后，根據(jù)路線7，用一種烷基化試劑，例如甲基碘、乙基碘、2，4-二硝基氟代苯或4-硝基氟代苯，在適宜的堿(例如胺堿例如吡啶、三乙胺或二-異-丙基乙胺、或者是碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫)存在下，在適宜的有機(jī)溶劑(例如DMF、THF、DMSO、二噁烷或乙腈)中，在-78℃至溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，處理中間體7，可以得到硫代亞氨基醚17。隨后，在適宜的溶劑(例如，但不限于，吡啶甲醇、乙醇、異丙醇、DMF、THF或DMSO，以及任選在添加劑例如叔胺堿、乙酸鈉或乙酸鉀存在下)中，在-78℃至溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，中間體17與羥胺或羥胺的酸式鹽(例如鹽酸鹽)反應(yīng)，可以得到N-羥基脒18。
類似地，用一種碳親核試劑例如丙二酸酯衍生物(例如丙二腈、氰基乙酸酯、硝基乙酸酯或丙二酸酯)在適宜的堿(例如胺堿例如吡啶、三乙胺或二-異丙基乙胺、或者是鋰、鈉、鉀或銫的碳酸鹽)或路易斯酸(例如三氟化硼醚合物、鉛II鹽、四氯化鈦、鎂II鹽、或銀鹽)存在下，在與所選的堿或路易斯酸相匹配的溶劑(例如DMF、THF、DMSO、二噁烷、乙腈、氯仿、苯、甲苯或二氯甲烷)中，對(duì)中間體17進(jìn)行處理，可以得到加合物19。如果加合物19中的R3基團(tuán)是一種羧酸酯，那么可以在DMSO中，在室溫至溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度范圍內(nèi)，通過用例如碘化鈉處理加合物19，可以直接被脫去羧基，得到烯胺衍生物20。或者，通過用含水的堿(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)在適宜的溶劑(例如THF、二噁烷、乙腈、甲醇或乙醇)中進(jìn)行處理，該酯可以首先水解成羧酸，接著在酸(例如鹽酸或硫酸)存在下，在適宜的溶劑(例如乙腈、THF、二噁烷)中進(jìn)行脫羧，得到衍生物20?；蛘?，通過與堿例如氫化鈉或氫化鉀在THF中進(jìn)行反應(yīng)，接著用二硫化碳處理，可以制備該羧酸的黃原酸酯。隨后，在惰性氮?dú)饣驓鍤夥罩?，在自由基引發(fā)劑例如過氧化苯甲?；蚺嫉?二-異-丁腈存在下，在高溫下在溶劑例如苯或甲苯中，與三丁基氫化錫進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)物20。
路線8 一種選擇性的合成產(chǎn)物18的策略在路線8中給出。在適宜的堿(例如胺堿例如吡啶、三乙胺或二-異-丙基乙胺，或碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫)存在下，在適宜的有機(jī)溶劑(例如DMF、THF、DMSO、二噁烷或乙腈)中，在-78℃至溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，用烷基化試劑例如甲基碘、乙基碘、2，4-二硝基氟代苯或4-硝基氟代苯對(duì)溴化物13(也可以使用相應(yīng)的氯化物、碘化物或三氟甲磺酸酯)進(jìn)行處理，得到硫代亞氨基醚21。隨后，在適宜的溶劑(例如，但不限于，吡啶甲醇、乙醇、異丙醇、DMF、THF或DMSO，以及任選在添加劑例如叔胺堿、乙酸鈉或乙酸鉀存在下)中，在-78℃至溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，中間體21與羥胺或羥胺的酸式鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽)反應(yīng)，可以得到N-羥基脒22。然后，中間體22用可相容的基團(tuán)(例如芐醚、?；苌铩⑺臍溥拎?、甲氧基甲醚、甲硅烷基醚)進(jìn)行保護(hù)，得到衍生物23?；蛘?，化合物21可以直接與被保護(hù)的羥胺衍生物(選自，但不限于，上述的保護(hù)基)反應(yīng)，直接得到衍生物23。然后，在適宜的溶劑(例如THF、二甲氧基乙烷、丙酮、乙醇或甲苯)中，在室溫下，在惰性氣氛(氬氣，氮?dú)?中，化合物23可以與鈀鹽(例如四(三苯基膦)鈀(0)或乙酸鈀)進(jìn)行反應(yīng)。然后，該混合物可以用芳基或雜芳基硼酸或硼酸酯和堿(碳酸鈉、三乙胺、磷酸鉀)在水中處理或氟化物源(氟化銫)在無水條件下進(jìn)行處理，然后將該反應(yīng)加熱至溶劑的沸點(diǎn)。然后，分離需要的產(chǎn)物24，并用標(biāo)準(zhǔn)的方法進(jìn)行提純。
然后，化合物24可以在由保護(hù)基的性質(zhì)規(guī)定的條件下進(jìn)行脫保護(hù)。例如，如果保護(hù)基是芐醚，那么用三溴化硼或三甲基甲硅烷基碘在適宜的溶劑(例如二氯甲烷)中進(jìn)行處理，可以得到化合物18。除去芐醚的其它方法可以包括在鈀催化劑存在下的氫化反應(yīng)(氫氣或其它氫氣源例如環(huán)已二烯或甲酸銨)。適于這種方法的溶劑包括甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯和二噁烷，在室溫至該溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)。如果保護(hù)基是縮醛衍生物(四氫吡喃基或甲氧基甲基醚)，那么水解可以在酸性條件(鹽酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸或酸性離子交換樹脂)下，在一種溶劑例如甲醇、乙醇、THF、二噁烷或乙腈中進(jìn)行。如果保護(hù)基是酰基衍生物(例如乙酸乙酯或苯甲酸酯)，那么可以在上述酸性條件下或在堿性條件(氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)下，在溶劑例如醇、THF、二噁烷、或乙腈中，在室溫至該溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，進(jìn)行水解。如果保護(hù)基是甲硅烷基醚，那么在溶劑例如醇、THF、二噁烷或乙腈中，在室溫至該溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通過在上述酸性條件下進(jìn)行化合物24的水解或通過將化合物24暴露于氟化物源(例如氟化鉀、氟化銫或四丁基氟化銨)中，可以制備化合物18。氮?dú)饣驓鍤獾亩栊詺夥找苍S是必要的。
合成化合物18的另一種方法是將保護(hù)的N-羥基脒23轉(zhuǎn)化為硼酸或硼酸酯(通過鋰鹵素交換反應(yīng)，接著用硼酸三異丙酯淬滅，或與二硼頻哪醇(diboron pinacolatc)進(jìn)行鈀催化偶聯(lián))然后，將這種硼酸或酯衍生物與芳基氯化物、芳基溴化物、芳基碘化物或芳基三氟甲磺酸酯在前述適宜的鈀催化體系中進(jìn)行偶聯(lián)。隨后，如路線8所述那樣進(jìn)行脫保護(hù)，可以得到所需的化合物18。
路線9 根據(jù)路線9，在還原條件(例如催化氫化，鐵在乙酸中或肼-阮內(nèi)鎳)下處理N-羥基脒18，可以得到中間體25。適于這種方法的溶劑包括甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯和二噁烷，在室溫至該溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，對(duì)仲氮的保護(hù)(作為非限制性的例子是氨基甲酸叔丁酯)，可以得到化合物26。在適宜的溶劑(THF、乙腈或DMF，任選在堿例如吡啶或氫化鈉或叔丁醇鉀存在下)中，化合物26與親電子的氰化試劑(例如溴化氰、N-氰基苯并三唑或溴化氰/4-二甲基氨基吡啶絡(luò)合物)反應(yīng)，可以得到所需的化合物27。在一些情況中，氰化步驟可以與除去仲氮保護(hù)基同時(shí)進(jìn)行，如果這種脫保護(hù)不就地產(chǎn)生的話，那么也許需要就地進(jìn)行進(jìn)一步的水解步驟。
化合物27的另一種合成方法可以按照路線8中化合物18的合成方法進(jìn)行其中N-氰基脒溴化物28，其使用一種與路線9所示反應(yīng)的類似方法由化合物22制備得到，與適宜的官能化芳基硼酸或硼酸酯偶聯(lián)，得到化合物27。
在另一種策略中，可以將中間體28轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硼酸或硼酸酯，然后在Suzuki或Suzuki型鈀偶聯(lián)中與適宜的官能化芳基溴進(jìn)行偶聯(lián)。
II.本發(fā)明的制劑在此所述的式I化合物和SERMS可以分開進(jìn)行配制，或者可以配制在一種混合劑型中，以任何一種適于理想的給藥途徑的形式給予藥學(xué)上有效量的一種或多種式I的化合物或其組合。例如，本發(fā)明的組合物可以通過如下途徑給予，例如經(jīng)口、皮膚、經(jīng)皮、支氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腸胃外、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、陰道、直腸、舌下、顱內(nèi)、硬膜外、氣管內(nèi)給予，或通過持續(xù)釋放給予。經(jīng)口或經(jīng)皮給藥是優(yōu)選的。任選地，在一種用藥方案中，式I的化合物與一種或多種SERMS一起給予，但是每個(gè)活性成分通過不同的途徑給予。
根據(jù)本發(fā)明所使用的組合物的藥學(xué)有效量可以根據(jù)特定組成、給藥方式、所治療的與激素有關(guān)的病癥的嚴(yán)重程度以及在制劑或所選的用藥法中使用的任何其它活性成分等等進(jìn)行改變?？梢哉{(diào)節(jié)劑量方案以提供最佳的治療反應(yīng)。每天可以給予若干個(gè)分開的劑量，例如每天以2-4次的分開劑量，或者可以給予單一的每日劑量。然而，根據(jù)所治療病情的緊急，劑量可以成比例地減少或增加。當(dāng)式I的化合物和SERM分開給藥時(shí)，每個(gè)化合物的劑量方案可以相同，也可以不同。
優(yōu)選地，給藥可以在每天、每周或每月的基礎(chǔ)上，更優(yōu)選每天給藥?；谥芷谛缘慕o藥，每天的劑量可以減低或提高。
優(yōu)選地，式I的化合物以約0.1-約500mg體重的日劑量給藥，更優(yōu)選以約0.1-約100mg，最優(yōu)選以約0.1-約50mg的總?cè)談┝拷o藥。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明使用的SERM的數(shù)量?jī)?yōu)選至少每天0.2mg，更優(yōu)選每天約0.2mg-約200mg，最優(yōu)選每天約0.2mg-約100mg。式I的化合物和/或SERM可以與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑一起混合使用，這些藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑包括，但不限于，固體和液體載體。如果配制在一起，所選擇的組分應(yīng)與在本發(fā)明中使用的PR調(diào)節(jié)劑相匹配。這樣的載體可以包括助劑、糖漿劑、酏劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、表面活性劑、成粒劑、崩解劑、軟化劑和它們的組合。
助劑可以包括，但不限于，調(diào)味劑、著色劑、防腐劑和輔助抗氧化劑，其可以包括維生素E、抗壞血酸、丁基化羥基甲苯(BHT)和丁羥基茴香醚(BHA)。
酏劑和/糖漿劑可以由可接受的甜味劑例如蔗糖、糖精或一種生物甜味劑、調(diào)味劑和/或溶劑制備。在一種實(shí)施方案中，糖漿劑可以含有約10-約50％的蔗糖載體。在另一種實(shí)施方案中，酏劑可以含有約約20-約50％的乙醇載體。
稀釋劑可以包括組合物分散、溶解或結(jié)合在其中的物質(zhì)。優(yōu)選地，稀釋劑包括水、低級(jí)一價(jià)醇以及低分子量的二元醇和多元醇，包括丙二醇、二甘醇、聚乙二醇、聚丙二醇、丙三醇、丁二醇、1，2，4-丁三醇、山梨糖醇酯、1，2，6-己三醇、乙醇、異丙醇、山梨糖醇酯、丁二醇、醚丙醇、乙氧基化的醚、丙氧基化的醚、油例如玉米、花生和芝麻油，二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、以及它們的組合。稀釋劑優(yōu)選是水。
粘合劑可以包括，但不限于，纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、淀粉、糖例如蔗糖、高嶺土以及乳糖等等。
潤滑劑可以包括硬脂酸鎂、輕質(zhì)無水硅酸、滑石粉和月桂基硫酸鈉等等。
成粒劑可以包括，但不限于，二氧化硅、微晶纖維素、淀粉、碳酸鈣、果膠和交聚維酮、聚乙烯聚吡咯烷酮(polyplasdone)等等。
崩解劑可以包括淀粉、羧甲基纖維素、羥丙基淀粉、取代的羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣和檸檬酸鈣等等。
軟化劑可以包括，但不限于，硬脂醇、貂油、鯨蠟醇、油醇、月桂酸異丙酯、聚乙二醇、橄欖油、石油凝膠、棕櫚酸、油酸和肉豆蔻酸肉豆蔻酯。
III.治療方案本發(fā)明提供劑量方案，利用式I的化合物與一種或多種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑結(jié)合在一起。本發(fā)明的組合物可以通過如下途徑給予，例如經(jīng)口、皮膚、經(jīng)皮、支氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腸胃外、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、陰道、直腸、舌下、顱內(nèi)、硬膜外、氣管內(nèi)給予，或通過持續(xù)釋放給予。經(jīng)口或經(jīng)皮給藥是優(yōu)選的。
在一種實(shí)施方案中，該組合物由片劑、膠囊、微膠囊、可分散性粉劑、粒劑、懸浮液、糖漿劑、酏劑和氣霧劑經(jīng)口給予。理想地，當(dāng)組合物經(jīng)口給予時(shí)，由片劑和硬填充膠囊或液體填充膠囊給予。
在另一種實(shí)施方案中，組合物通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、胃腸外和腹膜內(nèi)以無菌可注射溶液、懸浮液、分散液和粉劑的形式給予，這些形式是流體并且達(dá)到并且易于注射器的使用的程序。這些可注射的組合物在制備和貯存條件下是無菌的、穩(wěn)定的，并且沒有微生物例如細(xì)菌和真菌的污染行為。
可注射的制劑可以通過將該組合物與液體混合在一起進(jìn)行制備。該液體可以選自水、丙三醇、乙醇、丙二醇和聚乙二醇、油以及它們的混合物，該液體載體更優(yōu)選是水。在一種實(shí)施方案中，油是植物油。任選地，該液體載體約含有懸浮劑。在另一種實(shí)施方案中，液體載體是一種等滲介質(zhì)并且含有約0.05-約5％的懸浮劑。
在還有一種實(shí)施方案中，該組合物以常規(guī)栓劑的形式直腸給藥。
在另一種實(shí)施方案中，組合物以常規(guī)的栓劑、乳劑、凝膠、環(huán)或涂敷的子宮內(nèi)避孕器(IUD)的形式通過陰道給予。
在還有另一種實(shí)施方案中，組合物以氣霧劑的形式通過鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)給予。
在另一種實(shí)施方案中，組合物通過使用含該組合物和任選載體的經(jīng)皮貼片經(jīng)皮或通過持續(xù)釋放給予，其中任選的載體是對(duì)化合物呈惰性的、對(duì)皮膚無毒的并且可以給予化合物以便該化合物被全身性吸收到血流中。這樣的一種載體可以是一種乳劑、軟膏、糊劑、凝膠或閉塞裝置。乳劑和軟膏可以是粘性液體或半固體乳液。糊劑可以包括分散在石油或親水性石油中的吸附性粉末。此外，可以使用各種閉塞裝置以將活性藥劑釋放到血流中，包括半透膜，其包括一個(gè)含活性藥劑的容器，或一種含活性藥劑的基質(zhì)。
為了避免患者每天服用藥物，使用持續(xù)釋放的裝置可能是理想的。在此使用的術(shù)語″持續(xù)釋放″是指活性劑的延遲釋放，也就是說，本發(fā)明的組合物，直到放置在一個(gè)釋放環(huán)境中，才在一個(gè)更遲的時(shí)間進(jìn)行藥劑的持續(xù)釋放。許多持續(xù)釋放裝置在本領(lǐng)域中是已知的，并且包括水凝膠(US專利號(hào)5,266,325；4,959,217；5,292,515)，滲透泵(US專利號(hào)4,295,987和5,273,752以及歐洲專利號(hào)314,206等等)；疏水性膜材料，例如(甲基)丙烯酸乙二醇酯(EMA)和乙烯乙酸乙烯酯(EVA)；生物可再吸收的聚合物體系(國際專利公開號(hào)WO 98/44964和US專利號(hào)5,756,127和5,854,388)；以及其它例如由聚酯、聚酐或乳酸/羥基乙酸共聚物組成的生物可再吸收的植入裝置(US專利號(hào)5,817,343)。供這些持續(xù)釋放裝置中使用的本發(fā)明的組合物可以按本文所述的方式進(jìn)行配制。參見US專利號(hào)3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123和4,008,719。
本發(fā)明的組合物，包括式I的化合物以及SERMS，可以使用相同的給藥途徑給予(單獨(dú)或一起)。優(yōu)選地，式I的化合物和SERMS經(jīng)口或經(jīng)皮給藥。做為選擇，式I的化合物和SERMS可以使用不同的給藥途徑給予。在一種實(shí)施方案中，SERM經(jīng)口給予，式I的化合物通過使用一個(gè)貼片經(jīng)皮給予。
本發(fā)明的方法可以包括持續(xù)給予式I的化合物和/或SERMS。在另一種實(shí)施方案中，該方法包括周期性的停止給予本發(fā)明的組合物和/或SERMS。這種周期性的停止可以包括在此期間，不給予患者本發(fā)明的組合物或SERMS，而給予安慰劑。做為可供選擇的方式，當(dāng)不給予患者該組合物和SERMS時(shí)，也不給予患者安慰劑或活性劑。
術(shù)語″安慰劑″或″非活性劑″是指一種試劑，其具有與所治療的病癥無關(guān)的藥理學(xué)性質(zhì)，即不含有活性劑。典型的安慰劑包括作為主要組分的糖。
術(shù)語″活性劑″是指有助于治療與激素有關(guān)的病癥的任何試劑。
本發(fā)明的方法可以在21天或更多天的周期內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在21或更多連續(xù)日的周期內(nèi)進(jìn)行，更優(yōu)選21、28、30或31天的周期內(nèi)進(jìn)行，最優(yōu)選在21或28天的周期內(nèi)進(jìn)行。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將很容易地能夠選擇和調(diào)節(jié)給藥的合適周期。
周期的終末部可以是該周期的最后1-約10天，優(yōu)選可以是該周期的最后7天。在一種實(shí)施方案中，28-天周期的終末部可以包括該周期的最后7天，即，28-天周期的第22-28天。周期的終末部可以包括給予除本發(fā)明的組合物或SERMS以外的一種試劑，并且該試劑優(yōu)選是一種安慰劑。做為一種可供選擇的方式，在周期的終末部期間，沒有給予試劑或安慰劑。
給藥方案可以包括給予日劑量的式I的化合物以及SERM，其被結(jié)合到一種聯(lián)合的、單一的日劑量單位中。給藥方案還可以包括給予單一日劑量單位的式I的化合物以及單一日劑量單位的SERM?？梢栽诮o予SERM的之前、同時(shí)或之后給予式I的化合物。
此外，給藥方案可以包括交替給予單獨(dú)的式I的化合物、單獨(dú)的SERM以及給予式I化合物和SERM的組合。給藥方案還可以包括在式I化合物和SERM之前、同時(shí)或之后給予另一種試劑。
此外，給藥方案可以包括交替給予單獨(dú)的式I的化合物、單獨(dú)的SERM以及給予式I化合物和SERM的組合。給藥方案還可以包括在式I的化合物和SERM之前、同時(shí)或之后給予另一種試劑。
在一種實(shí)施方案中，式I的化合物以及SERM的單一聯(lián)合日劑量可以在整個(gè)2 1-天、28-天、30-天或31-天的周期內(nèi)給藥。做為可供選擇的方式，式I的化合物以及SERM的單一聯(lián)合日劑量可以在28-天、30-天或31-天的周期的最初21天內(nèi)給藥。式I的化合物以及SERM的單一聯(lián)合日劑量還可以在28-天、30-天或31-天的周期的最初24天內(nèi)給藥。
在另一種實(shí)施方案中，可以在整個(gè)21-天、28-天、30-天或31-天的周期內(nèi)，通過一種給藥途徑給予式I的化合物的日劑量，以及可以通過第二種給藥途徑給予SERM的日劑量。做為可供選擇的方式，可以在28-天、30-天或31-天的周期的最初21天內(nèi)，通過一種給藥途徑給予式I的化合物的日劑量，以及可以通過第二種給藥途徑給予SERM的日劑量。此外，在28-天、30-天或31-天的周期的最初24天內(nèi)，可以通過一種給藥途徑給予式I的化合物的日劑量，以及可以通過第二種給藥途徑給予SERM的日劑量。
在另一種實(shí)施方案中，在整個(gè)21-天、28-天、30-天或31-天的周期內(nèi)，可以給予式I的化合物的日劑量，接著給予SERM的日劑量。做為可供選擇的方式，在28-天、30-天或31-天的周期的最初21天內(nèi)，可以給予式I的化合物的日劑量，接著給予SERM的日劑量。做為可供選擇的方式，在28-天、30-天或31-天的周期的最初24天內(nèi)，可以給予式I的化合物的日劑量，接著給予SERM的日劑量。
在另一種實(shí)施方案中，在28-天周期的頭14-24天內(nèi)，給予式I的化合物和SERM，接著在始于第14天與24天之間的任何周期天數(shù)1-11天的期間內(nèi)單獨(dú)給予SERM。
在另一種實(shí)施方案中，在28-天周期的最初18-21天內(nèi)，可以給予式I的化合物，接著在第1至7天內(nèi)單獨(dú)給予SERM。
在還有另一種實(shí)施方案中，在28-天周期的最初21天內(nèi)，可以單獨(dú)給予式I的化合物，接著在第22至24天內(nèi)單獨(dú)給予SERM。
在另一種實(shí)施方案中，在28-天周期的最初21天內(nèi)，可以給予式I的化合物和一種雌激素，接著在第22至24天內(nèi)單獨(dú)給予SERM。
可以調(diào)節(jié)劑量方案以提供最佳的治療反應(yīng)。例如，可以每日給予每個(gè)組分的若干分份劑量，根據(jù)治療病情的緊急程度，可以成比例地增加或減少劑量。在本說明書中，關(guān)于日劑量單位，還可以包括分開的單位，其在所考慮的周期的每天給藥。
此外，本發(fā)明還提供與這些孕激素、雌激素例如乙炔雌二醇聯(lián)合用藥的治療方法和劑量方案。
異黃酮可以單獨(dú)給予或者與本發(fā)明的組合物共同給予，其中異黃酮的給藥量為足以助于治療癌癥的量。許多異黃酮可以使用，其包括，但不限于，染料木黃酮、大豆黃酮、雞豆黃素、芒柄花黃素以及天然存在的糖苷和糖苷共軛物。足以治療癌癥所需的異黃酮的數(shù)量取決于所使用的具體的異黃酮、一起給予的活性劑的數(shù)量和活性、患者大小、給藥途徑以及癌癥的嚴(yán)重程度。足以治療與激素有關(guān)的病癥所需的異黃酮的數(shù)量?jī)?yōu)選至少1mg每天，更優(yōu)選約1mg-約1000mg每天，最優(yōu)選約50mg-約500mg每天。
在本發(fā)明的組合物中還可以包括雌激素。雌激素可以包括天然雌激素、合成雌激素、兒茶酚雌激素、結(jié)合雌激素以及非甾體雌激素等等，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。在一種實(shí)施方案中，該雌激素是一種天然雌激素包括雌酮，包括乙酸、丙酸、硫酸和硫酸哌嗪酯的鹽；雌二醇包括3-苯甲酸、17b-環(huán)戊丙酸、17-丙酸、d-丙酸、半琥珠酸、17-庚酸、17-十一烷酸以及17-戊酸酯的鹽；或者是雌三醇。在另一種實(shí)施方案中，該雌激素是一種合成雌激素包括乙炔雌二醇。在另一種實(shí)施方案中，該雌激素是一種結(jié)合雌激素包括馬結(jié)合雌激素雌酮硫酸鈉，并且可以在靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和局部給藥(Wyeth)的制劑中使用。在另一種實(shí)施方案中，該雌激素是一種兒茶酚雌激素包括2-或4-羥基雌激素。在還有另一種實(shí)施方案中，該非甾族雌激素是己烯雌酚，參見，第50章，標(biāo)題為″激素″在Remington的Pharmaceutical Sciences，18thEd.，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，1990中。然而，所需的雌激素可以選自各種市場(chǎng)上可買到的產(chǎn)品。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員很容易地能夠選擇該雌激素以及達(dá)到所需效果的劑量。優(yōu)選地，該雌激素在制劑的量約為0.01mg-約1.0mg。
其它試劑還可以與本發(fā)明的組合物一起給予。這樣的試劑可以包括，化學(xué)治療劑、細(xì)胞因子、雄性激素以及抗孕素等等。優(yōu)選地，化學(xué)治療劑是紫杉醇或順鉑。做為可供選擇的方式，這樣的試劑可以在給予本發(fā)明的組合物之前或之后單獨(dú)給藥。此外，本發(fā)明的組合物可以與其它癌癥療法包括放射療法和/或外科手術(shù)一起給予。
在此使用的術(shù)語″抗妊娠前藥劑″、″抗孕激素″和″孕酮受體拮抗劑″被理解為具有相同的含義。類似地，″孕激素″、″妊娠前藥劑″和″孕酮受體激動(dòng)劑″被理解為具有相同活性的化合物。
任選地，孕激素，式I的那些除外，可以與本發(fā)明的組合物一起給予。許多孕激素在本領(lǐng)域中是已知的，包括，但不限于，黃體酮、微粒化的黃體酮、左炔諾孕酮、炔諾孕酮、地索高孕酮、3-酮基地索高孕酮、炔諾酮、孕二烯酮、醋炔諾酮、諾孕酯、奧沙特隆、醋酸環(huán)丙氯地孕酮、曲美孕酮、地諾孕素、屈螺酮、諾美孕酮和(17-脫乙?；?諾孕酯等等。優(yōu)選地，孕激素是左炔諾孕酮、孕二烯酮或曲美孕酮。
IV.藥物試劑盒本發(fā)明提供藥物制劑的試劑盒或包裝，其設(shè)計(jì)成供在此所述的給藥方案中使用。優(yōu)選將這些試劑盒設(shè)計(jì)成在21-天、28-天、30-天或31-天等的周期內(nèi)每天口服給藥，更優(yōu)選涉及成每天口服給藥一次。當(dāng)持續(xù)給予該組合物和/或SERM時(shí)，一種包裝或試劑盒可以在每片中包括該組合物和/或SERM。當(dāng)周期性停止給予該組合物和/或SERM時(shí)，一種包裝或試劑盒可以包括安慰劑，在不給予該組合物和SERM的那些天中。
該試劑盒還優(yōu)選這樣組織，以便指出在周期的每一天服用單一口服制劑或聯(lián)合口服制劑，優(yōu)選包括在指定的每一天服用口服片劑，更優(yōu)選一個(gè)口服片劑中含有上述每一聯(lián)合日劑量。
在一種實(shí)施方案中，在21-天、28-天、30-天或31-天的周期內(nèi)，試劑盒可以包括一種單一階段的日劑量的式I的化合物。做為可供選擇的方式，在28-天、30-天或31-天的周期的最初21天內(nèi)，試劑盒可以包括單一階段的日劑量的式I的化合物。在30-天或31-天的周期的最初28天內(nèi)，試劑盒還可以包括單一階段的日劑量的式I的化合物。
在另一種實(shí)施方案中，在21-天、28-天、30-天或31-天的周期內(nèi)，試劑盒可以包括一種單一聯(lián)合階段的日劑量的式I的化合物和SE RM。做為可供選擇的方式，在28-天、30-天或31-天的周期的最初21天內(nèi)，試劑盒可以包括單一聯(lián)合階段的日劑量的式I的化合物和SERM。在30-天或31-天的周期的最初28天內(nèi)，試劑盒還可以包括單一聯(lián)合階段的日劑量的式I的化合物以及SERM。
在另一種實(shí)施方案中，一個(gè)28-天試劑盒可以包括第一階段的從第14天到第28天的日劑量單位的式I的化合物；第二階段的從第1天到第11天的日劑量單位的SERM；以及，任選地，第三階段的在周期的剩余天數(shù)內(nèi)口服給藥的藥學(xué)上可接受的安慰劑。
在還有另一種實(shí)施方案中，一個(gè)28-天試劑盒可以包括第一階段的從第14天到第21天的日劑量單位的式I的化合物；第二階段的從1天到11天的日劑量單位的SERM；以及，任選地，第三階段的在周期的剩余天數(shù)內(nèi)口服給藥的藥學(xué)上可接受的安慰劑。
在另一種實(shí)施方案中，一個(gè)28-天試劑盒可以包括第一階段的從第18天到第21天的日劑量單位的式I的化合物；第二階段的從1天到7天的日劑量單位的SERM；以及，任選地，在28-天周期的剩余0到9天內(nèi)每天口服給藥的藥學(xué)上可接受的安慰劑。
在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，一個(gè)28-天試劑盒可以包括第一階段總共21天的日劑量單位的式I的化合物；第二階段總共3天的日劑量單位的第22-24天的SERM；以及，任選地，第三階段的在第25-28天總共4天的每日單位的口服給藥的藥學(xué)上可接受的安慰劑。
優(yōu)選地，在其給藥的每個(gè)具體階段，在給藥方案中，每個(gè)藥學(xué)上的活性成分的日劑量保持不變。此外，優(yōu)選所述的日劑量單位以在此所示的順序給予，首先為第一階段，按順序接著為第二階段，最后為第三階段。為了促進(jìn)每個(gè)給藥方案的順應(yīng)性，該試劑盒還優(yōu)選含有在周期的最后天數(shù)中所述的安慰劑。
用于分配口服藥劑的許多包裝或試劑盒在本領(lǐng)域中是已知的。優(yōu)選地，該包裝具有針對(duì)28-天周期的每一天的指示，更優(yōu)選該包裝是一種貼標(biāo)簽的泡罩包裝、刻度計(jì)量包裝或瓶子。
以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的范圍。盡管特定的試劑和條件已經(jīng)在下面的實(shí)施例中列出，但是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以理解，在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，可以對(duì)這些實(shí)施例進(jìn)行改變。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例實(shí)施例1-乳腺癌的研究將MCF-7乳腺癌細(xì)胞鋪到24孔平皿中，在無酚紅的含抗生素、β-巰基乙醇、乙醇胺、亞硒酸鈉和5％的活性炭去色的FCS的DMEM∶F-12(1∶1)培養(yǎng)基中。隨后的一天，加入本發(fā)明的組合物和賦形劑，每48小時(shí)更換培養(yǎng)基。9天后停止培養(yǎng)，使用Cyquant試劑盒(分子探針，Eugene，Oregon)測(cè)定增殖。
此實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明本發(fā)明的組合物在治療乳腺癌上具有療效。實(shí)施例2-功能障礙性子宮出血的研究在此研究中選擇三十個(gè)婦女。將這些婦女隨機(jī)地分成兩組，其中一組接受本發(fā)明的給藥方案，另一組接受安慰劑。在研究開始前，評(píng)價(jià)患者的功能障礙性子宮出血的性質(zhì)(失血，時(shí)間等等)。
測(cè)試組的婦女每天通過口服途徑接受50-200mg之間的藥物。此療法持續(xù)6個(gè)月。本發(fā)明組合物的效用表明它們對(duì)患者的功能障礙性子宮出血具有療效。
實(shí)施例3-抗雄激素的作用本發(fā)明組合物在L929細(xì)胞(其表達(dá)AR，但不表達(dá)PR)中的雄激素受體(AR)激動(dòng)活性和拮抗活性如Zhang等人在Steroids，65(10-11)637-643(2000年10月-11月)中所述那樣進(jìn)行評(píng)價(jià)。
將細(xì)胞以25,000個(gè)細(xì)胞/孔鋪到96-孔板中，在具有10％(v/v)胎牛血清(FBS)的DMEM(BioWhittaker)中。第二天，細(xì)胞用腺病毒PRE-tk-熒光素酶報(bào)告構(gòu)成(2×109pfu/ml微粒)進(jìn)行感染，并在含10％活性炭去色的FBS的DMEM中再維持24小時(shí)。然后，將細(xì)胞分別用一定濃度范圍的二氫睪酮(DHT)標(biāo)準(zhǔn)、2-羥基氟他米特(2-OH-fluta)標(biāo)準(zhǔn)或在相同培養(yǎng)基中稀釋的5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈進(jìn)行處理。為了測(cè)定抗雄激素活性，細(xì)胞用3nM的DHT進(jìn)行共處理。處理后24小時(shí)，測(cè)定熒光素酶的活性。得到以下數(shù)據(jù)表1

從這些數(shù)據(jù)可以看出5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈在9點(diǎn)劑量響應(yīng)內(nèi)顯示出明顯的拮抗活性，并且在所測(cè)定的最大濃度(即10nM)處僅僅有非常有限的激動(dòng)活性。
在本說明書中引用的所有出版物在此引入本文作為參考。雖然本發(fā)明是以特別優(yōu)選的實(shí)施方案進(jìn)行描述的，但是可以理解，在不脫離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行改變。這些改變落入本發(fā)明所附的權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其互變體在制備用于誘導(dǎo)避孕的藥物中的用途，所述的藥物與至少一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用，其特征在于式I具有下面的結(jié)構(gòu) 其中R1和R2選自H、烷基、取代的烷基、OH、O(烷基)、O(取代的烷基)、O(乙?；?、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、烷芳基、取代的烷芳基、烷基雜芳基、取代的烷基雜芳基、1-丙炔基、取代的1-丙炔基、3-丙炔基和取代的3-丙炔基；或者R1和R2連接在一起形成一個(gè)選自基團(tuán)-CH2(CH2)nCH2-、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-、-O(CH2)mCH2-、-O(CH2)pO-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N(H)CH2CH2-和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-的環(huán)；m是1-4的整數(shù)；n是1-5的整數(shù)；p是1-4的整數(shù)；或者R1和R2形成一個(gè)與C(CH3)2、C(環(huán)烷基)、O或C(環(huán)醚)連接的雙鍵；R3選自H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C3-C6鏈烯基、炔基、取代的炔基和CORA；RA選自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基和取代的C1-C3氨基烷基；R4選自H、鹵素、CN、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基和取代的C1-C6氨基烷基；R5選自基團(tuán)a)、b)和c)a)具有下面結(jié)構(gòu)的取代的苯環(huán) X選自鹵素、OH、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、取代的C1-C3烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、取代的C1-C3全氟烷基、5或6元的具有1-3個(gè)雜原子的雜環(huán)、CONH2、CSNH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CNHNOH、CORB、CSRB、OCORB和NRCCORB；RB選自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基和取代的C1-C3氨基烷基；RC選自H、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；Y和Z獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C1-C3硫烷基和取代的C1-C3硫烷基；b)5或6元的具有1、2或3個(gè)選自O(shè)、S、SO、SO2和NR6的雜原子的雜環(huán)，并且該雜環(huán)具有一個(gè)或兩個(gè)選自下面的獨(dú)立取代基H、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、CORD、CSRD和NRECORD；RD選自H、NH2、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基或取代的C1-C3氨基烷基；RE是H、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；R6是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基或C1-C4CO2烷基；或c)吲哚-4-基、吲哚-7-基或苯并-2-噻吩部分，其中所述的部分是任選被1-3個(gè)選自鹵素、烷基、取代的烷基、CN、NO2、烷氧基、取代的烷氧基和CF3的取代基所取代；Q1是S、N R7或CR8R9；R7選自CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、?；⑷〈孽；⒎减；?、取代的芳?；O2CF3、OR11和NR11R12；R8和R9是獨(dú)立的取代基，選自H、烷基、取代的烷基、?；⑷〈孽；⒎减；⑷〈姆减；3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的的雜環(huán)、NO2、CN和CO2R10；R10是C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；或者CR8R9包含一個(gè)具有下列結(jié)構(gòu)的6元環(huán) R11和R12獨(dú)立地選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、?；⑷〈孽；?、芳?；⑷〈姆减；⒒酋；腿〈幕酋；换蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。
2.權(quán)利要求1的用途，其特征在于所述的式I的化合物和所述的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑以單一組合物的形式給藥。
3.權(quán)利要求1的用途，其特征在于所述的式I的化合物和所述的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑分開給藥。
4.權(quán)利要求1的用途，其特征還在于所述的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑選自EM-800、EM-652、雷洛昔芬鹽酸鹽、阿佐昔芬、拉索昔芬、屈洛昔芬、它莫西芬檸檬酸鹽、4-羥基它莫西芬檸檬酸鹽、氯芪酚胺檸檬酸鹽、托瑞米芬檸檬酸鹽、pipendoxifene、碘昔芬、左美洛昔芬、苯并二氫吡喃、nafoxidene和bazedoxifene。
5.權(quán)利要求1的用途，其特征在于所述的化合物以約0.1-約50mg的日劑量給藥。
6.權(quán)利要求1的用途，其特征在于所述藥物可以給藥的方案包括每天給予所述的式I的化合物，給藥1-約21天，其中所述的給藥方案是每月重復(fù)的一個(gè)周期。
7.權(quán)利要求1的用途，其特征在于所述的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑以約0.2-約100mg的日劑量給藥。
8.權(quán)利要求1的用途，其特征在于在式I的化合物中，R1和R2連接在一起形成一個(gè)-CH2(CH2)nCH2-的環(huán)；n是3；R3和R4是H；R5是具有下面結(jié)構(gòu)的取代的苯環(huán) X選自鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CORB、CSRB、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、具有1-3個(gè)雜原子的5元雜環(huán)和C1-C3烷硫基；RB是C1-C3氨基烷基或取代的C1-C3氨基烷基，其中所述的氨基烷基是NH(烷基)或N(烷基)2；Y選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基和C1-C3硫烷基。
9.權(quán)利要求1的用途，其特征在于在式I的化合物中，R1和R2連接在一起形成一個(gè)-CH2(CH2)nCH2-的環(huán)；n是3；R3和R4是H；R5是具有下面結(jié)構(gòu)的5元環(huán) U是O、S或NR6；X’選自鹵素、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CORB、CSRB、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；RB是C1-C3氨基烷基或取代的C1-C3氨基烷基，其中所述的氨基烷基是NH(烷基)或N(烷基)2；Y’選自H、鹵素和C1-C4烷基，其中所述的鹵素是F。
10.權(quán)利要求1的用途，其特征在于在式I的化合物中，R1和R2連接在一起形成一個(gè)-CH2(CH2)nCH2-的環(huán)；n是3；R3和R4是H；R5是具有下面結(jié)構(gòu)的6元環(huán) X1是N或CX2；X2是鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CORB、CSRB或NO2；RB是C1-C3氨基烷基或取代的C1-C3氨基烷基，其中所述的氨基烷基是NH(烷基)或N(烷基)2。
11.權(quán)利要求1的用途，其特征在于在式I的化合物中，R1和R2是烷基或取代的烷基；以及R3是H。
12.權(quán)利要求1的用途，其特征在于在式I的化合物中，R1和R2連接在一起形成一個(gè)選自-CH2(CH2)nCH2-、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-、-O(CH2)mCH2-、-O(CH2)pO-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N(H)CH2CH2-和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-的環(huán)；R3是H。
13.權(quán)利要求1的用途，其特征在于在式I的化合物中，R3是H；Q1是S或NR7。
14.權(quán)利要求1的用途，其特征在于該化合物選自5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-硫酮、3-(1′，2′-二氫-2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)芐腈、4-(1′，2′-二氫-2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-2-噻吩腈、3-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟芐腈、4-甲基-5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基)-2-噻吩硫代酰胺、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1-(叔丁氧羰基)-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1-H-吡咯-2-腈、5-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-噻吩腈、5-(1，2-二氫-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩腈、5-(3-氟-4-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(2-氨基-5-嘧啶基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、3-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟芐腈、5-(3-氯苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮、3-芐基-5-(3-氯苯基)-3-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮、4-(3，3-二甲基-2-硫代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-糠腈、5-(3-甲氧基苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮、3-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-氟芐腈、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-吡啶腈、5-(3，4-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(5-氯-2-噻吩基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-呋喃腈、5-(3-氯-4-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯-5-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3，5-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-丙基-2-噻吩腈、5-(3-氟-4-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、4-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃腈、5″-(3-氯苯基)螺[環(huán)丁烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5″-(2-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5″-(4-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5-(1″，2″-二氫-2″-硫代螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-5″-基)-4-甲基-2-噻吩腈、5-(1″，2″-二氫-2″-硫代螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-5″-基)-2-噻吩腈、5″-(3-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5-(3-羥苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮、5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、4-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-氟芐腈、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-正丁基-2-噻吩腈、5-(3-氟-5-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯苯基)-N-羥基螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-胺、N-(乙酰氧基)-5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2″-胺、5′-(3-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(2-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(4-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3，4-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3-氰基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、3-(1′，2′-二氫-2′-(肟基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟芐腈、5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-4-甲基-2-噻吩腈、5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩腈、4-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩腈、5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基-5′-基)-1H-吡咯-1-甲基-2-腈、5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-1H-吡咯-2-腈、4-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(乙酰氧基亞氨基)-5′-基)-2-噻吩腈、3-氟-N′-羥基-5-(2′-(羥氨基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)苯甲亞胺酸酰胺、N′-羥基-5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-4-甲基-2-噻吩甲亞胺酸酰胺、N′-羥基-4-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-肟基)-5′-基-2-噻吩甲亞胺酸酰胺、N′-羥基-5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩carboxidamide、5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈、5′-(3-氰基-5-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈、5′-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-亞基氨腈、5′-(5-氰基-噻吩-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈、5′-(5-氰基-3-甲基-噻吩-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈、5′-(5-氰基-噻吩-3-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈、3-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-芐腈、5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-腈、5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈、5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-腈、5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-4-甲基-噻吩-2-腈和4-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-腈，或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。
15.權(quán)利要求1的用途，其特征在于，所述化合物選自5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈，或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。
16.式II的化合物或其互變體在制備用于誘導(dǎo)避孕的藥物中的用途，所述的藥物與至少一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用，其特征在于式II具有下面的結(jié)構(gòu) 其中R11選自H、?；?、取代的酰基、芳酰基、取代的芳?；?、磺?；腿〈幕酋；籖5是(i)、(ii)或(iii)(i)具有下面結(jié)構(gòu)的取代的苯環(huán) 其中X選自鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、CNHNHOH、CNH2NOH、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、具有1-3個(gè)雜原子的5元雜環(huán)和C1-C3烷硫基；Y選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基和C1-C3烷硫基；(ii)具有下面結(jié)構(gòu)的5元環(huán) 其中U是O、S或NR6；R6是H、C1-C3烷基或C1-C4CO2烷基；X’選自鹵素、CN、NO2、CONH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；Y’選自H、F和C1-C4烷基；或(iii)具有下面結(jié)構(gòu)的6元環(huán) 其中X1是N或CX2；X2是鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。
17.權(quán)利要求16的用途，其特征在于在結(jié)構(gòu)II的化合物中，R5是所述的5元環(huán)以及U是O或S。
18.式III的化合物或其互變體在制備用于誘導(dǎo)避孕的藥物中的用途，所述的藥物與至少一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用，其特征在于式III具有下面的結(jié)構(gòu) 其中R5是(i)、(ii)或(iii)(i)具有下面結(jié)構(gòu)的取代的苯環(huán) 其中X選自鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、CNHNOH、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、具有1-3個(gè)雜原子的5元雜環(huán)和C1-C3烷硫基；Y選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基和C1-C3烷硫基；(ii)具有下面結(jié)構(gòu)的5元環(huán) 其中U是O、S或NR6；R6是H、C1-C3烷基或C1-C4CO2烷基；X’選自鹵素、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；Y’選自H、F和C1-C4烷基；或(iii)具有下面結(jié)構(gòu)的6元環(huán) 其中X1是N或CX2；X2是鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。
19.權(quán)利要求17的用途，其中R5是5元環(huán)(ii)以及U是O或S。
20.式IV的化合物或其互變體在制備用于誘導(dǎo)避孕的藥物中的用途，所述的藥物與至少一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用，其特征在于式IV具有下面的結(jié)構(gòu) 其中R8選自H、CO2R10、?；⑷〈孽；?、芳酰基、取代的芳酰基、烷基、取代的烷基和CN；R10是C1-C3烷基；R5是(i)、(ii)或(iii)(i)具有下面結(jié)構(gòu)的取代的苯環(huán) 其中X選自鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、CNHNOH、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、具有1-3個(gè)雜原子的5元雜環(huán)和C1-C3烷硫基；Y選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基和C1-C3烷硫基；(ii)具有下面結(jié)構(gòu)的5元環(huán) 其中U是O、S或NR6；R6是H、C1-C3烷基或C1-C4CO2烷基；X’選自鹵素、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；Y’選自H、F和C1-C4烷基；或(iii)具有下面結(jié)構(gòu)的6元環(huán) 其中X1是N或CX2；X2是鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。
21.權(quán)利要求20的用途，其中R5是5元環(huán)(ii)以及U是O或S。
22.式V的化合物或其互變體在制備用于誘導(dǎo)避孕的藥物中的用途，所述的藥物與至少一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用，其特征在于式V具有下面的結(jié)構(gòu) R5是(i)、(ii)或(iii)(i)具有下面結(jié)構(gòu)的取代的苯環(huán) 其中X選自鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、CNHNOH、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、具有1-3個(gè)雜原子的5元雜環(huán)和C1-C3烷硫基；Y選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基和C1-C3烷硫基；(ii)具有下面結(jié)構(gòu)的5元環(huán) 其中U是O、S或NR6；R6是H、C1-C3烷基或C1-C4CO2烷基；X’選自鹵素、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；Y’選自H、F和C1-C4烷基；或(iii)具有下面結(jié)構(gòu)的6元環(huán) 其中X1是N或CX2；X2是鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。
23.權(quán)利要求22的用途，其中R5是5元環(huán)(ii)以及U是O或S。
24.式I的化合物或其互變體在制備用于激素替代療法的藥物中的用途，所述的藥物與至少一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用，其特征在于式I具有下面的結(jié)構(gòu) 其中R1和R2選自H、烷基、取代的烷基、OH、O(烷基)、O(取代的烷基)、O(乙酰基)、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、烷芳基、取代的烷芳基、烷基雜芳基、取代的烷基雜芳基、1-丙炔基、取代的1-丙炔基、3-丙炔基和取代的3-丙炔基；或者R1和R2連接在一起形成一個(gè)選自基團(tuán)-CH2(CH2)nCH2-、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-、-O(CH2)mCH2-、-O(CH2)pO-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N(H)CH2CH2-和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-的環(huán)；m是1-4的整數(shù)；n是1-5的整數(shù)；p是1-4的整數(shù)；或者R1和R2形成一個(gè)與C(CH3)2、C(環(huán)烷基)、O或C(環(huán)醚)連接的雙鍵；R3選自H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C3-C6鏈烯基、炔基、取代的炔基和CORA；RA選自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基和取代的C1-C3氨基烷基；R4選自H、鹵素、CN、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基和取代的C1-C6氨基烷基；R5選自基團(tuán)a)、b)和c)a)具有下面結(jié)構(gòu)的取代的苯環(huán) X選自鹵素、OH、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、取代的C1-C3烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、取代的C1-C3全氟烷基、5或6元的具有1-3個(gè)雜原子的雜環(huán)、CONH2、CSNH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CNHNOH、CORB、CSRB、OCORB和NRCCORB；RB選自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基和取代的C1-C3氨基烷基；RC選自H、C1-C3烷基和取代的C1-C3烷基；Y和Z獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C1-C3烷硫基和取代的C1-C3烷硫基；b)具有1、2或3個(gè)選自O(shè)、S、SO、SO2和NR6的雜原子的5或6元雜環(huán)，并且該雜環(huán)具有一個(gè)或兩個(gè)選自下面的獨(dú)立取代基H、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、CORD、CSRD和NRECORD；RD選自H、NH2、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基或取代的C1-C3氨基烷基；RE是H、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；R6是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基或C1-C4CO2烷基；或c)吲哚-4-基、吲哚-7-基或苯并-2-噻吩部分，其中所述的部分是任選被1-3個(gè)選自鹵素、烷基、取代的烷基、CN、NO2、烷氧基、取代的烷氧基和CF3的取代基所取代；Q1是S、NR7或CR8R9；R7選自CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、?；?、取代的酰基、芳?；?、取代的芳?；?、SO2CF3、OR11和NR11R12；R8和R9是獨(dú)立的取代基，選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的的雜環(huán)、NO2、CN和CO2R10；R10是C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；或者CR8R9包含一個(gè)具有下列結(jié)構(gòu)的6元環(huán) R11和R12獨(dú)立地選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、酰基、取代的?；⒎减；?、取代的芳酰基、磺酰基和取代的磺?；?；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。
25.權(quán)利要求24的用途，其中所述的激素替代療法是絕經(jīng)前、絕經(jīng)或絕經(jīng)后。
26.權(quán)利要求24的用途，其中在式I化合物中，R1和R2是烷基或取代的烷基；R3是H。
27.權(quán)利要求24的用途，其中在式I的化合物中，R1和R2連接在一起形成一個(gè)選自基團(tuán)-CH2(CH2)nCH2-、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-、-O(CH2)mCH2-、-O(CH2)pO-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N(H)CH2CH2-和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-的環(huán)；R3是H。
28.權(quán)利要求24的用途，其中在式I的化合物中，R3是H；Q1是S或NR7。
29.權(quán)利要求24的用途，其中式I的化合物選自5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-硫酮、3-(1′，2′-二氫-2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)芐腈、4-(1′，2′-二氫-2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-2-噻吩腈、3-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟芐腈、4-甲基-5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基)-2-噻吩硫代酰胺、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1-(叔丁氧羰基)-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1-H-吡咯-2-腈、5-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-噻吩腈、5-(1，2-二氫-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩腈、5-(3-氟-4-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(2-氨基-5-嘧啶基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、3-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟芐腈、5-(3-氯苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮、3-芐基-5-(3-氯苯基)-3-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮、4-(3，3-二甲基-2-硫代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-糠腈、5-(3-甲氧基苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮、3-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-氟芐腈、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-吡啶腈、5-(3，4-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(5-氯-2-噻吩基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-呋喃腈、5-(3-氯-4-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯-5-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3，5-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-丙基-2-噻吩腈、5-(3-氟-4-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、4-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃腈、5″-(3-氯苯基)螺[環(huán)丁烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5″-(2-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5″-(4-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5-(1″，2″-二氫-2″-硫代螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H ]吲哚]-5″-基)-4-甲基-2-噻吩腈、5-(1″，2″-二氫-2″-硫代螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-5″-基)-2-噻吩腈、5″-(3-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5-(3-羥苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮、5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、4-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-氟芐腈、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-正丁基-2-噻吩腈、5-(3-氟-5-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯苯基)-N-羥基螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-胺、N-(乙酰氧基)-5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2″-胺、5′-(3-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(2-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(4-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3，4-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3-氰基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、3-(1′，2′-二氫-2′-(肟基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟芐腈、5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-4-甲基-2-噻吩腈、5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩腈、4-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩腈、5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-1H-吡咯-1-甲基-2-腈、5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-1H-吡咯-2-腈、4-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(乙酰氧基亞氨基)-5′-基)-2-噻吩腈、3-氟-N′-羥基-5-(2′-(羥氨基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)苯甲亞胺酸酰胺、N′-羥基-5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-4-甲基-2-噻吩甲亞胺酸酰胺、N′-羥基-4-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-肟基)-5′-基-2-噻吩甲亞胺酸酰胺、N′-羥基-5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩carboxidamide、5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈、5′-(3-氰基-5-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈、5′-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈、5′-(5-氰基-噻吩-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈、5′-(5-氰基-3-甲基-噻吩-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈、5′-(5-氰基-噻吩-3-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈、3-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-芐腈、5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-腈、5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈、5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-腈、5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-4-甲基-噻吩-2-腈和4-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-腈，或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。
30.權(quán)利要求24的用途，其中式I的化合物是5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈，或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。
31.式I的化合物或其互變體在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，所述的藥物與至少一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用，其特征在于式I具有下面的結(jié)構(gòu) 其中R1和R2選自H、烷基、取代的烷基、OH、O(烷基)、O(取代的烷基)、O(乙?；?、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、烷芳基、取代的烷芳基、烷基雜芳基、取代的烷基雜芳基、1-丙炔基、取代的1-丙炔基、3-丙炔基和取代的3-丙炔基；或者R1和R2連接在一起形成一個(gè)選自-CH2(CH2)nCH2-、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-、-O(CH2)mCH2-、-O(CH2)pO-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N(H)CH2CH2-和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-的環(huán)；m是1-4的整數(shù)；n是1-5的整數(shù)；p是1-4的整數(shù)；或者R1和R2形成一個(gè)與C(CH3)2、C(環(huán)烷基)、O或C(環(huán)醚)連接的雙鍵；R3選自H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C3-C6鏈烯基、炔基、取代的炔基和CORA；RA選自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基和取代的C1-C3氨基烷基；R4選自H、鹵素、CN、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基和取代的C1-C6氨基烷基；R5選自基團(tuán)a)、b)和c)a)具有下面結(jié)構(gòu)的取代的苯環(huán) X選自鹵素、OH、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、取代的C1-C3烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、取代的C1-C3全氟烷基、5或6元的具有1-3個(gè)雜原子的雜環(huán)、CONH2、CSNH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CNHNOH、CORB、CSRB、OCORB和NRCCORB；RB選自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基和取代的C1-C3氨基烷基；RC是H、C1-C3烷基和取代的C1-C3烷基；Y和Z獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C1-C3烷硫基和取代的C1-C3烷硫基；b)具有1、2或3個(gè)選自O(shè)、S、SO、SO2和NR6的雜原子的5或6元雜環(huán)，并且該雜環(huán)具有一個(gè)或兩個(gè)選自下面的獨(dú)立取代基H、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、CORD、CSRD和NRECORD；RD選自H、NH2、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基或取代的C1-C3氨基烷基；RE是H、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；R6是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基或C1-C4CO2烷基；或c)吲哚-4-基、吲哚-7-基或苯并-2-噻吩部分，其中所述的部分是任選被1-3個(gè)選自鹵素、烷基、取代的烷基、CN、NO2、烷氧基、取代的烷氧基和CF3的取代基所取代；Q1是S、NR7或CR8R9；R7選自CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、?；?、取代的?；?、芳酰基、取代的芳酰基、SO2CF3、OR11和NR11R12；R8和R9是獨(dú)立的取代基，選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的的雜環(huán)、NO2、CN和CO2R10；R10是C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；或者CR8R9包含一個(gè)具有下列結(jié)構(gòu)的6元環(huán) R11和R12獨(dú)立地選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、?；?、取代的?；?、芳?；?、取代的芳?；?、磺酰基和取代的磺?；换蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。
32.權(quán)利要求31的用途，其中所述的癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌子宮內(nèi)膜癌、子宮癌、和前列腺癌。
33.權(quán)利要求31的用途，其中在式I化合物中，R1和R2是烷基或取代的烷基；R3是H。
34.權(quán)利要求31的用途，其中在式I的化合物中，R1和R2連接在一起形成一個(gè)選自基團(tuán)-CH2(CH2)nCH2-、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-、-O(CH2)mCH2-、-O(CH2)pO-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N(H)CH2CH2-和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-的環(huán)；R3是H。
35.權(quán)利要求31的用途，其中在式I的化合物中，R3是H；Q1是S或NR7。
36.權(quán)利要求31的用途，其中式I的化合物選自5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-硫酮、3-(1′，2′-二氫-2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)芐腈、4-(1′，2′-二氫-2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-2-噻吩腈、3-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟芐腈、4-甲基-5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基)-2-噻吩硫代酰胺、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1-(叔丁氧羰基)-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1-H-吡咯-2-腈、5-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-噻吩腈、5-(1，2-二氫-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩腈、5-(3-氟-4-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(2-氨基-5-嘧啶基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、3-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟芐腈、5-(3-氯苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮、3-芐基-5-(3-氯苯基)-3-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮、4-(3，3-二甲基-2-硫代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-糠腈、5-(3-甲氧基苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮、3-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-氟芐腈、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-吡啶腈、5-(3，4-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(5-氯-2-噻吩基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-呋喃腈、5-(3-氯-4-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯-5-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3，5-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-丙基-2-噻吩腈、5-(3-氟-4-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、4-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃腈、5″-(3-氯苯基)螺[環(huán)丁烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5″-(2-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5″-(4-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5-(1″，2″-二氫-2″-硫代螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-5″-基)-4-甲基-2-噻吩腈、5-(1″，2″-二氫-2″-硫代螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-5″-基)-2-噻吩腈、5″-(3-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5-(3-羥苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮、5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、4-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-氟芐腈、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-正丁基-2-噻吩腈、5-(3-氟-5-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯苯基)-N-羥基螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-胺、N-(乙酰氧基)-5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2″-胺、5′-(3-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(2-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(4-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3，4-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3-氰基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1″H)-酮肟、3-(1′，2′-二氫-2′-(肟基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟芐腈、5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-4-甲基-2-噻吩腈、5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩腈、4-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩腈、5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-1H-吡咯-1-甲基-2-腈、5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-1H-吡咯-2-腈、4-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(乙酰氧基亞氨基)-5′-基)-2-噻吩腈、3-氟-N′-羥基-5-(2′-(羥氨基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)苯甲亞胺酸酰胺、N′-羥基-5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-4-甲基-2-噻吩甲亞胺酸酰胺、N′-羥基-4-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-肟基)-5′-基-2-噻吩甲亞胺酸酰胺、N′-羥基-5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩甲亞胺酸酰胺、5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚[-2′-亞基氨腈、5′-(3-氰基-5-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈、5′-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-亞基氨腈、5′-(5-氰基-噻吩-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈、5′-(5-氰基-3-甲基-噻吩-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈、5′-(5-氰基-噻吩-3-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈、3-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-芐腈、5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-腈、5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈、5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-腈、5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-4-甲基-噻吩-2-腈和4-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-腈，或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。
37.權(quán)利要求31的用途，其中式I的化合物是5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈，或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。
38.式I的化合物或其互變體在制備用于治療功能障礙性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥和/或多囊性卵巢綜合征的藥物中的用途，所述的藥物與至少一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用，其特征在于式I具有下面的結(jié)構(gòu) 其中R1和R2選自H、烷基、取代的烷基、OH、O(烷基)、O(取代的烷基)、O(乙?；?、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、烷芳基、取代的烷芳基、烷基雜芳基、取代的烷基雜芳基、1-丙炔基、取代的1-丙炔基、3-丙炔基和取代的3-丙炔基；或者R1和R2連接在一起形成一個(gè)選自基團(tuán)-CH2(CH2)nCH2-、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-、-O(CH2)mCH2-、-O(CH2)pO-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N(H)CH2CH2-和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-的環(huán)；m是1-4的整數(shù)；n是1-5的整數(shù)；p是1-4的整數(shù)；或者R1和R2形成一個(gè)與C(CH3)2、C(環(huán)烷基)、O或C(環(huán)醚)連接的雙鍵；R3選自H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C3-C6鏈烯基、炔基、取代的炔基和CORA；RA選自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基和取代的C1-C3氨基烷基；R4選自H、鹵素、CN、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基和取代的C1-C6氨基烷基；R5選自基團(tuán)a)、b)和c)a)具有下面結(jié)構(gòu)的取代的苯環(huán) X選自鹵素、OH、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、取代的C1-C3烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、5或6元的具有1-3個(gè)雜原子的雜環(huán)、CONH2、CSNH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CNHNOH、CORB、CSRB、OCORB和NRCCORB；RB選自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基和取代的C1-C3氨基烷基；RC選自H、C1-C3烷基和取代的C1-C3烷基；Y和Z獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C1-C3烷硫基和取代的C1-C3烷硫基；b)5或6元的具有1、2或3個(gè)選自O(shè)、S、SO、SO2和NR6的雜原子的雜環(huán)，并且該雜環(huán)具有一個(gè)或兩個(gè)選自下面的獨(dú)立取代基H、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、CORD、CSRD和NRECORD；RD選自H、NH2、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基或取代的C1-C3氨基烷基；RE是H、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；R6是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基或C1-C4CO2烷基；或c)吲哚-4-基、吲哚-7-基或苯并-2-噻吩部分，其中所述的部分是任選被1-3個(gè)選自鹵素、烷基、取代的烷基、CN、NO2、烷氧基、取代的烷氧基和CF3的取代基所取代；Q1是S、NR7或CR8R9；R7選自CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、?；?、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、SO2CF3、OR11和NR11R12；R8和R9是獨(dú)立的取代基，選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的的雜環(huán)、NO2、CN和CO2R10；R10是C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；或者CR8R9包含一個(gè)具有下列結(jié)構(gòu)的6元環(huán) R11和R12獨(dú)立地選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、?；?、取代的?；?、芳?；?、取代的芳?；?、磺?；腿〈幕酋；?；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。
39.權(quán)利要求38的用途，其中在式I化合物中，R1和R2是烷基或取代的烷基；R3是H。
40.權(quán)利要求38的用途，其中在式I的化合物中，R1和R2連接在一起形成一個(gè)選自基團(tuán)-CH2(CH2)nCH2-、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-、-O(CH2)mCH2-、-O(CH2)pO-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N(H)CH2CH2-和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-的環(huán)；R3是H。
41.權(quán)利要求38的用途，其中在式I的化合物中，R3是H；Q1是S或NR7。
42.權(quán)利要求38的用途，其中式I的化合物選自5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-硫酮、3-(1′，2′-二氫-2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)芐腈、4-(1′，2′-二氫-2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-2-噻吩腈、3-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟芐腈、4-甲基-5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基)-2-噻吩硫代酰胺、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1-(叔丁氧羰基)-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1-H-吡咯-2-腈、5-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-噻吩腈、5-(1，2-二氫-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩腈、5-(3-氟-4-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(2-氨基-5-嘧啶基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、3-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟芐腈、5-(3-氯苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮、3-芐基-5-(3-氯苯基)-3-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮、4-(3，3-二甲基-2-硫代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-糠腈、5-(3-甲氧基苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮、3-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-氟芐腈、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-吡啶腈、5-(3，4-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(5-氯-2-噻吩基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-呋喃腈、5-(3-氯-4-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯-5-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3，5-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-丙基-2-噻吩腈、5-(3-氟-4-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、4-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃腈、5″-(3-氯苯基)螺[環(huán)丁烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5″-(2-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5″-(4-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5-(1″，2″-二氫-2″-硫代螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H ]吲哚]-5″-基)-4-甲基-2-噻吩腈、5-(1″，2″-二氫-2″-硫代螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-5″-基)-2-噻吩腈、5″-(3-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5-(3-羥苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮、5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、4-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-氟芐腈、5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-正丁基-2-噻吩腈、5-(3-氟-5-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯苯基)-N-羥基螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-胺、N-(乙酰氧基)-5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2″-胺、5′-(3-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(2-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(4-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3，4-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3-氰基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、3-(1′，2′-二氫-2′-(肟基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟芐腈、5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-4-甲基-2-噻吩腈、5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩腈、4-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩腈、5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-1H-吡咯-1-甲基-2-腈、5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-1H-吡咯-2-腈、4-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(乙酰氧基亞氨基)-5′-基)-2-噻吩腈、3-氟-N′-羥基-5-(2′-(羥氨基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)苯甲亞胺酸酰胺、N′-羥基-5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-4-甲基-2-噻吩甲亞胺酸酰胺、N′-羥基-4-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-肟基)-5′-基-2-噻吩甲亞胺酸酰胺、N′-羥基-5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩甲亞胺酸酰胺、5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈、5′-(3-氰基-5-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈、5′-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-亞基氨腈、5′-(5-氰基-噻吩-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈、5′-(5-氰基-3-甲基-噻吩-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈、5′-(5-氰基-噻吩-3-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈、3-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-芐腈、5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-腈、5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈、5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-腈、5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-4-甲基-噻吩-2-腈和4-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-腈，或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。
43.權(quán)利要求38的用途，其中式I的化合物是5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈，或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。
44.一種用于誘導(dǎo)避孕或激素替代療法的藥物試劑盒，所述的試劑盒的特征在于式I的化合物和至少一種選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑，其特征在于式I具有下面的結(jié)構(gòu) 其中R1和R2選自H、烷基、取代的烷基、OH、O(烷基)、O(取代的烷基)、O(乙酰基)、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、烷芳基、取代的烷芳基、烷基雜芳基、取代的烷基雜芳基、1-丙炔基、取代的1-丙炔基、3-丙炔基和取代的3-丙炔基；或者R1和R2連接在一起形成一個(gè)選自基團(tuán)-CH2(CH2)nCH2-、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-、-O(CH2)mCH2-、-O(CH2)pO-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N(H)CH2CH2-和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-的環(huán)；m是1-4的整數(shù)；n是1-5的整數(shù)；p是1-4的整數(shù)；或者R1和R2形成一個(gè)與C(CH3)2、C(環(huán)烷基)、O或C(環(huán)醚)連接的雙鍵；R3選自H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C3-C6鏈烯基、炔基、取代的炔基和CORA；RA選自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基和取代的C1-C3氨基烷基；R4選自H、鹵素、CN、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基和取代的C1-C6氨基烷基；R5選自基團(tuán)a)、b)和c)a)具有下面結(jié)構(gòu)的取代的苯環(huán) X選自鹵素、OH、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、取代的C1-C3烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、5或6元的具有1-3個(gè)雜原子的雜環(huán)、CONH2、CSNH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CNHNOH、CORB、CSRB、OCORB和NRCCORB；RB選自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基和取代的C1-C3氨基烷基；RC選自H、C1-C3烷基和取代的C1-C3烷基；Y和Z獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C1-C3烷硫基和取代的C1-C3烷硫基；b)5或6元的具有1、2或3個(gè)選自O(shè)、S、SO、SO2和NR6的雜原子的雜環(huán)，并且該雜環(huán)具有一個(gè)或兩個(gè)選自下面的獨(dú)立取代基H、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、CORD、CSRD和NRECORD；RD選自H、NH2、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基或取代的C1-C3氨基烷基；RE是H、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；R6是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基或C1-C4CO2烷基；或c)吲哚-4-基、吲哚-7-基或苯并-2-噻吩部分，其中所述的部分是任選被1-3個(gè)選自鹵素、烷基、取代的烷基、CN、NO2、烷氧基、取代的烷氧基和CF3的取代基所取代；Q1是S、NR7或CR8R9；R7選自CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、酰基、取代的?；⒎减；⑷〈姆减；?、SO2CF3、OR11和NR11R12；R8和R9是獨(dú)立的取代基，選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的的雜環(huán)、NO2、CN和CO2R10；R10是C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；或者CR8R9包含一個(gè)具有下列結(jié)構(gòu)的6元環(huán) R11和R12獨(dú)立地選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、?；⑷〈孽；?、芳酰基、取代的芳酰基、磺?；腿〈幕酋；?；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變體、代謝物或前藥。
全文摘要
本發(fā)明提供誘導(dǎo)避孕的方法，其包括給予婦女一種含式(I)的化合物或其互變體的組合物，在一種給藥方案中，其包括給予一種或多種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，其中式(I)以及其中R
文檔編號(hào)A61K31/55GK1662234SQ03814780
公開日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2003年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月25日
發(fā)明者A·芬索姆, G·S·格魯布, D·D·哈里森, R·C·溫內(nèi)克爾 申請(qǐng)人:惠氏公司